SK282732B6 - Kvapalné prípravky na perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujúce cyklosporín, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Kvapalné prípravky na perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujúce cyklosporín, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282732B6
SK282732B6 SK1423-94A SK142394A SK282732B6 SK 282732 B6 SK282732 B6 SK 282732B6 SK 142394 A SK142394 A SK 142394A SK 282732 B6 SK282732 B6 SK 282732B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preparation
cyclosporin
monoester
fatty acid
polyoxyethylene glycerol
Prior art date
Application number
SK1423-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK142394A3 (en
Inventor
Hatto Walch
Monika Fleck
Klaus Neuer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK142394A3 publication Critical patent/SK142394A3/sk
Publication of SK282732B6 publication Critical patent/SK282732B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Perorálne alebo parenterálne aplikovateľné kvapalné prípravky obsahujúce cyklosporín ako účinnú látku a ďalej polyoxyetylén-glycerol-monoester mastnej kyseliny a jednofunkčný a/alebo polyfunkčný alkohol alebo alkoholy, spôsob ich výroby a ich použitie. Opísané prípravky sú stále, pacientmi dobre znášané a vyznačujú sa dobrou biologickou využiteľnosťou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kvapalných prípravkov obsahujúcich cyklosporín, zvlášť cyklosporín A, aplikovaných perorálne alebo parenterálne a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Cyklosporíny sú cyklické oligopeptidy mikrobiologického pôvodu, ktoré môžu byť používané zvlášť ako imunosupresíva.
Okrem toho je známe, že cyklosporíny sa vyznačujú protizápalovými a antiparazitickými účinkami.
Cyklosporíny preto nie sú používané len ako imunosupresíva, ale i pri rôznych autoimunitných ochoreniach a zápalových stavoch, zvlášť pri zápalových stavoch, pri ktorých sa do istej miery uplatňujú autoimunitné procesy. Takýmito ochoreniami sú zápalové ochorenia kĺbov, ako napríklad reumatoidná artritída a reumatické ochorenia.
Ako antiparazitické prostriedky môžu byť cyklosporíny používané na liečenie protozoálnych infekcií, ako napr. malárie. Pri doteraz v praxi používaných cyklosporínových prípravkoch bolo však nutné počítať so závažnými vedľajšími účinkami, zvlášť s nefŕotoxicitou.
Cyklosporíny sú látky silne hydrofóbneho charakteru. V dôsledku ich zlej rozpustnosti vo vode je ťažké spracovať tieto látky pomocou obvyklých farmaceutických pomocných látok na prípravky s dostatočnou biologickou využiteľnosťou.
Doteraz navrhnuté farmaceutické prípravky obsahujúce cyklosporín sú založené na použití alkoholu a/alebo olejov alebo podobných expicietov, v spojení s povrchovo aktívnymi látkami.
V patente US-A-4 388 307 je opísané rozpustenie cyklosporínu v zmesi tvorenej produktmi reesterifikačných reakcií polyetylénglykolu s rôznymi olejmi (napr. s LabrafiÚ M 1499 CS), alebo etanolu s rastlinným olejom. Takto získané produkty sú však vzhľadom na ich obsah oleja nevhodné na intravenóznu aplikáciu a sú vhodné len na subkutánnu alebo intramuskulámu aplikáciu.
Podľa informácie výrobcu, týkajúcu sa prípravku SandimunnR, (kap. XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984), sa cyklosporín rozpúšťa v zmesi polyoxyetylovaného ricínového oleja (CremophorR EL, BASF) a etanolu. Nevýhodou takejto formulácie je to, že je pacientmi zle znášaná, pretože často dochádza k anafylaktickým reakciám (Kahan, a j., Lancet 1984, 1:52; Leunissen K.M. a j., Lancet 1885, 1:636).
Podstata vynálezu
Úlohou tohto vynálezu je poskytnúť homogénne kvapalné prípravky, obsahujúce vo vode ťažko rozpustný, prípadne nerozpustný cyklosporín(ny), ktoré je možné zrieďovať vodou v ľubovoľnom pomere za vzniku čírych a stálych roztokov.
Ďalšou úlohou tohto vynálezu je poskytnúť prípravky, ktoré sa vyznačujú lepšou biologickou využiteľnosťou účinnej látky, a v dôsledku toho umožňujú zníženie množstva účinnej látky, ktoré je nutné podávať.
Prihlasovateľ tohto vynálezu teraz prekvapivo zistil, že uvedené úlohy je možné splniť prípravou roztoku, obsahujúceho cyklosporín, rozpustený v zmesi neionogénneho emulgátora typu polyoxyetylén-glycerol-monoester mastnej kyseliny a jedno- a/alebo viacfunkčného alkoholu, pričom tieto roztoky sú stabilné, sú pacientmi dobre znášané, vyznačujú sa zlepšenou biologickou využiteľnosťou a môžu byť aplikované tak perorálne, ako aj parenterálne.
Zmienené polyoxyetylén-glycerol-monoestery mastných kyselín (PGFME) sú neionogénne emulgátory, týmito látkami sú zvlášť preparáty, predávané pod obchodnou značkou TagatR. Výhodne sú to monoestery kyseliny laurovej, stearovej, olejovej a izostearovej. Zvlášť výhodné sú monoestery kyseliny olejovej alebo laurovej, ktoré je možné zakúpiť pod obchodnými názvami TagatR O a TagatR L. Hodnota HBL použitého emulgátora leží v oblasti 10 až 20, výhodne 14 až 17.
Roztokové koncentráty podľa tohto vynálezu obsahujú na jeden diel účinnej látky 1 až 20 hmotn. dielov PGFME a 0,5 až 20 dielov jednofunkčného a/alebo viacfunkčného alkoholu (alkoholov), výhodne 10 až 20 dielov PGFME a 2 až 10 dielov alkoholu, zvlášť výhodne 12 až 18 dielov PGFME a 3 až 6 dielov alkoholu.
Koncentrácie účinných látok roztokových koncentrátov podľa tohto vynálezu sú v rozmedzí 20 až 200 mg/ml, výhodne 50 až 100 mg/ml.
Alkoholovými zložkami sú jednofúnkčné nebo viacfunkčné alkoholy, ako napr. etanol, propylénglykol a/alebo polyetylénglykoly s molekulovou hmotnosťou do 600, samotné alebo vo forme ľubovoľných zmesí. Výhodne je používaný etanol alebo polyetylénglykol.
Fakultatívne môžu prípravky podľa tohto vynálezu obsahovať ďalšie intravenózne aplikovateľné nosiče a pomocné látky, príp. farmaceutické prídavky, obvykle používané pri prípravkoch na perorálnu aplikáciu, ako napr. látky upravujúce chuť, zrieďovadlá, konzervačné činidlá, látky upravujúce tonicitu atď.
Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie objasnenie vynálezu bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 g polyoxyetylén-glycerol-monooleátu (TagatR O) sa zmieša s 30 g propylénglykolu. V takto získanej zmesi sa za teploty miestnosti rozpustí 5 g cyklosporínu A. Roztok sa doplní propylénglykolom na 100 ml a zhomogenizuje miešaním. V závislosti od zamýšľaného použitia sa takto získaný roztokový koncentrát plní do fliaš alebo ampúl, prípadne sa spracuje na želatínové kapsuly. Pri príprave roztokov na parenterálne použitie je nutné vykonávať prípravu a plnenie za sterilných podmienok. Roztok so žiadaným obsahom účinnej látky sa získa zriedením takto získaného koncentrátu vodou alebo vodnými roztokmi.
Príklad 2 g polyoxyetylén-glycerol-monolaurátu (TagatR L2) sa zmieša s 10 g 96 obj. % etanolu. V takto získanej zmesi sa za teploty miestnosti za miešania rozpustí 5 g cyklosporínu A. Roztok sa doplní 96 obj. % etanolom na 100 ml a zhomogenizuje miešaním. Ďalší postup je rovnaký ako v príklade 1.
Príklad 3 g polyoxyetylén-glycerol-monolaurátu (TagatR L2) sa zmieša so 65 g propyléngylokolu. V takto získanej zmesi sa za teploty miestnosti rozpustí 5 g cyklosporínu A. Takto získaný prípravok sa ďalej spracováva postupom opísaným v príklade 1.
Príklad 4 g polyoxyetylén-glycerol-monostearátu (TagatR S) sa zmieša s 30 g 96 obj. % etanolu. V takto získanej zmesi sa za miešania rozpustí 5 g cyklosporínu A. Takto získaný koncentrát sa ďalej spracováva postupom opísaným v príklade 1.
Príklad 5 g polyoxyetylén-glycerol-monostearátu (TagatR S) sa zmieša s 10 g 96 obj. % etanolu a s 10 g propylénglykolu a v takto získanej zmesi sa za miešania rozpustí 5 g cyklosporínu A. Roztok sa doplní 96 obj. % etanolom na 100 ml a homogenizuje miešaním. Ďalšie spracovanie je opísané v príklade 1.
Príklad 6 g polyoxyetylén-glycerol-monooleátu (TagatR O) sa zmieša s 20 g 96 obj. % etanolu a v takto získanej zmesi sa za miešania rozpustí 5 g cyklosporínu A. Roztok sa doplní 96 obj. % etanolom na 100 ml. Ďalšie spracovanie je opísané v príklade 1.
Príklad 7 g polyoxyetylén-glycerol-monooleátu (TagatR O) sa zmieša s 10 g propylénglykolu a v takto získanej zmesi sa za miešania rozpustí 10 g cyklosporínu A. Roztok sa doplní propylénglykolom na 100 ml a ďalej sa spracováva ako je opísané v príklade 1.
Roztokové koncentráty, pripravené podľa tohto vynálezu, sa plnia do fliaš alebo ampúl a pred terapeutickým použitím sa riedia na žiadaný obsah účinnej látky. Podľa požadovanej koncentrácie účinnej látky sa koncentráty riedia v pomere 1 : 10 až 1 : 100. Ako zrieďovadlo je možné použiť vodu alebo vodné roztoky, ako napríklad fyziologický roztok kuchynskej soli, glukózy, dextránu, fruktózy alebo manitu.
Roztokové koncentráty, určené na perorálnu aplikáciu, môžu byť plnené i do želatínových kapsúl.
Prípravky podľa tohto vynálezu nevykazovali po šesťmesačnom skladovaní pri zaťažovacích testoch pri teplotách -18 až 60 °C žiadne zrazeniny a nepodliehali rozkladu ani iným zmenám.
Biologická využiteľnosť
Na skúšky biologickej využiteľnosti prípravkov podľa tohto vynálezu bola použitá skupina psov plemena Beagle. Aplikácia skúšaných látok sa uskutočňovala nalačno perorálne pomocou pažerákovej sondy. Zvieratám bola odoberaná v určitých časových intervaloch krv z vena saphena a zhromažďovala sa v plastikových trubičkách s prídavkom EDTA. Krvné vzorky boli až do stanovenia skladované pri -18 °C. Stanovenie cyklosporínu priamo sa uskutočňovalo priamo v krvi imunologickými testami na báze fluorescencie polarizovaného svetla (FPIA).
Plochy pod krivkami (AUC) závislosti koncentrácie liečiva v krvi na čase boli vypočítané na základe lichobežníkového pravidla. Priemerné hodnoty AUC prípravkov podľa tohto vynálezu v porovnaní s obchodne dostupným roztokom SandimmunR na perorálne použitie, ktorý bol aplikovaný rovnakým spôsobom, v rovnakých dávkach a rovnakým zvieratám, sú podstatne vyššie.
Biologická využiteľnosť farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu je v závislosti od ich zloženia prekvapivo o 40 až 60 % vyššia, než hodnoty prípravkov, ktoré sú v súčasnosti na trhu.
V dôsledku tohto prekvapivého výsledku je možné znížiť dávku účinnej látky a tým i výrazne znížiť závažné ved ľajšie účinky, vyskytujúce sa pri doterajších formuláciách, zvlášť vedľajšie účinky nefrotoxického typu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kvapalné prípravky na orálnu alebo parenterálnu aplikáciu, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú látku cyklosporín v kombinácii s polyoxyetylén-glycerol monoesterom mastnej kyseliny a jedným alebo viacerými jednofunkčnými a/alebo viacfunkčnými alkoholmi, pričom sú vylúčené aerosólové dávkovače so stlačeným plynom.
  2. 2. Kvapalné prípravky podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú ako polyoxyetylénglycerol-monoester mastnej kyseliny ester kyseliny laurovej, stearovej, olejovej alebo izostearovej.
  3. 3. Kvapalné prípravky podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že polyoxyetylén-glycerol-monoesterom mastnej kyseliny je monoester kyseliny olejovej alebo laurovej.
  4. 4. Farmaceutické prípravky podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že pomer účinná látka polyoxyetylén-glycerol-monoester mastnej kyseliny : alkohol je 1 : 1-20 : 0,5-20, výhodne 1 : 10-20 : 2-10 a zvlášť výhodne 1 12-18 : 3-6.
  5. 5. Farmaceutické prípravky podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúce sa tým, že alkoholovou zložkou je etanol, propylénglykol a/alebo polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou do 600 daltonov, alebo zmesi týchto alkoholov.
  6. 6. Farmaceutické prípravky podľa niektorého z nárokov laž 5, vyznačujúce sa tým, že koncentrácia účinnej látky je 20 až 20 mg/ml, výhodne 50 až 100 mg/ml.
  7. 7. Spôsob prípravy kvapalných prípravkov podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že zložky sa zmiešajú pri teplote 20 až 50 °C.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že je spracovaný do mäkkých želatínových kapsúl.
  9. 9. Použitie farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo 8 na prípravu liečiva na terapeutické použitie pri transplantáciách orgánov, ako protizápalových činidiel, pri parazitických ochoreniach, artritických ochoreniach, reumatických ochoreniach.
  10. 10. Použitie farmaceutického prípravku podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na terapeutické použitie pri transplantáciách orgánov, pričom farmaceutický prípravok je spracovaný do mäkkých želatínových kapsúl.
SK1423-94A 1993-11-30 1994-11-23 Kvapalné prípravky na perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujúce cyklosporín, spôsob ich prípravy a ich použitie SK282732B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4340781A DE4340781C3 (de) 1993-11-30 1993-11-30 Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US08/347,289 US5614491A (en) 1993-11-30 1994-11-30 Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142394A3 SK142394A3 (en) 1995-06-07
SK282732B6 true SK282732B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=25931649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1423-94A SK282732B6 (sk) 1993-11-30 1994-11-23 Kvapalné prípravky na perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujúce cyklosporín, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5614491A (sk)
EP (1) EP0656212B1 (sk)
JP (1) JP4073503B2 (sk)
AT (1) ATE198833T1 (sk)
CA (1) CA2137025A1 (sk)
CY (1) CY2285B1 (sk)
CZ (1) CZ289316B6 (sk)
DE (2) DE4340781C3 (sk)
DK (1) DK0656212T3 (sk)
ES (1) ES2154661T3 (sk)
FI (1) FI111908B (sk)
GR (1) GR3035536T3 (sk)
HU (1) HU218934B (sk)
NO (1) NO315932B1 (sk)
PT (1) PT656212E (sk)
SK (1) SK282732B6 (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
AU709548B2 (en) * 1995-08-25 1999-09-02 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
ES2229473T3 (es) 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
IL131609A0 (en) 1997-03-12 2001-01-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
WO2000015229A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Bristol-Myers Squibb Company METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
NZ512599A (en) 1998-12-30 2003-10-31 Dexcel Ltd Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7402559B2 (en) * 1999-03-24 2008-07-22 Msh Pharma, Incorporated Composition and method of treatment for urogenital conditions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7919113B2 (en) * 1999-12-30 2011-04-05 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents
ATE387161T1 (de) * 2001-01-25 2008-03-15 Smith & Nephew Inc Rückhaltevorrichtung zum halten eines prosthetischen bestandteils
AU2002231703B2 (en) * 2001-12-14 2007-03-29 Jagotec Ag Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof
BR0306685A (pt) 2002-05-21 2005-04-26 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Composição farmacêutica contendo grelina
TW200409644A (en) * 2002-12-04 2004-06-16 Bio Max Inc Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
CA2576473C (en) * 2004-08-24 2015-06-30 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation of physiologically active peptide
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20160143970A1 (en) * 2013-06-03 2016-05-26 Genyous Biomed International Novel formulations of botanical extracts for cancer therapy
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
GB8903804D0 (en) * 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
HU201567B (en) * 1988-07-21 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
BE1003009A5 (fr) * 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
HU208491B (en) * 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) * 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DE4230876A1 (de) * 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
ES2168271T3 (es) * 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68795A (en) 1995-07-28
HU218934B (hu) 2001-01-29
DE59409644D1 (de) 2001-03-01
EP0656212A1 (de) 1995-06-07
CZ287694A3 (en) 1995-07-12
GR3035536T3 (en) 2001-06-29
ES2154661T3 (es) 2001-04-16
EP0656212B1 (de) 2001-01-24
CA2137025A1 (en) 1995-05-31
US5614491A (en) 1997-03-25
DK0656212T3 (da) 2001-04-09
CZ289316B6 (cs) 2002-01-16
FI945619A (fi) 1995-05-31
FI111908B (fi) 2003-10-15
DE4340781A1 (de) 1995-06-01
NO944567L (no) 1995-05-31
JPH07252162A (ja) 1995-10-03
FI945619A0 (fi) 1994-11-29
NO315932B1 (no) 2003-11-17
PT656212E (pt) 2001-06-29
NO944567D0 (no) 1994-11-29
JP4073503B2 (ja) 2008-04-09
DE4340781C3 (de) 2000-01-27
DE4340781C2 (de) 1995-11-09
ATE198833T1 (de) 2001-02-15
HU9403420D0 (en) 1995-02-28
SK142394A3 (en) 1995-06-07
CY2285B1 (en) 2003-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282732B6 (sk) Kvapalné prípravky na perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu obsahujúce cyklosporín, spôsob ich prípravy a ich použitie
CA1332712C (en) Intravenous pharmaceutical composition
US5756450A (en) Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
JP4718653B2 (ja) シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
EP0874621B1 (en) [3'-DESOXY-3-OXO-MeBmT]1-[Val]2-CICLOSPORIN-CONTAINING EMULSION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US7153838B2 (en) Pharmacologically acceptable solvent vehicles
US20020025927A1 (en) Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them
HU219477B (hu) Rapamicint tartalmazó gyógyszerkészítmények intravénás injekciós adagoláshoz és eljárás előállításukra
JP2002505271A (ja) サイクロスポリン類またはマクロライド含有エマルジョン前濃縮物
NL195094C (nl) Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan.
HU219236B (en) Pharmaceutical compositions containing rapamycin suitable for i.v. administration and process for the preparation thereof
SK2482002A3 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
US7326735B2 (en) Formulations for anaesthetic use
SK283442B6 (sk) Farmaceutický prípravok na orálne podanie
EP1555976A2 (en) Propofol with cysteine
SK37298A3 (en) Cyclosporin-containing soft capsule preparations
HUT75252A (en) Oral pharmaceutical compositions
EP0784474A2 (en) Parenteral pharmaceutical compositions containing gf120918a
SK8702001A3 (en) Cyclosporin solution
EP1435233A1 (en) Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
WO2024127418A1 (en) Injectable compositions of posaconazole
SK123299A3 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
NZ526347A (en) Formulations containing propofol for anaesthetic use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091123