CZ286448B6 - Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process - Google Patents
Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286448B6 CZ286448B6 CZ19972482A CZ248297A CZ286448B6 CZ 286448 B6 CZ286448 B6 CZ 286448B6 CZ 19972482 A CZ19972482 A CZ 19972482A CZ 248297 A CZ248297 A CZ 248297A CZ 286448 B6 CZ286448 B6 CZ 286448B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- cell
- inhibiting
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 hexamethyleneimino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 15
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 14
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 6
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 6
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101500025568 Homo sapiens Saposin-D Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940100689 human protein c Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVWSNDOUOHKMOM-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OVWSNDOUOHKMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučeniny vhodné pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka nebo inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace.
Dosavadní stav techniky
Buněčná výstelka cév tvoří hlavní orgán, který funguje jako regulátor koagulace krve, zánětu a při výměně tekutin a mediátorů mezi intravaskulámí oddělením a tkání parenchymu. Jako 15 taková, vlastní funkce výstelky je kritická pro překonání homeostázy. Porucha činnosti výstelky vyplývající ze změn v expresi důležitých povrchových molekul může způsobit koagulační vady, místní a systémové záněty buněčné výstelky cév a zvýšení progrese a protržení aterosklerotických platů. Tyto účinky mohou být dále výsledkem ve stavech zahrnujících infarkt myokardu, trombózu hlubokých žil, diseminovanou intravaskulámí trombózu a mrtvici.
Určité proteiny povrchových buněk se mění v odpověď na vaskulámí poranění nebo podráždění a mohou se používat jako markéry (značkovače) dysfunkční výstelky. Rozhodující skupina takových proteinů vytváří adhezi buňka-buňka zprostředkovanou receptory/ligandy včetně integrinů, selektinů (například ELÁM) a členů superrodiny imunoglobulinů, jako je ICAM 25 aVCAM. Tyto molekuly se zvětšují v odpověď na změny stimulů včetně cytokinů, a kromě toho, protože jsou důležité markéry poruchy činnosti výstelky, hrají rozhodující úlohu v trombotických, zánětlivých a aterogenních procesech ve stěnách buněčné výstelky. Jiné aktivity, jako povrchové antikoagulační odezvy, jsou také poškozovány ve stádiu poruchy činnosti výstelky. Sloučenina, která by mohla blokovat dysfunkci výstelky, jak se stanoví měřením její schopnosti 30 inhibovat adhezi buňka-buňka nebo expresi prokoagulantových aktivit, by byla vhodná pro ošetřování stavů, jako je sepse, poranění zahrnující poškození hlavní tkáně a trauma, příznak odezvy na systémový zánět, syndrom sepse, septický šok a příznak mnohonásobné poruchy činnosti orgánu včetně DIC, stejně jako protržení aterosklerotické plaky a s tím spojených následků. Protože adheze buňka-buňka je základní proces široké biologické důležitosti, 35 schopnost specificky modulovat adhezní proteiny má význam pro řadu klinických aplikací mimo tkáň buněčné výstelky včetně svého použití jako protizánětlivý prostředek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I
- 1 CZ 286448 B6 ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka nebo inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace.
Tento vynález se vztahuje ke zjištění, že vybraná skupina 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů (benzothiofenů), tedy sloučenin obecného vzorce I, je vhodná pro inhibici adheze buňka-buňka a zejména pro inhibici vaskulámí adheze buňka-buňka. Sloučeniny jsou tedy vhodné pro inhibici poruchy činnosti buněčné výstelky cév.
Použití u člověka, který potřebuje takové ošetření, spočívá v podání dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, která je účinná k inhibici adheze buňka-buňka nebo jejich účinků nebo k inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace.
Výraz „inhibice“ nebo „inhibovat“ zahrnuje své obecně přijatelné významy, mezi které se zahrnuje prohibice, prevence, omezení a zpomalení, zastavení a obrácení progrese. Použití jako takové zahrnuje jak lékařské terapeutické, tak také profylaktické podávání, co je vhodné.
Raloxifen jako sloučenina podle tohoto vynálezu, která je ve formě soli, hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 představuje 1piperidylovou skupinu, je jaderná regulátorová molekula. Ukazuje se, že ralofíxen se váže k receptorů estrogenu a původně byl navržen jako molekula, jejíž funkce a farmakologický účinek spočívají v antiestrogenním účinku, to znamená, že blokují schopnost estrogenu aktivovat tkáň dělohy a rakovinu prsu závislé na estrogenu. Ve skutečnosti raloxifen neblokuje účinek esrogenu v některých buňkách, avšak v jiných typech buněk raloxifen aktivuje stejné geny, jako činí estrogen a projevuje stejné farmakologické účinky, například vyvolává osteoporózu nebo hyperlipidémii. Výsledkem je, že raloxifen se uvádí jako antiestrogen se smíšenými agonisticko antagonistickými vlastnostmi. Jedinečný profil, který projevuje raloxifen a kterým se liší od estrogenu, se nyní předpokládá v důsledku zvláštní aktivace a/nebo suprese různých funkcí genů receptorovým komplexem raloxifen - estrogen, jako opak k aktivaci a/nebo supresi genů receptorovým komplexem estrogen - estrogen. Proto třebaže raloxifen a estrogen používají a ucházejí se o stejný receptor, farmakologický výsledek regulace genu v obou případech se v podstatě nedá předpovědět a je proto každý z nich specifický.
Obecně se předmětná sloučenina zpracovává s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami a lisují do tablet, nebo zpracovává na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro podání intramuskulámí nebo intravenózní cestou. Sloučeniny se mohou podávat transdermálně a mohou se zpracovávat na dávkové formy s vytrvalým uvolňováním a podobně.
-2CZ 286448 B6
Sloučeniny používané způsoby podle tohoto vynálezu se mohou připravovat zavedenými způsoby, jako jsou podrobně popsány v US patentech č. 4 133 814, 4 418 068 a 4 380 635, z nichž všechny se zahrnují do dosavadního stavu techniky. Obecně způsob vychází z benzo[b]thiofenu, který obsahuje 6-hydroxyskupinu a 2-(4-hydroxyfenylvou) skupinu. Výchozí sloučenina se chrání, acyluje a zbaví chránící skupiny za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Příklady přípravy takových sloučenin jsou uvedeny v US patentech zmíněných výše.
Sloučeniny používané při způsobech podle tohoto vynálezu tvoří farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami a bázemi, ve kterých jsou obsaženy široce rozmanité organické nebo anorganické kyseliny a báze, včetně fyziologicky přijatelných solí, které jsou často používány ve farmaceutické chemii. Takové soli jsou také součástí tohoto vynálezu. Mezi obvyklé anorganické kyseliny, používané pro přípravu takových solí, se zahrnuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fosforičitá a podobně. Mohou se také používat soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkanové kyselina substituované fenylem, hydroxylakanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny a alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tak zahrnuje acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, methylbenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin-l,4-diotá, kaprát, kaprylát, chlorid cinnamát, citrát, formiát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandlát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, teraftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát, tartarát a podobně. Výhodnou solí je hydrochlorid.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se obvykle připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím množstvím nebo s přebytkem kyseliny. Reakční složky se obvykle nechají reagovat ve společném rozpouštědle, jako je diethylether nebo benzen. Sůl se běžně vysráží z roztoku přibližně za 1 hodinu až 10 dnů a může se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odstranit stripováním obvyklými způsoby.
Mezi báze běžně používané pro tvorbu solí se zahrnuje hydroxid amonný a hydroxidy a uhličitany alkalických kovů a alkalických zemin, stejně jako alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, jakož i alifatické diaminy. Mezi báze obzvláště vhodné pro přípravu adičních solí se zahrnuje hydroxid amonný, uhličitan draselný, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.
Farmaceuticky přijatelné soli obecně mají zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnání se sloučeninou, od kterých jsou odvozeny, a tak je často možné, aby byly zpracovány na kapaliny nebo emulze.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou známy v oboru. Například sloučeniny se mohou zpracovat s obvyklými vehikuli, ředidly nebo nosnými látkami, a formovat do tablet, kapslí, suspenzí, prášků a podobně. Příklady vehikuli, ředidel a nosných látek, které jsou vhodné pro takové prostředky, zahrnují plniva a nastavovadla, jako je škrob, cukry, mannitol, a deriváty kyseliny orthokřemičité, pojivá, jako je karboxymethylcelulóza a jiné celulózové deriváty, algináty, želatiny a polyvinylpyrrolidon, zvlhčovači přípravky, jako je glycerol, látky napomáhající rozpadu, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, látky napomáhající retardovanému rozpouštění, jako je parafín, látky urychlující resorpci, jako
-3 CZ 286448 B6 jsou kvartémí amoniové sloučeniny, povrchově aktivní látky, jako je cetylalkohol a monostearát glycerolu, nosné látky působící absorpčně, jako je kaolin a bentonit, a maziva, jako je mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly.
Sloučeniny se mohou také zapracovat do elixírů nebo roztoků pro obvyklé orální podání nebo do roztoků vhodných pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou, a to společně s pomocnými látkami, jako jsou uvedeny výše. Kromě toho se sloučeniny dobře hodí pro zpracování na dávkové formy s trvalým uvolňováním účinné látky a podobně. Prostředky se mohou také sestavovat tak, že uvolňují aktivní složku pouze nebo výhodně se zvláštní části intestinálního traktu, podle možnosti v určitém časovém období. Povlaky, obaly a ochranné základní hmoty se mohou připravovat například zpolymemích substancí nebo vosků.
Zvláštní dávka sloučeniny obecného vzorce I, vyžadovaná pro inhibici adheze buňka-buňka nebo jejich účinků nebo jakékoli jiné použití zde popsané a podle tohoto vynálezu bude záviset na obtížnosti stavu, cestě podání a souvisejících okolnostech, o kterých bude rozhodovat ošetřující lékař. Obecně přijatelné a účinné denní dávky budou od přibližně 0,1 do zhruba 1000 mg za den, a běžněji od přibližně 50 do zhruba 200 mg za den. Takové dávky se budou podávat subjektu, která je potřebuje, jednou až přibližně třikrát každý den, nebo pokud je zapotřebí častěji, k účinné inhibici adheze buňka-buňka nebo jejich účinků, nebo jakéhokoli jiného použití zde popsaného.
Běžně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé při podávání farmaceutických prostředků obsahujících bazickou skupinu, jakou je piperidinový kruh. Je také výhodné, pokud se taková sloučenina podává orální cestou. Pro takové účely jsou dostupné orální dávkové formy uvedené dále.
Příklady provedení vynálezu
Prostředky
V dále popsaných prostředcích výraz „aktivní složka“ znamená sloučeninu obecného vzorce I.
Prostředek 1: Želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití těchto složek:
Složka Množství (mg/kapsle) aktivní složka 0,1 - 1000 škrob, NF 0 - 650 škrob, prášek schopný tečení 0 - 650 kapalný silikon, 3,50 cm2.s'*0-15
Složky se smíchají, protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a plní do tvrdých želatinových kapslí.
Dále se uvádějí příklady zvláštních prostředků ve formě kapsle, které byly připraveny s raloxifenem.
-4CZ 286448 B6
Prostředek 2: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s'' | 1 112 225,3 1,7 |
Prostředek 3: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s‘' | 5 108 225,3 1,7 |
Prostředek 4: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2.s‘! | 10 103 225,3 1,7 |
Prostředek 5: Raloxifenová kapsle
| Složka | Množství (mg/kapsle) |
| raloxifen škrob, NF škrob, prášek schopný tečení kapalný silikon, 3,50 cm2^'1 | 50 150 397 3,0 |
Zvláštní prostředky popsané výše se mohou změnit a poskytnout dostatečné odchylky ve shodě s tímto vynálezem.
Prostředky ve formě tablet se mohou připravit za použití složek uvedených dále.
Prostředek 6: Tablety
| Složka | Množství (mg/tableta) |
| aktivní složka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová | 0,1-1000 1-650 0-650 0-15 |
Složky se smíchají a slisují do formy tablet.
-5CZ 286448 B6
Dále uvedeným postupem se podle jiného provedení mohou připravit tablety, z nichž každá obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní složky.
Prostředek 7: Tablety
| Složka | Množství (mg/tableta) |
| aktivní složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (jako hmotn. 10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylcelulóza stearát hořečnatý mastek | 0,1-1000 45 35 4 4,5 0,5 1 |
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s rozměrem částice 0,314 mm (No. 45 mesh U.S. sieve) a důkladně promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá hmota se potom protluče sítem s rozměrem částice 1,168 mm (No. 14 mesh U.S. sieve). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem s rozměrem částice 0,912 mm (No. 18 mesh U.S. sieve). Ke granulím se potom přidá natriumkarboxymethylcelulóza, stearát hořečnatý a mastek, které se protloukly sítem s rozměrem částice 0,246 mm (No. 60 mesh U.S. sieve), a po vzájemném smíchání se hmota lisuje na tabletovacím stroji za vzniku tablet.
Suspenze, které vždy obsahují 0,1 až 1000 mg léčiva na dávku objemu 5 ml, se připraví takto:
Prostředek 8: Suspenze
| Složka | Množství (mg/5 ml) |
| aktivní složka natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové ochucovadlo barvivo vyčištěná voda | 0,1-1000 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml podle potřeby podle potřeby do 5 ml |
Aktivní složka se protluče sítem se rozměrem částice 0,314 mm (No 45 mesh U.S. sieve) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí určitým množstvím vody a potom přidá k pastě za míchání. Ke směsi se poté přidá dostatečný objem vody, aby se dosáhlo požadovaného objemu.
Testy
Testy adheze buněk in vitro
Buňky výstelky umbilikální cévy člověka (HUVEC) nebo aortální výstelky člověka (HAE) se dostanou od společnosti Clonetics (San Diego) a nechají růst v prostředí EBM, které dodává společnost Clonetics. Buňky se umístí na plotnu s 96 jamkami při hustotě umožňující dosažení splývajících monovrstev po inkubaci za teploty 37 °C přes noc. Do jamek se přidá testované sloučenina a vše se inkubuje v prostředí prostém sera po dobu 8 až 20 hodin. Monovrstvy se
-6CZ 286448 B6 potom inkubují s 2 ng/ml interleukinu 1 (IL—-1) nebo s 20 ng faktoru tumorové nekrózy (TNF) nebo v nepřítomnosti těchto látek po dobu 4 až 24 hodin před testem vázání v celkovém objemu 75 až 100 μΐ v přítomnosti testované sloučeniny. Po inkubaci se buňky 8937 značené tritiem přidají v 50μ1 objemech při 1 až 3 x 106 buňkách na jamku. Buňky U937 jsou značeny tritiem při přidání 3H-thymidinu do konečné koncentrace s aktivitou 37 kBq na mililitr. Vše se potom inkubuje po dobu 18 až 20 hodin. Buňky se promyjí PBS před použitím, k odstranění přebytku značící sloučeniny. Po inkubaci buněk značených U937 s buňkami výstelky v trvání 20 minut se jamky odsají a čtyřikrát promyjí PBS obsahujícím vápník. Monovrstva a adherentní U937 buňky se solubilizují přidáním hmotn. 0,25% SDS v 0,1-N roztoku hydroxidu sodného po dobu 5 minut za míchání. Úroveň vázání se stanoví scintilačním čítáním solubilizovaných buněk.
Test antikoagulační aktivity
Splývající kultury buněk výstelky člověka ošetřené interleukinem 1 (IL—1) (2 ng/ml) nebo neošetřené touto látkou v plotně s 96 jamkami se jednou promyjí HBSS, k odstranění sérových proteinů, a inkubují s prostředím prostým sera (DMEM/F-12 prostředí, 20 mM HEPES, hodnota pH 7,5, 50 mg/ml gentamicinu, 1 mg/ml lidského transferrinu a 1 mg/ml hovězího inzulínu), které obsahují 40 nM rekombinantního lidského proteinu C a 10 nM lidského trombinu. Buňky se inkubují za teploty 37 °C a během různé doby se odstraní prostředí a poté se přidá stejný objem roztoku 20 mM Tris-HCI, hodnota pH 7,5, 150 mM chloridu sodného, 1 mg/ml BSA a 10 jednotek na ml hirudinu. Vzorky se inkubují v pufru obsahujícím hirudin po dobu 5 minut, k inhibici aktivity trombinu. Množství tvořícího se aktivovaného proteinu C se stanoví přidáním chromatografického substrátu (S—2366) na konečnou koncentraci 0,75 mM a měřením změny absorbance v jednotkách za minutu při vlnové délce 405 nm na odčítacím zařízení pro mikrotitrační plotny ThermoMax kinetic micro-titer plate reader (Molecular Devices). Při všech experimentech se vzorky proteinu C/trombinového roztoku inkubují v jamkách bez buněk, ke stanovení základních kladin aktivace proteinu C katalyzované trombinem. Množství vytvořeného aktivovaného proteinu C se vyjadřuje jako absorbance (mOD) za minutu na mikrogram buněčného proteinu.
Výsledky
Buňky výstelky umbilikální cévy člověka (HUVEC) se zpracují se sloučeninou obecného vzorce A kde R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 představuje pyrrolidinoskupinu, k indukci exprese adhezní molekuly faktorem tumorové nekrózy. Jak je uvedeno v tabulce 1, přítomnost lOOnM sloučeniny obecného vzorce A má za výsledek přibližně 40% snížení hladiny adheze buňkabuňka při tomto tetu. Když se buňky předem zpracují pouze s 10 mM sloučeniny obecného vzorce A během přibližně 20 hodin před indukcí faktorem tumorové nekrózy, pozoruje se přibližně 65% snížení adheze (tabulka 2). Jak buňky výstelky umibilikální cévy člověka, tak buňky aortální výstelky člověka (HAEC) byly zpracovány s interleukinem 1, jiným zánětlivým mediátorem, k indukci exprese adhezní molekuly v přítomnosti 10 mM sloučeniny obecného vzorce A. Jak je uvedeno v tabulce 3, sloučenina obecného vzorce A účinně inhibuje adhezi indukovanou interleukinem 1 u obou buněčných linií. Tak sloučenina obecného vzorce A může blokovat indukci exprese adhezní molekuly zprostředkované dvěma nezávislými prostředky, jak v buňkách cévy, tak buňkách tepny.
Jako další důkaz schopnosti této sloučeniny upravit funkční vlastnosti výstelky se měřila schopnost buněk výstelky aktivovat lidský protein C, jehož přirozenou regulační funkcí je regulovat směrem dolů stav poruch činnosti výstelky. Jak je uvedeno v tabulce 4, ošetření buněk pomocí interleukinu 1 signifikantně snižuje schopnost výstelky podpořit tvorbu proteinu C. Avšak po následujícím zpracování buněk se sloučeninou obecného vzorce A se v podstatě vyloučí potlačení této funkce způsobené interleukinem 1. Výše uvedené hodnoty ukazují, že
-7CZ 286448 B6 sloučenina obecného vzorce A chrání buňky před aktivací způsobenou zánětlivými a prokoagulantovými činnostmi.
Tabulka 1
Účinek sloučeniny obecného vzorce A na adhezi buněk U937 k buňkám výstelky umbilikální cévy člověka (HUVEC) aktivované faktorem tumorové nekrózy
| Stav | Procento vazebné aktivity3 |
| Neošetřené kontrolní stanovení Ošetření TNF TNF a sloučenina obecného vzorce A (100 mM) | 0±7,5 100 ±9,5 62 + 17 |
a Vazebná hladina se vyjadřuje jako procento z počtu buněk U937 vázaných k výstelce před a po indukci faktorem tumorové nekrózy
Tabulka 2
Účinek na adhezi buněk U937 k buňkám výstelky umbilikální cévy člověka (HUVEC) aktivovaným faktorem tumorové nekrózy, dosažený předchozím zpracováním se sloučeninou obecného vzorce A
| Stav | Procento vazebné aktivity3 |
| Neošetřené kontrolní stanovení Ošetření TNF TNF a sloučenina obecného vzorce A (100 mM) | 0±20 100 ± 16 34 ±8 |
Vazebná hladina se vyjadřuje jako procento z počtu buněk U937 vázaných k výstelce před a po indukci faktorem tumorové nekrózy
Tabulka 3
Účinek na adhezi buněk U937 k buňkám aortální výstelky člověka (HAEC) a buňkám výstelky umbilikální cévy člověka (HUVEC) aktivovaným interleukinem 1, dosažený předchozím zpracováním se sloučeninou obecného vzorce A
| Stav | Procento vazebné aktivity3 k | |
| HUVEC | HAEC | |
| Ošetření IL—1 | 100 ± 14 | 100 ±8 |
| IL—1 a sloučenina obecného | ||
| vzorce A (10 mM) | 18± 13 | 54 ±7 |
Vazebná hladina se vyjadřuje jako procento z počtu buněk U937 vázaných k výstelce před a po indukci interleukinem 1
-8CZ 286448 B6
Tabulka 4
Účinek sloučeniny obecného vzorce A na trombinem katalyzovanou aktivaci lidského proteinu C na buňkách výstelky zpracovaných s interleukinem 1
Stav
Hladina produkovaného proteinu C (mOD/min/gg)
Neošetřené kontrolní stanovení Ošetření IL—1
IL-1 a sloučenina obecného vzorce A
Claims (5)
1. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce ve kterém
R* 1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávající z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka nebo inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace.
-9CZ 286448 B6
2. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I
5 ve kterém
R'aR3 znamená nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O >θ II II
-C-(C]-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, 15 hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka.
25
3. Použití benzothiofenového derivátu podle nároku 1, který je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka.
4. Použití benzothiofenového derivátu podle nároku 1, pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici adheze buňka-buňka, kde benzothiofenovým derivátem je derivát vzorce
-10CZ 286448 B6 nebo jeho hydrochloridová sůl.
5. Použití benzothiofenového derivátu obecného vzorce I ve kterém
R1 a R3 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo skupinu vzorce
O O
II II
-C-(Ci-C6alkyl) nebo -C-Ar, kde Ar znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, atomem chloru, atomem fluoru nebo tri(chlor nebo fluor)methylovou skupinou,
R2 je vybrán ze souboru sestávajícího z pyrrolidinové skupiny, hexamethyleniminoskupiny a piperidinoskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu terapeutického prostředku pro inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace u pacienta s chorobami buněčné výstelky cév.
-11CZ 286448 B6
6. Použití benzothiofenového derivátu podle nároku 5, který je ve formě své hydrochloridové soli, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace.
5 7. Použití benzothiofenového derivátu podle nároku 5, k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici zánětu a přerušení procesu normální koagulace, kde benzothiofenovým derivátem je derivát vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/385,934 US5484808A (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Methods of inhibiting cell-cell adhesion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ248297A3 CZ248297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ286448B6 true CZ286448B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=23523494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972482A CZ286448B6 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-09 | Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5484808A (cs) |
| EP (1) | EP0726071A2 (cs) |
| JP (1) | JPH10513475A (cs) |
| KR (1) | KR19980702079A (cs) |
| CN (1) | CN1072931C (cs) |
| AU (1) | AU693021B2 (cs) |
| CA (1) | CA2212339A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286448B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9801323A3 (cs) |
| IL (1) | IL117079A (cs) |
| MY (1) | MY132251A (cs) |
| NO (1) | NO973635L (cs) |
| NZ (1) | NZ305072A (cs) |
| RU (1) | RU2179021C2 (cs) |
| UA (1) | UA43391C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996024384A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961076B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| JPH11510479A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-09-14 | ネオルックス コーポレイション | タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療 |
| US5747509A (en) * | 1996-06-03 | 1998-05-05 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
| US6420391B1 (en) | 1998-04-01 | 2002-07-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused thiophone derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| KR20020013533A (ko) | 1999-05-04 | 2002-02-20 | 앤드류 맥린 | 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 |
| US6359015B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-03-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| US20040121309A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Ecker David J. | Methods for rapid detection and identification of bioagents in blood, bodily fluids, and bodily tissues |
| US7666588B2 (en) | 2001-03-02 | 2010-02-23 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA and characterization of mitochondrial DNA heteroplasmy |
| US20030027135A1 (en) * | 2001-03-02 | 2003-02-06 | Ecker David J. | Method for rapid detection and identification of bioagents |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| US6977272B2 (en) * | 2002-10-16 | 2005-12-20 | President And Fellows Of Harvard College | Method for antagonizing inhibition effects of alcohol on cell adhesion |
| JP2006516193A (ja) * | 2002-12-06 | 2006-06-29 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | ヒトおよび動物における病原体の迅速な同定方法 |
| US7964343B2 (en) * | 2003-05-13 | 2011-06-21 | Ibis Biosciences, Inc. | Method for rapid purification of nucleic acids for subsequent analysis by mass spectrometry by solution capture |
| US8546082B2 (en) | 2003-09-11 | 2013-10-01 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
| US20120122103A1 (en) | 2003-09-11 | 2012-05-17 | Rangarajan Sampath | Compositions for use in identification of bacteria |
| US8097416B2 (en) | 2003-09-11 | 2012-01-17 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
| US8163895B2 (en) | 2003-12-05 | 2012-04-24 | Ibis Biosciences, Inc. | Compositions for use in identification of orthopoxviruses |
| US20050266411A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Hofstadler Steven A | Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA |
| CA2616281C (en) * | 2005-07-21 | 2014-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapid identification and quantitation of mitochondrial dna variants |
| CN107412248A (zh) | 2016-05-24 | 2017-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在治疗血管炎症或改善血管内皮功能中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5356926A (en) * | 1992-02-24 | 1994-10-18 | Warner-Lambert Company | 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| UA32427C2 (uk) * | 1993-10-15 | 2000-12-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Застосування бензотіофенів або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів для інгібування ангіогенезу і/або ангіогенних захворювань |
| US5457113A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis |
| US5476862A (en) * | 1993-12-21 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing thrombomodulin expression |
| US5441965A (en) * | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting thrombin |
| US5574047A (en) * | 1993-12-21 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting imperfect tissue repair |
-
1995
- 1995-02-09 US US08/385,934 patent/US5484808A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 US US08/422,295 patent/US5496851A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-08 IL IL11707996A patent/IL117079A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 MY MYPI96000491A patent/MY132251A/en unknown
- 1996-02-09 NZ NZ305072A patent/NZ305072A/en unknown
- 1996-02-09 UA UA97084166A patent/UA43391C2/uk unknown
- 1996-02-09 CA CA002212339A patent/CA2212339A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-09 EP EP96300876A patent/EP0726071A2/en not_active Withdrawn
- 1996-02-09 ZA ZA9601076A patent/ZA961076B/xx unknown
- 1996-02-09 RU RU97114956/14A patent/RU2179021C2/ru active
- 1996-02-09 CZ CZ19972482A patent/CZ286448B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-09 HU HU9801323A patent/HUP9801323A3/hu unknown
- 1996-02-09 AU AU52996/96A patent/AU693021B2/en not_active Ceased
- 1996-02-09 WO PCT/US1996/002657 patent/WO1996024384A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-09 CN CN96191839A patent/CN1072931C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-09 KR KR1019970705474A patent/KR19980702079A/ko not_active Withdrawn
- 1996-02-09 JP JP8524495A patent/JPH10513475A/ja not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-06 NO NO973635A patent/NO973635L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA43391C2 (uk) | 2001-12-17 |
| CN1173821A (zh) | 1998-02-18 |
| NO973635D0 (no) | 1997-08-06 |
| CA2212339A1 (en) | 1996-08-15 |
| US5496851A (en) | 1996-03-05 |
| AU5299696A (en) | 1996-08-27 |
| HUP9801323A3 (en) | 1999-09-28 |
| NZ305072A (en) | 2000-07-28 |
| JPH10513475A (ja) | 1998-12-22 |
| RU2179021C2 (ru) | 2002-02-10 |
| US5484808A (en) | 1996-01-16 |
| AU693021B2 (en) | 1998-06-18 |
| MY132251A (en) | 2007-09-28 |
| NO973635L (no) | 1997-09-29 |
| IL117079A0 (en) | 1996-06-18 |
| IL117079A (en) | 1999-12-31 |
| CZ248297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| EP0726071A2 (en) | 1996-08-14 |
| CN1072931C (zh) | 2001-10-17 |
| KR19980702079A (ko) | 1998-07-15 |
| ZA961076B (en) | 1997-08-11 |
| EP0726071A3 (cs) | 1996-09-11 |
| HUP9801323A2 (hu) | 1999-05-28 |
| WO1996024384A1 (en) | 1996-08-15 |
| MX9706072A (es) | 1997-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286448B6 (en) | Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process | |
| US5641790A (en) | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol | |
| US5494920A (en) | Methods of inhibiting viral replication | |
| US5604248A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs | |
| CZ287958B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro inhibici migrace buněk vaskulárního hladkého svalstva | |
| AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
| PT652000E (pt) | Metodos para a inibicao de angiogenese e doencas angiogenicas | |
| CZ286365B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro inhibici LDL oxidace a atherosklerosy | |
| US5698572A (en) | Methods of inhibiting turner's syndrome | |
| AU716064B2 (en) | Methods of increasing nitric oxide synthesis | |
| CZ383197A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu | |
| CZ106098A3 (cs) | Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru | |
| CZ217497A3 (cs) | Použití derivátů benzothiofenů | |
| US6110942A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene | |
| CZ288546B6 (cs) | Léčivo k ošetřování srdečních, cerebrálních vaskulárních a ledvinových a gastrointestinálních poruch | |
| MXPA97006072A (en) | Methods of inhibition of cell-cell adhesion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030209 |