CZ287797A3 - Lipofilní deriváty peptidových hormonů - Google Patents

Lipofilní deriváty peptidových hormonů Download PDF

Info

Publication number
CZ287797A3
CZ287797A3 CZ972877A CZ287797A CZ287797A3 CZ 287797 A3 CZ287797 A3 CZ 287797A3 CZ 972877 A CZ972877 A CZ 972877A CZ 287797 A CZ287797 A CZ 287797A CZ 287797 A3 CZ287797 A3 CZ 287797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
peptide hormone
group
derivative according
hormone derivative
peptide
Prior art date
Application number
CZ972877A
Other languages
English (en)
Inventor
Ib Jonassen
Svend Havelund
Peter Hertz Hansen
Peter Kurtzhals
John Broberg Halstróm
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ287797A3 publication Critical patent/CZ287797A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

Oblast.. techniky
Tento . vynález se týká nových farmakologicky aktivních peptidových hormonových derivátů a jejich analogů, které mají prodlouženou dobu účinku a-metod jejich výroby a použití.
-I
Dosavadní stav techniky
Peptidové hormony se široce používají v lékařské pra-xi a protože mohou být vyráběny rekombinační DNA technologií, dá se očekávat, že se jejich důležitost v následujících letech zvýší. Když se při léčbě poúžívají přírodní peptidové hormony nebo jejich analogy, zjišťuje se obecně, že mají vysokou rychlost vylučování. Vysoká rychlost vylučování je nevhodná u; léčiva, kde jě žádoucí udržovat jeho vysokou hladinu v krvi po delší dobu, protože vyžaduje opakované podáváni. Příklady peptidových hormonů, které máji vysokou rychlost vylučování, jsou ACTH, spouštěči hormon pro kortikotropin, ángiotenšin,, kalcitónin, insulin a jeho fragmenty a analogy, glukagon,. peptidy podobné glukágonu a jejich analogy a fragmenty, IGF1, IGF-2, enterogastrin, somatostatin, sómatotropin, somatomedin, parathyroidový hormon, thrombopoetin, erythropoetin, hormony spouštěcí hypothaiamus, prolaktin, hormony stimulující thireoideu, endorfiny, enkefaliny, vasopressin, oxytocin, ópiody a jejich analogy, superoxid diSmutasy, interferon, aspáraginasa, arginasa, arginin deaminasa, ádenosinová deaminasa a ribonukléasa.
I když bylo v některých případech možné ovlivnit dobu uvolňování peptidových hormonů použitím vhodných farmaceutických směsí, tento . přístup má různé nedostatky a · · · · ♦ ·· ··««
• «· • · · β · • · ·· · Β ··«·
9 9 9 9 9 9 • a Β 9 Β Β ΒΒ Β není obecně použitelný. Proto nadále trvá potřeba najít zlepšení v oblasti podávání peptidových hormonů.
Podstata vynálezu
V tomto textu sě termín peptid používá k označení ja;k malých peptidů a polypeptidů, tak i proteinů. Termíny peptid a peptidový hormon se používají tak, že zahrnují jak v přírodě Se vyškytující, tak i syntetické peptidové hormony a jejich fragmenty a analogy. Analogy jsou peptidy ve kterých chybí jedna nebo více aminokyselin z výchozího peptidu, nebo kde byly nahrazeny jinou aminokyselinou, nebo ke kterému byla přidána jedna nebo více aminokyselin a který stále má kvalitativně, ale ne nezbytně kvantitativně, stejný farmakologícký účinek jako výchozí peptid.
Tento vynález se -týká obecně. nových derivátů, peptidových hormonů, které mají prodlouženou dobu účinku.
V nej širším slova smyslu. Se tedy současný vynález týká farmakologicky aktivního peptidového hormonu, který byl modifikován zavedením lipofilního substituentu, majícího 8 až 40 uhlíkových atomů buď v aminokyselině končené atomem N nebo C přírodního peptidového hormonu nebo v jeho analogu s tím, že když je lipofilní substituent připojen k aminoskupině s koncovým atomem N, potom tento substituent má skupinu, která může mít negativní náboj a dále s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
Podle jednoho výhodného provedení tohoto vynálezu karboxylové skupina obsažená v lipofilní skupině, W, vytváří amidovou ** · · · • ♦ · * • · « « · · · ·
V · V · * · » ·· ··*« vazbu spolu s α-aminoskupinou aminokyseliny a koncovým atomem N výchozího peptidu.
U jiného výhodného provedení tohoto vynálezu vytváří karboxylové skupina obsažená v lipofilní skupině, W> amidovou vazbu spolu s ε-amindskupihou lysinu s koncovým atomem N.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu, se lipofilní skupina, W, skládá z výplně a bloku lipofilního substituentu. Výplní je s výhodou kyselina jantarová, Glu nebo Asp. Blok lipofilního substituentu je s výhodou mastná kyselina s přímým řetězcem, která muže mít eventuelně aminoskupinu. Když se použije jantarová kyselina jáko výplň, vytváří jedna z jeho karboxylových skupin amidovou vazbu s aminoskupinou
--------------aminově- -kyselině--- s—-koncovým atomem—N---výchozího - pept-iduy-zatímco druhá karboxylové skupina vytváří amidovou vazbu s aminoskupinou, obsaženou v bloku lipofilní skupiny. Když se použije Glu nebo Asp jako výplň, vytváří jedna z karboxylových skupin amidovou vazbu s aminoskupinou v aminokyselině s koncovým atomem Ň výchozího peptidu, zatímco blok lipofilního substituentu je s výhodou acylová skupina mastné kyseliny s přímým řetězcem- nebo kyseliny, která zahrnuje částečně nebo zcela 'hydrogenovánóu cyklopentanófenarithreňovou kostru, jejíž acylová skupina je připojena k aminoskupině výplně.
U jiného výhodného provedení tohoto vynálezu vytváří aminoskupina, obsažená v lipofilní skupině Z amidovou vazbu spolu s karboxyiovou skupinou aminokyseliny s koncovým atomem
C výchozího peptidu.
• * · • 9
9« lili · · · 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9999
9 9 ·
999 99 99 9
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu je Z mastná kyselina s přímým řetězcem, která má aminovou kyselinu.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu má Z skupinu, která muže nést negativní náboj.
U dalšího výhodného provedeni tohoto vynálezu má Z volnou skupinu karboxylové kyseliny.
U dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu še skládá lipofilní skupina Ž z výplně a bloku lipofilníhp substituentu. Výplň je s výhodou Lyš., Glu nebo Asp. Když še jako výplň použije Lys, je blok lipofilního substituentu u jednoho výhodného provedení acylová. skupina mastné kyseliny s přímým řetězcem nebo kyselina, která zahrnuje zčásti nebo zcela zhydrogenovanou cýklopentanofenanthrenovou kostru, jejíž acylová skupina je připojena k aminoskupině Skupiny skupiny tvořící výplň. U dalšího výhodného provedení, kde se používá Lys jako výplň, je vložena další výplň mezi εaminoskupinu v Lys a blok lipofilního substituentu. U dalšího výhodného provedení je touto další výplní kyselina jantarová, která vytváří amidovou vazbu s ε-aminoskupinou v Lys a s aminoskupinou přítomnou v bloku lipofilního substituentu. U dalšího výhodného provedení je touto další výplní Glu nebo Asp, který vytváří jednu amidovou vazbu s ε-aminoskupinou v Lys á dále amidovou vazbu s karboxylovou skupinou, přítomnou v bloku lipofilního substituentu, kterou je s výhodou mastná kyselina s přímým řetězcem nebo kyselina, která zahrnuje částečně nebo zcela zhydrogenovanou cyklopentanofenanthrenóvou kostru.
• Φ φφφφ φ ·· φφ φφφφ φφ φ φφ φ φ φ φ · • · φφ φφ φφ φφφφ φ · φ φ φφφ φφ • · φ φ φφ φ φφ φφ φ
U dalšího výhodného provedení se tento vynález týká použití peptidových derivátů podle vynálezu jako léčiv.
U dalšího výhodného provedení še tento vynález týká léčiv obsahujících peptidové deriváty podle vynálezu.
U dalšího výhodného provedení se tento vynález týká farmaucetické směsi pro léčbu osteoporosy u pacientů potřebujících tuto léčbu/ zahrnující terapeuticky účinné množství derivátu IGF-1 podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
U dalšího výhodného_ provedení se tento vynález týká metody léčení osteoporosy u pacienta, který potřebuje takovou léčbu, zahrnující to, žé se pacientovi podává terapeutický účinné množství derivátu IGF-1 podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Příklady výchozích peptidových hormonů, které jsou zajímavé ve spojitosti s tímto vynálezem jsou následující: ÁCTH, hormon spouštěcí kortikotropin, angiotensin, kalcitonin, glukágon, glukagonu podobné peptidy a jejich analogy a fragmenty, např. GLP-1 a GLP-2 a jejich analogy a fragmenty, IGF-1, IGF-2, enterogastrin, somatostatin, somatotropin, somatomedin, parathyroidní hormon-, thrombopoetin, erythropoétin, spouštěcí hormony pro hypothalamus, prolaktin, spouštěcí hormony pro thiroideu, endorfiny, enkefaliny, vasopresin, oxytocin, opiody a jejich analogy, superčxid ·· *·»« » · · 4 ·· 99 • · · *♦ ♦«·· * · * · · · · • · · * · · • · · · ··« · • · « · · ··· ·· ·· · dismutasy, inteřferon, asparaginasa, arginasa, arginin deaminasa, aděnosinová deaminasa a ribonukleasa.
Příklady zvláště výhodných derivátů IGF-i a analogů IGF-1 jsou následujíčí:
:6β e Lys (N-tetradekanoyl) des (69, 70) lidský IGF-1;
Lys68 [N£-y-Glu (ř^-hexadekanoyl) -ÓH] -ΌΗ des (69, 70) lidský
IGF-1;
. 68 Lys [N^-tetradekanoyl·) des (70) lidský IGF-1;
. 69
Sér -NH (-CH.J nCÓOH des (70) lidský IGF-1 kde n je celé číslo od 12 do 24;
Ser -NH(CH2)nCHj des (70) lidský IGF-1 kde n je celé číslo od do_24;. . _______ _......... _ ... .............. .... ....______
Lys?1 (^-tetradekanoyl) lidský IGF-1;
Ala'°-NH(CH2);COOH lidský IGF-1 kde n je celé číslo od 12 do 24; a · 70
Ala -NH(CH2) nGH3 lidský IGF-1 kde n je celé číslo od .12 do 24.
Zvláště výhodný derivát somatostatinu je:
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-Lys[Kf-y-Glu (N®-tetradekanoyl) -OH]-OH (dva zbytky Cys jsou připojeny přes disulfidový můstek).
·* «**· • ·· • · · ···* a · * ·* ·· ***· ·*· * • · · · *·* ·* · ·* ··· ·· ·· · ·· ··»»
Zvláště výhodný derivát GLP-1 je:
His-Ala-Glu-GlyThr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-GluGly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys[N® -γ Glu-(N -tetradekanoyl)-OH]-OH.
Zvláště výhodný analog ANP je:
Sěr-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-lleGly-Ala-Gln-Ser-Gl.y-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys- [Ν’-γ -Glu (bT-tětradekanoy1)-OH]-OH;
Zvláště výhodný typ derivátu analogu dynorfinu je Tyr-GlyGly-Phe-Cys-Arg-Arg-D^Ala-Arg-Pro-Cys-NH- (CH2) r-COOH, kde n je celé číslo od 8 do 24.
Zvláště Výhodný derivát eňterogastrinu je:
H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg-Lys(Nc -tetřaděkanol)-OH.
Podrobný popis vynálezu
Farmaceutické směsi:
Farmaceutické směsi obsahující peptidové deriváty podle tohoto vynálezu mohou být podávány pacientům, kteří potřebují tuto léčbu, parenterálně. Parenťerální podávání se dá provést subkutánními, int rámus kulám ími nebo intrávenosními injekcemi pomocí injekční stříkačky, napřiklad injekční stříkačkou ve tvaru pera. Alternativně lze provádět parenťerální podávání pomoci infuzní soupravy. Další možností je směs, která může být prášek nebo kapalina pro podávání peptidového derivátu ve ·· 4444 • 4 4444
4 « • 4 ·4
4 · 44
4 * 4 4 ·
4 44 444 4
4 4 4 *
444 44 44 4 formě nosního spreje. Další možností je podávat peptidové deriváty transdermálně.
Farmaceutické směsi obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu se dají připravovat konvenčními postupy, např. tak jak , je to popsáno . v RemingtOnově publikaci Pharmaceutical Sciences, 1985.
Injekčně podávatelné směsi peptidových derivátů podle Vynálezu se dají připravit s použitím konvenčních metod farmaceutického odvětví, které zahrnují rozpouštění a míchání Složek podle potřeby tak, aby še dostal požadovaný konečný produkt.
Podle jednoho takového postupu se. peptidový derivát rozpustí v určitém množství vody, o něco menším než je konečný objem směši, která se má připravit. Podle potřeby se přidá se izotonické činidlo, konservační prostředek a pufr a pH hodnota roztoku se upraví podle potřeby s použitím kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové nebo zásady, např. vodného roztoku hydroxidu sodného. Nakonec se objem roztoku upraví přidáním vody tak, aby se dosáhlo požadované koncentrace ingrediencí.
Isotonickými činidly jsou například chlorid sodný, mannit a glycerin.
Konservačními prostředky jsou například fenol, m-křesol, methyl p-hydroxybenzoát a benzylalkohoi.
·· »»«· ·· ··♦· • · · • ·
• * • · ·· *
Vhodnými pufry jsou například octan sodný a fosforečnan sodný.
Směs pro nažálhí podání určitých peptidových hormonů sě dá připravit například tak, jak je to popsáno v evropském patentu č. 272 097 (přihlašovatel j.e Novo Nordisk A/S).
Peptidové deriváty podle tohoto vynálezu se dají použít při léčbě různých nemocí. Konkrétní použitý peptid á optimální úroveň dávky přo každého pacienta budou záviset na léčeném onemocnění a na řadě faktorů, včetně účinnosti konkrétně použitého peptidového derivátu,, věku, tělesné hmotnosti, fyzické aktivitě a stravování pacienta, na možné kombinaci s jinými léky a na vážnosti případu. Doporučuje še, aby dávka peptidového derivátu- -podle tohoto yýnále -zu. bylastanovována pro každého jednotlivého pacienta odborníkem v oboru podobně jako pro známé peptidové hormony.
Tento vynález je dále ukázán na následujících příkladech·, které ale nelze považovat za vymezující pro rozsah ochrany. Význaky uvedené v předchozím popisu a v následujících příkladech mohou být, jak jednotlivě, tak v kombinaci navzájem, materiálem pro realizování vynálezu v jeho různých formách.
• 44 • 4 4 «444 · 4 *
444 444444
4 44 44 4.4 4444
4444 444 44 «4 *4 444 44 44 9
4444
Příklady provedení vynálezu
Zkratky:
Fmoc : 9-fluorenylmethyloxykárbonyl
For : formyl
Dde ; 1-(4,4-dimethyl-2, 6-dioxocyklohexylidin)-ethyl DMF : N,N-dimethylformamid
Tbu : terč.-butyl
Aem : acetamidomethyl
DIC : N,N*-diisopropylkarbodi'imid
HOBT : 1-hydroxybenzotriazol
TFA : kyselina trifluoro.octová
Analytika:
Molekulové hmotnosti připravených produktů byly získány plasmovou desorpční hmotovou spektrometrií (PDMS) s použitím přístroje Bio-Ion 20 (Bio-Ion Nordič AB, Uppsala, Švédsko).
Stanovení lipofility:
Lipofilita peptidů a peptídových derivátů relativně vůči lidskému insulinu, k*Éel' hýla změřena na .přístroji LiChrosorb RP18 . (5μιά, 4x250 mm) v koloně HPLC pomocí isokratického eluování při 40°C s použitím směsí A) 0,1 M fosforečnanu sodného -jako pufru, s pH. 7,3, obsahujícího 10 % acetonitrilu a B) 50 % acetonitrilu ve vodě jako eluentu. Eluace byla sledována monitorováním absorpce ultrafialového záření u éluátu při 214 nm. Prázdná doba to byla zjištěna nestříknutím • « · · * · • · · v · · • · · · · · ♦ · · · • « · ··«··· « · «β · * ·· · ♦ · · · · · · · · ** ·» ·« ·· ·· ·· ·
Q,l mM .dusičnanu sodného. Retenční doba pro lidský insulin t n ' býia seřízena na nejméně 2te měněním poměru mezi roztoky A a B. k' = (t. . - t )/t. _ tj .
a ' rel .. derivatxve o insulin o
Příklad 1
Syntéza látky:'
Fo r- NI e - Leu- Phe-N1 e- Ty r- Ly s (Ν'-1 e t řáde káno 1) - OH
Od firmy Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko, bylá zakoupena látka For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH. Peptid je silný ehemoaťraktant pro lidské neutrofily. Výše uvedená sloučenina byla připravena rozpuštěním 17 mg látky For-Nle-Leu-Phe-NleTyr-Lys-OH v 5 ml DMF a potom přidáním 35 μΐ triethylaminu a poté 20 mg pevného- esteru“ kyseliny- tetraděkanónové. a.... sucčinimidyl-N-hydroxidu do roztoku. Reakce byla sledována pomocí RP-HPLC s využitím kolony s křemičitanovou náplní C18 s reversóvanou fází. Pro eluaci se použil gradient od 30 % ethanolu do 80 % ethanolu v 0,1 % vodném TFA. Produkt byl čištěn na koloně (délka 250 mm, průměr 20 mm) s náplni z křemičitanu C18 s reverzovanou fází. Sloučenina byla rozpuštěna v 74 % ethanolu a 0,1 % vodného TFA a následně dána do kolony a čištěna při 40 °C pomocí isbkratické eluace ve stejném pufru při průtoku 6 ml/h. Výtěžek byl 20 mg. Identita sloučeniny byla potvrzena pomočí PÓMS.
Molekulová hmotnost nalezená pomocí PDMS: 1034, teoretická
1034.
Φ 0 0000 0 00 00 0000
0 0 0 0 0 0 ♦ 0 0 0
• * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 • ·
00 00 0 0 0 • 0 00 0
Bylo zjištěno, že lipofilita sloučeniny uvedené v názvu byla
8,2x10 relativně vůči lidskému insulinu.
Reference
Referenční látka For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH byla koupena od firmy Bachem Feinchemikalien AG;, Švýcarsko a použita tak jak bylá obdržena. Bylo zjištěno., Že liofilita referenční látky bylá 2,3 relativně vůči lidskému insulinu.
Příklad 2
Syntéza látky:
H-Tyr-p-Ala-Gly-Phé-Leu-Lys (Išftetradekanol) -OH
Enkefalinový derivát H-Tyř-D-rAla-Gly-Phe-Leu-Lys (N®tetradekanol)-OH byl připraven z Βοσ-Τγτ-ϋ.-Αϊβ-ΟΙγ-ΡΗβ-Ββη-ΒγΞ-ΟΗ (A-2435 Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko). Boc-Tyr-D-AlaGly-Phe-Leu-Lys-OH byl acylován s použitím esteru tetradekanové kyseliny a succinimidyl--N~hydroxidu tak jak je to popsáno v příkladu 1.. Reakční směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v TFA á odpařen do sucha, rozpuštěn ve směsi etanolu s 0,1 % vody a vyčištěn pomocí RP-HPLC tak jak je'to popsáno v příkladu 1. Výtěžek byl 15 mg.
Molekulová hmotnost, zjištěná pomocí PDMS, byla 909, teoretická' 907.
Bylo zjištěno, že lipofilita sloučeniny uvedené v názvu byla
2,3x10 relativně vůči.lidskému insulinu.
99999 9 99 99 9999 • 9 * · · « 9 99 ·
999 9 φ 9 9 * ·
99 «*999999
9999 *99 99
99 9*999 *9 9
Reference
Referenční látka H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH byla syntetizována z Boc-Týr-D-Ala-Gly-Phé-Lěu-Lys-OH rozpuštěním 20 mg této látky v .200 μΐ TFA a odpařením do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 5 % kyselině octové a vysušen vymražením. Bylo zjištěno že lipofilita referenční látky byla 3,0xl0~3 relaf. tí vně vůči lidskému insulinu.
Přiklad 3
Syntéza látky:
H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys (N®-tetradekanol) -OH
Látka Fmďč-Pró-Hiš-Pró-Phě-Hiš-Phě-Phe-yal^Tyr^-Lys^OH-· (získaná od firmy Bachem Feinchemikalien AG, Švýcarsko), která je potenciální inhibitor reninu se nechala reagovat s esterem tetradekanové kyseliny a succinimidyl-N-hydroxidu tak jak je to popsáno v příkladu 1. Po alkylační reakci byla skupina Fmoc odstraněna adicí piperidinu s reakční směsí do konečné koncentrace 20 S. Výše uvedená sloučenina byla isolována pomoci RP-HPLC tak jak je to popsáno v příkladů 1. Výtěžek byl 23 mg.
Molekulová hmotnost zjištěná pomocí PDMS byla 1529,6, teoretická činila 1529.
o Bylo zjištěno, že lipofilita byla 5,3x10 relativné vuei lidskému insulinu.
• Φ φφφφ φ φ φφφφ ·· • « φ φφφφ φφ φ φ « · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ
Φ Φ Φ Φ · Φ Φ 9 9
ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Reference
Referenční sloučenina .H-Pro-His-Pro^Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr·* Lys-OH byla syntetizována z látky Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-HisPhe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH (získané u firmy Bachem Feinchemikalien ÁG, Švýcarsko). 20 mg Fmoc-Pro-His-Rřó-Phe-His-PhePhe-Val-Tyr-Lys-OH bylo rozpuštěno v 500 μΐ .20 % piperidinu v DMF a ponecháno odležet 20 min. Referenční sloučenina byla vyčištěna pomocí RP-HPLC tak jak je to popsáno v příkladu 1.
Bylo zjištěno, že lipofilita referenční sloučeniny byla 2
2,3x10 relativně vůči lidskému,insulinu.
Příklad 4
Syntéza, látky..:............... .... ......... . ....................
9 15
Arg , Arg , Lys (řT-tetradekanol) somatostatin
9
Výše uvedená sloučenina byla syntetizována z Fmoc-Arg , Arg ,
Lys^somatostatinu, který byl získán dd firmy Saxon 4 9
Bidchemieals GMBH, Hannover, Německo,. 50 mg Fmoč-Arg ,Arg , .
Lys somatostatinu bylo rozpuštěno ve směsi 346 μΐ DMF a 53,9 jíl 4-methylmorfolinu. Směs byla zchlazena na 15°C a bylo přidáno 15,9 mg esteru kyseliny tetradekanové a succinimidylŇ-hydroxidu, rozpuštěného v 100 μΐ DMF. Reakce se nechala probíhat 3 hodiny a 20 min a potom se zastavila přidáním 4140 μΐ 5% kyseliny octové v DMF. Výše uvedená sloučenina byla vyčištěna pomocí RP-HPLC následovně: Vzorek byl dán do kolony (10x250 mm) s náplní. Lichrošorbu RP-18 (7 μηι) od firmy Merck,
Německo, výrobek č. 9394. Kolona byla uvedená do rovnovážného stavu směsí 90 % pufru A (50 mM tris, 75 mM (NHJ2SO4 s pH nastaveným na 7,0 pomocí H2SO4, 20 % CH^CN) - a 10 % .pufru B ·· · ·· · «4 ♦·· • ·· ·· · *·««*» • · · ·«··*· β · · 4 · * · · »»»« · · · «44 4» ·« «» »·» ·· 4« · (80- % CH3CN). Vzorek byl dán do kolony a eluován s lineárním gradientem od 10 % do 90 % pufru B v pufru A při průtoku 4 ml./h při 40 °C. Frakce obsahující sloučeninu Uvedenou v názvu byly odpařeny do sucha, zbytek rozpuštěn v 50 % kyseliny octové a odsolen pomocí gelové filtrace při 4°C s využitím kolony (16x150 mm) š náplní látky BIO GEL P2 (od firmy BIO RAD, Kalifornie, USA). Frakce obsahující požadovaný produkt byly rozředěny vodou a vysušeny vymražéním. Výtěžek byl 2 mg. Identita sloučeniny byla potvrzená pomocí PDMS.
Molekulová hmotnost zjištěná pomocí PDMS byla 2033, teoretická 2032.
Stanovení protrakce u vepřů
Peptidový derivát Uvedený v názvu příkladu 4 byl označkován izotopem 125j .reágencií. od firmy Bóulton & Hunters (Boulton, A. E. a Hunter, W. M. (1973) Biochem. j. 133. 529-539) následovně: 50 nmolu peptidů bylo rozpuštěno v 1 ml DMSO a následně bylo přidáno 400 μΐ DMF a 2 μΐ N-ethylisopropylaminu. Roztok byl přidán k takovému množství reagencie od firmy Boulton & Hunters která obsahovala 500 pCi radioaktivity. Reakce se nechala probíhat 20 min a potom se přidalo 10 μ! ethanolaminu v DMF. Polypeptid byl vyčištěn a isolován pomocí RP-HPLC s využitím kolony (4x250 mm) při průtoku 1 ml/min jak je to popsáno výše.
Jako měřítko protrakce bylo studováno jak rychle mizí u prasat a byl stanovován T50%. T50% je doba kdy vymizelo 50 % peptidů oznackovaného isotopem I z místa injekce pri merení *
• 44 · 4 4 · ·
4 »4 · 4 4 4444 «494 444 «4
4« 4 4 4 + 444 4 · · externím měřičem gama záření (Ribel, U. a kol., Vepř jako model pro subkutáriní absorpci u člověka, viž M. Serrano-Rios a P. j. :Lefebre (Eds): Diabetes 1985; Materiály z 12. kongresu Mezinárodní diabetologické federace, Madrid, Španělsko, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam, (1986) 891-96) .
Subkutánní injekce peptidověho derivátu ©značkovaného
125 isotopem I u vepřů dávala Τ5θ% činící - θ'5 h (b=4), přičemž netetradekanolovaný referenční peptid označkovaný 125 . . .
isotopem I vykazoval T- % v úrovni 0,7 ± 0,1 h.
Reference
125
Referenční peptid označkovaný isotopem I byl syntetizován z
4.9 15 . 49 15 _
Fmoc^Arg ,Arg ,'Lys somatostatinu· 20-mg Fmoc-Arg yArg-, Lys-somatostatinu bylo rozpuštěno v 1000 μΐ 20 % piperidinu/DMF. Po 20 min byl produkt vyčištěn pomocí RP-HPLC, odsolen a vysušen vymražením a označkován reagencií od firmy Boulton & Hunters tak jak je to popsáno v příkladu 4.
Příklad 5 „
Syntéza Lys (Ir-tetradodekanol)atrialního natriuretickeho peptidů
Lidský (H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-MetAsp-Arg-Ile-Gly-Aia-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys^Asn-Ser/Phe-ArgTyr-Lýs (hř-tetrádodekanol) -COOH) byl syntetizován standardní syntézou Fmoc-peptidu v pevné fázi (Metody v molekulární biologii, svazek 3.5: Protokoly o syntéze peptidů) . ε-
• 9 • • 9999 9 9 9 9 9 9 9 • 9« 999« 9 9 9
9 • 9 9 9 9 9 9 99« 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ·» «9« «9 9« 9
aminoskupi-na lysinu s koncovým atomem C byla ačylována s použitím esteru letradékanóvé kyseliny a succinimidyl-Nhydoxydu podle postupů popsaného níže. Syntéza byla prováděna ručně v polypropylenových injekčních stříkačkách na pryskyřici, založené na nízko zesíťovaném polystyrénovém základním řetězci s naroubovaným polyoxyethylenem (TentaGel Re sin)·.
Postup:
K jednomu gramu pryskyřice byly přidány 3 ekvivalenty v kyselině labilního linkeru 4-hydroxymethylfenoxyoctové kyseliny (HMPA). 3' ekvivalenty Fmoč-Lys{Dde)-OH byly napojeny na první aminokyselinu s 0,5 ekvivalentem 4-dimethylaminopyridinu jako aktivačního činidla. Fmoc chránící skupina byla štěpena pomocí 20 % piperidinů/DMF po dobu 30 minut. Všechný ostatní aminokyseliny byly spárovány jako bT-Emoc chráněné aminokyseliny směsí DIC/HOBT (1:1 ekviv.) v DMF jako aktivačním činidle. Aminokyšelina Cys byla spárována jako Fmoc-Čys(Acm)-OH. Cystény byly zbaveny ochrany a oxidovány působením 10 mM rodinu v DMF po dobu 2 minut. Po odstranění poslední chránící skupiny .Fmoc byla N“~ skupina poslední spárované aminokyseliny chráněna skupinou Boc spřažením s 5 ekvivalenty di-terč.-butyldikarbonátu. Dde chránící skupina N -Lýs bylá štěpena 2 % hydrazinu/DMF po dobu 20 minut a volná bf-skupina byla ačylována 5 ekvivalenty esteru tetrádekanové kyseliny a Succinimidyl-N-hydroxidu. Boc-., tBu-chráhící skupiny a linker HMPA byly . štěpeny pomocí 95 % TFA a 5% H.O po dobu 1,5 h. TFA a H,0 byly odpařeny za sníženého tlaku a peptid byl precipitovén v dietyléteru jako sůl HCI a vysušen vymražením ž 10 mM hydrouhličitanu amonného (pH 8,8). -Celkový
9 •9 «>·· «9 9 9999 99 9
999 99999·
99 «99* ·9· 9
9999 999 · 9
99 999 99 99 9 výtěžek byl 35 mg. Pomočí N-končeného sekvencování se prokázalo, že produkt má správnou sekvenci.
Molekulová hmotnost, zjištěná pomocí PDMS byla 341-7, cóž odpovídá vypočtené hmotnosti včetně sodíku.
Přiklad 6 30 ε
Lys (N -dekanol)glukagon
V názvu uvedená látka byla zakoupena u firmy Saxon Bióchemicals GMBH, Hannover, Německo jako látka ze syntézy na zakázku.
4,32 mg Lys (N -dekanol) glukagonu (ekvivalent k 4 mg glukagonu) bylo rozpuštěno ve 4 ml 1,8 mM kyseliny chlorovodíkové, přidalo se 0,9 % chloridu sodného a naměřilo se pH roztoku 2,7. Výsledný roztok byl sterilizován filtrací a převeden do lékovky.
Dvě skupiny králíků (v každé bylo n=6) dostaly injekci s 2 IU/zvíře insulinu Actrapid v Čase -60 min. V čase t=0 .dostala skupina 1 injekci SC s molárním ekvivalentem 0,-54 mg Lys30 (N®-dekanol.) glukagonu/králíka a skupina 2 dostala injekci SC s 0,5 mg glukagonu/králíka. Vzorky krve byly odebrány v časech -6.0, 0, 15, 3.0, . 60, 120, 180 a 24.0 min a stanovila se koncentrace glukózy hexokinázovou metodou. Výsledné koncentrace glukózy v krvi jsou uvedeny v tabulce v mg glukózy/100 mi:
4 4 4 4 4
4444 • 4
4 4
4 4 • 4 4 ·
44 • 44
4 4 4 4 * • · · 4 4 4 • 4 4 4 444 4
4 4 4 4
44« 44 44 4
min -60 0 15 30 60 120 180 240
glukagon 98 49 93 102. 111 94 88 67
glukagonový derivát 94 . 51 79 93 114 112 116 . 110
Jak je tó patrné z tabulky, účinek glukagonu spočívájíčí ve zvýšení glukózy v krvi je u Lys {iT-dékanol) glukagonu zachován, ale trvá déle.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.Farmakologicky aktivní peptidový hormonový derivát, vyznačující sé tím, že v něm byl výchozí peptidový hormon modifikován zavedením buď lipofilního substituentu, W, do aminokyseliny, končené atomem N nebo .lipofilního substituentu, Ž, do aminokyseliny končené atomem C výchozího peptidového hormonu nebo jeho analogu, přičemž tento lipofilní substituent má bd .8 do 40 atomů uhlíku, s tím, že když je lipofilní substituent připojen k aminoskupině zakončené atomem N, potom substituent má .skupinu, která může být negativně nabita a déle s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
  2. 2RPěpťidóvý hóřmon^ovýderivát podle nároku 1, vyznačující se tím, že je přítomna lipofilní skupina W.
  3. 3. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující sé tím, že W má od 12 do 35 atomů uhlíku.
  4. 4. Peptidový hormonový derivát podle nároku 1 vyznačující Se tím, že je v něm přítomna lipofilní skupina Z.
  5. 5. Peptidový -hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z má od 12 do 35 atomů uhlíku.
  6. 6. Peptidový hormonový derivát podle nároku 1 vyznačující se tím, že výchozí peptidový hormon je zvolen ze skupiny zahrnující ACTH, hormon spouštěcí kortikotropin, • · · ·· · «· ··♦· • *« t » » ·«««·· ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · 9 9 99 99 99 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 999 99 99 9 ángiotenšin, kalcitonin, glukagon, glukagonu podobné peptidy a jejich analogy á fragmenty, IGF-1, IGF-2, eriterogastrin, soíriátostatin., somatotropin, somatomeáin, parathyroidní hormon, thrombopoetin, erythropoetin, spouštěcí hormony pro hypothalamus, prolaktin, spouštěcí hormony pro thiroideu, endorfiny, enkefaliny, vasopresin, oxytočin, opiody a jejich analogy, superoxíd .dismutasy, interferon, asparaginasu, arginasu, arginin deaminasu, adenosinpvou deaminasu a ribonukleasu.
  7. 7.Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že karboxylové skupina obsažená ve W vytváří amidovou vazbu spolu s α-aminpskupinou aminokyseliny mající na konci atom N.
  8. 8. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že karboxylové skupina obsažená ve W vytváří amidovou vazbu spolu s ε-aminoskupinou lysinu majícího na konci atom N.
  9. 9. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je CK3(CH2)„( (CH2) n.COOH) CHNH-CO (CH2) 2C0-, kde n a m jsou celá čísla a W má od 8 do 40, s výhodou od 12 do 35 atomů uhlíku.
  10. 10. Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je skupina s obecným vzorcem CH:.(CH2)r(CONHCH (COOH) (CH2) 2C0-, kde r je celé číslo od 10 do 24.
    Β ΒΒ
    ΒΒ Β ··»··· Β
    ΒΒΒ Β · Β Β Β Β
    Β β ·Β · Β Β» Β Β Β Β • ΒΒΒ ΒΒΒ Β Β • Β ·Β ΒΒΒ ΒΒ II Β
    ΒΒ ΒΒΒ* •Β ΒΒΒΒ
  11. 11.Peptidový hormonový derivát podle nároku 2 vyznačující se tím, že W je skupina s obecným vzorcem CH3(CH2)3(C0NHCH ((CH2 ) 2COOH) C0-, kde s je celé číslo od 8 do 24.
  12. 12.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že aminová skupina Obsažená v Z vytváří amidovou vazbu spolu s karboxylovou skupinou aminově kyseliny zakončené atomem C.
  13. 13. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH) (CH2)4NHCO(CH2)nCH2, kde m je celé číslo od 8 do 18, tj. Z je N®acylovaný lysinový zbytek.
  14. 14. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH.)(CH2)4NHCOGH( (CH2)zCOOH)NH-CO{CH2)pCH3, kde p je Celé číslo od 10 do 16.
  15. 15.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z je skupina s.obecným vzorcem -NHCH(COOH)(CH2)4NHC0(CH2)2CH(e00H)NH-C0(CH2)oCH3, kde g je Celé číslo od 10 do
  16. 16.
    16.Peptidový hormonový derivát podle nároku 4. vyznačující se tím, že Z je skupina s obecným vzorcem -NHCH(COOH)(CH2)4NHCO'(CH2) 2CH (C.OOH):NHCO (CH2) tCH'3, kde t je celé číslo od 1 do
    22.
    • · « · • ·· *· ·«·* • · ·
    9 9 * ··· v
  17. 17. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že mezi lipofilní skupinu Z a původní peptidový hormon byla vložena výplň ve formě dipeptidu Gly-Lys.
  18. 18. Peptidový hormonový derivát podle nároku 4 vyznačující se tím, že Z zahrnuje částečně nebo zcela zhydrogenovanou cyklópentanofenanthrenóvou kostru.
  19. 19.Metoda přípravy fatmakologicky aktivního peptidového hormonového derivátu, který má prodlouženou dobu. působení oproti původnímu peptidovému hormonu, vyznačující se tím, že se původní peptidový hormon modifikuje buď zavedením lipofilního substituentu, W, dó aminokyseliny zakončené atomem N nebo lipofilního substituentu, Z, do aminokyseliny
    ... zakončené .atomem—G- původního- peptidového- hOrmoňur přičemž·- - - tento lipofilní substituent má 8 až 4Ό atomů, uhlíku, s tím, že .kdýž je lipofilní substituent připojen k aminoskupině s -koncovým atomem N, potom substituent obsahuje skupinu, která může být negativně nabita a dále s tím, že tento peptidový hormon není insulin nebo jeho analog.
CZ972877A 1995-03-17 1996-03-18 Lipofilní deriváty peptidových hormonů CZ287797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK27595 1995-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287797A3 true CZ287797A3 (cs) 1998-04-15

Family

ID=8091716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972877A CZ287797A3 (cs) 1995-03-17 1996-03-18 Lipofilní deriváty peptidových hormonů

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5869602A (cs)
EP (2) EP0815135A1 (cs)
JP (2) JPH11502204A (cs)
KR (1) KR19980703038A (cs)
CN (1) CN1181760A (cs)
AU (1) AU712096B2 (cs)
BR (1) BR9607669A (cs)
CA (1) CA2215739A1 (cs)
CZ (1) CZ287797A3 (cs)
HU (1) HUP9802603A3 (cs)
MX (1) MXPA97007050A (cs)
NO (1) NO974269L (cs)
PL (1) PL322254A1 (cs)
RU (1) RU2171261C2 (cs)
WO (1) WO1996029342A1 (cs)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US20020025933A1 (en) * 1996-08-30 2002-02-28 Knudsen Liselotte Bjerre GLP-2 derivatives
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CN1294595A (zh) * 1997-12-03 2001-05-09 生物基因公司 经疏水性改性的蛋白组合物及方法
US6897297B1 (en) * 1997-12-03 2005-05-24 Curis, Inc. Hydrophobically-modified protein compositions and methods
AU2610899A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
EP1056775B1 (en) * 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
DE69942306D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
EP1840134B1 (en) * 1998-02-27 2016-04-13 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives
US6884770B1 (en) * 1998-11-06 2005-04-26 Curis, Inc. Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
TWI242000B (en) * 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
JP4949557B2 (ja) * 1999-03-17 2012-06-13 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドのアシル化方法及び新規アシル化剤
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
US7411039B2 (en) * 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7314859B2 (en) 2002-12-27 2008-01-01 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
DE602004031927D1 (de) 2003-02-04 2011-05-05 Novo Nordisk As Injektionsvorrichtung mit drehbarer dosiseinstellungsvorrichtung
CN103215328B (zh) 2004-01-21 2016-08-03 诺和诺德医疗保健公司 转谷氨酰胺酶介导的肽的接合
EA011168B1 (ru) 2004-04-23 2009-02-27 Конджачем Биотекнолоджис Инк. Способ очистки конъюгатов альбумина
EP2330126B1 (en) 2004-10-07 2015-12-23 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
US7893017B2 (en) 2004-10-07 2011-02-22 Novo Nordisk A/S Protracted GLP-1 compounds
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
CN101128214A (zh) 2005-03-18 2008-02-20 诺和诺德公司 长效glp-1化合物
WO2007056362A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
WO2007071068A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Conjuchem Biotechnologies Inc. Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent
MX2008009125A (es) 2006-01-18 2008-10-23 Qps Llc Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada.
CN101511380B (zh) 2006-07-11 2012-12-12 昌达生物科技公司 用于持续释放递送肽的药物组合物
WO2008047241A2 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modified corticotropin releasing factor peptides and uses thereof
WO2008086086A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers
EA017849B1 (ru) 2007-02-15 2013-03-29 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Соагонисты глюкагоновых/glp-1-рецепторов
WO2009030738A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
US20100261637A1 (en) 2007-09-05 2010-10-14 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
CN101842386A (zh) 2007-09-05 2010-09-22 诺沃-诺迪斯克有限公司 截短的glp-1衍生物和它们的治疗用途
EP2214691B1 (en) 2007-10-30 2015-09-30 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity
ES2509883T3 (es) 2007-10-30 2014-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Antagonistas de glucagón
JP2011511778A (ja) * 2008-01-30 2011-04-14 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション エステルに基づいたペプチドプロドラッグ
JP5753779B2 (ja) 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
ES2579502T3 (es) 2008-06-17 2016-08-11 Indiana University Research And Technology Corporation Coagonistas de receptores de glucagón/GLP-1
ES2650038T3 (es) * 2008-06-17 2018-01-16 Indiana University Research And Technology Corporation Agonistas mixtos a base de GIP para el tratamiento de trastornos metabólicos y obesidad
KR20110039348A (ko) 2008-08-06 2011-04-15 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 연장된 생체내 효능을 가지는 콘쥬게이트된 단백질
SG172291A1 (en) 2008-12-19 2011-07-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
AU2010207725B2 (en) 2009-01-22 2015-06-11 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
JP5887265B2 (ja) 2009-06-16 2016-03-16 インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション Ｇｉｐ受容体活性グルカゴン化合物
CN102612376A (zh) 2009-08-06 2012-07-25 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内功效的生长激素
CN102791731B (zh) 2009-12-16 2016-04-20 诺沃—诺迪斯克有限公司 Glp-1类似物和衍生物
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
WO2011089255A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Novo Nordisk Health Care Ag Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
RU2012134974A (ru) 2010-01-22 2014-02-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Стабилизированное соединение гормона роста
RU2012136450A (ru) 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
WO2011117417A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
KR20130093470A (ko) 2010-04-30 2013-08-22 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 생리활성 물질 등의 생체 내 안정성 향상을 위한 펩티드 및 생체 내 안정성이 향상된 생리활성 물질
CA2797095A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting nuclear hormone receptor activity
BR112012028707A2 (pt) 2010-05-13 2019-09-24 Univ Indiana Res & Tech Corp composto de glucagon da superfamília de peptídeos exibindo atividade do receptor g com proteína acoplada, pró farmaco, dímero ou multímro, composição farmacêutica que o compreendem e método de administração do mesmo.
KR20130102470A (ko) 2010-06-24 2013-09-17 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 아미드계 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드러그
EP3326620B1 (en) 2010-12-16 2020-03-04 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
EA201390941A1 (ru) 2010-12-22 2013-12-30 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Аналоги глюкагона, проявляющие активность на рецепторе gip
RU2013145013A (ru) 2011-03-28 2015-05-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
EP2696884B1 (en) 2011-04-07 2019-04-03 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Long-acting peptide analogs
CA2832811A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
GEP20176629B (en) 2011-06-22 2017-02-27 Indiana Unversity Research And Tech Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
US9309301B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JP6126097B2 (ja) 2011-09-06 2017-05-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
CA2847246A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
EP4324475A1 (en) 2012-03-22 2024-02-21 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
HUE064694T2 (hu) 2012-03-22 2024-04-28 Novo Nordisk As Továbbítószert tartalmazó készítmények és elõállításuk
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
MX2014015558A (es) 2012-06-21 2015-03-05 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que exhiben actividad del receptor gip.
WO2014060472A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Novo Nordisk A/S Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery
BR112015023071A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Univ Indiana Res & Tech Corp conjugados de insulina-incretina
EP2981282B1 (en) 2013-04-05 2020-11-04 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormone compound formulation
SI2986313T1 (sl) 2013-04-18 2019-09-30 Novo Nordisk A/S Stabilni koagonisti GLP-1 / glukagonskega receptorja z dolgotrajnim učinkom za medicinsko uporabo
MX2016010599A (es) 2014-02-18 2016-11-18 Novo Nordisk As Analogos de glucagon estables y uso para el tratamiento de hipoglucemia.
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US10968266B2 (en) 2014-09-05 2021-04-06 University Of Copenhagen GIP peptide analogues
CN108271356A (zh) 2014-09-24 2018-07-10 印第安纳大学研究及科技有限公司 肠降血糖素-胰岛素缀合物
EP3006045B3 (en) 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
CN109311959A (zh) 2016-01-04 2019-02-05 艾得佩索拉公司 肽类似物
US11701409B2 (en) 2016-02-09 2023-07-18 Adepthera Llc Dosing and use of long-acting CLR/ramp agonists
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
JP2020521784A (ja) 2017-05-31 2020-07-27 ユニバーシティ オブ コペンハーゲン 長時間作用性ｇｉｐペプチド類似体
CN111050750A (zh) 2017-08-24 2020-04-21 诺沃挪第克公司 Glp-1组合物及其用途
PL3746111T3 (pl) 2018-02-02 2024-01-15 Novo Nordisk A/S Stałe kompozycje zawierające agonistę glp-1 i sól kwasu n-(8-(2- hydroksybenzoilo)amino kaprylowego i substancję poślizgową
US20210087250A1 (en) 2018-04-06 2021-03-25 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US20220298218A1 (en) 2018-12-03 2022-09-22 Antag Therapeutics Aps Modified GIP Peptide Analogues
EP4085077A4 (en) 2019-12-31 2024-01-17 Beijing Ql Biopharmaceutical Co Ltd FUSION PROTEINS FROM GLP-1 AND GDF15 AND CONJUGATES THEREOF
CN115135305A (zh) 2020-02-18 2022-09-30 诺和诺德股份有限公司 药物制剂
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20240041983A1 (en) 2020-09-07 2024-02-08 Cyprumed Gmbh Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
CN115925995A (zh) 2020-09-30 2023-04-07 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
AU2022263996A1 (en) 2021-04-27 2023-11-02 Aardvark Therapeutics, Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound
GB202109087D0 (en) 2021-06-24 2021-08-11 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Therapeutic methods and devices
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3567450A (en) * 1968-02-20 1971-03-02 Eastman Kodak Co Photoconductive elements containing substituted triarylamine photoconductors
US4430326A (en) * 1981-12-22 1984-02-07 University Patents, Inc. Method of diminishing glucose levels resulting from endogenous glucagon
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5135736A (en) * 1988-08-15 1992-08-04 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5336782A (en) * 1991-04-24 1994-08-09 Kuraray Co., Ltd. Long chain carboxylic acid imide ester
EP0652764B1 (en) * 1992-02-10 2000-05-24 Duke University Use of synthetic peptides to induce tolerance to pathogenic t and b cell epitopes of autoantigens
US5466458A (en) * 1992-03-09 1995-11-14 Roussel Uclaf Emulsified spray formulations
DE69233416T2 (de) * 1992-04-15 2005-03-03 Sembiosys Genetics Inc., Alberta Öl-körper proteine als träger von hochwertigen peptiden in pflanzen
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5512459A (en) * 1993-07-20 1996-04-30 Bionebraska, Inc. Enzymatic method for modification or recombinant polypeptides
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268383B1 (en) 1998-03-26 2001-07-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic-resistant infections

Also Published As

Publication number Publication date
CA2215739A1 (en) 1996-09-26
JP2007056023A (ja) 2007-03-08
US20010016643A1 (en) 2001-08-23
AU712096B2 (en) 1999-10-28
CN1181760A (zh) 1998-05-13
EP0815135A1 (en) 1998-01-07
HUP9802603A2 (hu) 1999-04-28
US7576059B2 (en) 2009-08-18
NO974269D0 (no) 1997-09-16
PL322254A1 (en) 1998-01-19
NO974269L (no) 1997-11-14
MXPA97007050A (es) 2004-08-23
RU2171261C2 (ru) 2001-07-27
KR19980703038A (ko) 1998-09-05
WO1996029342A1 (en) 1996-09-26
HUP9802603A3 (en) 1999-06-28
US5869602A (en) 1999-02-09
BR9607669A (pt) 1998-06-16
JPH11502204A (ja) 1999-02-23
EP1705190A2 (en) 2006-09-27
EP1705190A3 (en) 2006-11-02
AU4939596A (en) 1996-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287797A3 (cs) Lipofilní deriváty peptidových hormonů
ES2691534T3 (es) Derivados de exendina-4 como agonistas selectivos del receptor de glucagón
EP3221343B1 (en) Insulin receptor partial agonists
CN104093735B (zh) 新的胰高血糖素类似物
ES2526924T3 (es) Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol
EP2900255B1 (en) Insulin analog dimers
EP3548062B1 (en) New compounds as peptidic glp1/glucagon/gip receptor agonists
EP3922260A2 (en) Insulin receptor partial agonists and glp-1 analogues
US11866477B2 (en) GLP-1 analogues
EP0490806A2 (en) Nasal pharmaceutical compositions
AU2017367173A1 (en) New compounds as peptidic trigonal GLP1/glucagon/GIP receptor agonists
CA2205060A1 (en) Acylated insulin analogs
EP3197912B1 (en) Lipidated amide-based insulin prodrugs
US20080045450A1 (en) GLP-2 Derivatives
BR112021006823A2 (pt) polipeptídeos análogos de amilina humana e métodos de uso
AU2021399904A1 (en) Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists
KR20220145888A (ko) 선택적 gip 수용체 작용제로서의 펩티드
Mezo Peptide and protein based pharmaceuticals
Wang et al. Peptide and peptide-based drugs
US20020165148A1 (en) Analogues and derivatives of gastrin releasing peptide (GRP)
CA3230915A1 (en) New peptides as potent and selective gip receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic