FI111908B - Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111908B FI111908B FI945619A FI945619A FI111908B FI 111908 B FI111908 B FI 111908B FI 945619 A FI945619 A FI 945619A FI 945619 A FI945619 A FI 945619A FI 111908 B FI111908 B FI 111908B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- process according
- active ingredient
- preparation
- fatty acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
11190?:
MENETELMÄ SYKLOSPORIINIA SISÄLTÄVIEN NESTEMÄISTEN VALMISTEIDEN VALMISTAMISEKSI
FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV CYKLO S PORINNEHÄLLANDE FLYTÄNDE PREPARAT
5 Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä syk- losporiinia, erityisesti syklosporiini A:ta sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi suun kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta tapahtuvaa antamista varten.
10 Syklosporiinit ovat alkuperältään mikrobiolo gisia, syklisiä oligopeptidejä ja niitä käytetään erityisesti immuunijärjestelmää tukahduttavina aineina.
Syklosporiineja, erityisesti syklosporiini A: ta käytetään elinsiirroissa estämään siirretyn eli-15 men hylkimistä.
Tämän lisäksi on tunnettua, että syklosporii-neilla on tulehdusta estävää ja loisia torjuvaa vaikutusta .
Niinpä syklosporiineja ei tarvitse käyttää 20 pelkästään immuunijärjestelmän tukahduttajana, vaan ne ;·, ovat käyttökelpoisia erilaisissa autoimmuuni sairauk- t * sissa ja tulehdustiloissa, erityisesti sellaisissa tu-, lehdustiloissa, joissa autoimmuuniprosesseilla on mer kitystä. Tällaisia tiloja ovat niveltulehdussairaudet, ··' : 25 kuten nivelreuma ja reumaattiset sairaudet.
Loisia torjuvana aineena syklosporiineja voi-·,· daan käyttää alkueläimien aiheuttamien infektioiden, kuten malarian hoitamiseen.
:'·Tähän saakka syklosporiinivalmisteiden käyt-", 30 töön on kuitenkin liittynyt vakavia sivuvaikutuksia, erityisesti munuaisia vahingoittavia vaikutuksia.
Syklosporiinit ovat aineita, joilla on vahvasti hydrofobinen luonne. Syklosporiinien huonosta vesiliukoisuudesta johtuen niistä on vaikeata valmis-35 taa yhdessä tavallisen farmaseuttisten apuaineiden 11190t 2 kanssa sellaisia valmisteita, joista syklosporiinien biologinen saatavuus olisi riittävä.
Tähän saakka alalla ehdotetut, syklosporiinia sisältävät farmaseuttiset valmisteet perustuvat alko-5 holin ja/tai öljyjen tai jonkin samankaltaisen kulje-tinaineen käyttöön yhdessä pinta-aktiivisen aineen kanssa.
Patenttijulkaisussa US-A 4 388 307 on ehdotettu syklosporiinin liuottamista seokseen, joka koos-10 tuu polyeteeniglykolilla muodotetuista, erilaisten öl-jyjen (esim. Labrafil M 149s9 CS) ja etanolin vaih-toesteröintituotteista sekä kasviöljystä. Tällä tavalla saatuja tuotteita ei voida kuitenkaan antaa laskimon sisäisesti niiden öljypitoisuudesta johtuen. Niitä 15 voidaan antaa vain ihon alaisesti tai lihaksen sisäisesti .
Sandimmum -tuoteinformaation (kappale XII, Sanzoz-Pharma, Basel, 1984) mukaan syklosporiini liuo-tetaan polyoksietyloidun risiiniöljyn (Cremophor EL, 20 BASF) ja etanolin seokseen. Näiden valmisteiden haittana on se, että potilaat sietävät niitä huonosti, sillä niiden käyttö aiheuttaa usein anafylaktisia re-,j aktioita (Rahan et ai., Lancet, 1984, 1:52, Leunissen, K.M. et ai., Lancet, 1985, 1:636).
i 25 Patenttijulkaisun WO 92/09299 kohteena ovat i suun kautta annettavat nestemäiset farmaseuttiset vai- · y t ;;; misteet, jotka sisältävät syklosporiinia hydrofiili- ! * '·' * sesta liuottimesta ja pinta-aktiivisesta aineesta muo dostuvassa seoksessa. Pinta-aktiivisina aineina käyte-• ’.·* 30 tään polyoksieteeni-polyoksipropeeni-lohkosekapoly- : : meereja (poloksameereja), joiden molekyylipaino on ’-t 1000-15500. Näiden valmisteiden haittana on vaikutta- \\\ van aineen saostuminen vesipitoisen liuoksen kanssa » * ;*’ kosketukseen joutuessaan. Näiden polyoksameerien liu- ' 35 koisuuskyvystä johtuen näitä valmisteita ei voida an- : taa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
111 y Li
Oheisen keksinnön tehtävän on saada aikaan homogeenisia, nestemäisiä valmisteita, jotka sisältävät veteen vaikeasti liukenevaa tai liukenematonta syklosporiinia tai syklosporiineja, ja joita voidaan 5 laimentaa vedellä kaikissa määräsuhteissa siten, että saadaan kirkkaita, stabiileja liuoksia.
Keksinnön muuna tehtävän on saada aikaan valmisteita, joissa päästään vaikuttavan aineen parantuneeseen biologiseen saatavuuteen, jolloin vaikuttavan 10 aineen annettavaa määrää voidaan pienentää.
Hakija on nyt yllättäen todennut, että edellä kuvatut tehtävät saadaan ratkaistuiksi liuoksella, joka sisältää syklosporiinia liuotettuna polyoksieteeni-glyseriini-rasvahappomonoesterin tyyppisestä ei-15 ionigeenisesta emulgaattorista ja yksi- ja/tai useam-piarvoisista alkoholeista muodostettuun seokseen, jollaiset liuokset ovat stabiileja ja hyvin siedettyjä ja joista vaikuttavan aineen biologinen saatavuus on parantunut ja joita voidaan antaa sekä suun kautta että 20 ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on me- .. netelmä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuoli- • * sesti annettavien nestemäisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka valmisteet sisältävät !·’ 25 vaikuttavana aineena syklosporiinia yhdessä polyok- : sieteeni-glyseriini-rasvahappomonoesterin sekä yhden . tai useamman yksi- ja/tai useampiarvoisen alkoholin kanssa.
Polyoksieteeni-glyseriini-rasvahappomonoeste-30 reiden (PGFME) tapauksessa kysymyksessä ovat ei-ioniset emulgaattorit, erityisesti sellaiset emulgaat-*!* torit, joita on saatavana kauppanimellä Tagat®. Täl- laisia edullisia yhdisteitä ovat lauriini-, steariini-, oleiini- ja isosteariinihapon monoesterit. Erityisen IV, 35 edullisia ovat oleiinihapon ja lauriinihapon monoeste- rit, joita on saatavana kaupallisesti tuotteina Tagat® 4 1119 Oi: O ja Tagat® L. Käytetyn emulgaattorin HLB-arvo on alueella 10-20, edullisesti 14-17.
Keksinnön mukaiset liuostiivisteet sisältävät vaikuttavan aineen yhtä paino-osaa kohden 1-20 paino-5 osaa PGFME:tä ja 0,5-20 paino-osaa yhtä tai useampaa yksi- ja/tai moniarvoista alkoholia, edullisesti 10-20 osaa PGFME:tä ja 2-10 osaa alkoholia ja erityisesti 12-18 osaa PGFME:tä ja 3-6 osaa alkoholia.
Keksinnön mukaisissa valmisteissa voidaan 10 käyttää kaikkia tunnettuja luonnollisia ja synteettisiä syklosporiineja, mukaan lukien niiden analogit ja johdannaiset. Esimerkkejä tällaisista syklosporiineis-ta on mainittu esimerkiksi patenttijulkaisuissa DE-OS 40 03 844 ja DE-OS 40 05 190. Edullisesti käytetään 15 syklosporiini A:ta.
Vaikuttavan aineen pitoisuus näissä keksinnön mukaisissa liuostiivisteissä on 20-200 mg/ml, edullisesti 50-100 mg/ml.
Alkoholikomponentit ovat yksi- ja/tai useam-20 piarvoisia alkoholeja, joita käytetään yksinään tai mielivaltaisina seoksina, ja joista voidaan mainita etanoli, propeeniglykoli ja/tai polyeteeniglykolit, joiden molekyylipaino on korkeintaan 600. Edullisesti käytetään etanolia ja/tai propeeniglykolia.
• 25 Tämän lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet • voivat sisältää valinnaisesti muita, laskimon sisäi-sesti käyttökelpoisia kantaja- ja/tai apuaineita tai suun kautta annettavaksi tarkoitetut valmisteet voivat sisältää tavallisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten V, 30 makua korjaavia aineita, laimentimia, säilöntäaineita, isotoniseksi tekeviä aineita ja muita vastaavia.
Seuraavien esimerkkien tehtävän on havainnolla listaa edelleen tätä keksintöä, joka ei kuitenkaan ra- ; joitu näihin esimerkkeihin, v. 35
Esimerkki 1 5 11191)1 70 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia (Tagat® O) ja 30 g propeeniglykolia sekoitetaan keskenään. Täten saatuun seokseen lisätään huoneen lämpötilassa 5 g syklosporiini A:ta. Tähän liuokseen lisätään 5 propeeniglykolia siten, että liuoksen tilavuudeksi saadaan 100 ml, minkä jälkeen se homogenoidaan sekoittamalla. Aina käyttötarkoituksesta riippuen täten valmistettu liuostiiviste täytetään pulloihin tai ampulleihin tai siitä muodostetaan edelleen pehmeägela-10 tiinikapseleita. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien valmisteiden tapauksessa valmistuksen ja täyttämisen on tapahduttava steriileissä olosuhteissa. Ennen hoitosovellutuksessa käyttöä täten saatu tiiviste laimennetaan vedellä tai vesiliuoksella vaikuttavan 15 aineen pitoisuuden asettamiseksi toivottuun arvoon.
Esimerkki 2 80 g polyoksieteeni-glyseriini-monolauraattia (Tagat® L2) sekoitetaan 10 g:aan 96-til.-%:sta etano-20 lia. Tähän seokseen liuotetaan huoneen lämpötilassa 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Täten saatuun liuokseen lisätään 96 til-%:sta etanolia siten, että ; tilavuudeksi saadaan 100 ml ja seos homogenoidaan se- . koittamalla. Jatkokäsitteleminen tapahtuu esimerkissä 7 25 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 3 * · » · ‘ 30 g polyoksieteeni-glyseriini-monolauraattia (Tagat® L2) sekoitetaan 65 g:aan propeeniglykolia. Tä-30 hän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta. Täten ’ saatua valmistetta jatkokäsitellään esimerkissä 1 ku- t . vatulla tavalla.
Esimerkki 4 * * * * > ',7 35 70 g polyoksieteeni-glyseriini-monostearaat- ’···' tia (Tagat® S) sekoitetaan 30 g:aan 96-til.-%: sta eta- 11190b 6 nolia ja siihen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Täten saatua tiivistettä jatkokäsi-tellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
5 Esimerkki 5 75 g polyoksieteeni-glyseriini-monostearaat-tia (Tagat® S) sekoitetaan 10 g:aan 96-til.-%:sta etanolia ja tähän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini A:ta samalla sekoittaen. Liuokseen lisätään 96 til.-10 %:sta etanolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml ja sitten se homogenoidaan sekoittamalla. Muu jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 6 15 60 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia (Tagat® O) sekoitetaan 20 g:aan 96-til.-%:sta etanolia ja tähän seokseen liuotetaan 5 g syklosporiini Aita samalla sekoittaen. Liuokseen lisätään 96 til.-%:sta etanolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml. Muu 20 jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla .
Esimerkki 7 ,· 88 g polyoksieteeni-glyseriini-mono-oleaattia ; 25 (Tagat O) sekoitetaan 10 g:aan propeeniglykolia ja ',· tähän seokseen liuotetaan 10 g syklosporiini Aita sa- maila sekoittaen. Liuokseen lisätään propeeniglykolia siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml, ja sitten se jatkokäsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
;..f 30 ‘k Keksinnön mukaisesti valmistetut liuostiivis- teet täytetään pulloihin tai ampulleihin ja ne laimen-: : netaan ennen hoitosovellutuksessa käyttämistä vaikut- tavan aineen toivottuun pitoisuuteen. Aina toivotusta 35 vaikuttavan aineen pitoisuudesta riippuen nämä tiivis-*“’ teet laimennetaan alueella 1:10 - 1:100 olevassa pai- 11190b 7 nosuhteessa. Laimentimina voidaan käyttää vettä tai vesiliuosta, esimerkiksi fysiologisia keittosuolaliuoksia, glukoosi-, dekstraani-, fruktoosi- tai mannito-liliuoksia.
5 Suun kautta annettavat liuostiivisteet voi daan täyttää myös pehmeägelatiinikapseleihin.
Keksinnön mukaisissa valmisteissa ei todettu rasituskokeessa eli 6 kuukautta -18...+ 60 °C:n lämpötilassa kestäneen säilytyksen jälkeen saostumia, hajoa-10 mistä tai muita muutoksia.
Biologinen saatavuus
Tutkimuksissa, joilla pyrittiin selvittämään biologinen saatavuus keksinnön mukaisista koostumuksista, käytettiin Beagle-koiria. Testattavia valmis-15 teitä annettiin suun kautta mahasondilla ravinnotta pidetylle eläimelle. Eläimistä otettiin tietyillä ajanhetkillä verta Vena saphena-laskimosta ja veri kerättiin vastaasti muoviputkiin, joihin oli lisätty ED-TA:ta. Verinäytteitä säilytettiin määritykseen saakka 20 -18 °C:n lämpötilassa. Syklosporiini määritettiin ko- koverestä fluorenssi-polarisaatio-immunomäärityksellä ·:·. (FPIA) .
Käyrien jotka esittivät lääkeaineen pitoi- * · suutta veressä ajan kuluessa, alle jäävä alue (AUC) ‘7 25 laskettiin trapetsisäännön mukaan. Keksinnön mukaisten * · • * koostumusten keskimääräiset AUC-arvot ovat olennaises- ·- ti suuremmat kuin kaupallisesti saatavalla, samanlai- ·.* · sinä annoksina samanlaisille koirille annettuna.
Biologinen saatavuus keksinnön mukaisista ' : 30 farmaseuttisista valmisteista on yllättäen, aina koos- tumuksesta riippuen, noin 40-70 % korkeampi kuin tähän saakka markkinoitavista valmisteista.
;;;* Tämän yllättävän tuloksen perusteella vaikut- '*·** tavan aineen annosta voidaan pienentää ja tällä taval- 35 la tähän saakka käytettyihin valmisteisiin liittyvät ”·, vakavat sivuvaikutukset, erityisesti munuaisia vähin- 11190? 8 goittavat sivuvaikutukset, saadaan huomattavasti pienemmiksi .
t I * » » t » * » t t
Claims (9)
1. Menetelmä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi, lukuunottamatta aerosolija-5 kelulaitteita, tunnettu siitä, että liuotetaan vaikuttavana aineena syklosporiinia yhdessä polyok-sieteeni-glyserolirasvahappo-monoesterin sekä yhden tai useamman yksi- ja/tai useampiarvoisen alkoholin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoksieteeni-glyseroliras-vahappo-monoesteri on lauriini-, steariini-, oleiini-tai isosteariinihapon esteri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että polyoksieteeni-glyseroliras- vahappo-monoesteri on oleiini- tai lauriinihapon mo-noesteri.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava 20 aine, PGFME ja alkoholi ovat läsnä suhteessa 1:1 - 20:0,5 - 20.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukai- ...: nen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli, propeeniglykoli ja/tai polyeteeniglykoli, :’\‘t 25 jonka molekyylipaino on korkeintaan noin 600, tai näi- » · "V den seos. yy
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukai- '·' ’ nen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttavan aineen pitoisuus on 20 - 200 mg/ml. • 30
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että komponentit \ sekoitetaan lämpötilassa 20 - 50 °C, minkä jälkeen » t · ”1 seos täytetään sopiviin astioihin. ’•y*
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukai- : * : 35 nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste täy- tetään pehmeägelatiinikapseleihin. 1119 G h·
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklosporiini käsittää syklosporiini A:n. » n 11190c
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4340781 | 1993-11-30 | ||
DE4340781A DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US34728994 | 1994-11-30 | ||
US08/347,289 US5614491A (en) | 1993-11-30 | 1994-11-30 | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI945619A0 FI945619A0 (fi) | 1994-11-29 |
FI945619A FI945619A (fi) | 1995-05-31 |
FI111908B true FI111908B (fi) | 2003-10-15 |
Family
ID=25931649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI945619A FI111908B (fi) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5614491A (fi) |
EP (1) | EP0656212B1 (fi) |
JP (1) | JP4073503B2 (fi) |
AT (1) | ATE198833T1 (fi) |
CA (1) | CA2137025A1 (fi) |
CY (1) | CY2285B1 (fi) |
CZ (1) | CZ289316B6 (fi) |
DE (2) | DE4340781C3 (fi) |
DK (1) | DK0656212T3 (fi) |
ES (1) | ES2154661T3 (fi) |
FI (1) | FI111908B (fi) |
GR (1) | GR3035536T3 (fi) |
HU (1) | HU218934B (fi) |
NO (1) | NO315932B1 (fi) |
PT (1) | PT656212E (fi) |
SK (1) | SK282732B6 (fi) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
AU709548B2 (en) * | 1995-08-25 | 1999-09-02 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
CZ295207B6 (cs) * | 1997-01-30 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A |
TR199902199T2 (xx) | 1997-03-12 | 2002-06-21 | Abbott Laboratories | Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler. |
US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
EP1113801A4 (en) | 1998-09-17 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH AN AP2 INHIBITOR OR COMBINATION |
IL143604A0 (en) | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Dexcel Ltd | Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
ES2301618T3 (es) * | 2001-01-25 | 2008-07-01 | SMITH & NEPHEW, INC. | Sistema de contencion para restringir un componente protesico. |
MXPA04005783A (es) * | 2001-12-14 | 2004-09-13 | Jagotec Ag | Formulacion farmaceutica que comprende ciclosporina y uso de la misma. |
CN100411683C (zh) | 2002-05-21 | 2008-08-20 | 阿斯比奥制药株式会社 | 含有生长素释放肽的药物组合物 |
TW200409644A (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-16 | Bio Max Inc | Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
EP1800689B1 (en) * | 2004-08-24 | 2016-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Liquid preparation of physiologically active peptide |
US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
TW200932240A (en) * | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
US8861813B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
JP2016528178A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-09-15 | ジェニアス バイオメド インターナショナル | 癌治療のための植物抽出物の新しい製剤 |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE445174B (sv) * | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
CH679277A5 (fi) * | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
DE4230876A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
ES2168271T3 (es) * | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
-
1993
- 1993-11-30 DE DE4340781A patent/DE4340781C3/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-08 DE DE59409644T patent/DE59409644D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-08 EP EP94117612A patent/EP0656212B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 PT PT94117612T patent/PT656212E/pt unknown
- 1994-11-08 ES ES94117612T patent/ES2154661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 DK DK94117612T patent/DK0656212T3/da active
- 1994-11-08 AT AT94117612T patent/ATE198833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 CZ CZ19942876A patent/CZ289316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 SK SK1423-94A patent/SK282732B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 NO NO19944567A patent/NO315932B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 HU HU9403420A patent/HU218934B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 FI FI945619A patent/FI111908B/fi active
- 1994-11-30 US US08/347,289 patent/US5614491A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-30 CA CA002137025A patent/CA2137025A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-30 JP JP29707494A patent/JP4073503B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400377T patent/GR3035536T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-29 CY CY0200039A patent/CY2285B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK142394A3 (en) | 1995-06-07 |
DE59409644D1 (de) | 2001-03-01 |
NO944567L (no) | 1995-05-31 |
CA2137025A1 (en) | 1995-05-31 |
HU9403420D0 (en) | 1995-02-28 |
NO315932B1 (no) | 2003-11-17 |
PT656212E (pt) | 2001-06-29 |
HU218934B (hu) | 2001-01-29 |
US5614491A (en) | 1997-03-25 |
NO944567D0 (no) | 1994-11-29 |
ES2154661T3 (es) | 2001-04-16 |
HUT68795A (en) | 1995-07-28 |
DE4340781A1 (de) | 1995-06-01 |
JPH07252162A (ja) | 1995-10-03 |
CZ289316B6 (cs) | 2002-01-16 |
FI945619A0 (fi) | 1994-11-29 |
DE4340781C2 (de) | 1995-11-09 |
EP0656212A1 (de) | 1995-06-07 |
EP0656212B1 (de) | 2001-01-24 |
JP4073503B2 (ja) | 2008-04-09 |
CY2285B1 (en) | 2003-07-04 |
CZ287694A3 (en) | 1995-07-12 |
FI945619A (fi) | 1995-05-31 |
DK0656212T3 (da) | 2001-04-09 |
ATE198833T1 (de) | 2001-02-15 |
DE4340781C3 (de) | 2000-01-27 |
GR3035536T3 (en) | 2001-06-29 |
SK282732B6 (sk) | 2002-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111908B (fi) | Menetelmä syklosporiinia sisältävien nestemäisten valmisteiden valmistamiseksi | |
EP0874621B1 (en) | [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
CA1332712C (en) | Intravenous pharmaceutical composition | |
JP3807753B2 (ja) | 経口投与用のラパマイシン製剤 | |
US5559121A (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
RU2174405C2 (ru) | Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента | |
JP4718653B2 (ja) | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 | |
HU219477B (hu) | Rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítmények intravénás injekciós adagoláshoz és eljárás előállításukra | |
HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
JPH08512301A (ja) | 難溶性活性物質のための医薬組成物 | |
NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
HU219236B (en) | Pharmaceutical compositions containing rapamycin suitable for i.v. administration and process for the preparation thereof | |
RU2279894C2 (ru) | Фармацевтические композиции для перорального и местного применения | |
EP0359184B1 (en) | Etoposide solutions | |
CN103118664B (zh) | 环孢菌素乳液 | |
EP0648494B1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
EP0650730A1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
JP2002533401A (ja) | シクロスポリン溶液 | |
EP0648497A1 (en) | Emulsified preparation of aureobasidin | |
KR0144798B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 액제 조성물 | |
US6207172B1 (en) | Composition for the delivery of a pharmaceutical agent to a patient | |
EP1435233A1 (en) | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions | |
WO2024127418A1 (en) | Injectable compositions of posaconazole | |
SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |