CZ287797A3 - Lipofilní deriváty peptidových hormonů - Google Patents

Lipofilní deriváty peptidových hormonů Download PDF

Info

Publication number
CZ287797A3
CZ287797A3 CZ972877A CZ287797A CZ287797A3 CZ 287797 A3 CZ287797 A3 CZ 287797A3 CZ 972877 A CZ972877 A CZ 972877A CZ 287797 A CZ287797 A CZ 287797A CZ 287797 A3 CZ287797 A3 CZ 287797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
peptide hormone
group
derivative according
hormone derivative
peptide
Prior art date
Application number
CZ972877A
Other languages
English (en)
Inventor
Ib Jonassen
Svend Havelund
Peter Hertz Hansen
Peter Kurtzhals
John Broberg Halstróm
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ287797A3 publication Critical patent/CZ287797A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Oblast.. techniky
Tento . vynález se týká nových farmakologicky aktivních peptidových hormonových derivátů a jejich analogů, které mají prodlouženou dobu účinku a-metod jejich výroby a použití.
-I
Dosavadní stav techniky
Peptidové hormony se široce používají v lékařské pra-xi a protože mohou být vyráběny rekombinační DNA technologií, dá se očekávat, že se jejich důležitost v následujících letech zvýší. Když se při léčbě poúžívají přírodní peptidové hormony nebo jejich analogy, zjišťuje se obecně, že mají vysokou rychlost vylučování. Vysoká rychlost vylučování je nevhodná u; léčiva, kde jě žádoucí udržovat jeho vysokou hladinu v krvi po delší dobu, protože vyžaduje opakované podáváni. Příklady peptidových hormonů, které máji vysokou rychlost vylučování, jsou ACTH, spouštěči hormon pro kortikotropin, ángiotenšin,, kalcitónin, insulin a jeho fragmenty a analogy, glukagon,. peptidy podobné glukágonu a jejich analogy a fragmenty, IGF1, IGF-2, enterogastrin, somatostatin, sómatotropin, somatomedin, parathyroidový hormon, thrombopoetin, erythropoetin, hormony spouštěcí hypothaiamus, prolaktin, hormony stimulující thireoideu, endorfiny, enkefaliny, vasopressin, oxytocin, ópiody a jejich analogy, superoxid diSmutasy, interferon, aspáraginasa, arginasa, arginin deaminasa, ádenosinová deaminasa a ribonukléasa.
I když bylo v některých případech možné ovlivnit dobu uvolňování peptidových hormonů použitím vhodných farmaceutických směsí, tento . přístup má různé nedostatky a · · · · ♦ ·· ··««
• «· • · · β · • · ·· · Β ··«·
9 9 9 9 9 9 • a Β 9 Β Β ΒΒ Β není obecně použitelný. Proto nadále trvá potřeba najít zlepšení v oblasti podávání peptidových hormonů.
Podstata vynálezu
V tomto textu sě termín peptid používá k označení ja;k malých peptidů a polypeptidů, tak i proteinů. Termíny peptid a peptidový hormon se používají tak, že zahrnují jak v přírodě Se vyškytující, tak i syntetické peptidové hormony a jejich fragmenty a analogy. Analogy jsou peptidy ve kterých chybí jedna nebo více aminokyselin z výchozího peptidu, nebo kde byly nahrazeny jinou aminokyselinou, nebo ke kterému byla přidána jedna nebo více aminokyselin a který stále má kvalitativně, ale ne nezbytně kvantitativně, stejný farmakologícký účinek jako výchozí peptid.
Tento vynález se -týká obecně. nových derivátů, peptidových hormonů, které mají prodlouženou dobu účinku.
V nej širším slova smyslu. Se tedy současný vynález týká farmakologicky aktivního peptidového hormonu, který byl modifikován zavedením lipofilního substituentu, majícího 8 až 40 uhlíkových atomů buď v aminokyselině končené atomem N nebo C přírodního peptidového hormonu nebo v jeho analogu s tím, že když je lipofilní substituent připojen k aminoskupině s koncovým atomem N, potom tento substituent má skupinu, která může mít negativní náboj a dále s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
Podle jednoho výhodného provedení tohoto vynálezu karboxylové skupina obsažená v lipofilní skupině, W, vytváří amidovou ** · · · • ♦ · * • · « « · · · ·
V · V · * · » ·· ··*« vazbu spolu s α-aminoskupinou aminokyseliny a koncovým atomem N výchozího peptidu.
U jiného výhodného provedení tohoto vynálezu vytváří karboxylové skupina obsažená v lipofilní skupině, W> amidovou vazbu spolu s ε-amindskupihou lysinu s koncovým atomem N.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu, se lipofilní skupina, W, skládá z výplně a bloku lipofilního substituentu. Výplní je s výhodou kyselina jantarová, Glu nebo Asp. Blok lipofilního substituentu je s výhodou mastná kyselina s přímým řetězcem, která muže mít eventuelně aminoskupinu. Když se použije jantarová kyselina jáko výplň, vytváří jedna z jeho karboxylových skupin amidovou vazbu s aminoskupinou
--------------aminově- -kyselině--- s—-koncovým atomem—N---výchozího - pept-iduy-zatímco druhá karboxylové skupina vytváří amidovou vazbu s aminoskupinou, obsaženou v bloku lipofilní skupiny. Když se použije Glu nebo Asp jako výplň, vytváří jedna z karboxylových skupin amidovou vazbu s aminoskupinou v aminokyselině s koncovým atomem Ň výchozího peptidu, zatímco blok lipofilního substituentu je s výhodou acylová skupina mastné kyseliny s přímým řetězcem- nebo kyseliny, která zahrnuje částečně nebo zcela 'hydrogenovánóu cyklopentanófenarithreňovou kostru, jejíž acylová skupina je připojena k aminoskupině výplně.
U jiného výhodného provedení tohoto vynálezu vytváří aminoskupina, obsažená v lipofilní skupině Z amidovou vazbu spolu s karboxyiovou skupinou aminokyseliny s koncovým atomem
C výchozího peptidu.
• * · • 9
9« lili · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9999
9 9 ·
999 99 99 9
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu je Z mastná kyselina s přímým řetězcem, která má aminovou kyselinu.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu má Z skupinu, která muže nést negativní náboj.
U dalšího výhodného provedeni tohoto vynálezu má Z volnou skupinu karboxylové kyseliny.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu še skládá lipofilní skupina Ž z výplně a bloku lipofilníhp substituentu. Výplň je s výhodou Lyš., Glu nebo Asp. Když še jako výplň použije Lys, je blok lipofilního substituentu u jednoho výhodného provedení acylová. skupina mastné kyseliny s přímým řetězcem nebo kyselina, která zahrnuje zčásti nebo zcela zhydrogenovanou cýklopentanofenanthrenovou kostru, jejíž acylová skupina je připojena k aminoskupině Skupiny skupiny tvořící výplň. U dalšího výhodného provedení, kde se používá Lys jako výplň, je vložena další výplň mezi εaminoskupinu v Lys a blok lipofilního substituentu. U dalšího výhodného provedení je touto další výplní kyselina jantarová, která vytváří amidovou vazbu s ε-aminoskupinou v Lys a s aminoskupinou přítomnou v bloku lipofilního substituentu. U dalšího výhodného provedení je touto další výplní Glu nebo Asp, který vytváří jednu amidovou vazbu s ε-aminoskupinou v Lys á dále amidovou vazbu s karboxylovou skupinou, přítomnou v bloku lipofilního substituentu, kterou je s výhodou mastná kyselina s přímým řetězcem nebo kyselina, která zahrnuje částečně nebo zcela zhydrogenovanou cyklopentanofenanthrenóvou kostru.
• Φ φφφφ φ ·· φφ φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φ · • · φφ φφ φφ φφφφ φ · φ φ φφφ φφ • · φ φ φφ φ φφ φφ φ
U dalšího výhodného provedení se tento vynález týká použití peptidových derivátů podle vynálezu jako léčiv.
U dalšího výhodného provedení še tento vynález týká léčiv obsahujících peptidové deriváty podle vynálezu.
U dalšího výhodného provedení se tento vynález týká farmaucetické směsi pro léčbu osteoporosy u pacientů potřebujících tuto léčbu/ zahrnující terapeuticky účinné množství derivátu IGF-1 podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
U dalšího výhodného_ provedení se tento vynález týká metody léčení osteoporosy u pacienta, který potřebuje takovou léčbu, zahrnující to, žé se pacientovi podává terapeutický účinné množství derivátu IGF-1 podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Příklady výchozích peptidových hormonů, které jsou zajímavé ve spojitosti s tímto vynálezem jsou následující: ÁCTH, hormon spouštěcí kortikotropin, angiotensin, kalcitonin, glukágon, glukagonu podobné peptidy a jejich analogy a fragmenty, např. GLP-1 a GLP-2 a jejich analogy a fragmenty, IGF-1, IGF-2, enterogastrin, somatostatin, somatotropin, somatomedin, parathyroidní hormon-, thrombopoetin, erythropoétin, spouštěcí hormony pro hypothalamus, prolaktin, spouštěcí hormony pro thiroideu, endorfiny, enkefaliny, vasopresin, oxytocin, opiody a jejich analogy, superčxid ·· *·»« » · · 4 ·· 99 • · · *♦ ♦«·· * · * · · · · • · · * · · • · · · ··« · • · « · · ··· ·· ·· · dismutasy, inteřferon, asparaginasa, arginasa, arginin deaminasa, aděnosinová deaminasa a ribonukleasa.
Příklady zvláště výhodných derivátů IGF-i a analogů IGF-1 jsou následujíčí:
:6β e Lys (N-tetradekanoyl) des (69, 70) lidský IGF-1;
Lys68 [N£-y-Glu (ř^-hexadekanoyl) -ÓH] -ΌΗ des (69, 70) lidský
IGF-1;
. 68 Lys [N^-tetradekanoyl·) des (70) lidský IGF-1;
. 69
Sér -NH (-CH.J nCÓOH des (70) lidský IGF-1 kde n je celé číslo od 12 do 24;
Ser -NH(CH2)nCHj des (70) lidský IGF-1 kde n je celé číslo od do_24;. . _______ _......... _ ... .............. .... ....______
Lys?1 (^-tetradekanoyl) lidský IGF-1;
Ala'°-NH(CH2);COOH lidský IGF-1 kde n je celé číslo od 12 do 24; a · 70
Ala -NH(CH2) nGH3 lidský IGF-1 kde n je celé číslo od .12 do 24.
Zvláště výhodný derivát somatostatinu je:
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-Lys[Kf-y-Glu (N®-tetradekanoyl) -OH]-OH (dva zbytky Cys jsou připojeny přes disulfidový můstek).
·* «**· • ·· • · · ···* a · * ·* ·· ***· ·*· * • · · · *·* ·* · ·* ··· ·· ·· · ·· ··»»
Zvláště výhodný derivát GLP-1 je:
His-Ala-Glu-GlyThr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-GluGly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys[N® -γ Glu-(N -tetradekanoyl)-OH]-OH.
Zvláště výhodný analog ANP je:
Sěr-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-lleGly-Ala-Gln-Ser-Gl.y-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys- [Ν’-γ -Glu (bT-tětradekanoy1)-OH]-OH;
Zvláště výhodný typ derivátu analogu dynorfinu je Tyr-GlyGly-Phe-Cys-Arg-Arg-D^Ala-Arg-Pro-Cys-NH- (CH2) r-COOH, kde n je celé číslo od 8 do 24.
Zvláště Výhodný derivát eňterogastrinu je:
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg-Lys(Nc -tetřaděkanol)-OH.
Podrobný popis vynálezu
Farmaceutické směsi:
Farmaceutické směsi obsahující peptidové deriváty podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům, kteří potřebují tuto léčbu, parenterálně. Parenťerální podávání se dá provést subkutánními, int rámus kulám ími nebo intrávenosními injekcemi pomocí injekční stříkačky, napřiklad injekční stříkačkou ve tvaru pera. Alternativně lze provádět parenťerální podávání pomoci infuzní soupravy. Další možností je směs, která může být prášek nebo kapalina pro podávání peptidového derivátu ve ·· 4444 • 4 4444
4 « • 4 ·4
4 · 44
4 * 4 4 ·
4 44 444 4
4 4 4 *
444 44 44 4 formě nosního spreje. Další možností je podávat peptidové deriváty transdermálně.
Farmaceutické směsi obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu se dají připravovat konvenčními postupy, např. tak jak , je to popsáno . v RemingtOnově publikaci Pharmaceutical Sciences, 1985.
Injekčně podávatelné směsi peptidových derivátů podle Vynálezu se dají připravit s použitím konvenčních metod farmaceutického odvětví, které zahrnují rozpouštění a míchání Složek podle potřeby tak, aby še dostal požadovaný konečný produkt.
Podle jednoho takového postupu se. peptidový derivát rozpustí v určitém množství vody, o něco menším než je konečný objem směši, která se má připravit. Podle potřeby se přidá se izotonické činidlo, konservační prostředek a pufr a pH hodnota roztoku se upraví podle potřeby s použitím kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové nebo zásady, např. vodného roztoku hydroxidu sodného. Nakonec se objem roztoku upraví přidáním vody tak, aby se dosáhlo požadované koncentrace ingrediencí.
Isotonickými činidly jsou například chlorid sodný, mannit a glycerin.
Konservačními prostředky jsou například fenol, m-křesol, methyl p-hydroxybenzoát a benzylalkohoi.
·· »»«· ·· ··♦· • · · • ·
• * • · ·· *
Vhodnými pufry jsou například octan sodný a fosforečnan sodný.
Směs pro nažálhí podání určitých peptidových hormonů sě dá připravit například tak, jak je to popsáno v evropském patentu č. 272 097 (přihlašovatel j.e Novo Nordisk A/S).
Peptidové deriváty podle tohoto vynálezu se dají použít při léčbě různých nemocí. Konkrétní použitý peptid á optimální úroveň dávky přo každého pacienta budou záviset na léčeném onemocnění a na řadě faktorů, včetně účinnosti konkrétně použitého peptidového derivátu,, věku, tělesné hmotnosti, fyzické aktivitě a stravování pacienta, na možné kombinaci s jinými léky a na vážnosti případu. Doporučuje še, aby dávka peptidového derivátu- -podle tohoto yýnále -zu. bylastanovována pro každého jednotlivého pacienta odborníkem v oboru podobně jako pro známé peptidové hormony.
Tento vynález je dále ukázán na následujících příkladech·, které ale nelze považovat za vymezující pro rozsah ochrany. Význaky uvedené v předchozím popisu a v následujících příkladech mohou být, jak jednotlivě, tak v kombinaci navzájem, materiálem pro realizování vynálezu v jeho různých formách.
• 44 • 4 4 «444 · 4 *
444 444444
4 44 44 4.4 4444
4444 444 44 «4 *4 444 44 44 9
4444
Příklady provedení vynálezu
Zkratky:
Fmoc : 9-fluorenylmethyloxykárbonyl
For : formyl
Dde ; 1-(4,4-dimethyl-2, 6-dioxocyklohexylidin)-ethyl DMF : N,N-dimethylformamid
Tbu : terč.-butyl
Aem : acetamidomethyl
DIC : N,N*-diisopropylkarbodi'imid
HOBT : 1-hydroxybenzotriazol
TFA : kyselina trifluoro.octová
Analytika:
Molekulové hmotnosti připravených produktů byly získány plasmovou desorpční hmotovou spektrometrií (PDMS) s použitím přístroje Bio-Ion 20 (Bio-Ion Nordič AB, Uppsala, Švédsko).
Stanovení lipofility:
Lipofilita peptidů a peptídových derivátů relativně vůči lidskému insulinu, k*Éel' hýla změřena na .přístroji LiChrosorb RP18 . (5μιά, 4x250 mm) v koloně HPLC pomocí isokratického eluování při 40°C s použitím směsí A) 0,1 M fosforečnanu sodného -jako pufru, s pH. 7,3, obsahujícího 10 % acetonitrilu a B) 50 % acetonitrilu ve vodě jako eluentu. Eluace byla sledována monitorováním absorpce ultrafialového záření u éluátu při 214 nm. Prázdná doba to byla zjištěna nestříknutím • « · · * · • · · v · · • · · · · · ♦ · · · • « · ··«··· « · «β · * ·· · ♦ · · · · · · · · ** ·» ·« ·· ·· ·· ·
Q,l mM .dusičnanu sodného. Retenční doba pro lidský insulin t n ' býia seřízena na nejméně 2te měněním poměru mezi roztoky A a B. k' = (t. . - t )/t. _ tj .
a ' rel .. derivatxve o insulin o
Příklad 1
Syntéza látky:'
Fo r- NI e - Leu- Phe-N1 e- Ty r- Ly s (Ν'-1 e t řáde káno 1) - OH
Od firmy Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko, bylá zakoupena látka For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH. Peptid je silný ehemoaťraktant pro lidské neutrofily. Výše uvedená sloučenina byla připravena rozpuštěním 17 mg látky For-Nle-Leu-Phe-NleTyr-Lys-OH v 5 ml DMF a potom přidáním 35 μΐ triethylaminu a poté 20 mg pevného- esteru“ kyseliny- tetraděkanónové. a.... sucčinimidyl-N-hydroxidu do roztoku. Reakce byla sledována pomocí RP-HPLC s využitím kolony s křemičitanovou náplní C18 s reversóvanou fází. Pro eluaci se použil gradient od 30 % ethanolu do 80 % ethanolu v 0,1 % vodném TFA. Produkt byl čištěn na koloně (délka 250 mm, průměr 20 mm) s náplni z křemičitanu C18 s reverzovanou fází. Sloučenina byla rozpuštěna v 74 % ethanolu a 0,1 % vodného TFA a následně dána do kolony a čištěna při 40 °C pomocí isbkratické eluace ve stejném pufru při průtoku 6 ml/h. Výtěžek byl 20 mg. Identita sloučeniny byla potvrzena pomočí PÓMS.
Molekulová hmotnost nalezená pomocí PDMS: 1034, teoretická
1034.
Φ 0 0000 0 00 00 0000
0 0 0 0 0 0 ♦ 0 0 0
• * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 • ·
00 00 0 0 0 • 0 00 0
Bylo zjištěno, že lipofilita sloučeniny uvedené v názvu byla
8,2x10 relativně vůči lidskému insulinu.
Reference
Referenční látka For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH byla koupena od firmy Bachem Feinchemikalien AG;, Švýcarsko a použita tak jak bylá obdržena. Bylo zjištěno., Že liofilita referenční látky bylá 2,3 relativně vůči lidskému insulinu.
Příklad 2
Syntéza látky:
H-Tyr-p-Ala-Gly-Phé-Leu-Lys (Išftetradekanol) -OH
Enkefalinový derivát H-Tyř-D-rAla-Gly-Phe-Leu-Lys (N®tetradekanol)-OH byl připraven z Βοσ-Τγτ-ϋ.-Αϊβ-ΟΙγ-ΡΗβ-Ββη-ΒγΞ-ΟΗ (A-2435 Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko). Boc-Tyr-D-AlaGly-Phe-Leu-Lys-OH byl acylován s použitím esteru tetradekanové kyseliny a succinimidyl--N~hydroxidu tak jak je to popsáno v příkladu 1.. Reakční směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v TFA á odpařen do sucha, rozpuštěn ve směsi etanolu s 0,1 % vody a vyčištěn pomocí RP-HPLC tak jak je'to popsáno v příkladu 1. Výtěžek byl 15 mg.
Molekulová hmotnost, zjištěná pomocí PDMS, byla 909, teoretická' 907.
Bylo zjištěno, že lipofilita sloučeniny uvedené v názvu byla
2,3x10 relativně vůči.lidskému insulinu.
99999 9 99 99 9999 • 9 * · · « 9 99 ·
999 9 φ 9 9 * ·
99 «*999999
9999 *99 99
99 9*999 *9 9
Reference
Referenční látka H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH byla syntetizována z Boc-Týr-D-Ala-Gly-Phé-Lěu-Lys-OH rozpuštěním 20 mg této látky v .200 μΐ TFA a odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 5 % kyselině octové a vysušen vymražením. Bylo zjištěno že lipofilita referenční látky byla 3,0xl0~3 relaf. tí vně vůči lidskému insulinu.
Přiklad 3
Syntéza látky:
H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys (N®-tetradekanol) -OH
Látka Fmďč-Pró-Hiš-Pró-Phě-Hiš-Phě-Phe-yal^Tyr^-Lys^OH-· (získaná od firmy Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko), která je potenciální inhibitor reninu se nechala reagovat s esterem tetradekanové kyseliny a succinimidyl-N-hydroxidu tak jak je to popsáno v příkladu 1. Po alkylační reakci byla skupina Fmoc odstraněna adicí piperidinu s reakční směsí do konečné koncentrace 20 S. Výše uvedená sloučenina byla isolována pomoci RP-HPLC tak jak je to popsáno v příkladů 1. Výtěžek byl 23 mg.
Molekulová hmotnost zjištěná pomocí PDMS byla 1529,6, teoretická činila 1529.
o Bylo zjištěno, že lipofilita byla 5,3x10 relativné vuei lidskému insulinu.
• Φ φφφφ φ φ φφφφ ·· • « φ φφφφ φφ φ φ « · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ
Φ Φ Φ Φ · Φ Φ 9 9
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Reference
Referenční sloučenina .H-Pro-His-Pro^Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr·* Lys-OH byla syntetizována z látky Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-HisPhe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH (získané u firmy Bachem Feinchemikalien ÁG, Švýcarsko). 20 mg Fmoc-Pro-His-Rřó-Phe-His-PhePhe-Val-Tyr-Lys-OH bylo rozpuštěno v 500 μΐ .20 % piperidinu v DMF a ponecháno odležet 20 min. Referenční sloučenina byla vyčištěna pomocí RP-HPLC tak jak je to popsáno v příkladu 1.
Bylo zjištěno, že lipofilita referenční sloučeniny byla 2
2,3x10 relativně vůči lidskému,insulinu.
Příklad 4
Syntéza, látky..:............... .... ......... . ....................
9 15
Arg , Arg , Lys (řT-tetradekanol) somatostatin
9
Výše uvedená sloučenina byla syntetizována z Fmoc-Arg , Arg ,
Lys^somatostatinu, který byl získán dd firmy Saxon 4 9
Bidchemieals GMBH, Hannover, Německo,. 50 mg Fmoč-Arg ,Arg , .
Lys somatostatinu bylo rozpuštěno ve směsi 346 μΐ DMF a 53,9 jíl 4-methylmorfolinu. Směs byla zchlazena na 15°C a bylo přidáno 15,9 mg esteru kyseliny tetradekanové a succinimidylŇ-hydroxidu, rozpuštěného v 100 μΐ DMF. Reakce se nechala probíhat 3 hodiny a 20 min a potom se zastavila přidáním 4140 μΐ 5% kyseliny octové v DMF. Výše uvedená sloučenina byla vyčištěna pomocí RP-HPLC následovně: Vzorek byl dán do kolony (10x250 mm) s náplní. Lichrošorbu RP-18 (7 μηι) od firmy Merck,
Německo, výrobek č. 9394. Kolona byla uvedená do rovnovážného stavu směsí 90 % pufru A (50 mM tris, 75 mM (NHJ2SO4 s pH nastaveným na 7,0 pomocí H2SO4, 20 % CH^CN) - a 10 % .pufru B ·· · ·· · «4 ♦·· • ·· ·· · *·««*» • · · ·«··*· β · · 4 · * · · »»»« · · · «44 4» ·« «» »·» ·· 4« · (80- % CH3CN). Vzorek byl dán do kolony a eluován s lineárním gradientem od 10 % do 90 % pufru B v pufru A při průtoku 4 ml./h při 40 °C. Frakce obsahující sloučeninu Uvedenou v názvu byly odpařeny do sucha, zbytek rozpuštěn v 50 % kyseliny octové a odsolen pomocí gelové filtrace při 4°C s využitím kolony (16x150 mm) š náplní látky BIO GEL P2 (od firmy BIO RAD, Kalifornie, USA). Frakce obsahující požadovaný produkt byly rozředěny vodou a vysušeny vymražéním. Výtěžek byl 2 mg. Identita sloučeniny byla potvrzená pomocí PDMS.
Molekulová hmotnost zjištěná pomocí PDMS byla 2033, teoretická 2032.
Stanovení protrakce u vepřů
Peptidový derivát Uvedený v názvu příkladu 4 byl označkován izotopem 125j .reágencií. od firmy Bóulton & Hunters (Boulton, A. E. a Hunter, W. M. (1973) Biochem. j. 133. 529-539) následovně: 50 nmolu peptidů bylo rozpuštěno v 1 ml DMSO a následně bylo přidáno 400 μΐ DMF a 2 μΐ N-ethylisopropylaminu. Roztok byl přidán k takovému množství reagencie od firmy Boulton & Hunters která obsahovala 500 pCi radioaktivity. Reakce se nechala probíhat 20 min a potom se přidalo 10 μ! ethanolaminu v DMF. Polypeptid byl vyčištěn a isolován pomocí RP-HPLC s využitím kolony (4x250 mm) při průtoku 1 ml/min jak je to popsáno výše.
Jako měřítko protrakce bylo studováno jak rychle mizí u prasat a byl stanovován T50%. T50% je doba kdy vymizelo 50 % peptidů oznackovaného isotopem I z místa injekce pri merení *
• 44 · 4 4 · ·
4 »4 · 4 4 4444 «494 444 «4
4« 4 4 4 + 444 4 · · externím měřičem gama záření (Ribel, U. a kol., Vepř jako model pro subkutáriní absorpci u člověka, viž M. Serrano-Rios a P. j. :Lefebre (Eds): Diabetes 1985; Materiály z 12. kongresu Mezinárodní diabetologické federace, Madrid, Španělsko, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam, (1986) 891-96) .
Subkutánní injekce peptidověho derivátu ©značkovaného
125 isotopem I u vepřů dávala Τ5θ% činící - θ'5 h (b=4), přičemž netetradekanolovaný referenční peptid označkovaný 125 . . .
isotopem I vykazoval T- % v úrovni 0,7 ± 0,1 h.
Reference
125
Referenční peptid označkovaný isotopem I byl syntetizován z
4.9 15 . 49 15 _
Fmoc^Arg ,Arg ,'Lys somatostatinu· 20-mg Fmoc-Arg yArg-, Lys-somatostatinu bylo rozpuštěno v 1000 μΐ 20 % piperidinu/DMF. Po 20 min byl produkt vyčištěn pomocí RP-HPLC, odsolen a vysušen vymražením a označkován reagencií od firmy Boulton & Hunters tak jak je to popsáno v příkladu 4.
Příklad 5 „
Syntéza Lys (Ir-tetradodekanol)atrialního natriuretickeho peptidů
Lidský (H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-MetAsp-Arg-Ile-Gly-Aia-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys^Asn-Ser/Phe-ArgTyr-Lýs (hř-tetrádodekanol) -COOH) byl syntetizován standardní syntézou Fmoc-peptidu v pevné fázi (Metody v molekulární biologii, svazek 3.5: Protokoly o syntéze peptidů) . ε-
• 9 • • 9999 9 9 9 9 9 9 9 • 9« 999« 9 9 9
9 • 9 9 9 9 9 9 99« 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ·» «9« «9 9« 9
aminoskupi-na lysinu s koncovým atomem C byla ačylována s použitím esteru letradékanóvé kyseliny a succinimidyl-Nhydoxydu podle postupů popsaného níže. Syntéza byla prováděna ručně v polypropylenových injekčních stříkačkách na pryskyřici, založené na nízko zesíťovaném polystyrénovém základním řetězci s naroubovaným polyoxyethylenem (TentaGel Re sin)·.
Postup:
K jednomu gramu pryskyřice byly přidány 3 ekvivalenty v kyselině labilního linkeru 4-hydroxymethylfenoxyoctové kyseliny (HMPA). 3' ekvivalenty Fmoč-Lys{Dde)-OH byly napojeny na první aminokyselinu s 0,5 ekvivalentem 4-dimethylaminopyridinu jako aktivačního činidla. Fmoc chránící skupina byla štěpena pomocí 20 % piperidinů/DMF po dobu 30 minut. Všechný ostatní aminokyseliny byly spárovány jako bT-Emoc chráněné aminokyseliny směsí DIC/HOBT (1:1 ekviv.) v DMF jako aktivačním činidle. Aminokyšelina Cys byla spárována jako Fmoc-Čys(Acm)-OH. Cystény byly zbaveny ochrany a oxidovány působením 10 mM rodinu v DMF po dobu 2 minut. Po odstranění poslední chránící skupiny .Fmoc byla N“~ skupina poslední spárované aminokyseliny chráněna skupinou Boc spřažením s 5 ekvivalenty di-terč.-butyldikarbonátu. Dde chránící skupina N -Lýs bylá štěpena 2 % hydrazinu/DMF po dobu 20 minut a volná bf-skupina byla ačylována 5 ekvivalenty esteru tetrádekanové kyseliny a Succinimidyl-N-hydroxidu. Boc-., tBu-chráhící skupiny a linker HMPA byly . štěpeny pomocí 95 % TFA a 5% H.O po dobu 1,5 h. TFA a H,0 byly odpařeny za sníženého tlaku a peptid byl precipitovén v dietyléteru jako sůl HCI a vysušen vymražením ž 10 mM hydrouhličitanu amonného (pH 8,8). -Celkový
9 •9 «>·· «9 9 9999 99 9
999 99999·
99 «99* ·9· 9
9999 999 · 9
99 999 99 99 9 výtěžek byl 35 mg. Pomočí N-končeného sekvencování se prokázalo, že produkt má správnou sekvenci.
Molekulová hmotnost, zjištěná pomocí PDMS byla 341-7, cóž odpovídá vypočtené hmotnosti včetně sodíku.
Přiklad 6 30 ε
Lys (N -dekanol)glukagon
V názvu uvedená látka byla zakoupena u firmy Saxon Bióchemicals GMBH, Hannover, Německo jako látka ze syntézy na zakázku.
4,32 mg Lys (N -dekanol) glukagonu (ekvivalent k 4 mg glukagonu) bylo rozpuštěno ve 4 ml 1,8 mM kyseliny chlorovodíkové, přidalo se 0,9 % chloridu sodného a naměřilo se pH roztoku 2,7. Výsledný roztok byl sterilizován filtrací a převeden do lékovky.
Dvě skupiny králíků (v každé bylo n=6) dostaly injekci s 2 IU/zvíře insulinu Actrapid v Čase -60 min. V čase t=0 .dostala skupina 1 injekci SC s molárním ekvivalentem 0,-54 mg Lys30 (N®-dekanol.) glukagonu/králíka a skupina 2 dostala injekci SC s 0,5 mg glukagonu/králíka. Vzorky krve byly odebrány v časech -6.0, 0, 15, 3.0, . 60, 120, 180 a 24.0 min a stanovila se koncentrace glukózy hexokinázovou metodou. Výsledné koncentrace glukózy v krvi jsou uvedeny v tabulce v mg glukózy/100 mi:
4 4 4 4 4
4444 • 4
4 4
4 4 • 4 4 ·
44 • 44
4 4 4 4 * • · · 4 4 4 • 4 4 4 444 4
4 4 4 4
44« 44 44 4
min -60 0 15 30 60 120 180 240
glukagon 98 49 93 102. 111 94 88 67
glukagonový derivát 94 . 51 79 93 114 112 116 . 110
Jak je tó patrné z tabulky, účinek glukagonu spočívájíčí ve zvýšení glukózy v krvi je u Lys {iT-dékanol) glukagonu zachován, ale trvá déle.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.Farmakologicky aktivní peptidový hormonový derivát, vyznačující sé tím, že v něm byl výchozí peptidový hormon modifikován zavedením buď lipofilního substituentu, W, do aminokyseliny, končené atomem N nebo .lipofilního substituentu, Ž, do aminokyseliny končené atomem C výchozího peptidového hormonu nebo jeho analogu, přičemž tento lipofilní substituent má bd .8 do 40 atomů uhlíku, s tím, že když je lipofilní substituent připojen k aminoskupině zakončené atomem N, potom substituent má .skupinu, která může být negativně nabita a déle s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
  2. 2RPěpťidóvý hóřmon^ovýderivát podle nároku 1, vyznačující se tím, že je přítomna lipofilní skupina W.
  3. 3. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující sé tím, že W má od 12 do 35 atomů uhlíku.
  4. 4. Peptidový hormonový derivát podle nároku 1 vyznačující Se tím, že je v něm přítomna lipofilní skupina Z.
  5. 5. Peptidový -hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z má od 12 do 35 atomů uhlíku.
  6. 6. Peptidový hormonový derivát podle nároku 1 vyznačující se tím, že výchozí peptidový hormon je zvolen ze skupiny zahrnující ACTH, hormon spouštěcí kortikotropin, • · · ·· · «· ··♦· • *« t » » ·«««·· ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · 9 9 99 99 99 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 999 99 99 9 ángiotenšin, kalcitonin, glukagon, glukagonu podobné peptidy a jejich analogy á fragmenty, IGF-1, IGF-2, eriterogastrin, soíriátostatin., somatotropin, somatomeáin, parathyroidní hormon, thrombopoetin, erythropoetin, spouštěcí hormony pro hypothalamus, prolaktin, spouštěcí hormony pro thiroideu, endorfiny, enkefaliny, vasopresin, oxytočin, opiody a jejich analogy, superoxíd .dismutasy, interferon, asparaginasu, arginasu, arginin deaminasu, adenosinpvou deaminasu a ribonukleasu.
  7. 7.Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že karboxylové skupina obsažená ve W vytváří amidovou vazbu spolu s α-aminpskupinou aminokyseliny mající na konci atom N.
  8. 8. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že karboxylové skupina obsažená ve W vytváří amidovou vazbu spolu s ε-aminoskupinou lysinu majícího na konci atom N.
  9. 9. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je CK3(CH2)„( (CH2) n.COOH) CHNH-CO (CH2) 2C0-, kde n a m jsou celá čísla a W má od 8 do 40, s výhodou od 12 do 35 atomů uhlíku.
  10. 10. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je skupina s obecným vzorcem CH:.(CH2)r(CONHCH (COOH) (CH2) 2C0-, kde r je celé číslo od 10 do 24.
    Β ΒΒ
    ΒΒ Β ··»··· Β
    ΒΒΒ Β · Β Β Β Β
    Β β ·Β · Β Β» Β Β Β Β • ΒΒΒ ΒΒΒ Β Β • Β ·Β ΒΒΒ ΒΒ II Β
    ΒΒ ΒΒΒ* •Β ΒΒΒΒ
  11. 11.Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je skupina s obecným vzorcem CH3(CH2)3(C0NHCH ((CH2 ) 2COOH) C0-, kde s je celé číslo od 8 do 24.
  12. 12.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že aminová skupina Obsažená v Z vytváří amidovou vazbu spolu s karboxylovou skupinou aminově kyseliny zakončené atomem C.
  13. 13. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH) (CH2)4NHCO(CH2)nCH2, kde m je celé číslo od 8 do 18, tj. Z je N®acylovaný lysinový zbytek.
  14. 14. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH.)(CH2)4NHCOGH( (CH2)zCOOH)NH-CO{CH2)pCH3, kde p je Celé číslo od 10 do 16.
  15. 15.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s.obecným vzorcem -NHCH(COOH)(CH2)4NHC0(CH2)2CH(e00H)NH-C0(CH2)oCH3, kde g je Celé číslo od 10 do
  16. 16.
    16.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4. vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH)(CH2)4NHCO'(CH2) 2CH (C.OOH):NHCO (CH2) tCH'3, kde t je celé číslo od 1 do
    22.
    • · « · • ·· *· ·«·* • · ·
    9 9 * ··· v
  17. 17. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že mezi lipofilní skupinu Z a původní peptidový hormon byla vložena výplň ve formě dipeptidu Gly-Lys.
  18. 18. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z zahrnuje částečně nebo zcela zhydrogenovanou cyklópentanofenanthrenóvou kostru.
  19. 19.Metoda přípravy fatmakologicky aktivního peptidového hormonového derivátu, který má prodlouženou dobu. působení oproti původnímu peptidovému hormonu, vyznačující se tím, že se původní peptidový hormon modifikuje buď zavedením lipofilního substituentu, W, dó aminokyseliny zakončené atomem N nebo lipofilního substituentu, Z, do aminokyseliny
    ... zakončené .atomem—G- původního- peptidového- hOrmoňur přičemž·- - - tento lipofilní substituent má 8 až 4Ό atomů, uhlíku, s tím, že .kdýž je lipofilní substituent připojen k aminoskupině s -koncovým atomem N, potom substituent obsahuje skupinu, která může být negativně nabita a dále s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
CZ972877A 1995-03-17 1996-03-18 Lipofilní deriváty peptidových hormonů CZ287797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK27595 1995-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287797A3 true CZ287797A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=8091716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972877A CZ287797A3 (cs) 1995-03-17 1996-03-18 Lipofilní deriváty peptidových hormonů

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5869602A (cs)
EP (2) EP0815135A1 (cs)
JP (2) JPH11502204A (cs)
KR (1) KR19980703038A (cs)
CN (1) CN1181760A (cs)
AU (1) AU712096B2 (cs)
BR (1) BR9607669A (cs)
CA (1) CA2215739A1 (cs)
CZ (1) CZ287797A3 (cs)
HU (1) HUP9802603A3 (cs)
MX (1) MXPA97007050A (cs)
NO (1) NO974269L (cs)
PL (1) PL322254A1 (cs)
RU (1) RU2171261C2 (cs)
WO (1) WO1996029342A1 (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US20020025933A1 (en) * 1996-08-30 2002-02-28 Knudsen Liselotte Bjerre GLP-2 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU757497B2 (en) * 1997-12-03 2003-02-20 Biogen, Inc. Hydrophobically-modified protein compositions and methods
US6897297B1 (en) * 1997-12-03 2005-05-24 Curis, Inc. Hydrophobically-modified protein compositions and methods
EP1056775B1 (en) * 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
DE69942307D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
WO1999043706A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
DE69942305D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
US6884770B1 (en) * 1998-11-06 2005-04-26 Curis, Inc. Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
TWI242000B (en) * 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
JP4949557B2 (ja) * 1999-03-17 2012-06-13 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
ATE382057T1 (de) * 2001-06-28 2008-01-15 Novo Nordisk As Stabile formulierung von modifiziertem glp-1
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
US7411039B2 (en) * 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
MXPA05006994A (es) * 2002-12-27 2005-10-18 Diobex Inc Composiciones y metodos para la prevencion y el control de hipoglucemia inducida por insulina.
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
ATE502665T1 (de) 2003-02-04 2011-04-15 Novo Nordisk As Injektionsvorrichtung mit drehbarer dosiseinstellungsvorrichtung
EP2842576B1 (en) 2004-01-21 2017-06-28 Novo Nordisk Health Care AG Transglutaminase mediated conjugation of peptides
RS20060578A (en) 2004-04-23 2008-11-28 Conjuchem Biotechnologies Inc., Method for the purification of albumin conjugates
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
AU2006224537A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
ES2507098T3 (es) 2005-11-07 2014-10-14 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
AU2006329215A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Conjuchem Biotechnologies Inc. Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent
US20070196416A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 Quest Pharmaceutical Services Pharmaceutical compositions with enhanced stability
DK2054073T3 (da) 2006-07-11 2015-03-02 Foresee Pharmaceuticals Inc Farmaceutiske præparater til fremføring med langvarig frigivelse af peptider
WO2008047241A2 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modified corticotropin releasing factor peptides and uses thereof
MX2009006564A (es) 2007-01-05 2009-06-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que muestran solubilidad potenciada en amortiguadores a ph fisiologico.
WO2008101017A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Indiana Unversity Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
CN101868476B (zh) 2007-09-05 2015-02-25 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰高血糖素样肽-1衍生物及其制药用途
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
ES2509883T3 (es) 2007-10-30 2014-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Antagonistas de glucagón
ES2558155T3 (es) 2007-10-30 2016-02-02 Indiana University Research And Technology Corporation Compuestos que muestran actividad antagonista de glucacón y agonista de GLP-1
CA2713348C (en) * 2008-01-30 2018-10-09 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
DK2300035T3 (en) * 2008-06-17 2015-11-16 Univ Indiana Res & Tech Corp Mixed GIP-based agonists for the treatment of metabolic diseases and obesity
CA2727161A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers
WO2009155258A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2010015668A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novo Nordisk A/S Conjugated proteins with prolonged in vivo efficacy
AR074811A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmaco de peptido de la superfamilia de glucagon basados en amida
WO2010084173A1 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
US9150632B2 (en) 2009-06-16 2015-10-06 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
JP6086528B2 (ja) 2009-08-06 2017-03-01 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 長期のインビボ有効性を有する成長ホルモン
US20120329711A1 (en) 2009-12-16 2012-12-27 Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
AU2011208620B2 (en) 2010-01-22 2015-04-16 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
KR101813595B1 (ko) 2010-01-22 2017-12-29 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 장기적 생체 내 효능을 갖는 성장 호르몬
US8551946B2 (en) 2010-01-27 2013-10-08 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonist-GIP agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity
EP2552952A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2011117415A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
JP6050746B2 (ja) 2010-05-13 2016-12-21 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｇタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド
MX2012013001A (es) 2010-05-13 2013-02-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor nuclear de hormonas.
WO2011163012A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
PL3326620T3 (pl) 2010-12-16 2020-08-24 Novo Nordisk A/S Kompozycje stałe zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino)kaprylowego
BR112013015389A2 (pt) 2010-12-22 2016-11-22 Univ Indiana Res & Tech Corp análogo de glucagon exibindo atividade de receptor gip
US20140031278A1 (en) 2011-03-28 2014-01-30 Novo Nordisk A/S Novel Glucagon Analogues
BR112013024784A2 (pt) 2011-04-07 2018-09-25 Univ Leland Stanford Junior análogos de peptídeos de ação prolongada
PL2696687T3 (pl) * 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
JP6179864B2 (ja) 2011-06-22 2017-08-16 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション グルカゴン／ｇｌｐ−１レセプタコ−アゴニスト
AU2012273365A1 (en) 2011-06-22 2014-01-16 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2013037690A1 (en) 2011-09-06 2013-03-21 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
AR088161A1 (es) 2011-09-23 2014-05-14 Novo Nordisk As Analogos de glucagon
US8859491B2 (en) 2011-11-17 2014-10-14 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
CN111494323B (zh) 2012-03-22 2023-03-28 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
ES2715308T3 (es) 2012-03-22 2019-06-03 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y su preparación
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
ES2602486T3 (es) 2012-06-21 2017-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP
JP2016500682A (ja) 2012-10-17 2016-01-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 経口ペプチドデリバリーのための脂肪酸アシル化アミノ酸
AU2014241743B2 (en) 2013-03-14 2018-07-05 Indiana University Research And Technology Corporation Insulin-incretin conjugates
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
JP6594856B2 (ja) 2013-04-18 2019-10-23 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用の安定な遷延性ｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
JP2017509603A (ja) 2014-02-18 2017-04-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なグルカゴン類似体及び低血糖症の処置のための使用
EP3151852A1 (en) 2014-06-04 2017-04-12 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
EP3189072B1 (en) 2014-09-05 2018-07-18 University of Copenhagen Gip peptide analogues
EP3206710B1 (en) 2014-09-24 2020-05-06 Indiana University Research & Technology Corporation Incretin-insulin conjugates
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
CN109311959A (zh) 2016-01-04 2019-02-05 艾得佩索拉公司 肽类似物
EP3416676B1 (en) 2016-02-09 2021-12-08 Adepthera LLC Dosing and use of long-acting clr/ramp agonists
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
JP2020521784A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ユニバーシティ オブ コペンハーゲン 長時間作用性ｇｉｐペプチド類似体
SG11202000940XA (en) 2017-08-24 2020-02-27 Novo Nordisk As Glp-1 compositions and uses thereof
SG11202006595RA (en) 2018-02-02 2020-08-28 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
JP7442823B2 (ja) 2018-04-06 2024-03-05 シプルメット・ゲーエムベーハー 治療用ペプチド及び治療用タンパク質の経粘膜送達のための薬学的組成物
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US20220298218A1 (en) 2018-12-03 2022-09-22 Antag Therapeutics Aps Modified GIP Peptide Analogues
WO2021136223A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof
CA3165359A1 (en) 2020-02-18 2021-07-22 Dorthe Kot Engelund Glp-1 compositions and uses thereof
CN115461044A (zh) 2020-04-29 2022-12-09 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
WO2022049310A1 (en) 2020-09-07 2022-03-10 Cyprumed Gmbh Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
WO2022068920A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Polypeptide conjugates and methods of uses
AU2022263996A1 (en) 2021-04-27 2023-11-02 Aardvark Therapeutics, Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound
GB202109087D0 (en) 2021-06-24 2021-08-11 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Therapeutic methods and devices
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2024141760A1 (en) 2022-12-30 2024-07-04 Algipharma As Compositions and methods to increase the systemic bioavailability of a polypeptide therapeutic agent undergoing oral administration
WO2024165571A2 (en) 2023-02-06 2024-08-15 E-Therapeutics Plc Inhibitors of expression and/or function

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3567450A (en) * 1968-02-20 1971-03-02 Eastman Kodak Co Photoconductive elements containing substituted triarylamine photoconductors
US4430326A (en) * 1981-12-22 1984-02-07 University Patents, Inc. Method of diminishing glucose levels resulting from endogenous glucagon
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5135736A (en) * 1988-08-15 1992-08-04 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5336782A (en) * 1991-04-24 1994-08-09 Kuraray Co., Ltd. Long chain carboxylic acid imide ester
JPH07506810A (ja) * 1992-02-10 1995-07-27 デューク・ユニバーシティ 自己抗原である病原性のｔ細胞エピトープおよびｂ細胞エピトープに対する寛容性を誘導するための合成ペプチドの使用
US5466458A (en) * 1992-03-09 1995-11-14 Roussel Uclaf Emulsified spray formulations
DK0636179T3 (da) * 1992-04-15 2004-12-20 Sembiosys Genetics Inc Olielegemeproteiner som bærestoffer af höjværdi-peptider i planter
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5512459A (en) * 1993-07-20 1996-04-30 Bionebraska, Inc. Enzymatic method for modification or recombinant polypeptides
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268383B1 (en) 1998-03-26 2001-07-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic-resistant infections

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607669A (pt) 1998-06-16
WO1996029342A1 (en) 1996-09-26
AU4939596A (en) 1996-10-08
NO974269D0 (no) 1997-09-16
PL322254A1 (en) 1998-01-19
HUP9802603A2 (hu) 1999-04-28
JPH11502204A (ja) 1999-02-23
US20010016643A1 (en) 2001-08-23
AU712096B2 (en) 1999-10-28
KR19980703038A (ko) 1998-09-05
MXPA97007050A (es) 2004-08-23
US5869602A (en) 1999-02-09
CN1181760A (zh) 1998-05-13
CA2215739A1 (en) 1996-09-26
EP1705190A3 (en) 2006-11-02
JP2007056023A (ja) 2007-03-08
EP1705190A2 (en) 2006-09-27
NO974269L (no) 1997-11-14
EP0815135A1 (en) 1998-01-07
RU2171261C2 (ru) 2001-07-27
HUP9802603A3 (en) 1999-06-28
US7576059B2 (en) 2009-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287797A3 (cs) Lipofilní deriváty peptidových hormonů
ES2691534T3 (es) Derivados de exendina-4 como agonistas selectivos del receptor de glucagón
EP3221343B1 (en) Insulin receptor partial agonists
EP2900255B1 (en) Insulin analog dimers
EP3548062B1 (en) New compounds as peptidic glp1/glucagon/gip receptor agonists
EP3922260A2 (en) Insulin receptor partial agonists and glp-1 analogues
US11866477B2 (en) GLP-1 analogues
AU2017367173A1 (en) New compounds as peptidic trigonal GLP1/glucagon/GIP receptor agonists
EP0490806A2 (en) Nasal pharmaceutical compositions
EP3197912B1 (en) Lipidated amide-based insulin prodrugs
CA2205060A1 (en) Acylated insulin analogs
US20080045450A1 (en) GLP-2 Derivatives
BR112021006823A2 (pt) polipeptídeos análogos de amilina humana e métodos de uso
KR20220145888A (ko) 선택적 gip 수용체 작용제로서의 펩티드
Mezo Peptide and protein based pharmaceuticals
Wang et al. Peptide and peptide-based drugs
US20020165148A1 (en) Analogues and derivatives of gastrin releasing peptide (GRP)
AU2022339059A1 (en) New peptides as potent and selective gip receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic