CZ287879B6

CZ287879B6 - Enantiomery axiálně chirálních nesymetricky substituovaných 1,1´-binaftalen-2,2´-diolů a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ287879B6
Application number: CZ199664A
Authority: CZ
Inventors: Martin Ing. Csc. Hovorka; Ivan Doc. Ing. Csc. Stibor; Roman Mgr. Holakovský; Ivana Ing. Smíšková; Vladimír Ing. Csc. Stružka
Original assignee: Vysoká Škola Chemicko-Technologická
Priority date: 1996-01-09
Filing date: 1996-01-09
Publication date: 2001-03-14
Also published as: CZ6496A3

Abstract

Enantiomery 2,2'-dihydroxy-1,1'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny vzorce 1 a 2. Způsob výroby spočívá v tom, že se na racemickou 2,2'-dihydroxy-1,1'-binaftalen-3-karboxylovou kyselinu působí postupně diastereomerními přírodními dusíkatými bázemi-cinchonidinem a cinchoninem. Způsob poskytuje oba enantiomery binaftalenové kyseliny ve vysoké optické čistotě. Činidlo i zbytky nerozštěpené kyseliny se recyklují, což činí celý proces vysoce ekonomickým.ŕ

Description

Enantiomery axiálně chirálních nesymetricky substituovaných l,l'-binaftalen-2,2'-diolů a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká enantiomerů axiálně chirálních nesymetricky substituovaných 1, l'-binaftalen2,2'-diolů (dále jen binaftolů). Způsob podle vynálezu umožňuje výrobu obou enantiomerů látek tohoto typu, přičemž činidla i zbytky nerozštěpené látky se recyklují.

Dosavadní stav techniky

Stále rostoucí potřeba kontrolovat stereochemický průběh organických reakcí je příčinou enormní aktivity na poli designu, přípravy a testování různých chirálních pomocných složek, reagentů a katalyzátorů. Je obecně známo a dostatečně dokumentováno v chemické literatuře, že axiálně chirální systémy odvozené od biarylů obecně a Ι,Γ-binaftalenů zejména, (Rosini C., Franzini L., Raffaelli A. a Salvadoři P.: Synthesis 1992. 503; (b) S. Myiano a H. Hashimoto: Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 44, 713 (1986)), patří mezi nejúčinnější látky tohoto typu. Výhody, které uvedené sloučeniny nabízejí jsou ihned patrné:

- při vhodném typu substituce (polohy 2- a 2'-) jsou uspokojivě opticky stabilní, -jsou velmi rigidní, čímž je minimalizována jejich konformační pohyblivost,

- nabízejí široké možnosti chemické modifikace.

Relativním problémem byla do nedávné doby jejich syntetická dostupnost, v důsledku které jsou zatím velmi rozšířeny jen relativně dostupnější systémy symetricky substituované. Způsob přípravy nesymetricky substituovaných binaftolů byl publikován některými z nás teprve nedávno (Hovorka M., Gůnterová J., Závada J.: Tetrahedron Lett. 31, 413 (1990), Hovorka M., Závada J.: Org. Prep. Proč. Int. 23, 200 (1991), Hovorka M., Ščigel R., Gůnterová J., Tichý M., Závada J.: Tetrahedron 48, 9503 (1992), Hovorka M., Závada J.: Tetrahedron 48, 9517 (1992)), a otevřel tak cestu k využití těchto vysoce zajímavých axiálně chirálních sloučenin ve stereoselektivní syntéze. Širokému praktickému využití již bránila jen absence vhodné metody přípravy obou jejich enantiomerů v multigramovém měřítku a vysoké optické čistotě. Postup podle vynálezu tento problém řeší.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou enantiomery 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karbpxylové kyseliny vzorce 1 a 2.

Způsob přípravy spočívá v tom, že se na racemickou 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylovou kyselinu působí postupně diastereoizomemími přírodními dusíkatými bázemi - cinchonidi- 1 CZ 287879 B6 nem a cinchoninem. Metoda poskytuje oba enantiomery binaftalenové kyseliny ve vysoké optické čistotě. Činidlo i zbytky nerozštěpené kyseliny se recyklují, což činí celý proces vysoce ekonomickým.

Postupuje se tak, že se racemická kyselina převede na sůl s cinchonidinem zahřátím obou komponent ve vhodném rozpouštědle, diastereoizomemí sůl cinchonidinu s (R)-(+) kyselinou vykrystalizuje a rozloží se běžným způsobem kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se získá opticky čistá (R)—(+) kyselina a následně s louhem, přičemž se získá zpět cinchonidin. Odpařený matečný louh z krystalizace se zpracuje stejným způsobem a získá se podíl obohacený (S)-(-) kyselinou, který se analogicky štěpí cinchoninem a poskytne opticky čistou (S)—(—) kyselinu, regenerovaný cinchonin a nerozštěpenou kyselinu, která se vrací do dalšího cyklu.

Výtěžek celé operace (jeden cyklus) je 87,6% (R)-(+) kyseliny (min. obsah 95,3%) a 76( (S)—(—) kyseliny (min. obsah 99,4%).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Separace (R)-(+)-2,2'-dihydroxy-l, 1 '-binaftalen-3-karboxylové kyseliny

Roztok 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny (21 g; 63,6 mmol) ve směsi toluenu s ethylacetátem (1400 ml; 2 : 3 obj.) se zahřeje na 70 °C, po částech se přidá ekvimolámí množství cinchonidinu (18,7 g; 63,6 mmol) a zahřeje k bodu varu (látky jsou zcela rozpuštěny). Roztok se ponechá ochladnout na laboratorní teplotu, vyloučené krystaly soli se odfiltrují a usuší (17,68 g). Filtrát se odpaří do sucha (21,96 g). Krystaly soli se suspendují ve vodě (1770 ml), suspenze se zahřeje na 70 °C a opatrně se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou (350 ml). Po samovolném ochlazení na laboratorní teplotu se krystaly (R)-(+)-2,2'-dihydroxy-l,rbinaftalen-3-karboxylové kyseliny odfiltrují (9,20 g). Filtrát se alkalizuje přídavkem pevného hydroxidu draselného, což vede k vyloučení cinchonidinu, který se odfiltruje a usuší (7,86 g). Z odparku původního filtrátu se stejným způsobem (21,96 g soli do 2200 ml vody a 440 ml kyseliny chlorovodíkové (10%)) získá 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylová kyselina, obohacen (S)-(-) enantiomerem (11,23 g). K filtrátu se opět přidá pevný hydroxid draselný do alkalické reakce roztoku a vyloučený cinchonidin se odfiltruje a usuší (9,50 g).

Výtěžek (R)-(+)-2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny je 9,20 g, tj. 87,6%. Regenerovaný cinchonidin 17,36 g, tj. 92,8%.

Optická čistota minimálně 95,3%.

Příklad 2

Separace (S)-(-)-2,2'-dihydroxy-l, 1 '-binaftalen-3-karboxylové kyseliny

Roztok 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny obohacené (S)-(-) enantiomerem (11,23 g; 34,0 mmol) ve směsi toluenu s ethylacetátem (2250 ml; 2 : 3 obj.) se zahřeje na 70 °C, po částech se přidá ekvimolámí množství cinchoninu (10,00 g; 34,0 mmol) a potom se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, dokud se látky zcela nerozpustí. Roztok se nechá ochladnout na laboratorní teplotu, vyloučené krystaly soli se odfiltrují a usuší (16,00 g). Filtrát se odpaří do sucha (5,00 g). Krystaly soli se suspendují ve vodě (1600 ml), suspenze se zahřeje na 70 °C a přidá se 10% kyselina chlorovodíková (320,0 ml). Samovolným ochlazením na laboratorní teplotu se z roztoku vyloučí krystaly (S)-(-)-2,2'-dihydroxy-l,r-binaftalen-3-karboxylové

-2CZ 287879 B6 kyseliny, které se odfiltrují (7,98 g). Filtrát se alkalizuje přídavkem pevného hydroxidu draselného, což vede k vyloučení cinchoninu, který se odfiltruje a usuší (6,36 g). Z odparku původního filtrátu se stejným způsobem (5,00 g soli do 500 ml vody a 100,0 ml kyseliny chlorovodíkové (10%)) získá zpět 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylová kyselina (2,57 g). K filtrátu se opět přidá pevný hydroxid draselný do alkalické reakce a vyloučený cinchonidin se odfiltruje a usuší (2,32 g).

Výtěžek (S)-(-)-2,2'-dihydroxy-l,r-binaftalen-3-karboxylové kyseliny je 7,98 g, tj. 76,0%. Regenerovaný cinchonin 8,68 g, tj. 86,8%.

Optická čistota 99,4%.

Optická čistota byla stanovena po převedení na methylester (diazomethanem) enantioselektivní HPLC na koloně Chiralpak OP+, mobilní fáze methanol, průtok 0,5 ml/min, detekce 254 nm.

Průmyslová využitelnost

Průmyslová využitelnost vynálezu je neobyčejně široká a zabírá celou oblast enantioselektivních syntéz, designu a přípravy nových chirálních ligandů, aplikovatelných jako katalyzátory či ligandy pro selektivní separace chirálních látek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Enantiomery axiálně chirálních nesymetrických substituovaných 2,2'-dihydroxy-l,l'binaftalen-3-karboxylových kyselin vzorce 1 a 2.
2. Způsob výroby enantiomerů podle nároku 1, vyznačený tím, že se na racemickou 2,2'-dihydroxy-l,T-binaftalen-3-karboxylovou kyselinu působí postupně diastereoizomemími organickými bázemi, vybranými ze skupiny tvořené cinchonidinem a cinchoninem, přičemž vznikající diastereoizomemí soli vykrystalizují z reakční směsi a rozloží se na enantiomery vzorce 1 a 2.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se pro krystalizací diastereoizomemích solí použije směsi aromatického rozpouštědla s výhodou toluenu a esteru, s výhodou ethylacetátu v poměru 1:1 až 1:2.
4. Způsob podle nároků 1 a 3, vyznačený tím, že se zracemické kyseliny nejprve oddělí (R}-(+) enantiomer s výhodou ve formě soli s cinchonidinem.
5. Způsob podle nároků laž4, vyznačený tím, že se nerozštěpená kyselina i štěpící diastereoizomemí dusíkaté báze cinchonin a cinchonidin recyklují.