NO315932B1 - Cyklosporinholdige flytende preparater, nytt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte ved fremstilling av preparatene samt deres anvendelse - Google Patents
Cyklosporinholdige flytende preparater, nytt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte ved fremstilling av preparatene samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO315932B1 NO315932B1 NO19944567A NO944567A NO315932B1 NO 315932 B1 NO315932 B1 NO 315932B1 NO 19944567 A NO19944567 A NO 19944567A NO 944567 A NO944567 A NO 944567A NO 315932 B1 NO315932 B1 NO 315932B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparations
- preparations according
- polyoxyethylene
- liquid preparations
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 15
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 claims description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- LGURYBCSJPXHTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)ethyl benzoate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 LGURYBCSJPXHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 abstract description 4
- -1 polyoxyethylene glycerol Polymers 0.000 abstract description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører cyklosporin-holdige, spesielt cyklosporin A-holdige, flytende preparater for oral eller parenteral administrasjon og en fremgangsmåte ved deres fremstilling, samt deres anvendelse.
Cyklosporiner er cykliske oligopeptider av mikrobiologiske opprinnelse, og de anvendes spesielt som immunsuppressive midler.
Cyklosporiner, spesielt cyklosporin A, anvendes ved organtransplantasjon for å forhindre avstøtning av det transplanterte organ.
Videre er det kjent at cyklosporiner oppviser en infeksjonshemmende og antiparasittisk virkning.
Anvendelsen av cyklosporiner er derfor ikke begrenset til bare immunsuppressive midler, men vedrører forskjellige autoimmunsykdommer og infeksjonssykdommer, spesielt infeksjonssykdommer hvor autoimmunprosesser spiller en rolle. Til disse regnes artrittiske sykdommer, så som revmatoid artritt og revmatiske sykdommer.
Som antiparasittiske midler kan cyklosporiner anvendes for behandling av protozoer-infeksjoner, så som malaria.
Med de cyklosporinformuleringer som hittil er blitt anvendt i praksis, måtte man dog ta tungtveiende bivirkninger med på kjøpet, spesielt nyreskade.
Cyklosporiner er substanser med sterkt hydrofob karakter. På grunn av den dårlige vann-oppløseligheten er det vanskelig å bearbeide cyklosporin med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer til preparater med tilstrekkelig biotilgjengelighet.
Hittil foreslåtte cyklosporinholdige farmasøytiske preparater er basert på anvendelse av en alkohol og/eller oljer eller lignende vehikler i forbindelse med et overflateaktivt stoff.
WO 93/18746 beskriver aerosol-trykksatte gassfoipakninger som anvender polyoksyetylen-glyceryloleater.
US-A-4 388 307 foreslår å oppløse cyklosporinet i en blanding av med polyetylenglykol dannede omestringsprodukter av forskjellige oljer (f.eks. Librafil®M 1499 CS) samt av etanol og en planteolje. De således oppnådde produkter er på grunn av sitt oljeinnhold imidlertid uegnet for intravenøs administrasjon. De kan bare administreres subkutant eller intramuskulært.
I henhold til produktinformasjonen om Sandimmun® (kapittel XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984) oppløses cyklosporin i en blanding av polyoksyerylert ricinusolje (Cremophor®EL, BASF) og etanol. Ulempen ved disse preparater består i dårlig pasient-fordragelighet, da anafylaktiske reaksjoner ofte opptrer (KAHAN et al., Lancet, 1984,1:52, LEUNISSEN, K.M. et al., Lancet, 1985,1:636).
WO 92/09299 vedrører orale flytende farmasøytiske preparater som inneholder et cyklosporin i en blanding av hydrofile løsningsmidler og et overflateaktivt stoff. Som overflate-aktive substanser anvendes polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer (poloksa-merer) med molekylvekt på 1000-15500. Ulempen med denne formulering er at virkestoffet faller ut ved kontakt med vandige løsninger. På grunn av poloksamerenes oppløselighet er disse formuleringer uegnet for parenteral administrasjon.
Hensikten med oppfinnelsen er å tilveiebringe homogene, flytende preparater av cyklosporin(er) som er tungt løselig hhv. uløselig i vann, hvilke preparater kan fortynnes med vann i ethvert mengdeforhold under dannelse av klare, stabile løsninger.
En ytterligere hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe formuleringer som flarer til bedre biotilgjengelighet av virkestoffet og som dermed gjør det mulig å redusere mengden av virkestoff som skal administreres.
Det er nå overraskende funnet at ovennevnte oppgave kan løses ved en oppløsning som inneholder cyklosporin oppløst i en blanding av en ikke-ionisk emulgator av typen polyoksyetylen-glycerin-fettsyremonoester og én eller flere én- og/eller flerverdige alkoholer, hvorved trykkgass-aerosoldispensere er unntatt, og som gjør løsningene stabile, lett fordragelige og gir dem forbedret biotilgjengelighet og kan administreres både oralt og parente-ralt
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen således flytende preparater for oral eller parenteral administrasjon, kjennetegnet ved at cyklosporin foreligger i kombinasjon med en polyoksyetylen-glycerol-fettsyremonoester og én eller flere monovalente og/eller polyvalente alkoholer hvorved trykkgass-aerosoldispensere er unntatt.
Foretrukne trekk ved de flytende preparater ifølge oppfinnelsen fremgår fra medfølgende krav 2 og 3 og er nærmere definert i den følgende beskrivelsen.
Vedrørende polyoksyetylen-glyceirn-fettsyremonoesterne (PGFME) dreier det seg om ikke-ioniske emulgatorer, spesielt de som kan fås under handelsbetegnelsen Tagat®. Foretrukne forbindelser derav er monoesterne av laurin-, stearin-, olein- og isostearinsyre. Spesielt foretrukket er monoesterne av oleinsyre og laurinsyre som kan fås i handelen under betegnelsen Tagat® O og Tagat® L. Den anvendte emulgators HLB-verdi ligger i området 10-20, fortrinnsvis 14-17.
Ytterligere er det tilveiebrakt farmasøytiske preparater på basis av de flytende preparatene ifølge oppfinnelsen som er nærmere definert i kravene 4 - 6 og 8 og i den følgende beskrivelsen.
De oppfinnelsesmessige løsningskonsentrater inneholder således, beregnet på en vektandel virkestoff, 1-20 vektdeler PGFME og 0,5-20 vektdeler av de(n) én- eller flerverdige alkohol(er), fortrinnsvis 10-20 deler PGFME og 2-10 deler alkohol og spesielt 12-18 deler PGFME og 3-6 deler alkohol.
For anvendelse i de oppfinnelsesmessige preparater er alle naturlige og syntetiske cyklosporiner egnet, inklusive deres analoger og derivater. Eksempler på sådanne cyklosporiner fins i f.eks. DE-OS 40 03 844 og DE-OS 40 05 190. Fortrinnsvis anvendes cyklosporin A.
Virkestoffkonsentrasjonen i de oppfinnelsesmessige løsningskonsentrater ligger på 20-200 mg/ml, fortrinnsvis på 50-100 mg/ml.
Alkoholkomponentene er én- og/eller flerverdige alkoholer som enkeltsubstanser eller i vilkårlige blandinger, så som etanol, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler med en molekylvekt inntil 600. Fortrinnsvis anvendes etanol og /eller propylenglykol.
Fakultativt kan de oppfinnelsesmessige preparater videre inneholde intravenøst anvende-lige bærer- og/eller hjelpestoffer hhv. vanlige tilsetaingsstoffer som er beregnet på oral administrasjon, så som smakskorirgerende midler, fortynningsmidler, konserveringsmidler, isotoneringsmidler, etc.
Videre er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av de flytende preparatene ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at man blander komponentene ved temperaturer fra 20 til 50°C og deretter fyller disse i egnede beholdere.
Videre er det tilveiebrakt en anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk anvendelse ved organtransplantasjon, be-tennelsesinhibering, parasittære sykdommer, artrittiske sykdommer eller reumatiske sykdommer.
Endelig er det tilveiebrakt en anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk anvendelse ved organtransplantasjon hvorved den farmasøytiske tilberedning er forarbeidet til mykgelatin-kapsler.
Eksemplene i det følgende tjener som illustrasjon av oppfinnelsen.
Eksempel 1:
70 g polyetylen-glycerin-monooleat (Tagat®) blandes med 30 g propylenglykol. I den således oppnådde blanding løses ved vasrelsestemperatur 5 g cyklosporin. Løsningen fylles opp til 100 ml med propylenglykol og gjøres homogen ved omrøring. Alt etter bruksfor-mål fylles det således fremstilte løsningskonsentrat på flasker eller ampuller hhv. Bearbeides videre til bløtgelatinkapsler. Ved fremstilling av parenterale medikamenter må frem-stillingen og fyllingen skje under sterile betingelser. Det således oppnådde konsentrat jus-teres før den terapeutiske anvendelse ved fortynning med vann eller vandige løsninger til det ønskede virkestofifnnhold.
Eksempel 2:
80 g polyoksyetylen-glycerin-monolaurat (Tagat® L2) blandes med 10 g 96 vol%ig etanol. I denne blanding løses ved omgivelsestemperatur 5 g cyklosporin A under omrøring. Den således oppnådde løsning fylles opp til 100 ml med 96 vol%ig etanol og gjøres homogen ved omrøring. Den videre fremgangsmåte skjer som i eksempel 1.
Eksempel 3:
30 g polyoksyetylen-glycerin-monolaurat (Tagat® L2) blandes med 65 g propylenglykol. I denne blanding løses 5 g cyklosporin A. Den således oppnådde løsning bearbeides videre som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4:
70 g polyoksyetylen-glycerin-monostearat (Tagat® S) blandes med 30 g 96 vol%ig etanol. I denne blanding løses 5 g cyklosporin A. Det således oppnådde konsentrat bearbeides videre som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 5:
75 gpolyoksyetylen-glycerin-monostearat (Tagat®S) blandes med 10 g 96 vol%ig etanol og 10 g propylenglykol. I denne blanding løses 5 g cyklosporin A. Løsningen fylles opp til 100 ml med 96 vol%ig etanol og gjøres homogen ved røring. Den videre bearbeidelse er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 6:
60 g polyoksyetylen-glycerin-monooleat (Tagat® O) blandes med 20 g 96 vol%ig etanol. I denne blanding løses 5 g cyklosporin A. Løsningen fylles opp til 100 ml med 96 vol%ig etanol og gjøres homogen ved røring. Den videre bearbeidelse er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 7:
88 g polyoksyetylen-glycerin-monooleat (Tagat®0) blandes med 10 g propylenglykol. I denne blanding løses 5 g cyklosporin A. Løsningen fylles til 100 ml med propylenglykol og bearbeides videre som beskrevet i eksempel 1.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte løsningskonsentrater fylles på flasker eller ampuller og fortynnes før den terapeutiske anvendelse til det ønskede virkestofBnnhold. Alt etter det ønskede virkestoiffnnhold, fortynnes konsentratene i et vektforhold på 1:10 til 1:100. Som fortynningsmiddel kan det anvendes vann eller vandige løsninger, så som fysiologiske koksaltoppløsninger, glukose-, dekstran-, fruktose- eller mannitt-løsninger.
løsningskonsentrater for oral administrasjon kan også fylles i bløtgelaitnkapsler.
De oppfinnelsesmessige preparater viste etter lagring i 6 måneder ved temperaturer på -18°C til 60°C ingen utfelninger, spaltningsprodukter eller andre forandringer.
Biotilgjengelighet:
For biotilgjengelighetsundersøkelser av de oppfinnelsesmessige preparater ble det brukt en gruppe beaglehunder. Administrasjonen av prøvepreparatene skjedde oralt til det fastende dyr ved hjelp av en svelgsonde. Fra dyrene ble det tatt blod fra vena saphena ved definerte tidspunkt og samlet i tilsvarende plastrør med tilsetning av EDTA. Blodprøvene ble lagret ved -18°C inntil bestemmelsen. Bestemmelsen av cyklosporin skjedde i fullblod ved hjelp av fluorescens-polarisasjons-immunoassay (FPIA).
Arealene under kurvene (AUC), hvor blodmedisinkonsentrasjonen var fremstilt som funk-sjon av tiden, ble beregnet i henhold til trapesregelen. De gjennomsnittlige AUC-verdier for de oppfinnelsesmessige preparater ligger sammenlignet med verdien for den kommersielle Sandimmun®-drikkløsning, hvilke verdier fremkom på samme måte ved samme dosering med de samme hunder, vesentlig høyere.
Biotilgjengeligheten for de oppfinnelsesmessige farmasøytiske preparater er alt etter sam-mensetning overraskende ca 40-70% høyere enn for den kommersielle formulering.
Ved dette overraskende resultat er det mulig å redusere virkestoffdosen og dermed drastisk senke de tungtveiende bivirkninger av de kjente formuleringer, spesielt bivirkninger av nefrotoksisk art.
Claims (10)
1.
Flytende preparater for oral eller parenteral administrering innbefattende cyklosporin som aktiv bestanddel, karakterisert ved at cyklosporin foreligger i kombinasjon med en polyoksyetylen-glycerol-fettsyremonoester og én eller flere monovalente og/eller polyvalente alkoholer hvorved trykkgass-aerosoldispensere er unntatt.
2.
Flytende preparater ifølge krav 1, karakterisert ved at de som polyoksyetylen-glycerol-fettsyremonoester inneholder estere av laurin-, stearin-, olein- eller isostearinsyre.
3.
Flytende preparater ifølge krav 2, karakterisert ved at polyoksyetylen-glycerol-fettsyremonoesteren er en monoester av olein- eller laurinsyre.
4.
Farmasøytiske preparater ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at komponentene aktiv bestanddel, PGFME og alkohol foreligger i forholdet 1:1-20:0,5-20, fortrinnsvis 1:10-20:2-10, og helst 1:12-18:3-6.
5.
Farmasøytiske preparater ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at alkoholkomponenten er etanol, propylenglykol og/eller polyetylenglykol med en molvekt til rundt 600 eller blandinger derav.
6.
Farmasøytiske preparater ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at aktiv stoff-konsentrasjonen utgjør 20 til 200 mg/ml, fortrinnsvis 50 til 100 mg/ml.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av de flytende preparater ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at man blander komponentene ved temperaturer fra 20 til 50°C og deretter fyller disse i egnede beholdere.
8.
Farmasøytiske preparater ifølge kravene 1-6, karakterisert ved at de er forarbeidet til mykgelatin-kapsler.
9.
Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge et av kravene 1-6 eller krav 8, for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk anvendelse ved organtransplantasjon, betennel-sesinhibering, parasittære sykdommer, artrittiske sykdommer eller reumatiske sykdommer.
10.
Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge et av kravene 1 - 6 for fremstilling av et legemiddel for terapeutisk anvendelse ved organtransplantasjon hvorved den farmasøy-tiske tilberedning er forarbeidet til mykgelatin-kapsler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4340781A DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 1993-11-30 | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US08/347,289 US5614491A (en) | 1993-11-30 | 1994-11-30 | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO944567D0 NO944567D0 (no) | 1994-11-29 |
| NO944567L NO944567L (no) | 1995-05-31 |
| NO315932B1 true NO315932B1 (no) | 2003-11-17 |
Family
ID=25931649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19944567A NO315932B1 (no) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Cyklosporinholdige flytende preparater, nytt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte ved fremstilling av preparatene samt deres anvendelse |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614491A (no) |
| EP (1) | EP0656212B1 (no) |
| JP (1) | JP4073503B2 (no) |
| AT (1) | ATE198833T1 (no) |
| CA (1) | CA2137025A1 (no) |
| CY (1) | CY2285B1 (no) |
| CZ (1) | CZ289316B6 (no) |
| DE (2) | DE4340781C3 (no) |
| DK (1) | DK0656212T3 (no) |
| ES (1) | ES2154661T3 (no) |
| FI (1) | FI111908B (no) |
| GR (1) | GR3035536T3 (no) |
| HU (1) | HU218934B (no) |
| NO (1) | NO315932B1 (no) |
| PT (1) | PT656212E (no) |
| SK (1) | SK282732B6 (no) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| MX9702809A (es) * | 1995-08-25 | 1998-02-28 | Sangstat Medical Corp | Formulaciones orales de ciclosporina. |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| SK285019B6 (sk) | 1997-01-30 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Tvrdá želatínová tobolka |
| IL131609A0 (en) * | 1997-03-12 | 2001-01-28 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| EP1113801A4 (en) | 1998-09-17 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH AN AP2 INHIBITOR OR COMBINATION |
| IL143604A0 (en) | 1998-12-30 | 2002-04-21 | Dexcel Ltd | Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US7402559B2 (en) * | 1999-03-24 | 2008-07-22 | Msh Pharma, Incorporated | Composition and method of treatment for urogenital conditions |
| US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US7919113B2 (en) * | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| ES2301618T3 (es) * | 2001-01-25 | 2008-07-01 | SMITH & NEPHEW, INC. | Sistema de contencion para restringir un componente protesico. |
| NZ534061A (en) * | 2001-12-14 | 2006-01-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof |
| IL162796A0 (en) | 2002-05-21 | 2005-11-20 | Kenji Kangawa | Medicinal compositions containing ghrelin |
| TW200409644A (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-16 | Bio Max Inc | Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| CN101022822B (zh) | 2004-08-24 | 2012-06-27 | 第一三共株式会社 | 生理学活性肽的液体制剂 |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| TW200932240A (en) * | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
| US8861813B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| JP2016528178A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-09-15 | ジェニアス バイオメド インターナショナル | 癌治療のための植物抽出物の新しい製剤 |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| EP3544614A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-08-05 | Lipocine Inc. | ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| DE4230876A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| EP1142568A1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
-
1993
- 1993-11-30 DE DE4340781A patent/DE4340781C3/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-08 AT AT94117612T patent/ATE198833T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 EP EP94117612A patent/EP0656212B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 DE DE59409644T patent/DE59409644D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-08 DK DK94117612T patent/DK0656212T3/da active
- 1994-11-08 ES ES94117612T patent/ES2154661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-08 PT PT94117612T patent/PT656212E/pt unknown
- 1994-11-22 CZ CZ19942876A patent/CZ289316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 SK SK1423-94A patent/SK282732B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 NO NO19944567A patent/NO315932B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 HU HU9403420A patent/HU218934B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 FI FI945619A patent/FI111908B/fi active
- 1994-11-30 JP JP29707494A patent/JP4073503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 US US08/347,289 patent/US5614491A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-30 CA CA002137025A patent/CA2137025A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-03-09 GR GR20010400377T patent/GR3035536T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-29 CY CY0200039A patent/CY2285B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE198833T1 (de) | 2001-02-15 |
| JP4073503B2 (ja) | 2008-04-09 |
| CZ287694A3 (en) | 1995-07-12 |
| GR3035536T3 (en) | 2001-06-29 |
| SK282732B6 (sk) | 2002-11-06 |
| HU218934B (hu) | 2001-01-29 |
| CZ289316B6 (cs) | 2002-01-16 |
| NO944567D0 (no) | 1994-11-29 |
| CY2285B1 (en) | 2003-07-04 |
| HUT68795A (en) | 1995-07-28 |
| FI111908B (fi) | 2003-10-15 |
| CA2137025A1 (en) | 1995-05-31 |
| NO944567L (no) | 1995-05-31 |
| DE4340781C3 (de) | 2000-01-27 |
| EP0656212B1 (de) | 2001-01-24 |
| SK142394A3 (en) | 1995-06-07 |
| JPH07252162A (ja) | 1995-10-03 |
| FI945619A0 (fi) | 1994-11-29 |
| DE4340781C2 (de) | 1995-11-09 |
| FI945619A (fi) | 1995-05-31 |
| ES2154661T3 (es) | 2001-04-16 |
| HU9403420D0 (en) | 1995-02-28 |
| PT656212E (pt) | 2001-06-29 |
| US5614491A (en) | 1997-03-25 |
| DE4340781A1 (de) | 1995-06-01 |
| DK0656212T3 (da) | 2001-04-09 |
| EP0656212A1 (de) | 1995-06-07 |
| DE59409644D1 (de) | 2001-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315932B1 (no) | Cyklosporinholdige flytende preparater, nytt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte ved fremstilling av preparatene samt deres anvendelse | |
| CA1332712C (en) | Intravenous pharmaceutical composition | |
| US6486124B2 (en) | Cyclosporin compositions and process therefor | |
| KR100452003B1 (ko) | 정맥내주사용라파마이신제형 | |
| US7138387B2 (en) | Clear aqueous composition comprising propofol and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin | |
| RU2174405C2 (ru) | Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента | |
| EP0650729B1 (en) | Rapamycin formulations for IV injection | |
| HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
| AU2001235972A1 (en) | Clear aqueous anaesthetic composition | |
| JPH0558906A (ja) | シクロスポリン点眼製剤 | |
| US20120252835A1 (en) | Stable temsirolimus composition and process of preparing same | |
| AU762963B2 (en) | Cyclosporin solution | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| US20220175878A1 (en) | Method for preparing eye drops of cyclosporin a | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| KR19990047897A (ko) | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |