CZ289316B6 - Kapalné přípravky obsahující cyklosporin - Google Patents

Kapalné přípravky obsahující cyklosporin Download PDF

Info

Publication number
CZ289316B6
CZ289316B6 CZ19942876A CZ287694A CZ289316B6 CZ 289316 B6 CZ289316 B6 CZ 289316B6 CZ 19942876 A CZ19942876 A CZ 19942876A CZ 287694 A CZ287694 A CZ 287694A CZ 289316 B6 CZ289316 B6 CZ 289316B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclosporin
polyoxyethylene glycerol
liquid preparations
fatty acid
preparations according
Prior art date
Application number
CZ19942876A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287694A3 (en
Inventor
Hatto Dr. Walch
Monika Dr. Fleck
Klaus Neuer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ287694A3 publication Critical patent/CZ287694A3/cs
Publication of CZ289316B6 publication Critical patent/CZ289316B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Popisuj se kapaln p° pravky pro or ln nebo parenter ln aplikaci, kter obsahuj jako · innou l tku cyklosporin v kombinaci s polyoxyethylen-glycerol-monoesterem mastn kyseliny a alespo jedn m jednomocn²m a/nebo v cemocn²m alkoholem. P° pravky tohoto slo en jsou st l , jsou pacienty dob°e sn eny a vyzna uj se lep biologickou vyu itelnost ne p° pravky doposud zn m .\

Description

Vynález se týká kapalných přípravků obsahujících cyklosporin, zvláště cyklosporin A, pro orální nebo parenterální aplikaci.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou cyklické oligopeptidy mikrobiologického původu, které mohou být používány zvláště jako imunosupresiva.
Cyklosporiny, zejména cyklosporin A, se používají při transplantacích orgánů ktomu, aby zabránily odmítnutí transplantovaného orgánu.
Mimoto je známo, že cyklosporiny vykazují protizánětlivé a antiparazitické účinky.
Cyklosporiny proto nejsou používány pouze jako imunosupresiva, ale i při různých autoimunitních onemocněních a zánětlivých stavech, zvláště při zánětlivých stavech, při kterých hrají určitou roli autoimunitní procesy. K takovým onemocněním patří zánětlivá onemocnění kloubů, jako například revmatoidní artritida a revmatická onemocnění.
Jako antiparazitické prostředky mohou být cyklosporiny používány pro léčení protozoálních infekcí, jako například malárie.
U dosud v praxi používaných cyklosporinových přípravků bylo však nutno počítat se závažnými vedlejšími účinky, zvláště s poškozováním ledvin.
Cyklosporiny jsou látky silně hydrofoního charakteru. V důsledku jejich špatné rozpustnosti ve vodě je obtížné vyrobit z cyklosporinů za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek přípravky s dostatečnou biologickou využitelností.
Doposud navržené farmaceutické přípravky obsahující cyklosporin jsou založeny na použití alkoholu a/nebo olejů nebo podobných excipientů, v kombinaci s povrchově aktivní látkou.
Patent US-A-4 388 307 popisuje roztok cyklosporinů ve směsi produktů reesterifikačních reakcí polyetylenglykolu s různými oleji (například Labrafil® M 1499 CS), jakož i ethanolu a rostlinného oleje. Takto získané produkty jsou však vzhledem k obsahu oleje nevhodné pro intravenózní aplikaci. Lze je aplikovat pouze subkutánně nebo intramuskulámě.
Podle příbalových informací k přípravku Sandimmum® (kapitola XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984) se cyklosporin rozpustí ve směsi polyoxyethylovaného ricinového oleje (Cremophor® EL, BASF) a ethanolu. Nevýhodou tohoto přípravku je to, zeje pacienty špatně snášen, protože často dochází k anafylaktickým reakcím (Kahan a kol., Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. a kol., Lancet, 1985,1:636).
WO 92/09299 popisuje orální kapalné farmaceutické přípravky, které obsahují cyklosporin ve směsi hydrofilního rozpouštědla a povrchově aktivní látky. Jako povrchově aktivní látky se používají blokové polymery polyoxyetylén-polyoxypropylen (poloxamery) s molekulovou hmotností 1000 až 15 500. Nevýhodou těchto formulací je srážení účinné látky při kontaktu s vodnými roztoky. V důsledku solubilizační schopnosti poloxamerů jsou tyto formulace nevhodné pro parenterální podání.
- 1 CZ 289316 B6
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout homogenní kapalné přípravky obsahující ve vodě špatně 5 rozpustný, popřípadě nerozpustný, cyklosporin (nebo cyklosporiny), které je možné ředit vodou v libovolném poměru za vzniku čilých a stálých roztoků.
Dalším úkolem vynálezu je poskytnout přípravky, u kterých je zajištěna lepší biologická využitelnost účinné látky, a v důsledku toho umožňují snížit množství účinné látky, které je nutno 10 podávat.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že uvedené úkoly splňuje roztok, který obsahuje cyklosporin rozpuštěný ve směsi neionogenního emulgátorů typu polyoxyethylen-glycerol-monoesteru mastné kyseliny a alespoň jednoho jednomocného a/nebo vícemocného alkoholu, přičemž tyto 15 roztoky jsou stabilní, jsou pacienty dobře snášeny, vyznačují se zlepšenou biologickou využitelností a mohou být aplikovány jak perorálně, tak parenterálně.
Přesněji řečeno vynález popisuje kapalné přípravky pro orální nebo parenterální aplikaci, které obsahují jako účinnou látkou cyklosporin v kombinaci s polyoxyethylen-glycerol-monoesterem 20 mastné kyseliny a alespoň jedním jednomocným a/nebo vícemocným alkoholem.
Zmíněné polyoxyethylen-glycerol-monoestery mastných kyselin (PGFME) jsou neionogenní emulgátory, přičemž se zejména jedná o preparáty, které lze získat pod obchodním označením Tagat®. S výhodou jsou to monoestery kyseliny laurové, stearové, olejové a izostearové. Zvláště 25 výhodné jsou monoestery kyseliny olejové a kyseliny laurové, které lze komerčně získat pod označeními Tagat® O a Tagat® L. Hodnota HLB (hydrofilně-lipofilní rovnováhy) použitého emulgátorů leží v rozmezí 10 až 20, výhodně 14 až 17.
Roztokové koncentráty podle vynálezu obsahují na jeden hmotnostní díl účinné látky 1 až 30 20 hmotnostních dílů PGFME a 0,5 až 20 hmotnostních dílů jednomocného a/nebo vícemocného alkoholu a zejména 12 až 18 dílů PGFME a 3 až 6 dílů alkoholu.
Pro použití v přípravcích podle vynálezu jsou vhodné všechny známé a syntetické cyklosporiny včetně jejich analogů a derivátů. Příklady takových cyklosporinů jsou uvedeny například v DE35 OS 40 03 844 a DE-OS 40 05 190. Výhodně se používá cyklosporin A.
Koncentrace účinných látek v roztokových koncentrátech podle vynálezu je v rozmezí 20 až 200 mg/ml, výhodně 50 až 100 mg/ml.
Alkoholovými složkami jsou jednomocné a/nebo vícemocné alkoholy, například ethanol, propylenglykol a/nebo polyethylenglykoly s molekulovou hmotností do 600, samotné nebo ve formě libovolných směsí. Výhodně se používá ethanol a/nebo propylenglykol.
Fakultativně mohou přípravky podle vynálezu ještě obsahovat další intravenózně aplikovatelné 45 nosné a/nebo pomocné látky, popřípadě farmaceutické přísady vhodné u přípravků pro perorální aplikaci, jako jsou například látky upravující chuť, ředidla, konzervační činidla, látky upravující tonicitu atd.
Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž by však jakkoli omezovaly jeho rozsah.
-2CZ 289316 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g polyoxyethylen-glycerol-monooleátu (Tagat® O) se smísí se 30 g propylenglykolu. V takto získané směsi se za teploty místnosti rozpustí 5 g cyklosporinu A. Roztok se doplní propylenglykolem na 100 ml a zhomogenizuje mícháním. V závislosti na zamýšleném použití se takto získaný roztokový koncentrát plní do láhví nebo ampulí, popřípadě se z něj vyrobí měkké želatinové kapsle. Při přípravě roztoku pro parenterální použití je nutno provádět přípravu a plnění za sterilních podmínek.
Roztok o žádaném obsahu účinné látky se získá zředěním takto získaného koncentrátu vodou nebo vodnými roztoky.
Příklad 2 g polyoxyethylen-glycerol-monolaurátu (Tagat® L2) se smísí s 10 g 96 % obj. ethanolu.
V takto získané směsi se za teploty místnosti za míchání rozpustí 5 g cyklosporinu A. Roztok se doplní 96 % obj. ethanolem na 100 ml a zhomogenizuje mícháním. Další postup je stejný jako v příkladu 1.
Příklad 3 g polyoxyethylen-glycerol-monolaurátu (Tagat® L2) se smísí s 65 g propylenglykolu. V takto získané směsi se za teploty místnosti rozpustí 5 g cyklosporinu A. Takto získaný přípravek se dále zpracovává postupem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4 g polyoxyethylen-glycerol-monostearátu (Tagat® S) se smísí s 30 g 96 % obj. ethanolu.
V takto získané směsi se za míchání rozpustí 5 g cyklosporinu A. Takto získaný koncentrát se dále zpracovává postupem popsaným v příkladu 1.
Příklad 5 g polyoxyethylen-glycerol-monostearátu (Tagat® S) se smísí s 10 g 96 % obj. ethanolu as lOg propylenglykolu a v takto získané směsi se za míchání rozpustí 5g cyklosporinu A. Roztok se doplní 96 % obj. ethanolem na 100 ml a homogenizuje mícháním. Další zpracování je popsáno v příkladu 1.
Příklad 6 g polyoxyethylen-glycerol-monooleátu (Tagat® O) se smísí s 20 g 96 % obj. ethanolu a v takto získané směsi se za míchání rozpustí 5 g cyklosporinu A. Roztok se doplní 96 % obj. ethanolem na 100 ml. Další zpracování je popsáno v příkladu 1.
Příklad 7 g polyoxyethylen-glycerol-monooleátu (Tagat® O) se smísí s 10 g propylenglykolu a v takto 5 získané směsi se za míchání rozpustí 10 g cyklosporinu A. Roztok se doplní propylenglykolem na 100 ml a dále se zpracovává jak je popsáno v příkladu 1.
Roztokové koncentráty, připravené podle tohoto vynálezu, se plní do láhví nebo ampulí a před terapeutickým použitím se ředí na žádaný obsah účinné látky. Podle požadované koncentrace ío účinné látky se koncentráty ředí v poměru 1:10 až 1:100. Jako zřeďovadlo je možno použít vodu nebo vodné roztoky, jako například fyziologický roztok kuchyňské soli, glukózy, dextranu, fruktózy nebo manitu.
Roztokové koncentráty, určené pro perorální aplikaci, mohou být plněny i do želatinových kapslí. 15
Přípravky podle tohoto vynálezu nevykazovaly po šestiměsíčním skladování při zátěžových testech při teplotách -18 až 60 °C žádné sraženiny a nepodléhaly rozkladu ani jiným změnám.
Biologická využitelnost
Pro zkoušky biologické využitelnosti přípravků podle tohoto vynálezu byla použita skupina psů plemena Beagle. Aplikace zkoušených látek se prováděla na lačno perorálně pomocí jícnové sondy. Zvířatům byla odebírána v určitých časových intervalech krev z véna saphena a shromažďována v plastikových trubičkách s přídavkem EDTA. Krevní vzorky byly až do 25 stanovení skladovány při -18 °C. Stanovení cyklosporinu přímo se provádělo přímo v krvi imunologickými testy na bázi fluorescence polarizovaného světla (FPLA).
Plochy pod křivkami (AUC) závislosti koncentrace léčiva v krvi na čase byly vypočteny na základě lichoběžníkového pravidla. Průměrné hodnoty AUC přípravků podle tohoto vynálezu ve 30 srovnání s obchodně dostupným roztokem Sandimmun® pro perorální použjtí který byl aplikován stejným způsobem, ve stejných dávkách a stejným zvířatům, jsou podstatně vyšší.
Biologická využitelnost farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je v závislosti na jejich složení překvapivě o 40 až 60 % vyšší, než hodnoty přípravků, které jsou v současné době na 35 trhu.
V důsledku tohoto překvapivého výsledku je možné snížit dávku účinné látky a tím i výrazně snížit závažné vedlejší účinky, vyskytující se u dosavadních formulací, zvláště vedlejší účinky nefrotoxického typu.

Claims (6)

1. Kapalné přípravky pro orální nebo parenterální aplikaci, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahují jako účinnou látku cyklosporin v kombinaci s polyoxyethylen-glycerol-monoesterem mastné kyseliny a alespoň jedním jednomocným a/nebo vícemocným alkoholem.
2. Kapalné přípravky podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že jako polyoxyethylenglycerol-monoester mastné kyseliny obsahují ester kyseliny laurové, stearové, olejové nebo isostearové.
-4CZ 289316 B6
3. Kapalné přípravky podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako polyoxyethylenglycerol-monoester mastné kyseliny obsahují monoester kyseliny olejové nebo laurové.
4. Farmaceutické přípravky podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že poměr 5 účinná látka : polyoxyethylen-glycerol-monoester mastné kyseliny : alkohol je 1:1 až 20:0,5 až
20, výhodně 1:10 až 20:10 a zejména 1:12 až 18:3 až 6.
5. Farmaceutické přípravky podle nároku laž 4, vyznačující se tím, že alkoholová složka je vybrána ze skupiny zahrnující ethanol, propylenglykol a/nebo polyethylenglykol
10 s molekulovou hmotností do 600, nebo jejich směsí.
6. Farmaceutické přípravky podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že koncentrace účinné látky jsou 20 až 200 mg/ml, výhodně 50 až 100 mg/ml.
CZ19942876A 1993-11-30 1994-11-22 Kapalné přípravky obsahující cyklosporin CZ289316B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4340781A DE4340781C3 (de) 1993-11-30 1993-11-30 Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US08/347,289 US5614491A (en) 1993-11-30 1994-11-30 Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ287694A3 CZ287694A3 (en) 1995-07-12
CZ289316B6 true CZ289316B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=25931649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942876A CZ289316B6 (cs) 1993-11-30 1994-11-22 Kapalné přípravky obsahující cyklosporin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5614491A (cs)
EP (1) EP0656212B1 (cs)
JP (1) JP4073503B2 (cs)
AT (1) ATE198833T1 (cs)
CA (1) CA2137025A1 (cs)
CY (1) CY2285B1 (cs)
CZ (1) CZ289316B6 (cs)
DE (2) DE4340781C3 (cs)
DK (1) DK0656212T3 (cs)
ES (1) ES2154661T3 (cs)
FI (1) FI111908B (cs)
GR (1) GR3035536T3 (cs)
HU (1) HU218934B (cs)
NO (1) NO315932B1 (cs)
PT (1) PT656212E (cs)
SK (1) SK282732B6 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
DE69632125T2 (de) * 1995-08-25 2004-09-16 Sangstat Medical Corp., Menlo Park Orale cyclosporinformulierungen
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
KR20050084502A (ko) 1997-01-30 2005-08-26 노파르티스 아게 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물
CZ301382B6 (cs) * 1997-03-12 2010-02-10 Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
HUP0104240A2 (hu) 1998-09-17 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Eljárás ateroszklerozis kezelésére egy aP2 inhibítor vagy kombinációja alkalmazásával
CA2358448C (en) 1998-12-30 2009-02-10 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7919113B2 (en) * 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
WO2002058597A2 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Smith & Nephew, Inc. Containment system for constraining a prosthetic component
US8568748B2 (en) * 2001-12-14 2013-10-29 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
ES2615484T3 (es) 2002-05-21 2017-06-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Composiciones medicinales que contienen grelina
TW200409644A (en) * 2002-12-04 2004-06-16 Bio Max Inc Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
KR101149454B1 (ko) 2004-08-24 2012-05-25 간가와 겐지 생리활성 펩티드의 액상 제제
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
CA2718416C (en) * 2008-03-13 2018-01-02 Mallinckrodt Inc. Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2014197520A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Genyous Biomed International Novel formulations of botanical extracts for cancer therapy
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
CA3107214A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB2230440B (en) * 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4230876A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
DK0589843T3 (da) * 1992-09-25 2002-04-02 Novartis Ag Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater

Also Published As

Publication number Publication date
ES2154661T3 (es) 2001-04-16
FI111908B (fi) 2003-10-15
ATE198833T1 (de) 2001-02-15
DE4340781C2 (de) 1995-11-09
DK0656212T3 (da) 2001-04-09
HU9403420D0 (en) 1995-02-28
SK282732B6 (sk) 2002-11-06
CZ287694A3 (en) 1995-07-12
US5614491A (en) 1997-03-25
DE4340781A1 (de) 1995-06-01
NO315932B1 (no) 2003-11-17
DE4340781C3 (de) 2000-01-27
GR3035536T3 (en) 2001-06-29
JP4073503B2 (ja) 2008-04-09
CY2285B1 (en) 2003-07-04
EP0656212A1 (de) 1995-06-07
FI945619A0 (fi) 1994-11-29
EP0656212B1 (de) 2001-01-24
NO944567L (no) 1995-05-31
HU218934B (hu) 2001-01-29
CA2137025A1 (en) 1995-05-31
FI945619L (fi) 1995-05-31
JPH07252162A (ja) 1995-10-03
NO944567D0 (no) 1994-11-29
DE59409644D1 (de) 2001-03-01
PT656212E (pt) 2001-06-29
SK142394A3 (en) 1995-06-07
HUT68795A (en) 1995-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289316B6 (cs) Kapalné přípravky obsahující cyklosporin
CA1332712C (en) Intravenous pharmaceutical composition
EP0874621B1 (en) [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
FI116714B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka on tarkoitettu niukkaliukoisille aktiivisille aineille
US7915317B2 (en) Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7153838B2 (en) Pharmacologically acceptable solvent vehicles
KR100471680B1 (ko) 사이클로스포린제제
JP2011105754A (ja) シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
SK2482002A3 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
EP0359184B1 (en) Etoposide solutions
RU2257892C2 (ru) Прозрачные стабильные композиции пропофола
CZ291237B6 (cs) Farmaceutický přípravek pro orální podání obsahující cyklosporin A
US7326735B2 (en) Formulations for anaesthetic use
CN1114588A (zh) 口服药剂配方
EP0194880B1 (en) Multivitamin preparation
SK8702001A3 (en) Cyclosporin solution
US6979672B2 (en) Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
EP0648497A1 (en) Emulsified preparation of aureobasidin
WO2024127418A1 (en) Injectable compositions of posaconazole
KR0144798B1 (ko) 사이클로스포린 함유 액제 조성물
WO2024224424A1 (en) Injectable compositions of metolazone
HK1028877B (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
HK1028877A1 (en) Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
HK1028879A1 (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation
HK1028879B (en) Pharmaceutical composition for acidic lipophilic compounds in a form of a self-emulsifying formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091122