RU2171261C2 - Липофильные производные пептидных гормонов - Google Patents

Липофильные производные пептидных гормонов Download PDF

Info

Publication number
RU2171261C2
RU2171261C2 RU97117102/04A RU97117102A RU2171261C2 RU 2171261 C2 RU2171261 C2 RU 2171261C2 RU 97117102/04 A RU97117102/04 A RU 97117102/04A RU 97117102 A RU97117102 A RU 97117102A RU 2171261 C2 RU2171261 C2 RU 2171261C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
peptide hormone
peptide
derivative
group
lys
Prior art date
Application number
RU97117102/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97117102A (ru
Inventor
Иб ЙОНАССЕН (DK)
Иб ЙОНАССЕН
Свенн ХАВЕЛУНН (DK)
Свенн ХАВЕЛУНН
Пер Херц ХАНСЕН (DK)
Пер Херц ХАНСЕН
Петер КУРЦХАЛЬС (US)
Петер КУРЦХАЛЬС
Йохн Броберг ХАЛЬСТРЕМ (DK)
Йохн Броберг ХАЛЬСТРЕМ
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU97117102A publication Critical patent/RU97117102A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2171261C2 publication Critical patent/RU2171261C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides

Abstract

В изобретении раскрывается фармакологически активное производное пептидного гормона, которое происходит от нативного пептидного гормона, модифицированного путем введения липофильного заместителя Z в C-концевую аминокислоту указанного пептидного гормона или его аналога, где указанный липофильный заместитель имеет от 8 до 40 атомов углерода. Целевые соединения относятся к лекарственным средствам для лечения остеопороза. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пептидных гормонов и их аналогам, обладающим пролонгированным профилем действия, а также к способам получения и использования этих производных.
Предпосылки создания изобретения
Пептидные гормоны широко используются в медицинской практике, и поскольку они могут быть продуцированы с использованием техники рекомбинантных ДНК, то можно ожидать, что с годами их значение будет возрастать. При использовании нативных пептидных гормонов или их аналогов в терапии было установлено, что они имеют высокую скорость выведения. Такая высокая скорость выведения терапевтического агента может оказаться нежелательной в случаях, когда необходимо поддерживать высокий уровень этого агента в крови в течение продолжительного периода времени, поскольку, в противном случае, его следует затем вводить повторно. Примерами пептидных гормонов с высокой скоростью выведения являются АСТН; кортикотропин-высвобождающий фактор; ангиотензин; кальцитонин; инсулин и его фрагменты и аналоги; глюкагон; глюкагон-подобный пептид и его аналоги и фрагменты; ICF-1; ICF-2; энтерогастрин; соматостатин, соматотропин; соматомедин; паратироидный гормон; тромбопоэтин; эритропоэтин; гипоталамические рилизинг-факторы; пролактин; тиреотропные гормоны; эндорфины; энкефалины; вазопрессин; окситоцин; опиаты и их аналоги; супероксид-дисмутаза; интерферон; аспарагиназа; аргиназа; аргининдеаминаза; аденозиндеаминаза; и рибонуклеаза.
Хотя в некоторых случаях на профиль высвобождения пептидных гормонов может оказать влияние применение подходящих фармацевтических композиций, этот способ имеет ряд недостатков и, в основном, не применяется. В соответствии с вышеизложенным очевидно, что необходимо разработать более эффективные способы введения пептидных гормонов.
Краткое описание изобретения
В настоящем описании, термин "пептид" используется для обозначения небольших пептидов, полипептидов и белков. Термин "пептид" и "пептидный гормон", используемые в настоящем описании, охватывают как встречающиеся в природе, так и синтетические пептидные гормоны, а также их фрагменты и аналоги. Аналоги представляют собой пептиды, в которых одна или несколько аминокислот исходного пептида были делетированы или заменены другими аминокислотами, или в которые была добавлена одна или несколько аминокислот, и которые, кроме того, в качественном (но не обязательно в количественном) отношении обладают фармакологическим действием, аналогичным действию исходного пептида.
В общих чертах настоящее изобретение относится к новым производным пептидных гормонов, которые имеют пролонгированный профиль действия.
Таким образом, в наиболее широком своем аспекте настоящее изобретение относится к фармакологически активному пептидному гормону, который был модифицирован путем введения липофильного заместителя, содержащего 8 - 40 атомов углерода, и N-концевую или C-концевую аминокислоту нативного пептидного гормона или его аналога, при условии, что, в случае, если липофильный заместитель связан с N-концевой аминогруппой, то этот заместитель содержит группу, которая может быть отрицательно заряжена, и при условии, что указанный пептидный гормон не является инсулином или его аналогом.
В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения карбоксильная группа, содержащаяся в липофильной группе W, образует амидную связь вместе с α-аминогруппой N-концевой аминокислоты исходного пептида.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения карбоксильная группа, содержащаяся в липофильной группе W, образует амидную связь вместе с ε-аминогруппой N-концевого лизина.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения липофильная группа W состоит из спейсера и объемного липофильного заместителя. Предпочтительным спейсером является янтарная кислота, Glu или Asp. Объемным липофильным заместителем является, предпочтительно, жирная кислота с прямой цепью, которая необязательно имеет аминогруппу. Если в качестве спейсера используется янтарная кислота, то одна из ее карбоксильных групп образует амидную связь с аминогруппой, присутствующей в N-концевой аминокислоте исходного пептида, а другая карбоксильная группа образует амидную связь с аминогруппой, содержащейся в объемной липофильной группе. Если в качестве спейсера используется Glu или Asp, то одна из карбоксильных групп образует амидную связь с аминогруппой, присутствующей в N-концевой аминокислоте исходного пептида, а объемным липофильным заместителем предпочтительно является ацильная группа жирной кислоты с прямой цепью, или кислоты, которая имеет частично или полностью гидрогенизированный циклопентанофенантреновый остов, где указанная ацильная группа связана с аминогруппой спейсера.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения аминогруппа, содержащаяся в липофильной группе Z, образует амидную связь вместе с карбоксильной группой C-концевой аминокислоты исходного пептида.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения, Z представляет жирную кислоту с прямой цепью, имеющую аминогруппу.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения Z имеет группу, которая может быть отрицательно заряжена.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения Z имеет свободную карбоновокислотную группу.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения липофильная группа Z состоит из спейсера и объемного липофильного заместителя. Спейсером являются предпочтительно Lys, Glu или Asp. Если в качестве спейсера используется Lys, то объемным липофильным заместителем, в одном из предпочтительных вариантов, является ацильная группа жирной кислоты, имеющей прямую цепь, или кислоты, имеющей частично или полностью гидрогенизированный циклопентанофенантреновый остов, где указанная ацильная группа связана с аминогруппой спейсерной группы. В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения, в случае, если в качестве спейсера используется Lys, то между ε-аминогруппой Lys и объемным липофильным заместителем вставляется дополнительный спейсер. В одном из предпочтительных вариантов таким дополнительным спейсером является янтарная кислота, которая образует амидную связь с ε-аминогруппой Lys и аминогруппой, присутствующей в объемном липофильном заместителе. В другом предпочтительном варианте таким дополнительным спейсером является Glu или Asp, которые образуют одну амидную связь с ε-аминогруппой Lys, а другую амидную связь с карбоксильной группой, присутствующей в объемном липофильном заместителе, который является предпочтительно жирной кислотой, имеющей прямую цепь, или кислотой, имеющей частично или полностью гидрогенизированный циклопентанофенантреновый остов.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к использованию пептидных производных настоящего изобретения в качестве лекарственных средств.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим пептидные производные настоящего изобретения.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения остеопороза у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества производного IGF-1 настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В качестве примеров исходных пептидных гормонов, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются следующие пептиды: АСТН (адрено-кортикотропный гормон), кортикотропин-рилизинг-фактор, ангиотензин, кальцитонин, глюкагон, глюкагонподобный пептид и его аналоги и фрагменты, например, GLP-1 u GLP-2 и их аналоги и фрагменты, IGF-1, IGF-2, энтерогастрин, соматостатин, соматотропин, соматомедин, паратироидный гормон, тромбопоэтин, эритропоэтин, гипоталамические рилизинг-факторы, пролактин, тиреотропные гормоны, эндорфины, энкефалины, вазопрессин, окситоцин, опиаты и их аналоги, супероксид-дисмутаза, интерферон, аспарагиназа, аргиназа, аргининдеаминаза, аденозиндеаминаза и рибонуклеаза.
Примерами особенно предпочтительных производных IGF-I и аналогов IGF-I являются
Lys68 (Nε-тeтpaдeкaнoил)дeз (69,70) IGF-I человека;
Lys68 [Νε-γ-GLu ( Nα-гексадеканоил)-ОН]-ОН дез (69, 70) IGF-1 человека;
Lys69( Νε- етрадеканоил) дез (70) IGF-1 человека;
Ser69- NH(CH2)nCOOH дез (70) IGF-1 человека, где n является целым числом от 12 до 24;
Ser69- NH(CH2)nCH3 дез (70)IGF-1 человека, где n является целым числом от 12 до 24;
Lys71( Νε-тетрадеканоил) IGF-1 человека;
Ala70-NH(CH2)nCOOH IGF-1 человека, где n является целым числом от 12 до 24; и
Ala70-NH(CH2)nCH3 IGF-1 человека, где n является целым числом от 12 до 24.
Предпочтительным производным соматостатина является Ala- Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-Lys[ Νε-γ-Gly( Να-тетрадеканоил)-ОН] -ОН (два цистеиновых остатка соединены посредством дисульфидного мостика).
Предпочтительным производным GLP-1 является His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Тyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys[Νε-γ-Glu( Να-тетрадиканоил) -OH]-OH.
Предпочтительным аналогом ANP является
Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile- Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys[ Νε-γ-Glu( Να-тетрадеканоил)-ОН]-ОН.
Предпочтительным типом производного аналога динорфина является:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Cys-Arg-Arg-D-Ala-Arg-Pro-Cys-NH-(CH2)n-COOH, где n является целым числом от 8 до 24.
Предпочтительным производным энтерогастрина является H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg-Lys ( Νε -тетрадеканоил)-ОН.
Подробное описание изобретения
Фармацевтические композиции, содержащие пептидное производное настоящего изобретения, могут быть введены парентерально пациенту, нуждающемуся в соответствующем лечении. Парентеральное введение может быть осуществлено путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции с помощью шприца, необязательно, перобзного шприца. Альтернативно парентеральное введение может быть осуществлено с помощью инфузионного насоса. В качестве другой альтернативы может быть использована композиция в виде порошка или раствора для введения пептидного производного в форме интраназального аэрозоля. В качестве еще одной альтернативы пептидные производные могут быть также введены чрескожно.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, могут быть получены с использованием стандартной технологии, описанной, например, в Remington s Pharmaceutical Sciences, 1985.
Так, например, инъецируемые композиции, содержащие пептидные производные настоящего изобретения, могут быть получены стандартными методами, используемыми в фармацевтической промышленности, которые предусматривают растворение и смешивание соответствующих ингредиентов с получением нужного целевого продукта.
Например, в соответствии с одним из таких методов пептидное производное растворяют в некотором количестве воды, несколько меньшем, чем конечный объем изготавливаемой композиции. Если необходимо, могут быть добавлены изотонический агент, консервант и буфер, а pH раствора, если это требуется, может быть скорректирован с использованием кислоты, например соляной кислоты, или основания, например водного гидроксида натрия. И наконец, объем раствора может быть также скорректирован путем добавления воды для получения нужной концентрации ингредиентов.
Примерами изотонических агентов являются хлорид натрия, маннит и глицерин.
Примерами консервантов являются фенол, м-крезол, метил, п-гидроксибензоат и бензиловый спирт.
Примерами подходящих буферов являются ацетат натрия и фосфат натрия.
Композиция для интраназального введения некоторых пептидных гормонов может быть получена, например, как описано в Европейском патенте N 272097 (to Novo Nordisk A/S). Пептидные производные настоящего изобретения могут быть использованы для лечения различных заболеваний. Выбор конкретного пептидного производного, а также оптимальной дозы для введения конкретному пациенту зависит от заболевания пациента и от ряда других факторов, включая эффективность конкретно используемого пептидного производного, возраст, вес тела, физическое состояние и режим питания пациента, возможное использование комбинации с другими лекарственными средствами и тяжесть заболевания. При этом следует отметить, что доза пептидного производного настоящего изобретения может быть определена специалистом для каждого отдельного пациента в соответствии с существующей практикой использования известных пептидных гормонов.
Более подробно, настоящее изобретение проиллюстрировано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как некоторое ограничение объема изобретения. Отличительные признаки изобретения, раскрытые в вышеприведенном описании и в нижеприведенных примерах, и взятые как отдельно, так и в комбинации друг с другом, могут служить основой для осуществления изобретения в его различных вариантах.
Примеры
Сокращения:
Fmoc: 9-флуоренилметилоксикарбонил;
For: формил;
Dde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилидин)-этил;
ДМФ: N,N-диметилформамид;
Tbu: трет-бутил;
Acm: ацетамидометил;
DIG: N,N' -диизопропилкарбодиимид;
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;
TFA: трифторуксусная кислота.
Аналитическая часть
Молекулярные массы полученных продуктов определяли с помощью плазменной десорбционной масс-спектрометрии (ПДМС) с использованием прибора Bio-Ion 20 (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Sweden).
Определение липофильности:
Липофильность пептидов и производных пептидов по отношению к инсулину человека, k'rel, измеряли на ВЭЖХ-колонке LiChrosorb RP18 (5 мкм, 4 x 250 мм) путем изократного элюирования при 40oC с использованием в качестве элюентов смесей A) 0,1М фосфатно-натриевого буфера, pH 7,3, содержащего 10% ацетонитрил, и В) 50% ацетонитрил в воде. За ходом элюирования следили с помощью УФ-абсорбции элюата при 214 нм. Время пробега tо определяли путем введения 0,1 мМ нитрата натрия. Время удерживания для инсулина человека, tинсулин, доводили по крайней мере до 2tо путем изменения отношения между растворами A и В. k'rel = (tпроизв одное- tо/(tинсулин -tо).
Пример 1
Синтез For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys
( Νε-тетрадеканоил)-ОН
For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH поставлялся от Bachem Feinchemikalien AG, Switzerland. Этот пептид является сильно действующим хемоаттрактаном для нейтрофилов человека. Целевое соединение получали путем растворения 17 мг For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH в 5 мл ДМФ, с после дующим добавлением 35 мкл триэтиламина, и добавлением к полученному раствору 20 мг твердого сукцинимидил-Н-гидрокси-эфира тетрадекановой кислоты. За ходом реакции наблюдали с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения (ОФ-ЖХВР) с использованием обращенно-фазовой колонки с двуокисью кремния С18. Для элюирования был использован градиент смеси 30% этанола ---> 80% этанола в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты. Полученный продукт очищали на обращенно-фазовой колонке (длина = 250 мм; диаметр = 20 мм) с двуокисью кремния C18. Затем, соединение растворяли в 74% этаноле/0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты, после чего наносили на колонку и очищали при температуре 40oC путем изократного элюирования в том же буфере при скорости потока 6 мл/час. Выход составлял 20 мг. Идентичность соединения подтверждали с помощью ПДМС.
Молекулярная масса (ПДМС): Найдено, 1034, теор.:1034.
Липофильность целевого соединения по отношению к инсулину человека, составила 8,2 x 103.
Стандарт
Референс-соединение For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH поставлялось от Bachem Feinchemikalien AG, Switzerland и было использовано в том виде, в каком оно было получено. Липофильность референс-соединения по отношению к инсулину человека составляла 2,3.
Пример 2
Синтез H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys (Νε-тетрадеканоил)-ОН
Энкефалиновое производное H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys ( Νε -тетрадеканоил)-ОН получали из соединения Вос-Tyr-D- Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH (A-2435 Bachem Feinchemikalien AG, Switzerland). Воc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH ацилировали с использованием сукцинимидил-N-гидроксиэфира тетрадекановой кислоты, как описано в Примере 1. Полученную реакционную смесь выпаривали досуха, и образовавшийся остаток растворяли в трифторуксусной кислоте и выпаривали досуха, а затем солюбилизировали в этаноле/воде/0,1% трифторуксусной кислоте, и очищали с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения как описано в Примере 1. Выход составлял 15 мг.
Молекулярная масса (ПДМС-анализ): найдено: 909, теоретич.: 907.
Липофильность целевого соединения по отношению к инсулину человека составляла 2,3 х 103.
Стандарт
Референс-соединение H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH синтезировали из Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH путем растворения 20 мг этого соединения в 200 мкл трифторуксусной кислоты и выпаривали досуха. Остаток растворяли в 5% уксусной кислоте и осушали вымораживанием. Липофильность референс-соединения по отношению к инсулину человека составляла 3,0 x 10-3.
Пример 3
Синтез H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys(Νε- тетрадеканоил)-ОН
Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr- Lys-OH (поставляемый от Bachem Feinchemikalien, AG, Switzerland), который является сильнодействующим ингибитором ренина, подвергали реакции с сукцинимидил-N-гидроксиэфиром тетрадекановой кислоты, как описано в Примере 1. После реакции ацилирования группу Fmoc удаляли путем добавления пиперидина к реакционной смеси до конечной концентрации 20%. Целевое соединение выделяли с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения, как описано в Примере 1. Выход: 23 мг.
Молекулярная масса (ПДМС-анализ): найдено: 1529,6, теоретич.1529.
Липофильность целевого соединения по отношению к инсулину человека составляла 5,3 x 103.
Стандарт
Референс-соединение H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe- Val-Tyr-Lys-OH синтезировали из Fmos-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH (от фирмы Bachem Fein-chemikalien AG, Switzerland). Таким образом, 20 мг Fmor-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys- OH растворяли в 500 микролитрах 20%-ного пиперидина в ДМФ и оставляли на 20 минут. Референс-соединение очищали с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения, как описано в Примере 1.
Липофильность сравнительного соединения по отношению к инсулину человека составляла 2,3 х 102.
Пример 4
Синтез Arg4, Arg9, Lys15 (Νε-тетрадеканоил)сомотостатина
Целевое соединение синтезировали из Fmoc-Arg4, Arg9, Lys15 - соматостатина, который поставлялся фирмой Saxon Biochemicals GMBH, Hannover, Germ. 50 мг Fmoc-Arg4, Arg9, Lys15-соматостатина растворяли в смеси 346 микролитров ДМФ и 53,9 микролитров 4-метилморфолина. Полученную смесь охлаждали до температуры 15oC и добавляли 15,9 мг сукцинимидил-N-гидроксиэфира тетрадекановой кислоты, растворенного в 100 мкл ДМФ. Полученную реакционную смесь оставляли для реакции на 3 часа 20 минут, а затем реакцию прекращали путем добавления 4140 мкл 5% уксусной кислоты в ДМФ. Целевое соединение очищали с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого разрешения следующим образом: образец наносили на колонку (10 x 250 мм) Lichrosorb RP-18 (7 мкм) Merck, Germany, Art. 9394. Колонку уравновешивали смесью 90% буфера A (50 мМ Триса, 75 мМ (NH4)2SO4, доведенного до pH 7,0 путем добавления H2SO4 и 20% CH3CN) и 10% буфера B (80% CH3CN). И наконец, образец наносили на колонку и элюировали линейным градиентом 10% ---> 90% буфера В в буфере А при скорости потока 4 мл/час и при температуре 40oC. Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха, растворяли в 50% уксусной кислоте, и обессоливали путем гель-фильтрации при 4oC на колонке (16 x 150 мм) BIO GEL P2 (BIO RAD, Калифорния, США). Фракции, содержащие нужный продукт разводили водой и осушали вымораживанием. Выход составлял 2 мг. Идентичность соединения подтверждали с помощью ПДМС. Молекулярная масса (ПДМС-анализ): найдено: 2033, теор.: 2032.
Определение пролонгированного действия пептидного производного у свиней
Целевое пептидное производное Примера 4 подвергали 125I-мечению с использованием реагента Boulton & Hunters (Bolton A.E. & Hunter, W.M. (1973) Biochem.J. 133, 529- 539) следующим образом: 50 нмоль пептида растворяли в 1 мл диметилсульфоксида, а затем добавляли 400 мкл диметилформамида и 2 мкл N-этилизопропиламина. Полученный раствор добавляли к определенному количеству реагента Boulton & Hunters, имеющему радиоактивность 500 мкКи. Реакционную смесь оставляли для прохождения реакции на 20 минут, а затем добавляли 10 мкл этаноламина в ДМФ. Полипептид выделяли и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ на колонке (4 x 250 мм) при скорости потока 1 мл/мин, как описано выше.
Для оценки продолжительности присутствия пептидного производного у свиней была измерена скорость выведения этого производного из организма животных и было определено T50%. T50% обозначает время, за которое из места инъекции выводится 50% 125I-меченного пептида, определяемого с помощью внешнего γ - счетчика (Ribel, U.et al., The Pig as a Model for Sugcutaneous Absorption in Man. B: M. Serra-no-Rios and P.J. Lefebre (Eds): Diabetes 1985; Proceedings of the 12th Congress of the International Diabetes Federation., Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam, (1986) 891-96).
Подкожные инъекции 125-I-меченного пептидного производного, введенного свиньям, показали время Т50%= 1,7 ± 0,5 ч. (n=4), а подкожная инъекция нететрадеканоилированного 125I-меченного эталонного пептида показала время T50%= 0,7 ± 0,1 ч.
Стандарт
125I-меченный эталонный пептид синтезировали из Fmoc-Arg4, Arg9, Lys15-соматостатина. Так, например, 20 мг Fmos-Arg4, Arg9, Lys15-соматостатина растворяли в 1000 мкл 20% пиперидина/ДМФ. Через 20 минут продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, обессоливали и осушали вымораживанием, и метили реагентом Boulton & Hunters, как описано в Примере 4.
Пример 5
Синтез атриального натрийуретического Lys15 (Νε-тетрадеканоил)-пептида.
Человеческий пептид
(H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg- Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys(Νε- тетрадеканоил) -COOH) синтезировали с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза с использованием Fmoc- группы (Methods in Molecular Biology, Vol.35: Peptide Synthesis Protocols). ε - Аминогруппу C-концевого лизина лизировали с использованием сукцинимидил-N-гидрокси-эфира тетрадекановой кислоты в соответствии с процедурой, описанной ниже. Синтез осуществляли вручную в полипропиленовых шприцах, при этом в качестве полимерного носителя использовали низкомолекулярный структурированный полистироловый остов с привитым к нему полиоксиэтиленом (Tenta-Gel Resin).
Процедура:
Один грамм смолы добавляли к 3 эквивалентам кислотного лабильного линкера, 4-гидроксиметилфеноксиуксусной кислоте (НМРA). 3 Эквивалента Fmoc-Lys(Dde)-OH в качестве первой аминокислоты связывали с 0,5 эквивалентами 4-диметиламинопиридина, используемого в качестве активирующего агента. Защитную Fmoc-группу отщепляли путем воздействия 20% пиперидином/ДМФ в течение 30 минут. Все остальные аминкоислоты присоединяли в виде N-Fmoc- защищенных аминокислот с использованием смеси DIC /НОВТ ((1:1 экв.) в ДМФ в качестве активирующих реагентов. Аминокислоту Cys присоединяли в виде Fmoc-Cys(Acm)-OH.
Цистеины деблокировали и окисляли путем обработки 10 мМ иода в ДМФ в течение 2 минут. После удаления последней защитной Fmoc-группы, Να-группу последней присоединенной аминокислоты защищали Вос-группой путем связывания с 5 эквивалентами ди-трет-бутил-дикарбоната. Защитную Dde-группу Νε-Lys отщепляли путем обработки 2% гидразином/ДМФ в течение 20 минут, и свободную Νε-группу ацилировали 5 эквивалентами сукцинимидил-N-гидроксиэфира тетрадекановой кислоты. Защитные группы Bоc- и tBu- а также НМРА-линкер отщепляли путем обработки 95% TFA/5% H2О в течение полутора часов. Затем TFA/H2О выпаривали при пониженном давлении, и пептид осаждали в диэтиловом эфире в виде HCl-соли, после чего проводили осушку вымораживанием из 10 мМ бикарбоната аммония (pH 8,8). Полный выход составил 35 мг. N-концевое секвенирование продукта подтвердило получение правильной последовательности.
Молекулярная масса, определенная с помощью ПДМС, составляет 3417, что соответствует вычисленной массе плюс натрий.
Пример 6
Lys30 (Νε-деканоил)-глюкагон
Целевое соединение поставлялось от фирмы Saxon Biochemicals GMBH, Ганновер, Германия, в качестве заказа для синтеза. 4,32 мг Lys30 ( Νε-деканоил), глюкагон (эквивалентные 4 мг глюкагона) растворяли в 4 мл 1,8 мМ соляной кислоты, добавляли 0,9% хлорида натрия, и pH раствора доводили до 2,7 Полученный раствор солюбилизировали путем фильтрации и переносили в сосуд.
Двум группам кроликов (по 6 кроликов в каждой) инъецировали 2 МЕ/животное инсулин-актрапида (Actrapid) во время t =-60 мин. Во время t=0, группе 1 подкожно инъецировали молярный эквивалент 0,54 мг Lys30( Νε- декаканоил) глюкагон на одного кролика, а группе 2 подкожно инъецировали 0,5 мг глюкагона на одного кролика. Пробы крови брали в интервалы времени: -60, 0, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 мин, а концентрацию глюкозы определяли гексокиназным методом. Полученные результаты концентраций глюкозы в крови представлены в таблице и выражены в мг глюкозы/100 мл:
Как видно из таблицы, действие глюкагона, направленное на повышение уровня глюкозы в крови, сохраняется yLys30 ( Νε-деканоил)-глюкагона, но действие последнего является более продолжительным.

Claims (7)

1. Фармакологически активное производное пептидного гормона, происходящее от нативного пептидного гормона, который был модифицирован путем введения липофильного заместителя Z в С-концевую аминокислоту нативного пептидного гормона или его аналога, причем указанный липофильный заместитель имеет от 8 до 40 атомов углерода, при условии, что указанный пептидный гормон не является инсулином или его аналогом.
2. Производное пептидного гормона по п.1, которое содержит липофильную группу Z.
3. Производное пептидного гормона по п.2, в котором Z имеет от 12 до 35 атомов углерода.
4. Производное пептидного гормона по п.1, в котором нативный пептидный гормон выбирают из группы, состоящей из глюкагона, глюкагонподобного пептида, его аналогов и фрагментов, соматостатина и энкефалинов.
5. Производное пептидного гормона по п.2, в котором аминогруппа, присутствующая в Z, образует амидную связь вместе с карбоксильной группой С-концевой аминокислоты.
6. Производное пептидного гормона по п.2, в котором Z представляет собой группу общей формулы
-NHCH(COOH) (CH2)4NH-CO(CH2)mCH3,
где m является целым числом от 8 до 18,
то есть Z представляет собой Nε -ацилированный лизиновый остаток.
7. Способ получения фармакологического активного производного пептидного гормона, которое имеет пролонгированный профиль действия по сравнению с нативным пептидным гормоном, причем указанный способ предусматривает модификацию нативного пептидного гормона путем введения липофильного заместителя Z в С-концевую аминокислоту нативного пептидного гормона, где указанный липофильный заместитель имеет от 8 до 40 атомов углерода, при условии, что указанный пептидный гормон не является инсулином или его аналогом.
RU97117102/04A 1995-03-17 1996-03-18 Липофильные производные пептидных гормонов RU2171261C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK0275/95 1995-03-17
DK27595 1995-03-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97117102A RU97117102A (ru) 1999-08-10
RU2171261C2 true RU2171261C2 (ru) 2001-07-27

Family

ID=8091716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97117102/04A RU2171261C2 (ru) 1995-03-17 1996-03-18 Липофильные производные пептидных гормонов

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5869602A (ru)
EP (2) EP1705190A3 (ru)
JP (2) JPH11502204A (ru)
KR (1) KR19980703038A (ru)
CN (1) CN1181760A (ru)
AU (1) AU712096B2 (ru)
BR (1) BR9607669A (ru)
CA (1) CA2215739A1 (ru)
CZ (1) CZ287797A3 (ru)
HU (1) HUP9802603A3 (ru)
MX (1) MXPA97007050A (ru)
NO (1) NO974269L (ru)
PL (1) PL322254A1 (ru)
RU (1) RU2171261C2 (ru)
WO (1) WO1996029342A1 (ru)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US20020025933A1 (en) * 1996-08-30 2002-02-28 Knudsen Liselotte Bjerre GLP-2 derivatives
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) * 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
US6897297B1 (en) * 1997-12-03 2005-05-24 Curis, Inc. Hydrophobically-modified protein compositions and methods
WO1999028343A2 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Biogen, Inc. Hydrophobically-modified protein compositions and methods
EP1056775B1 (en) * 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP2002508162A (ja) * 1998-02-27 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体
EP1060191B1 (en) * 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
DE69942305D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
WO1999043707A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
US6884770B1 (en) * 1998-11-06 2005-04-26 Curis, Inc. Methods and compositions for treating or preventing peripheral neuropathies
TWI242000B (en) * 1998-12-10 2005-10-21 Univ Southern California Reversible aqueous pH sensitive lipidizing reagents, compositions and methods of use
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
ATE382057T1 (de) * 2001-06-28 2008-01-15 Novo Nordisk As Stabile formulierung von modifiziertem glp-1
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
WO2004035624A2 (en) * 2002-10-14 2004-04-29 Novo Nordisk A/S Glucagon - like peptide - 2 variants
KR20050086948A (ko) * 2002-12-27 2005-08-30 디오벡스, 인코포레이티드 인슐린으로 인한 저혈당증을 예방하고 조절하기 위한조성물 및 방법
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
ATE502665T1 (de) 2003-02-04 2011-04-15 Novo Nordisk As Injektionsvorrichtung mit drehbarer dosiseinstellungsvorrichtung
WO2005070468A2 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
AU2005235634B2 (en) * 2004-04-23 2011-10-20 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method for the purification of albumin conjugates
US8030273B2 (en) 2004-10-07 2011-10-04 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
US7893017B2 (en) 2004-10-07 2011-02-22 Novo Nordisk A/S Protracted GLP-1 compounds
ES2484796T3 (es) 2005-03-18 2014-08-12 Novo Nordisk A/S Compuestos de GLP-1 extendidos
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
ES2572952T3 (es) 2005-11-07 2016-06-03 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
CA2634495A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Conjuchem Biotechnologies Inc. Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent
EP1984009B1 (en) 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
DK2054073T3 (da) 2006-07-11 2015-03-02 Foresee Pharmaceuticals Inc Farmaceutiske præparater til fremføring med langvarig frigivelse af peptider
WO2008047241A2 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modified corticotropin releasing factor peptides and uses thereof
CN101578102B (zh) 2007-01-05 2013-07-17 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理性pH缓冲液中显示增强的溶解性的胰高血糖素类似物
EP2487184A1 (en) 2007-02-15 2012-08-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
WO2009030774A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
JP5476304B2 (ja) 2007-09-05 2014-04-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルカゴン様ペプチド−１誘導体及びそれらの医薬用途
AU2008318876B2 (en) 2007-10-30 2014-05-15 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds exhibiting glucagon antagonist and GLP-1 agonist activity
WO2009058662A2 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonists
JP2011511778A (ja) * 2008-01-30 2011-04-14 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション エステルに基づいたペプチドプロドラッグ
CA2727161A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers
TWI474832B (zh) 2008-06-17 2015-03-01 Univ Indiana Res & Tech Corp 胰高血糖素／ｇｌｐ-１受體共同激動劑
EP2952202B1 (en) 2008-06-17 2017-10-18 Indiana University Research and Technology Corporation Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity
KR20110039348A (ko) 2008-08-06 2011-04-15 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 연장된 생체내 효능을 가지는 콘쥬게이트된 단백질
US8969288B2 (en) 2008-12-19 2015-03-03 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon and superfamily peptide prodrugs
CA2747825A1 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Novo Nordisk Health Care Ag Stable growth hormone compounds
US9150632B2 (en) 2009-06-16 2015-10-06 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
CN102612376A (zh) 2009-08-06 2012-07-25 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内功效的生长激素
WO2011073328A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
JP5980689B2 (ja) 2010-01-22 2016-08-31 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 安定な成長ホルモン化合物
RU2605627C2 (ru) 2010-01-22 2016-12-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo
MX2012008603A (es) 2010-01-27 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Conjugados de antagonista de glucagon-agonista de gip y composiciones para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
US20130053310A1 (en) 2010-03-26 2013-02-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
JP6054861B2 (ja) 2010-03-26 2016-12-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
RU2012151296A (ru) 2010-04-30 2014-06-10 Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд Пептид для улучшения биостабильности биоактивного вещества и биоактивное вещество, имеющее повышенную биостабильность
MX2012013001A (es) 2010-05-13 2013-02-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor nuclear de hormonas.
BR112012028707A2 (pt) 2010-05-13 2019-09-24 Univ Indiana Res & Tech Corp composto de glucagon da superfamília de peptídeos exibindo atividade do receptor g com proteína acoplada, pró farmaco, dímero ou multímro, composição farmacêutica que o compreendem e método de administração do mesmo.
CA2796894A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
MX345501B (es) 2010-12-16 2017-02-02 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico.
CA2821766A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
US20140031278A1 (en) 2011-03-28 2014-01-30 Novo Nordisk A/S Novel Glucagon Analogues
KR20140027232A (ko) * 2011-04-07 2014-03-06 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 장시간 작용하는 펩티드 유사체
CN106117343B (zh) * 2011-04-12 2020-11-03 诺沃—诺迪斯克有限公司 双酰化glp-1衍生物
EP2723367B1 (en) 2011-06-22 2017-05-03 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2012177444A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
WO2013037690A1 (en) 2011-09-06 2013-03-21 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
TWI596110B (zh) 2011-09-23 2017-08-21 諾佛 儂迪克股份有限公司 新穎升糖素類似物
KR20140097151A (ko) 2011-11-17 2014-08-06 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루코코르티코이드 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
RS58636B1 (sr) 2012-03-22 2019-05-31 Novo Nordisk As Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
AR091477A1 (es) 2012-06-21 2015-02-04 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que presentan actividad de receptor de gip
WO2014060472A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Novo Nordisk A/S Fatty acid acylated amino acids for oral peptide delivery
AU2014241743B2 (en) 2013-03-14 2018-07-05 Indiana University Research And Technology Corporation Insulin-incretin conjugates
CN105120887A (zh) 2013-04-05 2015-12-02 诺和诺德保健股份有限公司 生长激素化合物制剂
RU2683039C2 (ru) 2013-04-18 2019-03-26 Ново Нордиск А/С Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения
EP3107560A1 (en) 2014-02-18 2016-12-28 Novo Nordisk A/S Stable glucagon analogues and use for treatment of hypoglycaemia
JP2017525656A (ja) 2014-06-04 2017-09-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用のｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
ES2685987T3 (es) 2014-09-05 2018-10-15 University Of Copenhagen Análogos de péptidos gip
CN108271356A (zh) 2014-09-24 2018-07-10 印第安纳大学研究及科技有限公司 肠降血糖素-胰岛素缀合物
EP3006045B3 (en) 2014-10-07 2021-03-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs
CA2997343A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
CN116063580A (zh) 2016-01-04 2023-05-05 艾得佩索拉公司 肽类似物
WO2017139154A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Adepthera Llc Dosing and use of long-acting clr/ramp agonists
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
KR20200014287A (ko) 2017-05-31 2020-02-10 유니버시티 오브 코펜하겐 장기-작용성 gip 펩타이드 유사체
MA46990A (fr) 2017-08-24 2019-05-01 Novo Nordisk As Compositions de glp-1 et leurs utilisations
BR112020014624A2 (pt) 2018-02-02 2020-12-08 Novo Nordisk A/S Composições sólidas compreendendo agonista de glp-1, sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico e lubrificante
US20210087250A1 (en) 2018-04-06 2021-03-25 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN113366014A (zh) 2018-12-03 2021-09-07 安泰博医药 经修饰的gip肽类似物
WO2021136223A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Fusion proteins of glp-1 and gdf15 and conjugates thereof
BR112022013746A2 (pt) 2020-02-18 2022-10-11 Novo Nordisk As Formulação aquosa de cagrilintida, formulação aquosa de semaglutida, dispositivo médico, e, combinação de dose fixa
CN115461044A (zh) 2020-04-29 2022-12-09 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
US20240041983A1 (en) 2020-09-07 2024-02-08 Cyprumed Gmbh Improved pharmaceutical formulations of glp-1 receptor agonists
CN115925995A (zh) 2020-09-30 2023-04-07 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
EP4329812A1 (en) 2021-04-27 2024-03-06 Aardvark Therapeutics Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound
GB202109087D0 (en) 2021-06-24 2021-08-11 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Therapeutic methods and devices
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3567450A (en) * 1968-02-20 1971-03-02 Eastman Kodak Co Photoconductive elements containing substituted triarylamine photoconductors
US4430326A (en) * 1981-12-22 1984-02-07 University Patents, Inc. Method of diminishing glucose levels resulting from endogenous glucagon
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5135736A (en) * 1988-08-15 1992-08-04 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
US5336782A (en) * 1991-04-24 1994-08-09 Kuraray Co., Ltd. Long chain carboxylic acid imide ester
EP0652764B1 (en) * 1992-02-10 2000-05-24 Duke University Use of synthetic peptides to induce tolerance to pathogenic t and b cell epitopes of autoantigens
US5466458A (en) * 1992-03-09 1995-11-14 Roussel Uclaf Emulsified spray formulations
ATE277180T1 (de) * 1992-04-15 2004-10-15 Sembiosys Genetics Inc Öl-körper proteine als träger von hochwertigen peptiden in pflanzen
US5359030A (en) * 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5512459A (en) * 1993-07-20 1996-04-30 Bionebraska, Inc. Enzymatic method for modification or recombinant polypeptides
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268383B1 (en) 1998-03-26 2001-07-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic-resistant infections

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980703038A (ko) 1998-09-05
CA2215739A1 (en) 1996-09-26
NO974269L (no) 1997-11-14
US20010016643A1 (en) 2001-08-23
PL322254A1 (en) 1998-01-19
JP2007056023A (ja) 2007-03-08
WO1996029342A1 (en) 1996-09-26
CZ287797A3 (cs) 1998-04-15
EP1705190A3 (en) 2006-11-02
HUP9802603A2 (hu) 1999-04-28
EP1705190A2 (en) 2006-09-27
JPH11502204A (ja) 1999-02-23
US5869602A (en) 1999-02-09
AU712096B2 (en) 1999-10-28
MXPA97007050A (es) 2004-08-23
HUP9802603A3 (en) 1999-06-28
EP0815135A1 (en) 1998-01-07
NO974269D0 (no) 1997-09-16
US7576059B2 (en) 2009-08-18
BR9607669A (pt) 1998-06-16
AU4939596A (en) 1996-10-08
CN1181760A (zh) 1998-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2171261C2 (ru) Липофильные производные пептидных гормонов
EP3660041B1 (en) Insulin receptor partial agonists
US10953076B2 (en) Insulin receptor partial agonists and GLP-1 analogues
US6451970B1 (en) Peptide derivatives
US11866477B2 (en) GLP-1 analogues
EP0929576A1 (en) Glp-2 derivatives
US20020025933A1 (en) GLP-2 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040319