CZ285542B6 - Farmaceutická kompozice s orthokeratologickým enzymem pro korigování refrakčních očních vad - Google Patents
Farmaceutická kompozice s orthokeratologickým enzymem pro korigování refrakčních očních vad Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285542B6 CZ285542B6 CZ94906A CZ90694A CZ285542B6 CZ 285542 B6 CZ285542 B6 CZ 285542B6 CZ 94906 A CZ94906 A CZ 94906A CZ 90694 A CZ90694 A CZ 90694A CZ 285542 B6 CZ285542 B6 CZ 285542B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cornea
- lens
- enzyme
- corneal
- eye
- Prior art date
Links
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 title claims abstract description 282
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 93
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 30
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 claims description 30
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 22
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 18
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 claims description 6
- 101710106625 Chondroitinase-AC Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 5
- 108010011519 keratan-sulfate endo-1,4-beta-galactosidase Proteins 0.000 claims description 4
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001371 proparacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 182
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 182
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 105
- 238000009877 rendering Methods 0.000 abstract description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 179
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 26
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 24
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 24
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 20
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 17
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 16
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 14
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 14
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 13
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 11
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 10
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 8
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 6
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 3
- 101000573945 Coccidioides posadasii (strain C735) Neutral protease 2 homolog MEP2 Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 3
- -1 N-ethyl malimine Chemical compound 0.000 description 3
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004045 bowman membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- ZXWWAOVKKOVZCZ-UHFFFAOYSA-K fluorosilicon(3+) prop-2-enoate Chemical compound C(C=C)(=O)[O-].F[Si+3].C(C=C)(=O)[O-].C(C=C)(=O)[O-] ZXWWAOVKKOVZCZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 3
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027106 BRCA1-associated protein Human genes 0.000 description 2
- 101710196510 BRCA1-associated protein Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101000573882 Coccidioides posadasii (strain C735) Neutral protease 2 homolog MEP3 Proteins 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710144867 Inositol monophosphatase Proteins 0.000 description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 2
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- NLAIHECABDOZBR-UHFFFAOYSA-M sodium 2,2-bis(2-methylprop-2-enoyloxymethyl)butyl 2-methylprop-2-enoate 2-hydroxyethyl 2-methylprop-2-enoate 2-methylprop-2-enoate Chemical compound [Na+].CC(=C)C([O-])=O.CC(=C)C(=O)OCCO.CCC(COC(=O)C(C)=C)(COC(=O)C(C)=C)COC(=O)C(C)=C NLAIHECABDOZBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UCUGUQPGZNAZKD-UHFFFAOYSA-M sodium;6,8-dioxo-7,9-dihydro-3h-purin-2-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)[N-]2 UCUGUQPGZNAZKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123228 Collagen inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229940122393 Hyaluronidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N Isophosphamide mustard Chemical compound ClCCNP(=O)(O)NCCCl BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004323 axial length Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 229940076094 bovine hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004453 corneal transparency Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000000766 irregular astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
- G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
- G02B1/041—Lenses
- G02B1/043—Contact lenses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting in contact-lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting in contact-lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting in contact-lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
- A61F9/013—Instruments for compensation of ocular refraction ; Instruments for use in cornea removal, for reshaping or performing incisions in the cornea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/30—Copper compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
- A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
- G02C7/00—Optical parts
- G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
- G02C7/04—Contact lenses for the eyes
- G02C7/047—Contact lens fitting; Contact lenses for orthokeratology; Contact lenses for specially shaped corneae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je podán popis způsobu a aparát pro korigování refrakčních očních vad. Urychlené vymodelování tkáně rohovky se docílí aplikováním jednoho nebo více enzymů a/nebo jiných činidel do oka, jehož rohovka přechodně změkne. Rohovka se pak vybaví tuhou kontaktní čočkou nebo sérií čoček, které mají konkávní zakřivení, korigující oční vadu. Změklá rohovka se rychle vymodeluje podle konkávního zakřivení kontaktní čočky nebo série čoček a rohovka pak "ztuhne", přičemž se zachová nový tvar s normálním viděním. Enzymy a/nebo činidla se pak rozptýlí v rohovce, rohovka zůstane "tvrdá" se zachováním tvaru o normálním vidění. Potom, co dojde ke "ztvrdnutí" se čočka zobrazující normální vidění odstraní.ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců. Vymodelováním rohovky se snižují nebo odstraní oční vady.
Dosavadní stav techniky
Přibližně osmdesát procent refrakční schopnosti oka je v rohovce. Pokud je rohovka zdeformovaná nebo je axiální délka oka příliš dlouhá nebo příliš krátká, nebo pokud je čočka oka funkčně abnormální, je výsledkem oční vada krátkozrakost, astigmatismus nebo dalekozrakost. Biýle korigují refrakční vady refrakcí světla čočkami předtím, že se dostane k rohovce, aby tak změnily úhel, pod nímž světlo vchází do rohovky. Kontaktní čočky korigují refrakční vady oka se zdeformovanou rohovkou pomocí přední části zakřivení kontaktní čočkou, která je určena k tomu, aby u oka došlo k normálnímu vidění (tj. stavu, kdy není třeba žádné optické korekce). Když se čočka odejme, rohovka je stále zdeformovaná nebo vadná a refrakční vady stále trvají.
Samotná rohovka se skládá z pěti vrstev. Nejzevnější vrstvou je epitel, mající tloušťku čtyři až pět buněk. Pod tímto epitelem je nebuněčná Browmansova membrána. Střední vrstva je podpůrná vazivová tkáň, která je složena z rozptýlených rohovkových vazivových buněk fibroplastů - (keratocytů) mezi organizovanými lamelami kolagenu, proteoglykanů a glykoproteinů. Pod podpůrnou vazivovou tkání je jiná nebuněčná vrstva, zvaná Descementova membrána. Nej vnitřnější vrstvou je rohovka, složená z jednoduché vrstvy zploštěných buněk, buněčné výstelky cév a serózních dutin - endotelu.
Strukturálními složkami lidské rohovky jsou především proteoglykany a kolageny. Proteoglykany se skládají z hyaluronatového jádra, proteinového jádra a glykosaminoglykanů, což jsou proteoglykanové monomery s opakujícími se disacharidovými jednotkami. Přibližně 60 % glykosaminoglykanů rohovky je z keratansulfátu, zatímco zbylých 40 % je hlavně z chondroitinsulfátu. Druhá hlavní složka rohovky, kolagen, se nalézá v několika různých formách v lidské rohovce.
Tyto strukturální složky rohovky jsou poněkud ohebné a dovolují vymodelovat rohovku řadou postupných kontaktních čoček, měnících refrakční vady na korektní vidění. Tento způsob je znám jako ortokeratologie. Způsoby ortokeratologie bez použití enzymů nebo jiných látek vznikly v roce 1962 jako rozšíření používání normálních kontaktních čoček. Ortokeratologie se obecně definuje jako terapeutické použití kontaktních čoček k vymodelování zakřivení rohovky a tím ke zlepšení refrakčních očních vad. Průkopnické zásluhy o tento způsob se připisují Dr. Charlesů Mayovi a Dr. Stuartu Grantoví. Univerzitní klinické výzkumy, trvající přes dvacet let, potvrdily bezpečnost, účinnost a retenci tohoto způsobu. Ortokeratologie se dnes stala pro určité množství soukromých praktických lékařů, hlavně ve Spojených Státech, speciální praxí kontaktních čoček.
Při tradičních ortokeratologických způsobem se používá řada postupných čoček k vymodelování a tím změnění rohovky, čímž se získá rohovka s více sférickým tvarem. Takto se sníží nebo eliminuje krátkozrakost a astigmatismus a zlepší se normální vidění. Jednorázově se vymodeluje žádané zakřivení rohovky a kontaktní čočky se nosí pro stabilizaci výsledků. Tyto kontaktní čočky se vyrábí z tuhého materiálu, propouštějícího plyn a neobsahujícího žádné enzymy nebo činidla. Délka programu ošetřování kolísá od šesti do osmnácti měsíců s postupnými změnami kontaktních čoček a každé dva až šest týdnů se provádí vyšetření.
-1 CZ 285542 B6
V ortokeratologii obecně platí následující pravidlo:
Základní zakřivení čočky v dioptriích = nejplošší centrální zakřivení rohovky v dioptriích na 1,0 dioptricky plošší.
Průměr čočky = základní zakřivení v mm +1,5 mm.
Mohutnost = subjektivní Rh + základní zakřivení centrální zakřivení.
Tloušťka = 0,18 mm pro mohutnost 0 - odečíst 0,01 mm pro každou 1 dioptrii se záporným znaménkem; přičíst 0,02 mm pro každou 1 dioptrii s kladným znaménkem.
Intermediální zakřivení = základní zakřivení v mm +1,5 mm, šířka (vzdálenost) = 0,35 - 0,5 mm.
Okrajové zakřivení = základní zakřivení v mm +3,0 mm, šířka (vzdálenost) = 0,35 - 0,5 mm.
Při léčení krátkozrakosti se nové kontaktní čočky vybavují plošším zakřivením, menší korekcí, většími průměry a větší tloušťkou, jako je postup při ortokeratologickém programu. Centrální zakřivení rohovky pacienta se postupně zmenšuje (zplošťuje a stává se více sférické), krátkozrakost a astigmatismus se redukuje, a bez pomoci (přirozeně) se významně zlepšuje zraková ostrost. Když se dosáhne maximálního žádaného výsledku nebo se stav pacienta přestane zlepšovat, uživatel nosí kontaktní čočky po celý čas nebo takový časový úsek, aby bylo dosaženo žádaného výsledku.
Pro tradiční způsoby ortokeratologie indikují univerzitní a klinické výzkumy následující limity změn: 4 dioptrie na krátkozrakost a 2,5 dioptrií na astigmatické změny, žádné patrné změny dalekozrakosti, 2 dioptrie na centrální změny rohovky a 9 linií na změny zrakové ostrosti bez pomoci podle Snellenova digramu. V těch hodinách nebo dnech, kdy uživatel nenosí čočky, může dojít k regresi (návratu směrem k původnímu stavu).
Přes to, co bylo uvedeno, trvá potřeba dosáhnout zlepšeného způsobu korigování refrakčních očních vad v oku nikoli chirurgicky, kdy by bylo možné korigovat vyšší stupně refrakčních vad a získat relativně trvalé výsledky v mnohem kratším časovém období.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců, která jako účinnou látku obsahuje činidlo, degradující mukopolysacharidovou složku rohovky.
Jako uvedené Činidlo obsahuje kompozice podle vynálezu hyaluronidázu, chondroitinázu ABC, chondroitinázu AC, karatanázu nebo stromelysin.
Farmaceutická kompozice obsahuje dále liposomy, v nichž je obsaženo uvedené činidlo.
Kompozice dále obsahuje proparakain-hydrochlorid.
Dále kompozice obsahuje farmaceuticky přijatelná nosič.
-2CZ 285542 B6
Předmětem vynálezu je také použití farmaceutické kompozice, obsahující činidlo, degradující mukopolysacharid, jímž je s výhodou hyaluronidáza, chnondroitináza ABC, chrondroitináza AC, karatanáza nebo stromelysin, pro výrobu léčiva ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců.
Při aplikaci kompozice podle tohoto vynálezu se používají kontaktní čočky k vymodelování rohovky. Tyto čočky obsahují tuhou přední vrstvu a tuhou zadní vrstvu. Konvexní strana zadní vrstvy má plošší zakřivení než konkávní strana přední vrstvy proti střední části zadní vrstvy. Čočka také obsahuje kanálek ve střední části zadní vrstvy. Kanálek prochází od konvexní strany zadní vrstvy ke konkávní straně vrstvy. Konkávní strana přední vrstvy a konvexní strana zadní vrstvy jsou spojeny a tím se utvoří pomocí kanálku střední komůrka mezi vrstvami pro spojení s konkávní stranou zadní vrstvy. Ve výhodném provedení tohoto aspektu podle vynálezu má konkávní strana zadní vrstvy dostatečné zakřivení pro poskytování normálního vidění v oku.
Podle druhého aspektu tohoto vynálezu se také poskytuje kontaktní čočka pro dodávání pomocných prostředků do oka. Kontaktní čočka pole tohoto aspektu také obsahuje tuhou přední vrstvu a tuhou zadní vrstvu. Podle tohoto aspektu má prostřední část zadní plochy přední vrstvy více strmý poloměr křivosti než přední plocha střední části zadní vrstvy. Čočka podle tohoto aspektu má kanálek ve střední části zadní vrstvy. Kanálek prochází z konvexní strany zadní vrstvy do konkávní strany zadní vrstvy. Konkávní strana přední vrstvy a konvexní strana zadní vrstvy jsou spojeny, a tím se utvoří periferní komůrka mezi vrstvami ve středních částech. Kanálek je ve spojení jak s periferní komůrkou, tak se zadní plochou zadní vrstvy kontaktní čočky. Při výhodném provedení tohoto aspektu podle vynálezu má konkávní strana zadní vrstvy střední poloměr křivosti, dostačující pro poskytnutí normálního vidění v oku.
Ještě jiný aspekt tohoto vynálezu poskytuje činidlo, které změkčuje rohovku v oku savců pro použití pro korigování refrakčních očních vad v oku savce. Toto činidlo může být poskytováno s tuhou kontaktní čočkou. Kontaktní čočka v tomto výhodném spojení má konkávní zakřivení, poskytující žádanou konfiguraci v oku.
Podle ještě dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob vymodelování rohovky z prvního uspořádání na druhé žádané uspořádání, aby byly korigovány refrakční vady v oku savce. Při tomto způsobu se poskytuje měkká kontaktní čočka a vkládá se s nějakým množstvím činidla změkčujícího rohovku, dostačujícího ke změkčení rohovky v oku. Potom se měkká kontaktní čočka připojí k rohovce a změkčovadlo v měkké kontaktní čočce způsobí, že se rohovka stane měkká a více pružná. Pak následuje odstranění této měkké kontaktní čočky a připojení alespoň jedné tuhé kontaktní čočky k rohovce, dokud je rohovka ve změkčeném stavu, a tím se způsobí, že se rohovka vymodeluje podle konfigurace konkávního zakřivení tuhé kontaktní čočky. Ve výhodném provedení tohoto způsobu obsahuje měkká kontaktní čočka hydrofilní materiál, jako je kolagen. Tato měkká kontaktní čočka s činidlem, změkčujícím rohovku, může být pro smočení vložena do roztoku tohoto činidla. Při výhodném provedení tohoto způsobu se tuhá kontaktní čočka připojí k vrcholu měkké kontaktní čočky, dokud je měkká kontaktní čočka na rohovce k dosažení vymodelování rohovky v průběhu měkčícího způsobu. Při tomto výhodném provedení je více výhodné pro měkkou kontaktní čočku, aby byla připojena k tuhé kontaktní čočce. Při jiném výhodném provedení tohoto způsobu je ve způsobu zahrnuto podávání nějakého množství inhibitoru uvedeného činidla do oka, čímž se zpomalí nebo zastaví měkčící účinnost činidla. Tedy při výhodném provedení tohoto způsobu se přidává inhibitor poté, co je rohovka změkčena a vymodelována na žádanou druhou konfiguraci. Tímto inhibitorem může být metaloproteinázový inhibitor, jako je EDTA, N-ethylmalimin, cykloheximid, 1,10-fenantrolin, fenylmethansulfonylfluorid, TIMP, TIMP-2 nebo IMP. Inhibitorem může být také kolagenový inhibitor, jako jsou sloučeniny, obsahující železnaté (Fe2+) ionty, nebo sloučeniny, obsahující měďnaté (Cu2+) ionty. Jiným možným inhibitorem je cystein.
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob korigování refrakčních očních vad savců, zahrnující stupeň nejprve podávání rohovku změkčujícího množství činidla, které
-3CZ 285542 B6 změkčuje rohovku v oku savce, takže rohovka může být vymodelována z první konfigurace na žádanou druhou konfiguraci. Po tom, co rohovka změkne, se k rohovce připojí tuhá kontaktní čočka, mající konkávní zakřivení žádané druhé konfigurace. Pod vlivem této čočky je umožněno rohovce, aby se vymodelovala na žádanou druhou konfiguraci. Když je rohovka schopna udržovat žádanou druhou konfiguraci bez podpory čočky, čočka se odstraní. Činidlo, změkčující rohovku, lze volit z některých enzymů, enzymových aktivátorů a jiných činidel, které působí na strukturální složky rohovky. Například může být činidlem změkčujícím rohovku enzym, který štěpí proteoglykany v rohovce, jako je chondroitináza AC, chondroitináza ABC, keratanáza, hyaluronidáza nebo matrice metaloproteinázy-3. Takovým činidlem může být také enzym, který štěpí kolagen v rohovce, jako je matrice metaloproteinázy-1 nebo matrice metaloproteinázy-2. Při jiném provedení může být činidlem aktivátor endogenního enzymu, který štěpí strukturální komponenty rohovky. Takovým činidlem může být například některý aktivátor endogenního metaloproteinázového enzymu, jako je interleukin-1, interleukin-ΐα, nádorový faktor nekrózy, monohydrát urátu sodného, octan 4-aminofenylrtuťnatý, lidské sérum amyloid A, lidský B2 mikroglobin a chlorid měďný. Při ještě dalším provedení se používá činidlo změkčující rohovku pole způsobů enzym-ortokeratologických, kdy může být přítomný inaktivátor, který inaktivuje inhibitor endogenního enzymu. Takovým inaktivátorem může být například jodoacetamid. Při výhodném provedení může být výše uvedené činidlo pro změkčování rohovky podáváno ve spojení s některým anestetikem, jako je proparakainchlorid, aby se tak minimalizovaly potíže spojené s podáváním takových činidel. Činidlo lze podávat ve formě očních kapek. Tyto oční kapky mohou obsahovat liposomy, které jsou obsaženy v činidle. Činidlo může být také podáváno do rohovky způsobem iontoforézy. Výhodné je, jestliže se s tuhými kontaktními čočkami vnáší nějaké množství činidla, dostačujícího ke změkčení rohovky, a činidlo se vnáší do oka pomocí tuhých kontaktních čoček. Při výhodném provedení tohoto způsobu obsahuje tuhá kontaktní čočka komůrku mezi přední a zadní plochou této tuhé kontaktní čočky a otvorem v její zadní ploše. Při výhodné formě provedení se činidlo vypustí z komůrky přes otvor. Postupně může být připojována řada tuhých kontaktních čoček, obsahujících činidlo v komůrce, k rohovce se středovým konkávním poloměrem zadní plochy každé další postupné čočky, které jsou postupně stále více podobné žádoucí konfiguraci vzhledem k rohovce. Při jiné výhodné formě jsou konkávní čočky konstruovány ze dvou vrstev, jež jsou na sobě navrstveny. U této výhodné formy je komůrka pro kapalinu utvořena mezi těmito dvěma vrstvami, pokud jsou kontaktní čočky, použité v této výhodné formě, má alespoň jeden otvor pro vypouštění kapaliny z komůrky do oka. Střední konkávní poloměr kontaktní čočky může být roven konvexnímu poloměru, potřebného pro rohovku k tomu, aby se vrátilo normální vidění. Činidlo může být také podáváno pomocí injekce činidla přímo do podpůrné vazivové tkáně rohovky ze strany oka nebo pomocí injekce činidla zepředu skrze epitel oka. V tomto způsobu může být také zahrnuto připojení měkké kontaktní čočky, která obsahuje látku jako je kolagen, kdy dochází k nasakování s činidlem před připojením tuhé kontaktní čočky. Tento způsob lze použít s inhibitory, které zpomalují nebo zastavují účinek změkčování rohovky u činidla, použitého při tomto způsobu ke změkčení rohovky. Takováto činidla pomáhají při tvrdnutí rohovky poté, co byla změkčena a pomáhají upevnit žádanou konfiguraci, která byla oku udělena. Podporování takového tvrdnutí rohovky zahrnuje v sobě podávání činidla do oka tomu, jehož rohovka má být změkčena činidlem změkčujícím rohovku, takového množství inhibitoru činidla, jež je dostačující pro zpomalení nebo zastavení měkčícího účinku použitého činidla. Takový inhibitor se podává poté, co byla rohovka změkčena a vymodelována na žádanou konfiguraci. Inhibitorem může být například metaloproteinázový inhibitor, jako je EDTA, N-ethylmalimin, cykloheximin, 1,10— fenantrolin, fenylmethansulfonylfluorid, TIMP, TIMP-2 nebo IMP. Takovým inhibitorem také může být kolagenázový inhibitor jako sloučenina, obsahující železnatý (Fe2+) ion nebo obsahující měďnatý (Cu2+) ion. Pokud se jako činidlo, změkčující rohovku, použije hyaluronidáza, inhibitorem může být hyaluronidázový inhibitor, jako je cystein a EDTA.
Podle jiného aspektu poskytuje tento vynálezu způsob pro korigování refrakčních vad v oku savců. Způsob v sobě zahrnuje stupeň, používající spojení kontaktní čočky, mající tuhý střed
-4CZ 285542 B6 a měkký prstencový lem, prostírající se mimo vnější perimetr tuhého středu. Tuhý střed má paracentrální zakřivení dostačující k vrácení normálního vidění. Jiným stupněm tohoto způsobu je vložení prstencového lemu s nějakým množstvím činidla, změkčujícího rohovku, dostačujícím ke změkčení rohovky oka, kdy se činidlo změkčující rohovku vyvíjí do rohovky, čímž rohovku změkčuje a činí ji více pružnou. Pročež se rohovka vymodeluje vůči zadnímu zakřivení tuhého středu spojení čočky a umožní tak zobrazení normálního vidění.
Podle jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob korigování refrakčních vad v oku savce. Tento způsob zahrnuje stupeň, poskytující kontaktní čočku, jak je výše popsáno v prvním aspektu tohoto vynálezu. Středová komůrka části kontaktní čočky se vloží s množstvím činidla, změkčujícího rohovku, které dostačuje ke změkčení rohovky v oku. Toto činidlo se uvolňuje do rohovky z centrální komůrky, přičemž změkčuje rohovku a činí ji pružnější; poté se rohovka vymodeluje podle vnitřního středového zakřivení zadní vrstvy kontaktní čočky.
Podle ještě jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob korigování refrakčních vad v oku savce. Při tomto způsobu se používá kontaktní čočka tak, jak je popsána podle druhého aspektu tohoto vynálezu. Tento způsob v sobě zahrnuje stupeň vložení periferní komůrky kontaktní čočky s takovým množstvím činidla, změkčujícího rohovku, aby dostačovalo ke změkčení rohovky v oku. Činidlo, změkčující rohovku, se uvolňuje do rohovky z centrální komůrky, přičemž změkčuje rohovku a činí ji ohebnější a pružnější; rohovka se pak vymodeluje podle vnitřního středového zakřivení zadní vrstvy.
Podle dalšího jiného aspektu poskytuje tento vynálezu způsob rehabilitace nepravidelnosti rohovky a korigování refrakčních chyb v oku savce s nepravidelným tvarem rohovky. Tento způsob v sobě zahrnuje stupeň identifikování subjektu s nepravidelným tvarem rohovky. Takovému subjektu se dodává do oka takové množství rohovku změkčujícího činidla, aby změkčilo rohovku oka, takže rohovka může být vymodelována z té první konfigurace na žádanou druhou konfiguraci. Rohovka se pak připojí k kontaktní čočce, mající konkávní zakřivení žádané druhé konfigurace a rohovka je přístupná vymodelování na žádanou druhou konfiguraci pod vlivem čočky. Čočka se odstraní, když je rohovka schopná si zachovat žádanou druhou konfiguraci bez podpory čočky. Subjekt lze identifikovat diagnózu subjektu, jež má jednu z následujících podmínek keratokonusu, kdy zavedená kontaktní čočka způsobí deformaci rohovky, nepravidelný tvar rohovky nebo nekorigovanou refrakční oční vadu vzhledem k chirurgickému zásahu vzhledem k rohovce.
Podle ještě jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob pro zvýšení úspěchu při chirurgickém ošetření oka, zahrnující manipulaci s rohovkou savce. Tento způsob v sobě zahrnuje identifikování objektu, který podstupuje manipulaci s rohovkou a podávání mu nějaké množství činidla, změkčujícího rohovku, které změkčí rohovku a umožní takovou manipulaci s rohovkou, aby ji bylo možné vymodelovat z první konfigurace na žádanou druhou konfiguraci. Rohovka se připojí ke kontaktní čočce, mající konkávní zakřivení žádané druhé konfigurace a umožní vymodelování rohovky na žádanou druhou konfiguraci pod vlivem čočky. Čočka se odstraní, když je rohovka schopná udržet žádanou druhou konfiguraci bez podpory čočky. Způsob manipulace s rohovkou může být kterýkoli z rozmanitých způsobů, včetně radiální keratotomie, chirurgické transplantace rohovky, kataraktální chirurgie a modelování rohovky pomocí laseru.
V tomto vynálezu je také zahrnut způsob pro zpomalení nebo zastavení změkčování rohovky a podporování tvrdnutí rohovky. V tomto způsobu je zahrnuto podávání takového množství inhibitoru nebo enzymu nebo činidla, které účinkuje na měkčení rohovky, přičemž toto množství dostačuje k žádanému ztvrdnutí rohovky. Lze použít kterýkoliv z rozmanitých inhibitorů, včetně EDTA, N-ethylmaliminu, cykloheximidu, 1,10-fenanthrolinu, fenylmethansulfonylfluoridu, TIMP, TIMP-2, IPM, cysteinu, železitého iontu a měďnatého iontu.
Popis obrázků, ilustrujících vynález:
Na obrázku 1 je přehledný pohled na enzym-ortokeratologickou tuhou kontaktní čočku pro krátkozrakost, propouštějící plyn.
Na obrázku 2 je pohled na příčný řez podél linií 2-2 na obrázku 1.
Obrázek 3A schematicky znázorňuje příčné řezy konfigurace krátkozraké rohovky, v pevných liniích, což je porovnáno s ideálním tvarem, ukázaném na obrázku, podle způsobu dle tohoto vynálezu.
Obrázek 3B je schematickou ilustrací konvergence světla na sítnici v oku, jež má normální vidění.
Na obrázku 3C je schematické znázornění konvergence světla před sítnicí v krátkozrakém oku.
Obrázek 4A je schematickou ilustrací konvergence světla v oku na více než jednom bodu, k čemuž dochází při astigmatismu.
Obrázek 4B znázorňuje zakřivení rohovky ve střední části, a to v astigmatickém oku, přičemž je na prvním nárysu znázorněn kratší poloměr křivosti a na druhém nárysu relativně delší poloměr křivosti, a to v podstatě tak, že je druhý nárys umístěn kolmo na první nárys.
Obrázek 4C je souhrnný pohled na torickou enzym-ortokeratologickou kontaktní čočku pro astigmatismus.
Obrázek 5A znázorňuje konvergenci světla na zadní části sítnice v případě dalekozrakosti.
Obrázek 5B znázorňuje relativně zploštělou rohovku před enzym-keratologií v souhlasu s tímto vynálezem, v pevných liniích, a tvar rohovky v načrtnutých liniích po uplatnění způsobu podle tohoto vynálezu.
Na obrázku 5C je souhrnný pohled na enzym-ortokeratologickou kontaktní čočku pro dalekozrakost.
Na obrázku 5D je pohled na příčný řez podél linií 5P-5D v obrázku 5C.
Na obrázku 6 je souhrnný pohled na enzym uvolňující měkkou kolagenní kontaktní čočku.
Na obrázku 7 je souhrnný pohled na satumový typ enzym uvolňující čočku.
Na obrázku 8A je souhrnný pohled na „zadní stranu“ enzymu uvolňovaného ertokeratologickou čočkou.
Na obrázku 8B je příčný řez podél linií 8b-8b v obrázku 8a.
Na obrázku 9 je mikrofotografický snímek příčného řezu lidskou rohovkou.
Na obrázku 10 je zvětšený mikrofotografický snímek, znázorňující lidské podpůrné vazivové tkáně (kolagenová vlákna a mukopolysacharidové vrstvy).
Na obrázku 10A je schematický diagram, ukazující příčný řez lidskou rohovkou.
-6CZ 285542 B6
Na obrázku 10B je zvětšený schematický pohled na složky podpůrné vazivové tkáně rohovky, obklopené kroužkem 10b z obrázku 10A.
Na obrázku lije souhrnný pohled na spodní stranu podrobného provedení kontaktní čočky podle tohoto vynálezu.
Na obrázku 12 je pohled na příčný řez kontaktní čočkou z obrázku 11 podél linie 12-12.
Na obrázku 13 je souhrnný pohled na spodní stranu při jiném provedení kontaktní čočky podle tohoto vynálezu.
Na obrázku 14 je pohled na příčný řez kontaktní čočkou z obrázku 13 podél linie 14-14.
Podle tohoto vynálezu se poskytuje zlepšený ortokeratologický způsob, který přihlašovatel označuje jako enzym-ortokeratologický. Enzym-ortokeratologie v sobě zahrnuje použití jednoho nebo více enzymů a/nebo jiných činidel v ortokeratologickém programu kontaktních čoček. Při tradičním ortokeratologickém programu se rohovka pouze ohýbá nebo stlačuje, kdežto vespod ležící strukturální komponenty zůstávají nezměněny. Při enzym-ortokeratologickém způsobu se rohovka změkčuje, tj., strukturální komponenty rohovky se částečně degradují a/nebo modifikují, čímž mohou být tyto strukturální komponenty reformovány. Tímto způsobem je možné, aby byl rohovce udělen nový tvar, s výhodou bez jakékoli potřeby pokračovat v používání kontaktní čočky nebo v podporování kontaktní čočkou. Ačkoliv jsou některé strukturální komponenty rohovky umístěny vepitelu 70 (obrázek 10A), vBowmanově membráně 72, Descementově membráně 74 a v endotelu 76, primární strukturální komponenty v rohovce jsou umístěny v podpůrné vazivové tkáni. Jak ukazuje schematický obrázek 10B, strukturální komponenty podpůrné vazivové tkáně obsahují vlákna kolagenu 82 a proteoglykany 84. Při enzymortokeratologických způsobech se dodávají enzymy a/nebo jiná činidla, jež degradují takové strukturální komponenty, do rohovky, aby ji změkčily a učinily ji pružnější a ohebnější. Pojem „změknout“ tak, jak je zde použit, znamená modifikaci nebo degradaci jedné nebo více strukturálních komponent rohovky, v důsledku čehož se rohovka stává měkčí a pružnější. Rohovka pak může být vymodelována za použití kontaktní čočky nebo jinými způsoby.
I. Enzymy a jiná činidla, použitá v enzym-ortokeratologii
Pro splnění funkce změkčení rohovky lze použít řadu enzymů při použití enzym-ortokeratologického způsobu. Enzym-ortokeratologie není omezena použitím enzymů. Je také zahrnuto množství jiných činidel, včetně léků a chemických látek, jež mohou být dodávány pro změkčování rohovky kromě, nebo místo podávaných enzymů. Zvláště zajímavá jsou činidla, která aktivují nebo inhibují enzymy. Pro dosažení aspektů enzym-ortokeratologických kromě změknutí rohovky mohou být použita jiná činidla než enzymy.
A. Exogenní enzymy, použitelné v enzym-ortokeratologii
Enzymy jsou molekuly proteinu, urychlující chemické reakce. Aby se zvýšila rychlost reakce, spojují se enzymy s jednou nebo více molekulami substrátu, přičemž tvoří komplexní molekulovou strukturu, jež katalyzuje chemickou reakci substrátu nebo substrátů. Enzym, který zůstává nezměněný reakcí, se pak odděluje od produktu nebo produktů, vzniklých při reakci.
Podle jednoho aspektu dle vynálezu se exogenní enzymy podávají tak, aby se změkčila rohovka. Exogenní enzymy jsou ty, které jsou odvozeny od zadní strany oka subjektu, jako enzym, purifikovaný z živočišného, rostlinného nebo mikrobiálního zdroje. Takové enzymy musí být podávány tak, aby procházely jako enzymy do rohovky.
-7CZ 285542 B6
Při výhodném provedení tohoto vynálezu je primárním enzymem, použitým pro změkčení rohovky, hyaluronidáza. Hyaluronidáza je enzym, který degraduje mukopolysacharidy. Specificky katalyzuje hydrolýzu z jedné na čtyři vazby v kyselině hyaluronové, chondroitinu a chondroitin 4 sulfáty A a C. Má tedy schopnost štěpit mukopolysacharidové řetězce. Mukopolysacharid je jeden z intracelulámích základních substancí (tmel nebo klih) v podpůrné vazivové tkáni, pojivovém typu tkáně ve střední vrstvě rohovky.
Tvar rohovky je velice závislý na uspořádání kolagenových vláken ve vrstvě podpůrné vazivové tkáně rohovky a na uspořádání mukopolysacharidových vrstev mezi těmito vlákny. Hyaluronidáza, která je specifická pouze pro mukopolysacharidovou vrstvu, štěpí mukopolysacharidové řetězce, když se uvolňuje do rohovky. Podpůrná vazivová tkáň tím přechodně změkne a rohovka se stane pružnější a ohebnější.
Hyaluronidáza může být získána z kteréhokoli z rozmanitých zdrojů, včetně hovězích (býčích) testů, ovčích testů a Streptomyces (bakterie). Hyaluronidázový enzym se s výhodou používá jako lyofilizovaný prášek (vymrazený pomocí lyofílizátoru). Jedna forma hyaluronidázy je dostupná pod chráněnou značkou Wydase®, a to od Wyeth Laboratories, lne., Philadelphia, Pennsylvania. Wydase® hyaluronidáza je preparát z vysoce purifikované hovězí testikulámí hyaluronidázy, a je dostupná ve dvou dávkovačích formách. Lyofilizovaná forma je dostupná jako sterilní, bílý amorfní prášek bez zápachu a může být přetvořen před použitím pomocí chloridu sodného na injekce USP, typicky v podílech od 1 mililitru na 150 USP jednotek hyaluronidázy. Také je dostupný roztok hyaluronidázy, obsahující 150 USP jednotek hyalurodinázy na ml, s 8,5 mg chloridu sodného, 1 mg ethylendiamintetraoctanu disodného, tlumivý roztok jednosytného fosforečnanu sodného a buď žádný nebo ne více než 0,1 mg thimerosalu.
Ve výhodném provedení se lyofilizovaná forma hyaluronidázy enzymu umístí do roztoku, obsahujícího fosforečnan sodný, tlumivý roztok udržující hodnotu pH na správné hodnotě; chlorid sodný; destilovanou vodu k rozpuštění enzymu; hovězí nebo lidský albumin pro zachování působivosti a účinnosti enzymu; a jiná činidla jako je HC1 a hydroxid sodný pro úpravu pH; snížení nebo zvýšení pH. Pro znecitlivění rohovky mohou být obsaženy jiné léky, jako proparakain hydrochlorid.
Optimální koncentrace enzymu hyaluronidázy může velmi kolísat v závislosti na celkovém protokolu, na povaze přídavného vehikulu léku, počtu podávání a možném stupni změny žádaného tvaru u pacienta. Obecně je koncentrace v rozmezí od 50 jednotek/ΐθμΐ do 3 000 jednotek/10 μΐ, s výhodou v rozmezí od 500 jednotek/10 μΐ do 1 000 jednotek/10 μΐ, a nejvýhodněji se používá 1 500 ± 10 % jednotek/10 μΐ.
Vzorek enzymové formule pro přípravu formulace, mající 1000 jednotek/10 μΐ, by byl následující: 100 000 jednotek hovězího hyaluronidázového enzymu (v lyofilizované práškové formě) se spojí s 1 ml destilované vody a dostačujícím NaCl, NaPO2 dvojsytným a hovězím sérem albuminem pro přípravu izotonického roztoku. Testuje se pH a udržuje se na úrovni 5 až 7 (blízké biologickému pH). Kyselina chlorovodíková (0,05 molámí) se přidává po kapkách pro snížení pH a pro zvýšení pH se přidává hydroxid sodný, aby se tak udrželo přiměřené pH.
Bylo zjištěno, že přiměřená dávka hyaluronidázy pro změkčení rohovky savců je mezi 50 jednotkami enzymu na miligram substrátu až 5000 jednotek na miligram substrátu, a to v případě mukopolysacharidu v rohovce. Jako zvláště bezpečné a účinné byly zjištěny dávka mezi 100 a 1500 jednotek na miligram substrátu. Při nižších dávkách lze aplikovat několikanásobné podávání, přičemž jednotlivé podávání může být účinné při použití vyšší dávky enzymu.
V souhlasu s tímto vynálezem mohou být pro změkčení rohovky také použity jiné enzymy, které působí na proteoglykanové strukturní složky v rohovce. Například lze místo hyaluronidázy nebo
-8CZ 285542 B6 kromě hyaluronidázy použít enzymy, jako chondroitinázu ABC, chondroitinázu AC, keratenázu a stromelysin. Tyto přídavné enzymy působí na rozmanité proteoglykanové složky rohovky, jak je ukázáno níže v tabulce 1. Při výhodném provedení se ke změkčení rohovky použije kombinace enzymů. Když se zároveň štěpí různé strukturální složky rohovky, je pravděpodobné, že rohovka změkne rychleji. Příkladem preparátu pro štěpení proteoglykanů je Dispase™, dostupný od Boehring Mannheimn Biochemicals (Indianapolis, Indiana), obsahující nespecifickou neutrální proteázu z Bacilliuc polymaxa.
Tabulka I
| Enzymy specifické pro proteoglykany | |
| Enzym | Substrát |
| Chondroitináza ABC | Chondroitinsulfát Dermatansulfát |
| Chondroitináza AC | Chondroitinsulfát |
| Endo B-galaktóza (Keratanáza) | Keratansulfát |
| Hyaluronidáza | Hyaluronát, Chondroitin Chondroitinsulfát |
| Stromelysin (Matrice metaloproteinázy 3) | Proteoglykany (Specifická lokalizace není známa) |
| Hyaluronidáza (Bovinní testy) | B-N-acetylhexosamin (1-4) glykosidické vazby kyseliny hyaluronové, chondroitin a Chondroitinsulfát |
| Hyaluronidáza (Pijavky) | Specificky štěpí B-glukoronát (1-3) GlcNAc glykosidické vazby v kyselině hyaluronové |
Při způsobu podle tohoto vynálezu mohou být ke změkčení rohovky také použity enzymy, které působí na štěpení kolagenových složek rohovky. Jak ukazuje níže tabulka II, matrice metaloproteinázy 1 a matrice metaloproteinázy 2 štěpí rozmanité typy kolagenu. Takové enzymy mohou být použity individuálně nebo ve spojení s enzymy, které štěpí proteoglykanové složky rohovky. Mohou být ovšem také použita jiná činidla, změkčující rohovku v konjunkci s enzymy, které působí na proteoglykanové nebo kolagenové složky rohovky. Přijatelné výsledky mohou poskytnout také jiné enzymy nebo formulace, což lze snadno určit experimentálně, jak je známo odborníkům v dané oblasti techniky, jíž se tento vynález týká.
Tabulka II
| Enzymy specifické pro kolageny | |
| Enzym | Substrát |
| Intersticiální kolagenáza (Matrice metaloproteinázy 1) | Typyl, II, III |
| Želatináza (Matrice metaloproteinázy 2) | Typy IV, VII a denaturované Typyl, II, III |
B. Endogenní enzymy, použitelné v enzym-ortokeratologii
Při jiném provedení tohoto vynálezu se ke změkčení rohovky spíše než exogenně odvozené enzymy používají endogenní enzymy, enzymy vždy přítomné v rohovce. Endogenní enzymy jsou
-9CZ 285542 B6 schopné štěpit strukturální komponenty rohovky, které jsou obecně v oku savců v inaktivním stavu. Aby bylo možné použít takové enzymy, je nutné, aby byly nejprve aktivovány.
Mechanismus aktivace endogenního enzymu ovšem kolísá od enzymu k enzymu. Například endogenní enzymy metaloproteinázy mohou být aktivovány podáváním aktivátoru, jako je interleukin-ΐα. Mezi jiné aktivátory metaloproteináz, jež mohu být účinné, patří nádorový faktor nekrózy, monohydrát urátu monosodného, acetát 4-aminofenylrtuťnatý, lidské sérum amyloid A, lidský B2 mikroglobin a chlorid měďnatý. Podobně je možné, aby endogenní enzymy, které štěpí proteoglykanové složky rohovky, byly aktivovány aktivátory těchto enzymů.
Alternativně mohou být endogenní enzymy aktivovány inaktivujícími inhibitory těchto enzymů. Například jodacetamid, dostupný od Sima Chemical (St. Louis, Missouri), může být dodáván do rohovky, aby inaktivoval inhibitory endogenních metaloproteinázových enzymů. Je-li jednou inaktivovaný samotný inhibitor endogenního enzymu, stane se endogenní enzym aktivní.
C. Inhibitory enzymů, použitelné v enzym-ortokeratologii
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu byly objeveny inhibitory enzymů a činidla, která štěpí strukturální složky rohovky. Takové inhibitory se používají ke zpomalení nebo zastavení změkčovacích reakcí v rohovce, čímž se reguluje rychlost a/nebo stupeň změkčení rohovky, způsobený podáváním enzymu nebo činidla do rohovky. Při zpomalení nebo zastavení změkčování rohovky je možné, že inhibitor dovoluje přirozenému mechanismu, dříve reparujícímu nebo nahrazujícímu poškozené nebo modifikované složky, začít způsob přestavby rohovky a návrat k předcházející strukturální integritě. Tento způsob lze označit jako „tvrdnutí“ rohovky. Inhibitory tedy mohou být použity k přísnější regulaci stupně měknutí. Jenž je výsledkem podávání enzymu nebo činidla, jenž působí měknutí rohovky.
Mezi inhibitory podle tohoto vynálezu patří inhibitory specifických enzymů, používané pro změknutí rohovky. Tyto inhibitory zastavují způsob měkčení inhibováním enzymů, které štěpí kolagen, proteoglykan nebo jiné strukturální složky rohovky. Alternativně mohou inhibitory působit maskování aktivátoru enzymu, štěpícího strukturální složky rohovka, nebo může působit jiným způsobem zabránění aktivátoru v aktivování takových enzymů. Pokud se použije nikoli enzymatický způsob měkčení rohovky, jako chemický způsob, může být inhibitor použit k maskování nebo deaktivování takových způsobů měkčení v prostřední rohovky.
Inhibitory podle tohoto vynálezu, které působí inhibici enzymů, mohou být inhibitory buď exogenních nebo endogenních enzymů. Například jestliže se ke změkčení rohovky podává exogenní metaloproteinázový enzym, může být dodáván metaloproteinázový inhibitor, pokud se žádá zpomalení nebo zastavení měkčícího účinku metaloproteinázového enzymu. Mezi takové inhibitory patří například EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), N-ethylenamin, cykloheximid, 1,10-fenantrolin a fenylmethansulfonylchlorid. Pokud je žádoucí inhibice kolagenázového enzymu, lze podávat EDTA nebo cystein. A je-li enzym jeden z těch, které štěpí mukopolysacharidy, lze podávat takové, jako je hyaluronidáza, železnaté (Fe2+) nebo měďnaté (Cu2+)ionty v koncentracích asi 10'5 M. Odborníci v dané oblasti techniky mohou též označit jiné známé inhibitory jiných endogenních a exogenních enzymů.
D. Stanovování enzymů a inhibitorů a jejich dávek
Enzymy, inhibitory a jiná činidla, používaná při způsobech podle tohoto vynálezu, mohou být kromě vhodných dávek takových činidel, určovány odborníky v dané oblasti techniky rutinními experimentálními způsoby. Mezi takové experimentální způsoby patří testování dávek enzymu,
-10CZ 285542 B6 inhibitoru nebo jiného činidla na donomí kouli (oku), upevněné na plastovém modelovém podstavci, nebo testování takových dávek na laboratorních zvířatech. Stručně lze uvést, že stanovení přiměřeného množství známého změkčovacího činidla nebo jiného činidla pro změkčení rohovky se testuje na schopnost působit změkčování rohovky tak, že se do rohovky testovaného donorového oka nebo oka pokusného zvířete vpravuje dávka enzymu nebo činidla, přičemž se stanovuje měkčící účinek daného činidla.
Aby se určil účinek enzymu na měknutí rohovky, nebo zda je enzym známé změkčovací činidlo a zda určitá dávka enzymu působí změknutí rohovky, se enzym nejprve mísí s nosičovým vehikulem, farmaceuticky přijatelným pro savce. Výhodné je, je-li použitý enzym v lyofilizované (jako suchý prášek) formě, a je-li rozpuštěn v izotonickém fyziologickém roztoku. Nicméně pro odborníky v dané oblasti techniky je zřejmém že lze použít rozmanité farmakologicky přijatelné nosiče, jež nepůsobí rušivě na účinek enzymu.
Do testované rohovky se pak dodává testovaná dávka enzymu v roztoku, aby se stanovil její účinek na měknutí rohovky. Při jednom způsobu testování enzymů se enzym nejprve dodává na donomí kouli (oči lidského dárce), upevněné na plastickém podstavci. Tento způsob je zejména výhodný pro stanovení účinku lidského enzymu na lidskou rohovku, neboť tímto způsobem může být testována lidská rohovka, aniž by se testování podrobila živá osoba. Donomí koule se pro účel tohoto testování připravuje nejprve pomocí injekce s vhodným fyziologickým roztokem pro dosažení nitroočního tlaku na 20 mm Hg, tj. 2666 Pa.
Dávka enzymu, jež se testuje, se pak dodává do donorové rohovky. Dodávání může být například injekcí enzymu do rohovky. Obvykle se čočka zakalí po tomto kroku vzhledem k tomu, že do oka byla přivedena voda a že došlo ke změně indexu lomu v oku. Po uplynutí testovaného časového úseku se pak donomí koule zkouší na stanovení, zda došlo ke změknutí rohovky a také jaký je stupeň tohoto změknutí.
Zkoumání rohovky se může provádět například zkoumáním pomocí štěrbinové lampy, kdy lze určit přítomnost a jasnost rohovky. Jestliže po tomto působení není rohovka nalezena, potom byla použita v tomto případě přílišná dávka. Pokud není rohovka dezintegrovaná, lze dále zkoumat, do jaké míry je rohovka změkčená dalšími způsoby, jak je známo odborníkům v dané oblasti techniky. Například může být takto upravená rohovka podrobena (1) pachymetrii, pro změření tloušťky rohovky;
(2) topografii rohovky za pomoci počítače pro vyhodnocení topografických změn povrchu;
(3) měření pevnosti v tahu rohovky;
(4) měření roztažnosti rohovky v odezvě na zvýšení nitroočního tlaku;
(5) keratometrii, pro změření střední křivosti rohovky; a (6) retinoskopii, pro změření refrakční chyby rohovky.
Hodnoty, určené těmito testy, se porovnávají s hodnotami, zjištěnými před podáním enzymu.
Kromě toho se může ošetřená rohovka donorové koule podrobit mnoha jiným testům, aby se stanovila pevnost a životaschopnost rohovky při následujících způsobech úprav a testování. Například se na ni působí pomocí světla, skenováním a mikroskopií s přenosem elektronů, a to pro zjišťování morfologie rohovky; preparují se tkáňové kultury pro stanovení životaschopnosti buněk rohovky, a to pomocí následujících úprav a působení; lze provádět biochemické studie kolagenů a jiných strukturálních složek rohovky pomocí následných úprav, včetně použití optického vícekanálového analyzátoru, který umožňuje spektroskopii tkáně rohovky; a imunofluorescenční studie s protilátkami, specifickými pro strukturální složky podpůrné vazivové tkáně a pro testované enzymy. Imunofluorescenční test lze použít zejména pro vyhodnocení na vazebná místa v rohovce, testované enzymy.
- 11 CZ 285542 B6
Předcházející testy donorových koulí a rohovek lze použít pro ověření, zda použitý jednotlivý enzym neustupuje transparentnosti rohovky, zda neklesá životaschopnost buněk rohovky, nebo zda nedochází k poškození strukturální integrity rohovky. K testování enzymů se používá rohovka pokusného zvířete, je ovšem žádoucí si ověřit, zda u enzymu nedochází k neočekávaným účinkům u živých savců, což nelze zjistit při zkouškách na donorových koulích. Pro zjištění účinků jednotlivých testovaných enzymů se podává testované dávka enzymu ve formě farmakologicky přijatelného roztoku, obsahujícího farmakologicky přijatelný nosič, testovanému zvířeti, v tomto případě savci, tak aby byl enzym dodán do rohovky zvířete.
Při dodávání enzymu do rohovky zvířete může být rohovka zvířete podrobena následujícím zkouškám: pachymetrii pro měření tloušťky rohovky; topografii rohovky pomocí počítače pro vyhodnocení topografických změn povrchu rohovky; zkoušení pomocí štěrbinové lampy pro zjištění jasnosti rohovky, přední komory oční a duhovky; tonometrii pro měření nitroočního tlaku; fundoskopickým měřením pro zjištění a vyhodnocení stavu zrakového nervu a sítnice; keratotomii pro měření středního zakřivení rohovky; retinoskopii pro měření refrakční chyby; a barvení fluoresceinem nebo červeným barvivém Rose Bengál pro identifikaci poškození epitelu rohovky. Hodnoty, určené těmito testy, lze porovnávat s hodnotami, stanovenými před podáním enzymu, jakož i s hodnotami, stanovenými u neošetřovaných očí zvířat.
Aktivátory endogenních enzymů a jiných činidel pro změkčování rohovky nejsou zde popsány a vhodné dávky takových známých nebo dosud neznámých činidel lze určit tak, jak je výše popsáno ve vztahu ke stanovování enzymů a dávek enzymů.
Pro určení, zda činidlo působí jako inhibitor měkčení rohovky, nebo ke stanovení, zda jednotlivá dávka inhibitoru je dostatečně účinná, podávají se rohovku změkčující množství exogenního enzymu, aktivátoru endogenního enzymu nebo jiná rohovku změkčující činidla nejprve do několika donomích koulí nebo do rohovek pokusných zvířat, jak je výše popsáno. Při použití pokusných zvířat se nechají rohovky měknout najednou a potom se jedna rohovka pokusného zvířete podrobí působení testující dávky inhibitoru nebo činidla, testovaného na inhibiční účinek, aby se stanovilo, zda daný inhibitor nebo testující činidlo má schopnost zastavit proces měkčení. Druhá rohovka zůstane jako porovnávací. Při použití donomích koulí se několik koulí testuje, přičemž jedna zůstane jako porovnávací, tedy bez ošetření. Ošetřené rohovky se pak testují na působení inhibitoru nebo testujícího činidla. Porovnávací rohovka a testované rohovky lze pak ošetřit v přibližně stejné době, aby bylo možné učinit platné porovnání účinnosti inhibitorů a testujících činidel, působících na testovanou rohovku.
Po uplynutí doby testu se porovnává měkkost nebo rozsah degradace strukturálních složek u každé z rohovek za použití výše popsaných způsobů, přičemž se určuje míra změknutí rohovky působením testujících enzymů jakož i činidel pro změkčení. Pokud je rohovka, na niž působil inhibitor, méně měkká než rohovka bez tohoto působení, znamená to, že testovaná dávka inhibitoru je použitelná pro způsob měkčení.
II. Způsoby podávání enzymů/činidel
Výše uvedené enzymy a činidla pro změkčování rohovky mohou být podávány jakýmikoliv způsoby, známými v dané oblasti techniky. Například enzym nebo činidlo může být podáváno pomocí injekce přímo do oka v proximálním umístění k rohovce. Při tomto provedení může být enzym nebo činidlo smícháno s farmakologicky přijatelným nosičem, který je přijatelný subjektem a jenž nemění účinek enzymu nebo činidla. Použití injekce jako způsobu podávání je zvláště výhodné, pokud má enzym nebo činidlo velké molekuly. Pod označením „velké molekuly“ se rozumí molekuly, které jsou příliš velké nebo mají příliš velkou relativní molekulovou hmotnost vzhledem k difundování do rohovky z vnějšího povrchu oka, nebo difúze je příliš pomalá na požadovaný účinek změkčování, takže je nutné použít nějaký jiný způsob
-12CZ 285542 B6 dodání. Tímto označením se rozumí jakékoliv molekuly, které nemohou difundovat do rohovky ani z jiného důvodu.
Injekce je však nepříjemný způsob podávání a proto není výhodné jej používat, je-li možné použít jiný způsob dodávání enzymu nebo činidla. Výhodnější je způsob za pomoci difúze okem do rohovky. V takových způsobech je například zahrnuto použití liposomů pro dopravení enzymu nebo činidla. Enzym nebo činidlo je zabaleno do liposomů, které procházejí lipidy rozpustnou membránou epitelu rohovky a do podpůrné vazivové tkáně rohovky. Jiným způsobem, využívajícím difúzi, je použití elektrického proudu, čímž se vnější membrána oka stane více propustná vůči průchodu enzymů a činidel, což je způsob, známý jako iontoforéza.
Ve více výhodnějším provedení se podávají enzymy a činidla, používaná pro změkčování rohovky, ve formě očních kapek. Tento způsob podávání je zejména výhodný tehdy, nemá-li enzym nebo činidlo, jež se podává, velké molekuly. Ve formě kapek může být například podáván jodacetamid. Roztok, obsahující od 0,05% do 0,25% (g/lOOml objemu) jodacetamidu, se připraví rozpuštěním 0,05 g až 0,25 g jodacetamidu ve 100 ml izotonického fyziologického roztoku. Potom se podává jedna až dvě kapky roztoku každou hodinu až čtvrtou hodinu.
Též výhodnějším způsobem podávání činidel a enzymů je přímé dodávání činidel a enzymů z kontaktní čočky. Jak bude níže podrobněji uvedeno, způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují aplikaci tuhé kontaktní čočky na změklou rohovku, aby se tak rohovka vymodelovala na žádanou konfiguraci. Při tomto provedení podle tohoto vynálezu se připojování kontaktní čočky a podávání enzymu a/nebo činidla děje současně. Toto provedení je nej výhodnější, když enzym a/nebo činidlo nemá velké molekuly a má tedy schopnost difundovat z vnějšího povrchu oka do rohovky.
Jako příklad provedení podle tohoto vynálezu lze uvést zavedení rohovku změkčujícího množství hyaluronidazového enzymu dříve uvedeného vzorce do komory uvnitř tuhé kontaktní čočky, přičemž je s výhodou propustná vůči plynu. Takovou čočkou může být jedna z těch, jež jsou ukázány na obrázcích 2, 4D, 5D, 12 a 14, jež mají komoru pro uložení roztoku enzymu nebo činidla. Alternativně může být enzym nebo činidlo uloženo nebo nasáknuto do měkké čočky, jež je schopná do sebe pojmout enzym nebo činidlo při namočení měkké kontaktní čočky do roztoku, obsahujícího enzym nebo činidlo. Enzym nebo činidlo může být také vloženo do kombinace měkké a tuhé čočky, jak ukazuje obrázek 8B.
Ve všech předcházejících provedeních kontaktních čoček pro podávání enzymu nebo činidla se enzym nebo činidlo dodává tak, že difunduje (uvolňuje se) z komory v čočce nebo materiálu čočky (pokud je enzym nebo činidlo nasáknuto v měkké čočce). Pokud je použitý enzym hyaluronidáza, jsou objemy dávek typicky v rozmezí od dvou do šesti kapek a s výhodou od tří do pěti kapek u formulace s 500 jednotek/μΐ, popsané výše. Dávky pro rozdílné refrakční podmínky a kontaktní čočky a dodávající vehikulum lze optimalizovat experimentální způsoby podle zkušenosti odborníků v této oblasti.
Podle jednoho způsobu podávání skrze kontaktní čočky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat enzymy a činidla do oka prostřednictvím použití tuhých kontaktních čoček 10, jak ukazují obrázky 1 až 2. Tyto čočky mohou být vyrobeny ze známých fluorosilikonakrylátových materiálů pro čočky, které jsou propustné vůči plynu. Tyto čočky jsou vybaveny vnitřní komorou 11 pro uložení činidla, změkčujícího rohovku. Komora 11 s výhodou obsahuje radiálně symetrický prostor, obklopující celistvou čistou čočku 10 mezi přední plochou 12 a zadní plochou 13 čočky W.
Tuhé čočky pro tento účel mohou být obvykle vyrobeny obráběním na soustruhu, lisováním nebo frézováním zadní součásti a přední součásti butonu kontaktní čočky, jež se během výroby připojí
-13CZ 285542 B6 k sobě do tvaru celistvé čočky za použití způsobů pro spojování nebo pojiv, známých v dané oblasti techniky. Komora 11 může být tvarována obráběním na soustruhu do tvaru skryté prstencové dutiny v konvexní ploše zadní součásti čočky před finálním vyrobením čočky. Ačkoliv podle tohoto vynálezu mohou být použity rozmanité rozměry a tvary, ve výhodném provedení je čočka 10 vybavena prstencovou komorou 11 o šířce 1,0 mm až 1,5 mm a hloubce od 0,05 mm do 0,10 mm.
Množství mikroskopických dírek 16 v zadní součásti čočky 10 umožňuje výměnu kapaliny mezi komorou 11 a okem, čímž usnadňuje včasné uvolnění enzymu/činidla do rohovky. Tyto dírky 16 lze opatřit mechanickým nebo laserovým vrtáním, nebo lisováním před montáží přední a zadní součásti čočky. Výhodné je, jsou-li dírky 16 vrtány s použitím mechanického vrtáčku s mikrokarbonovou vrtací korunkou.
Činnost čerpání očními víčky, spojená s přirozeným slzením, napomáhá uvolňování enzymu nebo činidla droubounkými dírkami 16. Výhodné je, když dírky, utvořené mechanickým vrtáním pomocí vrtáčku s mikrokarbonovou korunkou, mají průměr od 0,002 mm do 0,010 mm, s výhodou 0,005 mm. Počet a průměr dírek 16 může rozmanitě ovlivňovat časové charakteristiky uvolňování, jak je zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky. Obecně se však při výše uvedeném rozmezí průměrů uvažuje od 3 do 10 dírek.
Při výhodném provedení čočky na obrázku 1 a 2 má zadní součást čočky ve středovém bodu (vrcholu) tloušťku 0,12 mm a skrytá prstencová dutina je vypracována do hloubky 0,075 mm. Množství dírek 16, každá o průměru 0,005 mm, je vyvrtáno skrze dno komory 11 a ekvidistantně rozmístěno kolem obvodu komory 11, což umožňuje spojení se zadní plochou 13 čočky. Ačkoli je na obrázku 1 ukázáno pět dírek, počet dírek kolísá v závislosti na žádané rychlosti dodávání enzymu nebo činidla z komory 11.
Přední součást čočky, mající ve středovém bodu tloušťku 0,12 mm, je zabezpečena vzhledem k zadní součásti uzavřením skryté prstencové dutiny a tvoří komoru U, takže utvořená čočka má celkovou tloušťku ve středu 0,24 mm. Spojení může být provedeno aplikováním malého množství pojivového Činidla, jako je Concise™ smaltový pojivový systém prodávaný firmou 3M (St. Paul, Minnesota). Jiné způsoby spojení zadní a přední součásti kontaktní čočky jsou zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky.
Poloměry zakřivení zadní součásti (základní křivka 14, střední křivka 15 a obvodová křivka 17) čočky 10 jsou vybrány tak, aby bylo umožněno vymodelovat zakřivení přední strany rohovky na tvar, který se požaduje pro normální vidění (bez korekce). Zadní a přední konfigurace kontaktní čočky podle tohoto vynálezu jsou podobné jako u používaných při konvenčních ortokeratologických spojovacích způsobech. Obvykle je konvexní přední plocha čočky 12 aproximována v podstatě rovnoměrným poloměrem zakřivení podle celjových záměrů, a může kolísat od nesférického typu, polokulového, kulového po jakoukoliv jinou konfiguraci pro dosažení akomodace pro potřebné připojení pacientovi. Konkávní zadní strana povrchu 13 čočky 10 je rozdělena do několika diskrétních oblastí, přičemž každá má své vlastní jedinečné zakřivení. Například na obrázku 2 je zadní základní středová křivka 14 radiálně symetricky umístěna ke středovému bodu čočky 10. Prostřední zadní zakřivení 15 je uzpůsobeno prstencově k radiálnímu vnějšímu obvodu zadní středové základní křivky 14. Sousední k radiální vnější straně prostředního zadního zakřivení 15 je třetí obvodová zadní zakřivení 17. Může se požadovat, aby čočka 10 obsahovala tři rozdílné oblasti, ukázané na obrázku 1, střední optickou zónu 18, střední zónu 19 a obvodovou zónu 20. Výhodné je, podle tohoto vynálezu, je-li prstencová komora 11 umístěna ve střední zóně 19.
Podle jiného aspektu poskytuje tento vynález kontaktní čočky, které jsou složeny ze dvou vrstev, které jsou vrstveny dohromady, jak ukazuje obrázek 12 a 14. U tohoto zlepšeného vzoru
-14CZ 285542 B6 kontaktních čoček podle tohoto vynálezu jsou vytvořeny větší komory pro uložení enzymu nebo činidla.
U této kontaktní čočky je přední část 110 kontaktní čočky 100 vyrobena s přední plochou 112 a zadní plochou 114. Zadní součást 113 kontaktní čočky 100 je také vyrobena s přední plochou 115 a zadní plochou 117. Vnější obvod 120 zadní plochy 114 přední součásti 110 je navržen tak, aby měl stejný poloměr křivosti jako vnější obvod 124 (nejlépe to ukazuje obrázek 11) přední plochy 115 zadní součásti 113. Při tomto způsobu, když zadní plocha 114 přední součásti 110 a přední plocha zadní součásti 113 se vrství dohromady, utěsní se spojení, utvořené mezi vnějšími obvody 120, 124 přední a zadní součástí.
Nicméně ve střední části 126 přední součásti 110 má zadní plocha 114 hlubší poloměr křivosti než přední plocha 115 střední části 128 zadní součásti 113. Tento více příkrý poloměr křivosti se tvoří, když jsou přední část 110 a zadní číst 113 vrstveny dohromady a tvoří se komora 130 mezi střední částí 126 přední části 110 a střední částí 128 zadní součásti 113 kontaktní čočky 100. Objem komory 130 lze upravit změnou poloměrů křivosti zadní plochy 114 střední části 126 a přední plochy 113 střední části 128, jak je zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky.
Před vyrobením se udělá jedna nebo více dírek 116 ve střední části 128 zadní součásti 113 kontaktní čočky tohoto vzoru. Výhodné je, jsou-li dírky 116 vrtány mechanicky vrtáčkem s mikrokarbonovou korunkou nebo laserovým způsobem, jako argonovým laserem, a mají průměr od 0,002 mm do 0,010 mm, s výhodou 0,005 mm. Počet a průměr dírek 116 může různě ovlivnit časové charakteristiky uvolňování, jak je zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky. Rychlost, s níž dávka enzymu nebo činidla vystupuje z komory 130, je široce regulována velikostí a počtem dírek, které jsou ve střední části 128 zadní součásti 113 čočky 100. Obvykle se pro uvedené rozmezí průměrů uvažuje s použitím 3 až 10 dírek. Výhodné je, jestliže jsou tyto dírky rozmístěny kolem středové části 128 zadní součásti 113 kontaktní čočky 100 tak, aby umožňovaly spojení mezi komorou 130 a povrchem oka nositele čočky 100.
Při výhodném provedení čočky 100 na obrázku 12 je v zadní součásti 113 čočky 100 ve středovém bodu tloušťka 0,125 mm. Výhodná tloušťka ve středním bodu přední části 110 čočky 100 je 0,125 mm. Když se přední součást 110 a zadní součást 113 spojí, má čočka celkovou tloušťku ve střední části 0,24 mm. Pokud se požaduje změnit tvar čočky se zvýšenou strmostí, lze použít čočku zvýšené tloušťky, která prokazuje větší tlak na rohovku pro vytvoření žádané konfigurace. Spojení může být provedeno aplikováním přiměřeného množství pojivového činidla, jako je Concise™, smaltového pojivového systému, prodávaného firmou 3M (St. Paul, Minnesota). Odborníkům, pracujícím vdané oblasti techniky, jsou zřejmé i jiné způsoby spojování.
Podle jiných způsobů provedení tohoto vynálezu se konkávní poloměr křivosti zadní plochy 117 zadní součásti 113 čočky 100 může vybrat tak, aby bylo možné vymodelovat přední zakřivení rohovky na žádaný tvar, požadovaný pro modifikování zakřivení rohovky a snížení refrakční chyby. Zadní a přední konfigurace kontaktní čočky podle tohoto aspektu dle vynálezu jsou podobné těm, jež se používají v konvenční ortokeratologii při spojovacích způsobech, jak bylo v předchozím popsáno a jak je známo odborníkům v dané oblasti techniky.
Čočky tohoto provedení podle vynálezu se s výhodou vyrábějí ze známých fluorosilikonakrylátových materiálů pro čočky. Takové tuhé čočky lze vyrobit obráběním na soustruhu, lisováním nebo frézováním zadní součásti a přední součásti z butonů kontaktních čoček. Po vyrobení přední a zadní součásti se spojí spolu dohromady a utvoří celistvou čočku za použití pojivových způsobů, adheziv, nebo pomocí jiných způsobů připojování, jež jsou známé v dané oblasti techniky. Například lze pro spojení zadní a přední součásti kontaktní čočky použít smaltový pojivový systém. Takovým systémem může být například Concise™, smaltový pojivový systém, prodávaný 3M (St. Paul, Minnesota).
-15CZ 285542 B6
Při alternativním provedení kontaktní čočky podle tohoto vynálezu se poskytují čočky, které mají spíše obvodovou komoru než komoru ve středové části, jak je v provedení na obrázku 11 a 12. Toto provedení čočky je ukázáno na obrázku 13 a 14. Při specifickém provedení je ukázána 5 čočka 150, složená z přední části 160 a zadní části 170, jež jsou vrstveny dohromady stejným způsobem jako čočka, ukázaná na obrázku 11 a 12. V tomto provedení je komora 182 ve střední části 180 čočky 150.
V provedení, ukázaném na obrázku 14, je komora 182 tvarována do střední části 180 v čočce 150 10 s využitím oblasti zadní plochy 162 přední části 160 čočky 150. která má více strmý poloměr křivosti, než je zbývající na zadní ploše přední části 160 čočky 150. Jako u výše uvedeného provedení komorové kontaktní čočky je objem enzymu nebo činidla, obsaženého v čočce a poté podávaného objektu, široce určený poloměrem křivosti zadní plochy 162 přední části 160 čočky 150 ve střední části 180 této čočky, i poloměrem křivosti přední plochy 172 zadní části 170 15 čočky 150 ve střední části 180 čočky.
Zadní část 170 čočky 150 je také vybavena dírkami 190 skrze zadní část 170 čočky 150 střední části 180 čočky. Tyto dírky slouží k umožnění převodu obsahu komory 182 z komory 182 do oka. Počet a velikost dírek v širokém rozmezí ovlivňuje rychlost, s níž je enzym nebo činidlo 20 dopravováno do oka.
Jakkoli je provedení komorové kontaktní čočky, ukázané na obrázcích 11 až 14, popsáno stím, že se při výrobě vrství přední a zadní část čočky uvedeným způsobem, odborníci v dané oblasti techniky jistě posoudí, že lze použít též jiných způsobů při vytváření dříve popsaných komor.
Tyto enzym-ortokeratologické čočky lze nosit ve dně a/nebo v noci. Rohovka obvykle měkne během několika hodin až několika dnů a způsob vývoje měknutí lze sledovat za použití konvenčních způsobů.
Čočka 10 podle tohoto vynálezu může být použita pro korigování krátkozrakosti (obrázek 3A), astigmatismu (obrázky 4A až D) a dalekozrakosti (jako v detailu infra). Dalekozrakost může být korigována (obrázky 5A až B) typy čoček, ukázaných na obrázcích 5C až D a na obrázcích 15 a 16.
Podle dalšího způsobu dodávání podle tohoto vynálezu se bandáž nebo ochranná vrstva 22 (obrázek 6) měkké čočky namočí nebo naplní dávkou enzymu nebo činidla. Měkká čočka se pak vhodně připojí k rohovce a nosí se po dobu, kdy dochází k uvolňování enzymu a/nebo činidla do rohovky. Poté, co enzym a/nebo činidlo dostatečně změkčí podpůrnou vazivovou tkáň rohovky, se měkká čočka buď rozpustí, nebo se odejme.
Jedním typem měkké čočky pro použití tímto způsobem je použití kolagenového materiálu, který má sklon napomáhat zvýšení relativně vysokého objemu roztoku, obsahujícího enzym a/nebo činidlo, a vyvíjet jej relativně pomalu. Materiálem může být vysoce purifikovaný hovězí kolagen. Rozmezí výhodného průměru je od 13,5 mm do 16 mm. Základní křivky jsou s výhodou 45 v rozmezí od 8,0 mm do 9,5 mm. Hodnota DK (tj. měření propustnosti kyslíku pro materiál) je 50 a H2O procento hydratace 83 %. Ovšem při tomto provedení použitý enzym nebo činidlo by obvykle neměl být jedním z degradujících kolagenů, jako kolagenáza.
Jednou takovou čočkou, o níž bylo zjištěno, že je zvláště vhodná pro způsob podle tohoto 50 aspektu dle vynálezu, je Medilens™ rohovková ochranná vrstva, dostupná od Chiron Opthalmics, lne., Irvin, Califomia. Medilens™ rohovková ochranná vrstva je jasná, čirá, pružná, tenká vrstva, vyrobená z hovězí tkáně. Tato tkáň má vysoké procento kolagenu, blízce připomínající kolagenové molekuly v lidském oku.
-16CZ 285542 B6
Medilens™ rohovková ochranná vrstva poskytuje ochranu a mazání povrchu očnímu povrchu s postupným rozpouštěním přibližně 24 hodin. Sušina této čočky je 5,5 mg a hmotnost mokré čočky po naplnění enzymem podle tohoto vynálezu je 34 mg. Naplňování se provádí namáčením čočky v roztoku, jak je výše popsáno, po dobu 60 minut při teplotě místnosti. Zádrž (hmotnostní přírůstek) čočky byl stanoven 28,5 mg, hydratace čočky 84 %. Podle objemu je zádrž čočky přibližně 200 až 300 μΐ (mikrolitů). To odpovídá přibližně 4 až 6 kapkám roztoku nebo 28 mg při koncentraci 150 jednotek/ml.
Jiné typy materiálů pro měkké kontaktní čočky mají sklon k menší zádrži roztoku, obsahujícího enzym nebo činidlo, a také k pomalejšímu uvolňování. Takovými materiály jsou například obecně hydrofilní materiály pro měkké čočky, jako etafilcon A a phemfilcon A, dostupné od Vistacon a Wesley Jessen. Tyto čočky mohou být pro jedno použití nebo mohou být nošeny rozmanitě dlouhodobě. Bylo zjištěno, že podle tohoto způsobu jsou použitelné čočky s obsahem vody mezi 58 a 70 %.
Přes měkkou čočku 22 nebo jiné dodávající vehikulum se uvolňuje enzym a/nebo činidlo do rohovky a změkčuje ji, potom se k rohovce připojí tuhá kontaktní čočka bez enzymu. Tuhá kontaktní čočka rychle vymodeluje změkčenou rohovku. Použije se taková kontaktní čočka, jež má takový poloměr zadní části, aby vymodelovala přední část rohovky na takové zakřivení, jež je třeba pro normální vidění. Způsob vymodelování trvá od několika hodin do několika dnů.
Při výhodném provedení se tuhá čočka připojuje ke středové části měkké kontaktní čočky, jež bude dodávat enzym nebo činidlo při připojení měkké kontaktní čočky do oka pacienta. Vzhledem k nitroočnímu tlaku v oku bude mít změkčená rohovka sklon ke strmějšímu zakřivení. Zatímco v případě dalekozrakosti to může být žádoucí, je nutná regulace a kontrola při ošetřování krátkozrakosti a jiných podmínek. Dokonce i při ošetřování dalekozrakosti je třeba kontrolovat míru zvětšení zakřivení rohovky. Proto je žádoucí umístit tuhou kontaktní čočku nad měkkou čočku, dodávající enzym a/nebo činidlo, aby bylo možné kontrolovat změnu tvaru rohovky předtím, než se tuhá čočka připojí přímo do oka pro vymodelování rohovky.
Ve výhodnějším provedení se připojí tuhá čočka ke středové části měkké kontaktní čočky, dodávající enzym nebo činidlo do rohovky. Tímto způsobem se lze vyhnout chybným změnám při nevhodném připojení tuhé čočky nad měkkou čočkou.
V souhlasu s dalším provedením tohoto vynálezu lze použít satumového typu kontaktní čočky 24, jako Softperm™ čočka, prodávaná firmou Sóla Bames Hynds-Pilkington (obrázek 7). Tento typ čočky zahrnuje čočku s tuhým středem 26 a měkkým obvodovým okrajem 28. Tuhý, s výhodou propustný vůči plynu, střed 26 neobsahuje žádný enzym a/nebo činidlo, kdežto měkký obvodový okraj 28 je nasáklý roztokem, obsahujícím enzym a/nebo činidlo.
Obvodový okraj 28 satumového typu čočky 24 může být vyroben ze synergicon A kopolymeru, dostupného od Precision-Cosmet. Tuhý nehydrofilní střed 26 má typicky průměr od 5,5 mm do
6,5 mm a má pouze 0,2 % absorpční vody (obrázek 7). Vnější okraj 28 je polymerizován do měkkého hydrofilního okraje, jenž obvodově obklopuje vnější okraj kolem středu 26 a má šířku od 3,0 do 4,0 mm a 25 % absorpční vody. Základní křivka této čočky satumového typu je od 7,2 mm do 8,2 mm.
Při nošení čočky satumového typu 24 se uvolňuje enzym/činidlo do rohovky z měkkého obvodového okraje 28, měkčící rohovku, v hodinách. Tuhý střed čočky satumového typu 26 ihned začíná vymodelovávat změkčovanou rohovku. Tuhý střed 26 má takový zadní poloměr zakřivení, aby bylo umožněno vymodelování rohovky zepředu na zakřivení, které je zapotřebí pro normální vidění, jak bylo uvedeno. Rohovka se modeluje od několika hodin do několika dnů.
- 17CZ 285542 B6
Měkký obvodový okraj 28 dodává příjemnější pocit a menší pocit ostrosti, což napomáhá ortokeratologickému způsobu a podporuje nositele čočky.
Enzym a/nebo činidlo se rozptýlí v rohovce za několik dnů a rohovka pak ztvrdne do svého nového tvaru. Čočka satumového typu 24 nebo jiný tuhý typ se s výhodou nosí po několik dnů pro stabilizaci nového tvaru rohovky. Poté se čočka odstraní.
Pro uvolňování enzymu a/nebo činidla do rohovky a pro její současné vymodelovávání lze použít systém kontaktních čoček „spojené měkké čočky“ 34 (obrázek 8A a 8B). V tomto provedení vynálezu je materiál měkké čočky typu kruhového prstence 30 připojen k vnitřní středové křivce a obvodové křivce tuhé kontaktní čočky 32, propustné vůči plynu. Výsledná spojená (měkká) čočka 34 je nasáklá enzymem/činidlem, přičemž se enzym zadržuje v měkké části čočky 30. Enzym se pak uvolňuje do rohovky, již změkčuje.
Tuhý, s výhodou propustný vůči plynu, střed 32 má zadní střední zakřivení 35 takové, aby bylo umožněno vymodelování předního zakřivení rohovky na tvar, který koriguje refrakční chyby, s výhodou na tvar, který prokazuje normální vidění oka. Tuhý střed 35 kontaktní čočky je s výhodou z fluorsilikonakrylátového materiálu s Dk 60 až 92. Průměiy kolísají od 7,5 mm do
10,5 mm a základní křivka 35 tuhé čočky 32 kolísá od 7,0 mm do 9,0 mm. „Připojená“ část 30 měkké čočky je z hydrofilního materiálu pro měkké čočky, jako je etafilcon A nebo phemfilcon
A. Připojení kruhového prstence 30 k tuhé kontaktní čočce 32 se provádí pojivovým způsobem. Šířka kruhového prstence 30 kolísá mezi 0,75 a 1,5 mm z každé strany.
III. Způsob enzym-ortokeratologie
Enzym-ortokeratologická kontaktní čočka musí být náležitě připojena k přednímu povrchu plochy rohovky. Při nošení komorových kontaktních čoček se enzym a/nebo činidlo časem uvolňují a vylučují skrze epitel rohovky a Bowmanovu membránu, až nakonec dosáhnou podpůrné vazivové tkáně (substantia propria).
V případě krátkozrakosti (obrázek 3A) má rohovka obvykle na začátku pozitivní tvar, hlubší ve středu 33 a plošší na obvodu 36. Po umístění tuhé čočky, propustné vůči plynu, do oka a silou očních víček a pohybováním čočky dochází ke zplošťování středového zakřivení rohovky 37. Vnitřní tlak v oku působí paracentrálně na rohovku 38 a působí na povrch nebo na prohlubování, tedy na stav v centru rohovky. Rohovka se stává více sférická s více záporným tvarem a menším středovým zakřivením (37, 38). Světlo, vstupující do rohovky, se proto méně láme a tedy se vrací směrem k sítnici (obrázek 3B). Tím se pak snižuje nebo eliminuje krátkozrakost, jež působí, že se světlo láme více a tím působí dojem soustředění se ohniska před rohovku (obrázek 3C).
Po dosažení vhodného tvaru rohovky se enzym a/nebo činidlo rozptýlí rohovkou a rohovka ztvrdne. Alternativně může být podáván inhibitor při dosažení tohoto bodu během způsobu tuhnutí. Nositel kontaktní čočky (není znázorněno) pak nosí po určitou krátkou dobu (obvykle několik dní), aby se rohovka stabilizovala, přičemž se potom odstraní. Nositel čoček pak má stejné parametry jako tuhá kontaktní čočka, jak je uvedeno ve vztazích, týkajících se obrázků 1 a 2. Nositel čoček nemá žádný enzym a tím je ukončeno léčení pomocí enzymového ortokeratologického ošetření. Přední zakřivení napomáhá ošetřené rohovce udržet nový tvar rohovky. Orientace opravených nebo nahrazených mukopolysacharidových řetězců a kolagenových vláken je pak prostorově uspořádána do nového tvaru, který byl zaveden pomocí tuhých čoček. Strukturální součásti rohovky udržují tento tvar s novou pamětí pouze se týkající nového tvaru. Stability a trvalosti je dosaženo bez nošených čoček.
Po odstranění enzym-ortokeratologických čoček není třeba pro dobrou zrakovou ostrost kontaktních čoček anebo brýlí. Za použití předcházejících ortokeratologických způsobů nepouží
-18CZ 285542 B6 vajících žádné enzymy, když byly odstraněny kontaktní čočky, měla rohovka sklon vracet se zpět do svého původního starého tvaru, podobně jako gumička. Je to způsobeno tím, že nezměněné mukopolysacharidy a kolagenová vlákna mají „paměť“ vzhledem ke tvaru rohovky před ortokeratologickým ošetřením.
Metabolické procesy v rohovce se velmi urychlují při vyšších teplotách. Modelování se bude dít rychleji, pokud se zvýší metabolismus rohovky aplikováním tepla. Pokud se to žádá, je možné použít pro zahřátí rohovky vyzařování tepla nebo jiné způsoby při aplikování enzymortokaretologie. Obecně však není teplo nezbytně nutné pro vymodelování rohovky.
A. Typy tuhých kontaktních čoček
V jednom výhodném provedení tuhých kontaktních čoček jsou navrhnuty pro enzymortokeratologii čočky, vyrobené z fluorsilikonakrylátového materiálu (kopolymer methylmethanakrylát difluoritakonát siloxanylový) dostupného od Paragon Optical. Vysoká propustnost vůči kyslíku tohoto materiálu DK60 - DK92 x 10-11 dovoluje spánek s čočkami, je-li to nezbytné. Tato čočka má vynikající smáčivost a nízký úhel smáčení 26. Základní křivka čočky kolísá od 6,5 mm do 9,0 mm v závislosti na středovém zakřivení rohovky. Celkový průměr čočky je v základní křivce v mm +1,3 mm do 1,8 mm a rozmezí je 7,5 mm až 10,5 mm (celkový průměr, obrázek 1).
Středová optická zóna 18 (obrázek 1) je transparentní a koriguje refrakční vadu oka pro vyvolání výborné zrakové ostrosti. Optická zóna průměru je od 6,5 mm do 9,0 mm. Středová zóna 19 obsahuje komoru pro enzym a/nebo činidlo 11 pro uvolňování roztoku do rohovky. Šířka středové zóny 19 kolísá od 0,35 mm do 1,0 mm. Středová křivka 15 může být hlubší nebo plošší než základní křivka 14 čočky v závislosti na refrakční vadě. Obvodová křivka 17 je plošší než základní křivka 14 čočky. Šířka obvodové zóny 20 kolísá od 0,35 mm do 1,0 mm. Obvodová křivka 17 umožňuje oběh slz a výměnu kyslíku během mrkání.
Mohutnost čočky je založena na refrakční vadě pacienta a na vztahu základní křivky čočky ke středovému zakřivení rohovky. Tloušťka je 0,20 mm pro mohutnost 0; 0,01 se odečítá na každou dioptrii záporné korekce, a 0,02 mm se přičítá pro každou kladnou dioptrii. Vnitřní zakřivení optické zóny 14 (obrázek 2) (základní křivka) se počítá tak, aby učinila oko normálně vidící, když se rohovka tvaruje podle tohoto zakřivení. Toho lze dosáhnout pomocí tří čoček. Přední zakřivení optické zóny 12 (obrázek 2) je dáno poloměrem, vypočítaným tak, aby nedodávalo pacientovi žádnou refrakční vadu a 20/20 podporovalo zrakovou ostrost po dobu nošení čoček. Finální čočka bude mít nulovou refrakční mohutnost. Všechny parametry tuhé kontaktní čočky velmi kolísají podle refrakční vady, zakřivení rohovky a velikosti, a na formulaci spojení, jak je známo v dané oblasti techniky. Tento typ čočky bez enzymu lze také použít k vymodelování rohovky potom, co byla změkčena jiným enzymem již uvedenými způsoby uvolňování.
Jiné provedení tuhé kontaktní čočky, navržené speciálně pro použití léčení dalekozrakosti, je ukázáno na obrázku 15 a 16. Taková kontaktní čočka může být tuhá, jak bylo v předchozím již popsáno, vyrobená z fluorsilikatakrylového materiálu. V tomto provedení se konkávní (zadní) část čočky 200 vytváří s obvodovou částí 210, která má asférickou základní křivku. Středová část 230 čočky 200 je tvarována tak, že umožňuje konkávní plochu středové části 230 tvořit tak, aby bylo umožněno normální vidění. Tato středová část 230 má základní křivku, která je o 2 až 5 dioptrií hlubší než základní křivka obvodové části 210 čočky 200 a má poloměr křivosti, který je až do 1 mm hlubší než středová část 210. Základní křivka středové části 230 čočky 200 se může navrhnout tak, aby se získal žádaný poloměr křivosti rohovky, jež sice neumožňuje rohovce normální vidění, ale prohlubuje základní křivku rohovky.
-19CZ 285542 B6
B. Způsob krátkozraké enzym-ortokeratologie
Pokud jde o krátkozrakost, je obvykle rohovka pozitivně tvarovaná (hlubší ve středu 33 a plošší paracentrálně 36), viz obrázek 3A. Základní křivka kontaktní čočky 14 (obrázek 2) je obvykle plošší než středová zakřivení střední části rohovky 33 podle míry krátkozrakosti v dioptriích. Vnitřní poloměr střední zóny 15 může být do 4 dioptrií hlubší než základní křivka. Hlubší středové rohovkové zakřivení 33 se vymodeluje na plošší zakřivení 37 a plošší paracentrální zakřivení 36 se vymodeluje na hlubší tvar 38. Výsledkem je sférická rohovka od střední do paracentrální části s plošším středovým zakřivením. Tím se eliminuje krátkozrakost, protože světlo se láme dále od sítnice (obrázek 3B) místo před sítnicí (obrázek 3C) a je menší sférická aberace.
Jak je zřejmé odborníkům v dané oblasti techniky, lze pro ošetření krátkozrakosti použít mnoho jiných typů čoček, které mají rozličné průměry, základní křivky a tloušťky. Mezi takové čočky patří například typy kontaktních čoček, majících asférické základní křivky a obvodové křivky, a které mají sférické základní křivky a asférické obvodové křivky.
Následující příklad ilustruje způsob korigování krátkozrakosti za použití enzym-ortokeratologie. V tomto příkladu se u pacienta projevuje 20/300 U.V.A. nebo 3 dioptrie krátkozrakosti; nejplošší středové zakřivení 45 dioptrií nebo 7,5 mm; a paracentrální zakřivení 40 dioptrií a rohovka je pozitivně tvarovaná při +0,30. Počáteční tuhá, vůči plynu propustná, kontaktní čočka (obrázek 1 a 2) obsahuje enzym vzorce, uvedeného v tomto vynálezu, ve své duté komoře 11. Základní křivka 14 má 42 dioptrií nebo 8,0 mm (3 dioptrie plošší než středové zakřivení). Šířka optické zóny 18 je 8,0 mm. Mohutnost čočky je piano (0). Velikost čočky je 9,6 mm (8,0 + 1,6 mm). Její tloušťka je 0,20 mm. Středová křivka 15 má poloměr 7,5 mm, neb 45 dioptrií (3 dioptrie hlubší než základní křivka) s šířkou 0,50 mm. Obvodová křivka 17 má poloměr 10,0 mm s šířkou 0,30 mm.
Čočka se naplní dávkou formulace hyaluronidázového enzymu (přibližně 2 až 4 kapky) 500jednotek/μΐ injekčním tlakem skrze jednu zdířek 16 za použití mikroskopické jehly. Pro vpravení enzymu do čočky lze také použít ultrazvuku.
Kontaktní čočka se vhodně připojí k rohovce a do rohovky se uvolňuje enzym podle průběhu podobu od několika minut do několika dnů, jak je to přiměřené k danému případu. Enzym proniká skrze epitel a Bowmanovu membránu do podpůrné vazivové tkáně, kde změkčuje mukopolysacharidovou vrstvu. Změkčená pružná rohovka se vymodeluje na přední straně středového zakřivení (45 dioptrií) podle zadní základní křivky 14 čočky (42 dioptrií). Nové středové zakřivení rohovky dostane 42 dioptrií (3 dioptrie plošší než původních 45 dioptrií). Paracentrální přední rohovka (40 dioptrií) hlubší na 42 dioptrií = 8,0 mm. Rohovka má nyní sférický tvar. Původní tři dioptrie krátkozrakosti se nyní redukovaly na nulovou korekci (piano nebo normální vidění) a bez pomoci (přirozená) zraková ostrost se zlepšila na normální 20/20 z 20/300.
Enzym se rozptýlí v rohovce po následujících několik hodin nebo několik dnů a rohovka ztvrdne do nového tvaru, přičemž prokazuje normální vidění oka (žádná korekce) a má normální, přirozené vidění (20/20). K upevnění změn tvaru rohovky lze použít inhibitory nebo jiné způsoby „tvrdnutí“ rohovky. Finální enzym ortokeratologické čočky je v oku dobu, nezbytnou k ustanovení a upevnění žádané nové vypočtené křivky pro opravení refrakční vady po ztvrdnutí rohovky, je to ke stabilizování změny rohovky a působení jako podpora čočky. Potom se odstraní. Nová podpora kontaktní čočky se připojí pouze, je-li to nezbytné ke stabilizaci nového zakřivení na dobu několika dnů, a doba, po kterou se musí nosit každodenně, se systematicky snižuje, dokud rohovka nepřestane mít sklon vracet se ke starému tvaru, není-li přítomna podpora čočky.
-20CZ 285542 B6
C. Způsob astigmatické enzym-ortokeratologie
Pokud jde o astigmatismus, středové zakřivení rohovky je nestejně nerovné, což způsobuje natahování obrazu na sítnici (obrázek 4A). Horizontální a vertikální středové meridiány mají rozdílná zakřivení 40, 42 (obrázek 4B). Na astigmatické kontaktní čočky lze použít torické a asférické základní křivky 40, 42 (obrázek C), intermediální křivky a obvodové křivky, které mohou mít připojený hranol a/nebo komolý hranol 47 (obrázek 4C). Počáteční plošší středový meridián oka 40 se vymodeluje tak, aby měl hlubší zakřivení 44 a počáteční středový hlubší meridián 42 se vymodeluje na plošší zakřivení 46. Tento způsob vymodelování středového zakřivení rohovky na sférický tvar eliminuje astigmatismus.
Ke korigování astigmatismu za použití enzym-ortokeratologie lze použít následující způsob. Při výhodném provedení tohoto vynálezu je materiálem fluorsilikonakrylát. Základní křivky 41 (6,0 mm až 8,5) mohou být zadní torické, přední torické nebo bitorické. Nejplošší středové zakřivení se orientuje na hlubší základní zakřivení. Hlubší středové zakřivení rohovky se orientuje na plošší základní zakřivení. Asférické nebo sférické základní křivky a obvodové křivky mohou být také použity. Průměr čočky je základní křivka v mm +1,3 do 1,8 mm. Rozmezí je 7,5 mm až 11,5 mm. Průměr optické zóny 18 se rovná základní křivce v mm a rozmezí od 6,5 do 9,5 mm. Poloměr středové křivky 43 je v rozmezí od 1 dioptrie do 2 dioptrií plošší než základní křivka. Šířka je od 0,35 do 1,0 mm. Obvodové křivky 45 mají rozmezí od 2 do 4 dioptrií plošší než základní křivka 41. Šířka je 0,35 do 1,0 mm. Středová 43 a obvodová křivka 45 může být asférická. Hranol a/nebo komolý hranol 47 je použitý k udržení orientace čočky ve vhodné pozici vzhledem k vymodelování astigmatické rohovky.
Tloušťka čočky kolísá podle mohutnosti čočky. Při nulové mohutnosti čočky = 0,20 mm, odečte se 0,01 mm pro každou dioptrii zápornou a přičte se 0,02 mm pro každou kladnou dioptrii. Mohutnost čočky se počítá podle refrakční vady pacienta a výpočet je založen na vztahu křivka/rohovka zakřivení. U astigmatických čoček lze vložit enzym/činidlo do komory 11, jak bylo již uvedeno, neboje lze použít bez enzymu poté, co je čočka změkčena.
D. Způsob dalekozraké enzym-ortokeratologie
Pokud jde o dalekozrakost, musí být středové zakřivení 58 rohovky vymodelováno na hlubší zakřivení 60 (obrázek 5B). Světlo, vstupující do oka, se musí více lámat, protože obraz, promítnutý rohovkou, je zaostřován za sítnici (obrázek 5A) a je zapotřebí jej posunout před sítnici větší refrakcí, tj. více zakřivit světlo v rohovce. Základní křivka čočky (50, obrázek 5C a 5D) má být hlubší než středové zakřivení rohovky s plošší asférickou středovou 52 a obvodovou 54 křivkou. Dírky 56 ve středu čočky mohou být použity k podpoře a poskytnutí prostoru pro prohloubení středu rohovky 51. Alternativně mohou být kontaktní čočky, ukázané na obrázku 15 a 16, použity pro korigování dalekozrakosti.
Ke korigování dalekozrakosti za použití enzym-ortokeratologie lze použít následující způsob. Při výhodném provedení tohoto vynálezu se na čočky použije fluorsilikonakrylátový materiál (obrázek 5C). Střed je vybaven dírkou o průměru v rozmezí od 2,5 mm do 4,5 mm. Základní křivka 50 čočky je hlubší než je střední zakřivení rohovky. Základní křivky 50 kolísají od
5.5 mm do 8,0 mm a průměr základní křivky 50 v mm + 1,0 mm do 1,5 mm (rozmezí 6,5 až
9.5 mm). Používají se menší průměry, protože zakřivení čoček je hlubší než střed rohovky. Středová 52 a obvodová 54 křivka mohou být obě asférické křivky 1,0 až 3 dioptrie plošší než základní křivka 50. Šířka těchto křivek je 0,35 mm až 1,0 mm. Optická zóna 50, 56 je mezi
5.5 mm až 8,0 mm. Tloušťka čoček závisí na mohutnosti, nezbytné pro korekci. U dalekozrakosti budou čočky tlustší. Jestliže je mohutnost piano (0), tloušťka = 0,20 mm, pak se přičítá 0,02 na každou kladnou dioptrii. Výpočet mohutnosti čočky je založen na refrakční vadě pacienta a upravuje se podle vztahu základní křivka/zakřivení rohovky. Dalekozraké čočky mohou mít
-21 CZ 285542 B6 v komoře 11 včleněný enzym/činidlo, jak již bylo uvedeno, nebo mohou být použity bez enzymu po změkčení rohovky.
V alternativním provedení ošetření krátkozrakosti za použití enzym-ortokeratologie lze nejprve aplikovat do rohovky enzym nebo činidlo, jako v předcházejících provedeních těchto způsobů podle tohoto vynálezu. Když rohovka začne měknout, je nejprve umožněno, aby rohovka podstoupila změnu tvaru bez použití tuhé kontaktní čočky. Vzhledem k nitroočnímu tlaku, v oku je poloměr zakřivení rohovky přirozeně hlubší v regulárním tvaru bez aplikování kontaktní čočky, způsobující takové prohloubení. Toto přirozené prohloubení poloměru zakřivení rohovky umožňuje pokračování vývoje až do dosažení žádaného poloměru zakřivení v předcházející dalekozraké rohovce. V tomto okamžiku se použitý enzym nebo činidlo ke změkčení rohovky inhibuje a aplikuje se tuhá čočka, měnící zadní plochu na žádaný poloměr zakřivení, a to na změkčenou rohovku, a působí jako podpora pro udržení tvaru a strukturální integrity rohovky, dokud není rohovka „ztvrdlá“. Podle tohoto způsobu enzym-ortokeratologie lze dosáhnout žádaného tvaru rohovky bez použití tuhé kontaktní čočky, ač se taková čočka může používat po dosažení žádaného tvaru, aby tento tvar uchovala.
IV. Jiná terapeutická použití enzym-ortokeratologie
Kromě korigování refrakčních vad jinak normálně fungujícího oka lze použít uvedené způsoby modelování rohovky k ovlivňování i jiných terapeutických případů a pomáhat jim. Jiné zamýšlené použití uvedených způsobů spočívá v rehabilitaci nepravidelností abnormálních rohovek a zlepšení refrakčních vad, k nimž dochází v důsledku onemocnění, jako je kuželovité vyklenutá rohovka, zborcení rohovky, způsobené kontaktní čočkou, nebo manipulace s rohovkou, jako je chirurgický zásah do rohovky včetně chirurgických způsobů, jako je radiální keratotomie, fotorefrakční keratotomie, chirurgická transplantace rohovky a chirurgické zásahy při zákalech. Jedním z nejběžnějších případů klinických problémů při chirurgických způsobech, jako je např. transplantace rohovky, je existence zbytkové refrakční vady, jako je nepravidelný astigmatismus, následující po jinak úspěšném chirurgickém zásahu. Proto lze použít zde uvedený způsob ke korigování refrakčních vad, k nimž může dojít v důsledku onemocnění, chirurgických zásahů nebo jiných podmínek.
Zlepšení hladkosti rohovky, zavedení vhodného tvaru rohovky a zlepšení nerovnosti a nepravidelnosti rohovky jsou jiné terapeutické užitky při použití způsobů podle tohoto vynálezu. Například rohovka, která nemá hladký povrch, se může stát hladší aplikováním činidla změkčujícího rohovku, po čemž následuje vymodelování rohovky za použití kontaktní čočky. Zavedení vhodného tvaru rohovky, zejména u pacientů, kteří podstoupili chirurgický zásah do oka, jako je transplantace rohovky, může být také ukončeno uvedenými způsoby. Tímto způsobem mohou být výsledky refrakce takových chirurgických zásahů více konzistentní a lze korigovat jakékoli změny tvaru rohovky, přičtené chirurgickému zásahu.
Aby bylo možné použít výše uvedené způsoby enzym-ortokeratologie, je třeba nejprve posoudit vliv těchto dalších klinických užitků u subjektů, jež mají nepravidelný tvar rohovky nebo jež podstupují manipulaci s rohovkou. Toto posouzení obvykle provádějí oční specialisté, kteří diagnostikují individuálně nepravidelnost tvaru rohovky před podstoupením manipulace s rohovkou. V předchozím popsané způsoby enzym-ortokeratologické se pak použijí pro vymodelování rohovky z individuální na žádanou konfiguraci.
Níže uvedené příklady ilustrují provedení tohoto vynálezu. Jejich účelem je pouze bližší ilustrace, avšak žádným způsobem neovlivňují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
-22CZ 285542 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stanovení dávky exogenního enzymu
Bílí novozélandští králíci se znecitliví ketaminem a xyzalinem. U každého králíka slouží jedna rohovka jako porovnávací. Tato rohovka je vystavena pouze působení fyziologického roztoku. Druhá rohovka je vystavena působení enzymu pro testování schopnosti změkčit rohovku. Množství roztoku, jež se testuje a obsahuje zkoumaný exogenní enzym, se injekčně dávkuje do rohovky každého králíka. Po uplynutí určité doby se zkoumají obě rohovky každého králíka pro zjištění měkčícího účinku testovaného enzymu. K určení měkčícího účinku se prováděly následující zkoušky každé rohovky králíka a byly porovnávány jejich výsledky. Jde o tyto zkoušky:
(1) Pachymetrii, pro změření tloušťky rohovky.
(2) Keratometrii, pro změření středové křivosti rohovky.
(3) Topografie rohovky za pomoci počítače pro vyhodnocení topografických změn rohovky.
(4) Zkoumání štěrbinovou lampou, pro vyhodnocení jasnosti rohovky, přední oční komory a duhovky.
(5) Tonometrie, pro zkoumání nitroočního tlaku v oku každého králíka.
(6) Fundoskopická zkouška, pro vyhodnocení optického nervu a sítnice.
(7) Retinoskopie, pro změření refrakční chyby.
(8) Barvení fluoresceinem nebo červeným barvivém Rose Bengál pro identifikaci poškození epitelu rohovky.
Tyto zkoušky se pak opakují po uplynutí jiného časového úseku, aby se stanovil průběh a vliv dávky podávaného enzymu.
Příklad 2
Použití inaktivátoru inhibitoru endogenního enzymu
0,25 g jodacetamidu se rozpustí ve 100 ml izotonického fyziologického roztoku, aby se získal roztok 0,25 % jodacetamidu. Každé čtyři hodiny se podává jedna až dvě kapky tohoto roztoku.
Příklad 3
Použití inhibitoru enzymu
Inhibitor EDTA (ethylendiamintetraoctová kyselina) se rozpustí v izotonickém fyziologickém roztoku pro získání roztoku 0,01 % EDTA. Každý den se aplikuje dvakrát až třikrát denně jedna až dvě kapky roztoku. Toto ošetření pokračuje několik dní, aby se zastavily změkčovací reakce enzymů v rohovce, kdy se štěpí proteoglykanové nebo kolagenové složky v rohovce.
Snímky, parametry, konstanty a koncentrace tohoto souboru pacientů jsou uvedeny jako příklady, avšak v žádném případě jako nějaká omezení. Lze provést mnoho změn ve zde uvedených pokynech a postupech, aniž by se tím ovlivnil obsah nebo rozsah tohoto vynálezu a zde uvedený popis a ukázky na doprovodných obrázcích je třeba interpretovat jako ilustrativní, avšak neomezující smysl vynálezu.
-23 CZ 285542 B6
Průmyslová využitelnost
Farmaceutická kompozice s ortokeratologickým enzymem pro korigování refrakčních očních vad má velký význam pro uvedené odvětví medicíny a odpovídající odvětví farmaceutického průmyslu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Farmaceutická kompozice ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje činidlo, degradující mukopolysacharidovou složku rohovky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako uvedené činidlo obsahuje hyaluronidázu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako uvedené činidlo obsahuje alespoň jednu chondroitinázu ABC, chondroitinázu AC, keratanázu nebo stromelysin.
4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje liposomy, v nichž je obsaženo uvedené činidlo.
5. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje proparakain-hydrochlorid jako anestetikum.
6. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 1, obsahující činidlo, degradující mukopolysacharid, pro výrobu léčiva ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců.
8. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 2, obsahující hyaluronidázu, pro výrobu léčiva ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců.
9. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 3, obsahující alespoň jednu chondroitinázu ABC, chondroitinázu AC, keratanázu nebo stromelysin, pro výrobu léčiva ke korekci refrakčních vad oční rohovky savců.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/776,211 US5270051A (en) | 1991-10-15 | 1991-10-15 | Enzyme-orthokeratology |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ90694A3 CZ90694A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ285542B6 true CZ285542B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=25106777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94906A CZ285542B6 (cs) | 1991-10-15 | 1992-10-15 | Farmaceutická kompozice s orthokeratologickým enzymem pro korigování refrakčních očních vad |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5270051A (cs) |
| EP (1) | EP0608341B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07500267A (cs) |
| KR (2) | KR100256038B1 (cs) |
| AT (1) | ATE214904T1 (cs) |
| AU (1) | AU668526B2 (cs) |
| BR (1) | BR9206629A (cs) |
| CA (1) | CA2120709C (cs) |
| CZ (1) | CZ285542B6 (cs) |
| DE (1) | DE69232515T2 (cs) |
| ES (1) | ES2173870T3 (cs) |
| RU (1) | RU2137449C1 (cs) |
| SG (1) | SG48971A1 (cs) |
| WO (1) | WO1993007840A1 (cs) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270051A (en) * | 1991-10-15 | 1993-12-14 | Harris Donald H | Enzyme-orthokeratology |
| US5788957A (en) * | 1991-10-15 | 1998-08-04 | Advanced Corneal Systems, Inc. | Enzyme-orthokeratology |
| US5518732A (en) * | 1995-02-14 | 1996-05-21 | Chiron Vision, Inc. | Bio-erodible ophthalmic shield |
| US6610292B2 (en) | 1995-11-22 | 2003-08-26 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Use of hyaluronidase in the manufacture of an ophthalmic preparation for liquefying vitreous humor in the treatment of eye disorders |
| US5866120A (en) | 1995-11-22 | 1999-02-02 | Advanced Corneal Systems, Inc. | Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase |
| PL185924B1 (pl) * | 1996-03-15 | 2003-08-29 | Scient Optics | Soczewka kontaktowa i ortokeratologiczna soczewkaSoczewka kontaktowa i ortokeratologiczna soczewkakontaktowa, zwłaszcza do stosowania w przypadku okkontaktowa, zwłaszcza do stosowania w przypadku oka z asymetryczną, asferyczną rogówkąa z asymetryczną, asferyczną rogówką |
| US6010219A (en) * | 1996-06-28 | 2000-01-04 | Contex, Inc. | Fenestrated contact lens for treating myopia |
| EP0958831A4 (en) * | 1996-09-13 | 2004-04-07 | Advanced Medicine Res Inst | OPHTHALMIC COMPOSITIONS OF NEUROTROPHIC FACTORS, REMEDIES FOR FUNCTIONAL OPTIC NERVE DISORDERS AND METHOD FOR TREATING SUCH DISORDERS |
| US5847803A (en) * | 1996-09-17 | 1998-12-08 | Innotech, Inc. | Optic incorporating a power gradient |
| AU5805998A (en) * | 1997-01-02 | 1998-07-31 | Allergan Sales, Inc. | Method for changing the refractive power of an eye |
| AU5312198A (en) * | 1997-01-06 | 1998-08-03 | Klaus Trier Aps | Screening method |
| JPH10339857A (ja) * | 1997-06-05 | 1998-12-22 | Menicon Co Ltd | 薬剤徐放性コンタクトレンズの製法およびそれによってえられた薬剤徐放性コンタクトレンズ |
| GB2333456A (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-28 | Dowd Owen O | Device for reshaping the cornea |
| US6161544A (en) * | 1998-01-28 | 2000-12-19 | Keratoform, Inc. | Methods for accelerated orthokeratology |
| AU758862B2 (en) * | 1998-03-09 | 2003-04-03 | Ista Pharmaceuticals, Inc | Use of corneal hardening agents in enzyme orthokeratology |
| US6335006B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-01-01 | Boston Innovative Optics, Inc. | Methods of using agents that act on the epithelial sheet of a human eye |
| PT1173198E (pt) * | 1999-04-29 | 2004-04-30 | Ista Pharmaceuticals Inc | Utilizacao de uma determinada hialuronidase para eliminar as cicatrizes a opacificacao e a nevoa corneais |
| WO2000074648A2 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Sunrise Technologies International, Inc. | Prevention of regression in refractive keratoplasty |
| US6946440B1 (en) | 1999-09-15 | 2005-09-20 | Dewoolfson Bruce H | Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear |
| ES2338750T3 (es) * | 1999-09-15 | 2010-05-12 | Euclid Systems Corporation | Composicion para la estabilizacion del tejido de la cornea durante o despues de llevar las lentillas de contacto de ortoqueratologia. |
| US6569661B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-05-27 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating diseases caused by deficiencies thereof |
| US6426208B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-07-30 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating diseases caused by deficiencies thereof |
| US6585971B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-07-01 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating disease caused by deficiencies thereof |
| US20030199574A1 (en) * | 2000-03-02 | 2003-10-23 | Vitreo-Retinal Technologies, Inc. | Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives |
| US7977385B2 (en) * | 2000-03-02 | 2011-07-12 | Numoda Biotechnologies, Inc. | Agents for corneal or intrastromal administration to treat or prevent disorders of the eye |
| CN1177243C (zh) * | 2000-06-27 | 2004-11-24 | 佳视科学公司 | 隐形眼镜，配制，设计及改变角膜形状的方法 |
| US6902548B1 (en) * | 2001-03-19 | 2005-06-07 | Ed Schuler | Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments |
| US20060040348A1 (en) * | 2001-11-13 | 2006-02-23 | Minmin Qin | Methods for producing and purifying recombinant alpha-L-iduronidase |
| US20060177430A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-10 | Chakshu Research Inc | Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer |
| US20060172972A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-03 | Chakshu Research Inc | Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents |
| US20060166879A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-07-27 | Chakshu Research Inc | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
| NZ540885A (en) * | 2002-12-20 | 2009-02-28 | Chakshu Res Inc | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions |
| US6969514B2 (en) * | 2003-02-05 | 2005-11-29 | Soll David B | Method for treating elevated intraocular pressure, including glaucoma |
| RU2257575C2 (ru) * | 2003-03-31 | 2005-07-27 | Кировская клиническая офтальмологическая больница | Способ определения механической твёрдости хрусталика |
| US20050106270A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-19 | Devore Dale P. | Chemical treatment of in vivo tissue to alter charge and net charge density characteristics |
| MXPA03011987A (es) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Osio Sancho Alberto | Metodo para el tratamiento de la presbicia induciendo cambios en el poder y fisiologia corneal. |
| PT1706094T (pt) * | 2003-12-19 | 2018-10-29 | Osio Corp | Tratamento de condições oftalmológicas |
| JP2013078659A (ja) * | 2003-12-19 | 2013-05-02 | Osio Corp | 眼科的状態の処置 |
| ES2322850T3 (es) * | 2004-02-03 | 2009-06-30 | Iroc Ag | Dispositivo oftalmologico. |
| US7246902B2 (en) * | 2004-02-25 | 2007-07-24 | Paragon Vision Sciences, Inc. | Corneal reshaping apparatus and method |
| US20050213031A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-29 | Meyers William E | Method for determining corneal characteristics used in the design of a lens for corneal reshaping |
| US7680065B2 (en) * | 2005-01-18 | 2010-03-16 | Cisco Technology, Inc. | System and method for routing information packets |
| RU2272599C1 (ru) * | 2004-10-05 | 2006-03-27 | Ирина Александровна Маклакова | Биоматериал для стабилизации прогрессирующей миопии "коллаплант" |
| KR100599024B1 (ko) | 2005-01-19 | 2006-07-12 | 범진선 | 관통공이 형성된 각막굴절교정용 콘택트 렌즈 |
| RU2286170C1 (ru) * | 2005-06-17 | 2006-10-27 | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней | Глазная пленка |
| US20060290882A1 (en) * | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Paragon Vision Sciences, Inc. | Laminated contact lens |
| US20070021505A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research, Inc | Prevention and treatment of ophthalmic complications of diabetes |
| US8801781B2 (en) * | 2005-10-26 | 2014-08-12 | Abbott Medical Optics Inc. | Intraocular lens for correcting corneal coma |
| WO2008118938A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Theta Research Consultants, Llc | Method and apparatus for ophthalmic medication delivery and ocular wound recovery |
| US8480638B2 (en) * | 2007-10-04 | 2013-07-09 | Aciont, Inc. | Intraocular iontophoretic device and associated methods |
| WO2009090763A1 (ja) * | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Tokuichiro Hasegawa | 視力矯正冶具及び同冶具用の冷却流体注入具 |
| KR101572634B1 (ko) | 2008-04-04 | 2015-12-01 | 포사이트 비젼4, 인크. | 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치 |
| US7985208B2 (en) * | 2008-09-18 | 2011-07-26 | Oasis Research LLC | Ring shaped contoured collagen shield for ophthalmic drug delivery |
| US20100082018A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Daryus Panthakey | Method and system for reshaping the cornea |
| EP2401648A4 (en) * | 2009-02-27 | 2014-01-08 | Euclid Systems Corp | LENS PORT OF ORTHOKERATOLOGY COMBINED WITH CHEMICAL TREATMENT TO CORRECT MYOPIA, HYPERMETROPY OR ASTIGMATIA |
| US20120219554A2 (en) * | 2009-05-14 | 2012-08-30 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis |
| EP3260092A1 (en) | 2009-10-23 | 2017-12-27 | Nexisvision, Inc. | Corneal denervation for treatment of ocular pain |
| US8591025B1 (en) | 2012-09-11 | 2013-11-26 | Nexisvision, Inc. | Eye covering and refractive correction methods for LASIK and other applications |
| WO2011050365A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Forsight Labs, Llc | Conformable therapeutic shield for vision and pain |
| JP5671241B2 (ja) * | 2010-02-21 | 2015-02-18 | 株式会社シード | 環状医療具の成形型及びこの成形型を用いて成形された環状医療具 |
| US9256082B2 (en) | 2010-03-18 | 2016-02-09 | Vicoh, Llc | Laminated composite lens |
| US8408698B2 (en) * | 2010-03-18 | 2013-04-02 | Vicoh, Llc | Laminated composite lens |
| US10413506B2 (en) | 2010-04-03 | 2019-09-17 | Praful Doshi | Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia |
| ES2634551T3 (es) | 2010-04-03 | 2017-09-28 | Praful Doshi | Métodos para revestir una lente de contacto |
| US9395558B2 (en) | 2010-10-25 | 2016-07-19 | Nexisvision, Inc. | Methods and apparatus to identify eye coverings for vision |
| US8864306B2 (en) | 2011-04-28 | 2014-10-21 | Nexisvision, Inc. | Eye covering and refractive correction methods and apparatus having improved tear flow, comfort, and/or applicability |
| US12044905B2 (en) | 2011-04-28 | 2024-07-23 | Journey1 Inc | Contact lenses for refractive correction |
| JP6522946B2 (ja) * | 2012-01-27 | 2019-05-29 | エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ （ウ・ペ・エフ・エル）Ｅｃｏｌｅ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｅｄｅｒａｌｅ Ｄｅ Ｌａｕｓａｎｎｅ （Ｅｐｆｌ） | 懸濁液中の細胞を移植するためのデバイス |
| US9046699B2 (en) * | 2012-03-13 | 2015-06-02 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Dynamic fluid zones in contact lenses |
| EP2841985A1 (en) | 2012-04-20 | 2015-03-04 | Nexisvision, Inc. | Contact lenses for refractive correction |
| US9465233B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-10-11 | Nexisvision, Inc. | Bimodular contact lenses |
| EP2855132B1 (en) | 2012-05-25 | 2019-10-16 | Paragon CRT Company LLC | Multicomponent optical device having a space |
| US10712588B2 (en) | 2012-05-25 | 2020-07-14 | Paragon Crt Company Llc | Contact lens having a space |
| US10049275B2 (en) | 2012-05-25 | 2018-08-14 | Paragon Crt Company Llc | Multicomponent optical device for visual and audible translation and recognition |
| RU2647783C2 (ru) | 2012-08-10 | 2018-03-19 | Осио Корпорейшн Д/Б/А Иолиа Хелт | Использование контактных линз при лечении офтальмологического нарушения |
| US11079613B2 (en) * | 2013-03-05 | 2021-08-03 | EyeYon Medical Ltd. | Contact lens drug depot |
| US20160018671A1 (en) * | 2013-03-29 | 2016-01-21 | Onefocus Technology, Llc | Drug delivery from contact lenses with a fluidic module |
| CA2916885A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Nexisvision, Inc. | Contact lenses for refractive correction |
| JP5881083B2 (ja) * | 2013-08-14 | 2016-03-09 | 石根 三井 | 矯正角膜クロスリンキング用コンタクトレンズ |
| US9636050B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-05-02 | Verily Life Sciences Llc | Methods and apparatus for forming a channel through a polymer layer using a protrusion |
| US9341864B2 (en) | 2013-11-15 | 2016-05-17 | Nexisvision, Inc. | Contact lenses having a reinforcing scaffold |
| WO2015076215A1 (ja) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | 石根 三井 | 矯正角膜クロスリンキング用コンタクトレンズ、矯正角膜のクロスリンキング方法及びリング状コンタクトレンズ |
| WO2015116559A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Nexisvision, Inc. | Multifocal bimodulus contact lenses |
| US10232531B1 (en) | 2014-07-08 | 2019-03-19 | Verily Life Sciences Llc | Methods and apparatus for forming a polymer layer around a structure using a plurality of protrusions |
| US9907498B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-03-06 | Verily Life Sciences Llc | Channel formation |
| JP5828535B1 (ja) * | 2014-10-10 | 2015-12-09 | 石根 三井 | 矯正角膜クロスリンキング用コンタクトレンズ |
| JP6120338B2 (ja) * | 2014-10-10 | 2017-04-26 | 石根 三井 | リング状角膜矯正用コンタクトレンズ |
| WO2016076743A1 (ru) * | 2014-11-13 | 2016-05-19 | Аслан Рамазанович ХУРАЙ | Контактная линза для коррекции зрения (варианты) |
| CN107249678B (zh) * | 2014-12-19 | 2021-02-19 | 凯敏工业公司 | 使用离子电渗法进行生物活性分子的眼内递送 |
| SG11201805074XA (en) * | 2015-12-22 | 2018-07-30 | Mitsui Medical Commerce Co Ltd | Contact lens for corrective corneal crosslinking and method for producing same |
| KR20250026890A (ko) * | 2016-03-08 | 2025-02-25 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 가교-결합제 및 관련 방법 |
| CN107632410A (zh) * | 2016-07-19 | 2018-01-26 | 上海根植企业管理咨询有限公司 | 一种角膜塑形镜试戴片的组合方法 |
| KR102477686B1 (ko) * | 2019-07-24 | 2022-12-15 | 대원제약주식회사 | 콘택트렌즈 및 이를 제조하기 위한 몰드 |
| KR102077579B1 (ko) * | 2019-08-14 | 2020-02-14 | 이정훈 | 각막굴절교정용 렌즈 |
| KR20220100541A (ko) * | 2021-01-08 | 2022-07-15 | 대원제약주식회사 | 약물전달용 콘택트렌즈 및 안과용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1929228A (en) * | 1931-05-14 | 1933-10-03 | Benjamin L Wilhelm | Contact eyeglass construction |
| DE861753C (de) * | 1950-03-28 | 1953-01-05 | Mueller Welt G M B H | Augenhaftglas |
| US3302646A (en) * | 1964-01-10 | 1967-02-07 | Charles A Behney | Apparatus for treating eye infection |
| US3416530A (en) * | 1966-03-02 | 1968-12-17 | Richard A. Ness | Eyeball medication dispensing tablet |
| US3485244A (en) * | 1966-12-15 | 1969-12-23 | Hyman Rosen | Eye applicator |
| US3710796A (en) * | 1971-05-14 | 1973-01-16 | C Neefe | Corneal drug delivery method |
| US3786812A (en) * | 1972-03-10 | 1974-01-22 | C Neefe | Contact lens for olar drug delivery |
| US3760807A (en) * | 1972-04-07 | 1973-09-25 | C Neefe | Method of reshaping the cornea to eliminate refractive errors |
| DE2308144A1 (de) * | 1973-02-19 | 1974-08-22 | Battelle Institut E V | Kontakklinse |
| US3776230A (en) * | 1973-04-18 | 1973-12-04 | C Neefe | Method of rapidly reshaping the cornea to eliminate refractive errors |
| US3831604A (en) * | 1973-04-18 | 1974-08-27 | C Neefe | Method of reshaping the cornea |
| US3957049A (en) * | 1973-10-09 | 1976-05-18 | Neefe Charles W | Rechargeable drug delivery method |
| DE2426757A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Norbert Armin Guenther | Kontaktlinse |
| US4484922A (en) * | 1981-06-25 | 1984-11-27 | Rosenwald Peter L | Occular device |
| US4571039A (en) * | 1983-04-15 | 1986-02-18 | Stanley Poler | Eye-medicating contact-lens construction |
| US4540417A (en) * | 1983-05-02 | 1985-09-10 | Stanley Poler | Eye-medicating haptic |
| US4592752A (en) * | 1985-08-02 | 1986-06-03 | Neefe Charles W | Non-optical corneal drug delivery |
| SU1621921A1 (ru) * | 1987-07-22 | 1991-01-23 | Киргизский государственный медицинский институт | Способ лечени прогрессирующей близорукости |
| US5270051A (en) * | 1991-10-15 | 1993-12-14 | Harris Donald H | Enzyme-orthokeratology |
-
1991
- 1991-10-15 US US07/776,211 patent/US5270051A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-15 WO PCT/US1992/008791 patent/WO1993007840A1/en active IP Right Grant
- 1992-10-15 BR BR9206629A patent/BR9206629A/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 US US08/211,749 patent/US5626865A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 KR KR1019940701209A patent/KR100256038B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 AT AT92922291T patent/ATE214904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 DE DE69232515T patent/DE69232515T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 AU AU28773/92A patent/AU668526B2/en not_active Ceased
- 1992-10-15 CZ CZ94906A patent/CZ285542B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 ES ES92922291T patent/ES2173870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 RU RU94022267A patent/RU2137449C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 CA CA002120709A patent/CA2120709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 JP JP5507793A patent/JPH07500267A/ja active Pending
- 1992-10-15 SG SG1996004521A patent/SG48971A1/en unknown
- 1992-10-15 EP EP92922291A patent/EP0608341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 KR KR1019997009859A patent/KR100271241B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2120709C (en) | 2004-12-28 |
| BR9206629A (pt) | 1995-05-02 |
| AU668526B2 (en) | 1996-05-09 |
| DE69232515D1 (de) | 2002-05-02 |
| CA2120709A1 (en) | 1993-04-29 |
| ES2173870T3 (es) | 2002-11-01 |
| WO1993007840A1 (en) | 1993-04-29 |
| ATE214904T1 (de) | 2002-04-15 |
| KR100271241B1 (ko) | 2000-10-16 |
| AU2877392A (en) | 1993-05-21 |
| US5626865A (en) | 1997-05-06 |
| EP0608341B1 (en) | 2002-03-27 |
| JPH07500267A (ja) | 1995-01-12 |
| RU2137449C1 (ru) | 1999-09-20 |
| KR100256038B1 (ko) | 2000-06-01 |
| US5270051A (en) | 1993-12-14 |
| CZ90694A3 (en) | 1994-11-16 |
| EP0608341A1 (en) | 1994-08-03 |
| SG48971A1 (en) | 1998-05-18 |
| DE69232515T2 (de) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285542B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s orthokeratologickým enzymem pro korigování refrakčních očních vad | |
| US5788957A (en) | Enzyme-orthokeratology | |
| US10969609B2 (en) | Contact lens use in the treatment of an ophthalmologic condition | |
| AU758862B2 (en) | Use of corneal hardening agents in enzyme orthokeratology | |
| Rabinowitz | Keratoconus | |
| Peña-García et al. | Keratoconus management guidelines | |
| CN101977622A (zh) | 增加角膜上皮的通透性和使基质胶原纤维网络不稳定的方法 | |
| EP1173198B1 (en) | Use of a determined hyaluronidase to eliminate corneal scars, opacification and haze | |
| EP1159941A2 (en) | Formulations for use in enzyme-orthokeratology | |
| Rabinowitz | Major review | |
| Garcia | Myopia control in guinea pigs | |
| MXPA00008785A (en) | Use of corneal hardening agents in enzyme orthokeratology | |
| Fenno | Keratoconus: A literature review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041015 |