FI111908B - Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111908B FI111908B FI945619A FI945619A FI111908B FI 111908 B FI111908 B FI 111908B FI 945619 A FI945619 A FI 945619A FI 945619 A FI945619 A FI 945619A FI 111908 B FI111908 B FI 111908B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- process according
- active ingredient
- preparation
- fatty acid
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 26
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- -1 polyoxyethylene glycerol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRJGDYKYQUNIM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound FCC(C)(C)C(O)=O CKRJGDYKYQUNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
11190?:
MENETELMÄ SYKLOSPORIINIA SISÄLTÄVIEN NESTEMÄISTEN VALMISTEIDEN VALMISTAMISEKSI
FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV CYKLO S PORINNEHÄLLANDE FLYTÄNDE PREPARAT
5 Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä syk- losporiinia, erityisesti syklosporiini A:ta sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi suun kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta tapahtuvaa antamista varten.
10 Syklosporiinit ovat alkuperältään mikrobiolo gisia, syklisiä oligopeptidejä ja niitä käytetään erityisesti immuunijärjestelmää tukahduttavina aineina.
Syklosporiineja, erityisesti syklosporiini A: ta käytetään elinsiirroissa estämään siirretyn eli-15 men hylkimistä.
Tämän lisäksi on tunnettua, että syklosporii-neilla on tulehdusta estävää ja loisia torjuvaa vaikutusta .
Niinpä syklosporiineja ei tarvitse käyttää 20 pelkästään immuunijärjestelmän tukahduttajana, vaan ne ;·, ovat käyttökelpoisia erilaisissa autoimmuuni sairauk- t * sissa ja tulehdustiloissa, erityisesti sellaisissa tu-, lehdustiloissa, joissa autoimmuuniprosesseilla on mer kitystä. Tällaisia tiloja ovat niveltulehdussairaudet, ··' : 25 kuten nivelreuma ja reumaattiset sairaudet.
Loisia torjuvana aineena syklosporiineja voi-·,· daan käyttää alkueläimien aiheuttamien infektioiden, kuten malarian hoitamiseen.
:'·Tähän saakka syklosporiinivalmisteiden käyt-", 30 töön on kuitenkin liittynyt vakavia sivuvaikutuksia, erityisesti munuaisia vahingoittavia vaikutuksia.
Syklosporiinit ovat aineita, joilla on vahvasti hydrofobinen luonne. Syklosporiinien huonosta vesiliukoisuudesta johtuen niistä on vaikeata valmis-35 taa yhdessä tavallisen farmaseuttisten apuaineiden 11190t 2 kanssa sellaisia valmisteita, joista syklosporiinien biologinen saatavuus olisi riittävä.
Tähän saakka alalla ehdotetut, syklosporiinia sisältävät farmaseuttiset valmisteet perustuvat alko-5 holin ja/tai öljyjen tai jonkin samankaltaisen kulje-tinaineen käyttöön yhdessä pinta-aktiivisen aineen kanssa.
Patenttijulkaisussa US-A 4 388 307 on ehdotettu syklosporiinin liuottamista seokseen, joka koos-10 tuu polyeteeniglykolilla muodotetuista, erilaisten öl-jyjen (esim. Labrafil M 149s9 CS) ja etanolin vaih-toesteröintituotteista sekä kasviöljystä. Tällä tavalla saatuja tuotteita ei voida kuitenkaan antaa laskimon sisäisesti niiden öljypitoisuudesta johtuen. Niitä 15 voidaan antaa vain ihon alaisesti tai lihaksen sisäisesti .
Sandimmum -tuoteinformaation (kappale XII, Sanzoz-Pharma, Basel, 1984) mukaan syklosporiini liuo-tetaan polyoksietyloidun risiiniöljyn (Cremophor EL, 20 BASF) ja etanolin seokseen. Näiden valmisteiden haittana on se, että potilaat sietävät niitä huonosti, sillä niiden käyttö aiheuttaa usein anafylaktisia re-,j aktioita (Rahan et ai., Lancet, 1984, 1:52, Leunissen, K.M. et ai., Lancet, 1985, 1:636).
i 25 Patenttijulkaisun WO 92/09299 kohteena ovat i suun kautta annettavat nestemäiset farmaseuttiset vai- · y t ;;; misteet, jotka sisältävät syklosporiinia hydrofiili- ! * '·' * sesta liuottimesta ja pinta-aktiivisesta aineesta muo dostuvassa seoksessa. Pinta-aktiivisina aineina käyte-• ’.·* 30 tään polyoksieteeni-polyoksipropeeni-lohkosekapoly- : : meereja (poloksameereja), joiden molekyylipaino on ’-t 1000-15500. Näiden valmisteiden haittana on vaikutta- \\\ van aineen saostuminen vesipitoisen liuoksen kanssa » * ;*’ kosketukseen joutuessaan. Näiden polyoksameerien liu- ' 35 koisuuskyvystä johtuen näitä valmisteita ei voida an- : taa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
111 y Li
Oheisen keksinnön tehtävän on saada aikaan homogeenisia, nestemäisiä valmisteita, jotka sisältävät veteen vaikeasti liukenevaa tai liukenematonta syklosporiinia tai syklosporiineja, ja joita voidaan 5 laimentaa vedellä kaikissa määräsuhteissa siten, että saadaan kirkkaita, stabiileja liuoksia.
Keksinnön muuna tehtävän on saada aikaan valmisteita, joissa päästään vaikuttavan aineen parantuneeseen biologiseen saatavuuteen, jolloin vaikuttavan 10 aineen annettavaa määrää voidaan pienentää.
Hakija on nyt yllättäen todennut, että edellä kuvatut tehtävät saadaan ratkaistuiksi liuoksella, joka sisältää syklosporiinia liuotettuna polyoksieteeni-glyseriini-rasvahappomonoesterin tyyppisestä ei-15 ionigeenisesta emulgaattorista ja yksi- ja/tai useam-piarvoisista alkoholeista muodostettuun seokseen, jollaiset liuokset ovat stabiileja ja hyvin siedettyjä ja joista vaikuttavan aineen biologinen saatavuus on parantunut ja joita voidaan antaa sekä suun kautta että 20 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on me- .. netelmä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuoli- • * sesti annettavien nestemäisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka valmisteet sisältävät !·’ 25 vaikuttavana aineena syklosporiinia yhdessä polyok- : sieteeni-glyseriini-rasvahappomonoesterin sekä yhden . tai useamman yksi- ja/tai useampiarvoisen alkoholin kanssa.
Polyoksieteeni-glyseriini-rasvahappomonoeste-30 reiden (PGFME) tapauksessa kysymyksessä ovat ei-ioniset emulgaattorit, erityisesti sellaiset emulgaat-*!* torit, joita on saatavana kauppanimellä Tagat®. Täl- laisia edullisia yhdisteitä ovat lauriini-, steariini-, oleiini- ja isosteariinihapon monoesterit. Erityisen IV, 35 edullisia ovat oleiinihapon ja lauriinihapon monoeste- rit, joita on saatavana kaupallisesti tuotteina Tagat® 4 1119 Oi: O ja Tagat® L. Käytetyn emulgaattorin HLB-arvo on alueella 10-20, edullisesti 14-17.
Keksinnön mukaiset liuostiivisteet sisältävät vaikuttavan aineen yhtä paino-osaa kohden 1-20 paino-5 osaa PGFME:tä ja 0,5-20 paino-osaa yhtä tai useampaa yksi- ja/tai moniarvoista alkoholia, edullisesti 10-20 osaa PGFME:tä ja 2-10 osaa alkoholia ja erityisesti 12-18 osaa PGFME:tä ja 3-6 osaa alkoholia.
Keksinnön mukaisissa valmisteissa voidaan 10 käyttää kaikkia tunnettuja luonnollisia ja synteettisiä syklosporiineja, mukaan lukien niiden analogit ja johdannaiset. Esimerkkejä tällaisista syklosporiineis-ta on mainittu esimerkiksi patenttijulkaisuissa DE-OS 40 03 844 ja DE-OS 40 05 190. Edullisesti käytetään 15 syklosporiini A:ta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus näissä keksinnön mukaisissa liuostiivisteissä on 20-200 mg/ml, edullisesti 50-100 mg/ml.
Alkoholikomponentit ovat yksi- ja/tai useam-20 piarvoisia alkoholeja, joita käytetään yksinään tai mielivaltaisina seoksina, ja joista voidaan mainita etanoli, propeeniglykoli ja/tai polyeteeniglykolit, joiden molekyylipaino on korkeintaan 600. Edullisesti käytetään etanolia ja/tai propeeniglykolia.
• 25 Tämän lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet • voivat sisältää valinnaisesti muita, laskimon sisäi-sesti käyttökelpoisia kantaja- ja/tai apuaineita tai suun kautta annettavaksi tarkoitetut valmisteet voivat sisältää tavallisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten V, 30 makua korjaavia aineita, laimentimia, säilöntäaineita, isotoniseksi tekeviä aineita ja muita vastaavia.
Seuraavien esimerkkien tehtävän on havainnolla listaa edelleen tätä keksintöä, joka ei kuitenkaan ra- ; joitu näihin esimerkkeihin, v. 35
Esimerkki 1 5 11191)1 70 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia (Tagat® O) ja 30 g propeeniglykolia sekoitetaan keskenään. Täten saatuun seokseen lisätään huoneen lämpötilassa 5 g syklosporiini A:ta. Tähän liuokseen lisätään 5 propeeniglykolia siten, että liuoksen tilavuudeksi saadaan 100 ml, minkä jälkeen se homogenoidaan sekoittamalla. Aina käyttötarkoituksesta riippuen täten valmistettu liuostiiviste täytetään pulloihin tai ampulleihin tai siitä muodostetaan edelleen pehmeägela-10 tiinikapseleita. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien valmisteiden tapauksessa valmistuksen ja täyttämisen on tapahduttava steriileissä olosuhteissa. Ennen hoitosovellutuksessa käyttöä täten saatu tiiviste laimennetaan vedellä tai vesiliuoksella vaikuttavan 15 aineen pitoisuuden asettamiseksi toivottuun arvoon.
Esimerkki 2 80 g polyoksieteeni-glyseriini-monolauraattia (Tagat® L2) sekoitetaan 10 g:aan 96-til.-%:sta etano-20 lia. Tähän seokseen liuotetaan huoneen lämpötilassa 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Täten saatuun liuokseen lisätään 96 til-%:sta etanolia siten, että ; tilavuudeksi saadaan 100 ml ja seos homogenoidaan se- . koittamalla. Jatkokäsitteleminen tapahtuu esimerkissä 7 25 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 3 * · » · ‘ 30 g polyoksieteeni-glyseriini-monolauraattia (Tagat® L2) sekoitetaan 65 g:aan propeeniglykolia. Tä-30 hän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta. Täten ’ saatua valmistetta jatkokäsitellään esimerkissä 1 ku- t . vatulla tavalla.
Esimerkki 4 * * * * > ',7 35 70 g polyoksieteeni-glyseriini-monostearaat- ’···' tia (Tagat® S) sekoitetaan 30 g:aan 96-til.-%: sta eta- 11190b 6 nolia ja siihen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Täten saatua tiivistettä jatkokäsi-tellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
5 Esimerkki 5 75 g polyoksieteeni-glyseriini-monostearaat-tia (Tagat® S) sekoitetaan 10 g:aan 96-til.-%:sta etanolia ja tähän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Liuokseen lisätään 96 til.-10 %:sta etanolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml ja sitten se homogenoidaan sekoittamalla. Muu jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 6 15 60 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia (Tagat® O) sekoitetaan 20 g:aan 96-til.-%:sta etanolia ja tähän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini Aita samalla sekoittaen. Liuokseen lisätään 96 til.-%:sta etanolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml. Muu 20 jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla .
Esimerkki 7 ,· 88 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia ; 25 (Tagat O) sekoitetaan 10 g:aan propeeniglykolia ja ',· tähän seokseen liuotetaan 10 g syklosporiini Aita sa- maila sekoittaen. Liuokseen lisätään propeeniglykolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml, ja sitten se jatkokäsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
;..f 30 ‘k Keksinnön mukaisesti valmistetut liuostiivis- teet täytetään pulloihin tai ampulleihin ja ne laimen-: : netaan ennen hoitosovellutuksessa käyttämistä vaikut- tavan aineen toivottuun pitoisuuteen. Aina toivotusta 35 vaikuttavan aineen pitoisuudesta riippuen nämä tiivis-*“’ teet laimennetaan alueella 1:10 - 1:100 olevassa pai- 11190b 7 nosuhteessa. Laimentimina voidaan käyttää vettä tai vesiliuosta, esimerkiksi fysiologisia keittosuolaliuoksia, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi- tai mannito-liliuoksia.
5 Suun kautta annettavat liuostiivisteet voi daan täyttää myös pehmeägelatiinikapseleihin.
Keksinnön mukaisissa valmisteissa ei todettu rasituskokeessa eli 6 kuukautta -18...+ 60 °C:n lämpötilassa kestäneen säilytyksen jälkeen saostumia, hajoa-10 mistä tai muita muutoksia.
Biologinen saatavuus
Tutkimuksissa, joilla pyrittiin selvittämään biologinen saatavuus keksinnön mukaisista koostumuksista, käytettiin Beagle-koiria. Testattavia valmis-15 teitä annettiin suun kautta mahasondilla ravinnotta pidetylle eläimelle. Eläimistä otettiin tietyillä ajanhetkillä verta Vena saphena-laskimosta ja veri kerättiin vastaasti muoviputkiin, joihin oli lisätty ED-TA:ta. Verinäytteitä säilytettiin määritykseen saakka 20 -18 °C:n lämpötilassa. Syklosporiini määritettiin ko- koverestä fluorenssi-polarisaatio-immunomäärityksellä ·:·. (FPIA) .
Käyrien jotka esittivät lääkeaineen pitoi- * · suutta veressä ajan kuluessa, alle jäävä alue (AUC) ‘7 25 laskettiin trapetsisäännön mukaan. Keksinnön mukaisten * · • * koostumusten keskimääräiset AUC-arvot ovat olennaises- ·- ti suuremmat kuin kaupallisesti saatavalla, samanlai- ·.* · sinä annoksina samanlaisille koirille annettuna.
Biologinen saatavuus keksinnön mukaisista ' : 30 farmaseuttisista valmisteista on yllättäen, aina koos- tumuksesta riippuen, noin 40-70 % korkeampi kuin tähän saakka markkinoitavista valmisteista.
;;;* Tämän yllättävän tuloksen perusteella vaikut- '*·** tavan aineen annosta voidaan pienentää ja tällä taval- 35 la tähän saakka käytettyihin valmisteisiin liittyvät ”·, vakavat sivuvaikutukset, erityisesti munuaisia vähin- 11190? 8 goittavat sivuvaikutukset, saadaan huomattavasti pienemmiksi .
t I * » » t » * » t t
Claims (9)
1. Menetelmä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi, lukuunottamatta aerosolija-5 kelulaitteita, tunnettu siitä, että liuotetaan vaikuttavana aineena syklosporiinia yhdessä polyok-sieteeni-glyserolirasvahappo-monoesterin sekä yhden tai useamman yksi- ja/tai useampiarvoisen alkoholin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoksieteeni-glyseroliras-vahappo-monoesteri on lauriini-, steariini-, oleiini-tai isosteariinihapon esteri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että polyoksieteeni-glyseroliras- vahappo-monoesteri on oleiini- tai lauriinihapon mo-noesteri.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava 20 aine, PGFME ja alkoholi ovat läsnä suhteessa 1:1 - 20:0,5 - 20.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukai- ...: nen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli, propeeniglykoli ja/tai polyeteeniglykoli, :’\‘t 25 jonka molekyylipaino on korkeintaan noin 600, tai näi- » · "V den seos. yy
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai- '·' ’ nen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen pitoisuus on 20 - 200 mg/ml. • 30
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentit \ sekoitetaan lämpötilassa 20 - 50 °C, minkä jälkeen » t · ”1 seos täytetään sopiviin astioihin. ’•y*
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- : * : 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste täy- tetään pehmeägelatiinikapseleihin. 1119 G h·
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklosporiini käsittää syklosporiini A:n. » n 11190c
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4340781A DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4340781 | 1993-11-30 | ||
| US34728994 | 1994-11-30 | ||
| US08/347,289 US5614491A (en) | 1993-11-30 | 1994-11-30 | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI945619A0 FI945619A0 (fi) | 1994-11-29 |
| FI945619L FI945619L (fi) | 1995-05-31 |
| FI111908B true FI111908B (fi) | 2003-10-15 |
Family
ID=25931649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945619A FI111908B (fi) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614491A (fi) |
| EP (1) | EP0656212B1 (fi) |
| JP (1) | JP4073503B2 (fi) |
| AT (1) | ATE198833T1 (fi) |
| CA (1) | CA2137025A1 (fi) |
| CY (1) | CY2285B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ289316B6 (fi) |
| DE (2) | DE4340781C3 (fi) |
| DK (1) | DK0656212T3 (fi) |
| ES (1) | ES2154661T3 (fi) |
| FI (1) | FI111908B (fi) |
| GR (1) | GR3035536T3 (fi) |
| HU (1) | HU218934B (fi) |
| NO (1) | NO315932B1 (fi) |
| PT (1) | PT656212E (fi) |
| SK (1) | SK282732B6 (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| DE69632125T2 (de) * | 1995-08-25 | 2004-09-16 | Sangstat Medical Corp., Menlo Park | Orale cyclosporinformulierungen |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| EP0988046B1 (en) | 1997-01-30 | 2004-09-15 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| US6008192A (en) * | 1997-03-12 | 1999-12-28 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| PL346660A1 (en) | 1998-09-17 | 2002-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Method for treating atherosclerosis employing an ap2 inhibitor and combination |
| WO2000040219A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
| US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP1377237B1 (en) * | 2001-01-25 | 2008-02-27 | Smith & Nephew, Inc. | Containment system for constraining a prosthetic component |
| AU2002231703B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-03-29 | Jagotec Ag | Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof |
| CA2471879C (en) | 2002-05-21 | 2014-02-25 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing ghrelin |
| TW200409644A (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-16 | Bio Max Inc | Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| US20080193997A1 (en) | 2004-08-24 | 2008-08-14 | Kenji Kangawa | Liquid Preparation of Physiologically Active Peptide |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| TW200932240A (en) * | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
| WO2009114365A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | Mallinckrodt Inc. | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| EP3003334A4 (en) * | 2013-06-03 | 2017-01-25 | Genyous Biomed International | Novel formulations of botanical extracts for cancer therapy |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| EP3544614B1 (en) | 2016-11-28 | 2025-12-31 | Lipocine Inc. | ORAL TREATMENT BASED ON TESTOSTERONE UNDECANOATE |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE445174B (sv) * | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB2230440B (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-19 | Sandoz Ltd | Novel cyclosporin galenic forms |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| DE4230876A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
-
1993
- 1993-11-30 DE DE4340781A patent/DE4340781C3/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-08 ES ES94117612T patent/ES2154661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 AT AT94117612T patent/ATE198833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 PT PT94117612T patent/PT656212E/pt unknown
- 1994-11-08 EP EP94117612A patent/EP0656212B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 DK DK94117612T patent/DK0656212T3/da active
- 1994-11-08 DE DE59409644T patent/DE59409644D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-22 CZ CZ19942876A patent/CZ289316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 SK SK1423-94A patent/SK282732B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 FI FI945619A patent/FI111908B/fi active
- 1994-11-29 HU HU9403420A patent/HU218934B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 NO NO19944567A patent/NO315932B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-30 JP JP29707494A patent/JP4073503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 CA CA002137025A patent/CA2137025A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-30 US US08/347,289 patent/US5614491A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400377T patent/GR3035536T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-29 CY CY0200039A patent/CY2285B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3035536T3 (en) | 2001-06-29 |
| FI945619A0 (fi) | 1994-11-29 |
| NO944567L (no) | 1995-05-31 |
| FI945619L (fi) | 1995-05-31 |
| ES2154661T3 (es) | 2001-04-16 |
| DE4340781A1 (de) | 1995-06-01 |
| US5614491A (en) | 1997-03-25 |
| EP0656212A1 (de) | 1995-06-07 |
| DE4340781C3 (de) | 2000-01-27 |
| JPH07252162A (ja) | 1995-10-03 |
| EP0656212B1 (de) | 2001-01-24 |
| SK142394A3 (en) | 1995-06-07 |
| SK282732B6 (sk) | 2002-11-06 |
| DK0656212T3 (da) | 2001-04-09 |
| CZ287694A3 (en) | 1995-07-12 |
| CY2285B1 (en) | 2003-07-04 |
| ATE198833T1 (de) | 2001-02-15 |
| NO944567D0 (no) | 1994-11-29 |
| DE59409644D1 (de) | 2001-03-01 |
| PT656212E (pt) | 2001-06-29 |
| NO315932B1 (no) | 2003-11-17 |
| HUT68795A (en) | 1995-07-28 |
| CA2137025A1 (en) | 1995-05-31 |
| DE4340781C2 (de) | 1995-11-09 |
| HU9403420D0 (en) | 1995-02-28 |
| JP4073503B2 (ja) | 2008-04-09 |
| CZ289316B6 (cs) | 2002-01-16 |
| HU218934B (hu) | 2001-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111908B (fi) | Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi | |
| EP0874621B1 (en) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| CA1332712C (en) | Intravenous pharmaceutical composition | |
| JP3807753B2 (ja) | 経口投与用のラパマイシン製剤 | |
| US5559121A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| RU2174405C2 (ru) | Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента | |
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| JP2011105754A (ja) | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 | |
| HU219477B (hu) | Rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítmények intravénás injekciós adagoláshoz és eljárás előállításukra | |
| HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
| NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| HU219236B (en) | Pharmaceutical compositions containing rapamycin suitable for i.v. administration and process for the preparation thereof | |
| SK2482002A3 (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| EP0359184B1 (en) | Etoposide solutions | |
| EP0648494B1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| EP0650730A1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| JP2002533401A (ja) | シクロスポリン溶液 | |
| EP0648497A1 (en) | Emulsified preparation of aureobasidin | |
| KR0144798B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 액제 조성물 | |
| US6207172B1 (en) | Composition for the delivery of a pharmaceutical agent to a patient | |
| EP1435233A1 (en) | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions | |
| WO2024127418A1 (en) | Injectable compositions of posaconazole | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| WO2000067772A1 (en) | Galenic formulations of argatroban for subcutaneous administration | |
| HK1015277B (en) | [3'-desoxy-3-oxo-mebmt]1-[val]2-ciclosporin-containing emulsion pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |