CZ294367B6

CZ294367B6 - Axiálně chirální deriváty 1,4-naftoldiazepinů

Info

Publication number: CZ294367B6
Application number: CZ2000484A
Authority: CZ
Inventors: Ivan Prof. Ing. Csc. Stibor; Vít Ing. Lellek; Pavel Ing. Csc. Lhoták
Original assignee: Vysoká Škola Chemicko-Technologická
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-12-15
Also published as: CZ2000484A3

Abstract

Předmětem řešení jsou deriváty 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II, kde: R je vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenyl nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou spojeny a představují -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, kde n = 1-6. Způsob jejich přípravy spočívá v tom, že se na opticky aktivní nebo racemický dietherylester 2,2'-dihydroxy-1,1'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny působí za zvýšené teploty přebytkem 1,2-diaminů.ŕ

Description

Axiálně chirální deriváty 1,4-naftoldiazepinů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy axiálně chirálních heterocyklů na bázi 3-substituovaných l,l'-binaftalen-2,2'-diolů, respektive derivátů 1,4-naftoldiazepinů, (dále jen binaftolů). Způsob podle vynálezu umožňuje výrobu obou enantiomerů látek tohoto typu.

Dosavadní stav techniky

Stále rostoucí potřeba kontrolovat stereochemický průběh organických reakcí je příčinou enormní aktivity na poli designu, přípravy a testování různých chirálních pomocných složek (auxiliary), reagentů a katalyzátorů. Je obecně známo a dostatečně dokumentováno v chemické literatuře, že axiálně chirální systémy odvozené od biarylů obecně a Ι,Γ-binaftalenů /(a) Rosinii C., Franzini L, Raffaelli A. a Salvadoři P.: Synthesis 1992, 503; (b) S. Myiano a H. Hashimoto: Yuki Gosei Kagaku kyokai Shi 44, 713, (1986)/, zejména patří mezi nejúčinnější látky tohoto typu. Výhody, které uvedené sloučeniny nabízejí jsou ihned patrné: (i) při vhodném typu substituce (polohy

2- a 2'-) jsou uspokojivě opticky stabilní, (ii) jsou velmi rigidní, čímž je minimalizována jejich konformační pohyblivost a v neposlední řadě (iii) nabízejí široké možnosti chemické modifikace. Relativním problémem byla do nedávné doby jejich syntetická dostupnost, v důsledku které jsou zatím velmi rozšířeny jen relativně dostupnější systémy symetricky substituované. Způsob přípravy nesymetricky substituovaných binaftolů byl publikován některými z nás teprve nedávno /Hovorka M., Gůnterová J., Závada J.: Tetrahedron Letí. 31, 413 (1990), Hovorka M., Závada J., Org. Prep. Proč. Int. 23, 200 (1991), Hovorka M., Ščigel R., Gůnterová J., Tichý M., Závada J., Tetrahedron 48, 9503 (1992), Hovorka M., Závada J.: Tetrahedron 48, 9517 (1992), Holakovský R., Hovorka M., Stibor I.: Collection Czech. Chem. Commun., 2000, v tisku! a otevřel tak cestu k využití těchto vysoce zajímavých axiálně chirálních sloučenin ve stereoselektivní syntéze. Širokému praktickému využití již bránila jen absence vhodné metody přípravy obou jejich enantiomerů v multigramovém měřítku a vysoké optické čistotě. Nedávno jsme publikovali postup, který tento problém řeší. Štěpení 2,2'-dihydroxy-l,T-binaftalen-3-karboxylové kyseliny na enantiomery se provádí postupnou tvorbou diastereomemích solí s diastereomemími přírodními dusíkatými bázemi - cinchonidinem a cinchoninem. Metoda poskytuje oba enantiomery binaftalenové kyseliny ve vysoké optické čistotě. Činidlo i zbytky nerozštěpené kyseliny se recyklují, což činí celý proces vysoce ekonomickým. V současné době jsou tak k dispozici oba enantiomery

3- karboxy-l,T-binaftalen-2,2'-diolu v multigramovém množství.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nalezení praktické a jednoduché metody derivatizace tohoto skeletu 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny a získání zcela nových heterocyklických axiálně chirálních derivátů 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II

-1 CZ 294367 B6

Rt kde:

R = vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku

Ri a R₂ = vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenyl

Ri a R₂ jsou spojeny = -(CH₂)_n-, kde n = 1-6

Získané deriváty 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II jsou opticky aktivní izomer konfigurace R- nebo S-, nebo jde o směsi izomerů obohacenou o jeden z nich.

Při jejich přípravě se postupuje tak, že se výchozí opticky aktivní (R)—(+) nebo (S>—(—) popřípadě racemická 2,2'-dihydroxy-l,T-binaftalen-3-karboxylová kyselina

převede na dietherylester obecného vzorce I s využitím známých a publikovaných postupů.

racemícký I

Tento se podrobí reakci s přebytkem ethylendiaminu za zvýšené teploty a izoluje se ve výborném výtěžku sloučenina Ha. Tato látka je jen konkrétním zástupcem sloučenin obecného vzorce II, který lze reakcí sloučeniny I s 1,2-diaminy obecného vzorce III získat. Sloučeniny obecného vzorce II jsou velmi výhodným novým axiálně chirálním heterocyklickým systémem, jehož aplikace v enantioselektivní syntéze je velmi mnohostranná.

(Ila)

(I) racemický i opticky čistý

Ve všech případech platí, že

R = je stejné nebo různé, vybrané ze skupiny substituentů:

vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku

Ri a R₂ jsou spojeny = -(CH₂)_n-, kde η = 1 až 6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Separace (R)-(+)-2,2'-dihydroxy-l, 1 '-binaftalen-3-karboxylové kyseliny

Roztok racemické 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxyIové kyseliny (21 g; 63,6 ml) ve směsi toluenu s ethylacetátem (1400 ml; 2 : 3 obj.) se zahřeje na 70 °C, po částech se přidá ekvimolámí množství cinchonidinu (18,7 g; 63,6 mmol) a zahřeje kbodu varu (látky jsou zcela rozpuštěny). Roztok se ponechá ochladnout na laboratorní teplotu, vyloučené krystaly soli se odfiltrují a usuší (17,68 g). Filtrát se odpaří do sucha (21,96 g). Krystaly soli se suspendují ve vodě (1770 ml), suspenze se zahřeje na 70 °C a opatrně se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou (350 ml). Po samovolném ochlazení na laboratorní teplotu se krystaly (7?)—(+)—2,2'— dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny odfiltrují (9,20 g). Filtrát se alkalizuje přídavkem pevného hydroxidu draselného, což vede k vyloučení cinchonidinu, který se odfiltruje a usuší (7,86 g). Z odparku původního filtrátu se stejným způsobem (21,96 g soli do 2200 ml vody a 440 ml kyseliny chlorovodíkové (10 % hmotn.) získá 2,2'-dihydroxy-l,l'-binafitalen-3karboxylová kyselina, obohacená (>S)-(-)-enantiomerem (11,23 g). K filtrátu se opět přidá pevný hydroxid draselný do alkalické reakce roztoku a vyloučený cinchonidin se odfiltruje a usuší (9,50 g).

Výtěžek (J?)-(+)-2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny je 9,20 g, tj. 87,6% Regenerovaný cinchonidin 17,36 g, tj. 92,8 %

Optická čistota minimálně 95,3 %

Příklad 2

Separace (5)-(-)-2,2'-dihydroxy-l, 1 '-binaftalen-3-karboxylové kyseliny

Roztok 2,2'-dihydroxy-l,r-binaftalen-3-karboxylové kyseliny obohacené (5)-(-)-enantiomerem (viz shora) (11,23 g, 34,0 mmol) ve směsi toluenu s ethylacetátem (2250 ml; 2 : 3 obj.) se zahřeje na 70 °C, po částech se přidá ekvimolámí množství cinchoninu (10,00 g; 34,0 mmol) a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, dokud se látky zcela nerozpustí. Roztok se nechá ochladnout na laboratorní teplotu, vyloučené krystaly soli se odfiltrují a usuší (16,00 g). Filtrát se odpaří do sucha (5,00 g). Krystaly soli se suspendují ve vodě (1600 ml), suspenze se zahřeje na 70 °C a přidá se 10% hmotn. kyselina chlorovodíková (320,0 ml). Samovolným ochlazením na laboratorní teplotu se z roztoku vyloučí krystaly (5)-(-)-2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny, které se odfiltrují (7,98 g). Filtrát se alkalizuje přídavkem pevného hydroxidu draselného, což vede k vyloučení cinchoninu, který se odfiltruje a usuší (6,36 g). Z odparku původního filtrátu se stejným způsobem (5,00 g soli do 500 ml vody a 100,0 ml kyseliny chlorovodíkové (10% hmotn.) získá zpět 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3karboxylová kyselina (2,57 g). K filtrátu se opět přidá pevný hydroxid draselný do alkalické reakce a vyloučený cinchonidin se odfiltruje a usuší (2,32 g). Výtěžek (5)-(-)-2,2'-dihydroxyl,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny je 7,98 g, tj. 76,0 %

Regenerovaný cihchonin 8,68 g, tj .86,8 %

Optická čistota 99,4 %

Optická čistota byla stanovena po převedení na methylester (diazomethanem) enantioselektivní HPLC na koloně Chiralpak OP+, mobilní báze methanol, průtok 0,5 ml/min, detekce 254 mm.

Příklad 3

Methyl-(7?,5)-2,2'-dimethoxy-l, 1 '-binaftalen-3-karboxylát (I)

Ke směsi volné kyseliny 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové (racemické i opticky aktivní) 20 g, uhličitanu draselného 19 g a suchého acetonu 200 ml byl za míchání přidán methyljodid 25 ml. Směs byla za míchání zahřívána kvaru a po 12 hodinách bylo přidáno 15 ml methyljodidu a směs byla zahřívána k varu pět dnů. Poté byla ochlazena, nerozpustné soli byly odfiltrovány, filtrát odpařen za vakua a zbytek krystalizován ze směsi petrolether-toluen 1:1 (100 ml). Bylo získáno 17 g (79%) čistého produktu. Chromatograficky lze z matečných louhů izolovat další produkt, takže celkový výtěžek je 90%.

T.t. racemátu je 99 až 102 °C a je identický s popsaným materiálem.

-4CZ 294367 B6

Příklad 4 l-(2-methoxy-l-naftyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,3-f|[l,4]diazepin-5-on (II)

V 40 ml suchého ethylendiaminu bylo rozpuštěno 5 g esteru 1 a zahříváno 4 hodiny na 100 °C. Poté byl přebytečný ethylendiamin oddestilován a zbytek byl vařen s 40 ml směsi chloroformtoluen 3:1. Vypadlé krystaly byly odsáty a matečné louhy byly chromatografovány (silikagel, chloroform - 2% methanolu. Celkem bylo izolováno 4,2 g produktu II (Rj, R₂ = H), který byl krystalizován z methanolu. T.t. 128 až 141 °C.

Příklad 1 a 2 popisuje přípravu obou enantiomerů 2,2'-dihydroxy-l,T-binaftalen-3-karboxylové kyseliny, z níž lze podle příkladů 3 a 4 připravit opticky aktivní deriváty 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II.

Průmyslová využitelnost

Průmyslová využitelnost vynálezu je neobyčejně široká a zabírá celou oblast výroby neracemických sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce II lze využít, jako chirální syntony pro design a přípravu ligandů, aplikovatelných jako katalyzátory enantioselektivnich reakcí či ligandy pro selektivní separace chirálních látek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II

Ri kde:

R je vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku

Ri a R₂ je vodík nebo alkyl rovný, cyklický i rozvětvený s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo fenyl nebo

R, a R₂ jsou spojeny a představují -(CH₂)„, kde η = 1 až 6.
2. Deriváty 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II, podle nároku 1 ve formě opticky aktivního izomeru konfigurace R- nebo S-, nebo směs izomerů obohacená o jeden z nich.

-5CZ 294367 B6
3. Způsob přípravy derivátů 1,
4-naftoldiazepinů obecného vzorce II podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se na opticky aktivní nebo racemický dietherylester 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaftalen-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (I),
5 kde R má vpředu uvedený význam, působí při teplotě 20 až 100 °C přebytkem 1,2-diaminů obecného vzorce III, kde Ri a R₂ mají vpředu uvedený význam, a izoluje se derivát 1,4-naftoldiazepinů obecného vzorce II, kde R, Ri a R₂ mají vpředu uvedený význam.