CZ283229B6 - Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy - Google Patents
Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283229B6 CZ283229B6 CZ963827A CZ382796A CZ283229B6 CZ 283229 B6 CZ283229 B6 CZ 283229B6 CZ 963827 A CZ963827 A CZ 963827A CZ 382796 A CZ382796 A CZ 382796A CZ 283229 B6 CZ283229 B6 CZ 283229B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- use according
- hydrogen atom
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde je R1, R2, R4 a R5 vodík nebo alkyl a R3 je vodík, alkyl nebo jiná organická skupina, účinné proti osteoporoze při dávkování, kdy zároveň účinně kontrolují diabetes.ŕ
Description
Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového použití známých thiazolidinových derivátů při léčení a profylaxi osteoporózy zejména u pacientů trpících zároveň cukrovkou.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza se často vyskytuje u starších pacientů, jejichž počet se zvyšuje, a zejména u žen po menopauze. V posledních letech přibylo i pacientů s diabetem. Proto se značně zvýšil počet pacientů trpících zároveň osteoporózou a diabetem. Výsledkem toho je zvýšení významu léčení a profylaxe osteoporózy zejména u pacientů s diabetem.
Přestože není známo, zda existuje přímý vztah mezi některými typy diabetů a osteoporózy, byla u diabetiků navržena řada mechanismů způsobujících osteoporózu. Například jsou to tyto:
. zvýšená exkrece vápníku způsobená hyperglykemickou osmotickou diurézou . snížení reabsorbce vápníku ledvinami způsobené poruchou metabolismu vitamínu D . snížení absorpce vápníků v zažívacím traktu . útlum metabolismu kostí způsobené chronicky sníženou hladinou hořčíku a dysfunkcí parathyroidního hormonu . snížení tvorby kostní tkáně nebo nedostatek inzulínu.
Ale protože dosud nebyla zjištěna příčina osteoporózy spojené s diabetem, nebyly dosud stanoveny odpovídající způsoby léčby a prevence.
Pro léčení a profylaxi diabetů je známá celá řada thiazolidinových derivátů. Příklady těchto látek jsou uvedeny v EP 678 511, EP 676 398, EP 590 793, EP 543 662, EP 549 366, EP 549 365, EP 708 098 a US 4 687 777. Strukturně nejbližší látky látkám v souladu s předkládaným vynálezem jsou uvedeny v EP 676 398. Některé dokumenty v rámci dosavadního stavu techniky naznačují použití těchto látek pro léčení a profylaxi osteoporózy i diabetů. Nová práce (C. Jennermann a kol., J. Bone & Minerál Research, 10 (1), 361 (1995), abstrakt článku „Effects of thiazolidiones on bone tumover in the rat) ale naznačuje, že v léčení a profylaxi osteoporózy neexistuje vůbec žádná účast těchto thiazolidinových derivátů (zejména pioglitazonu - jednoho z hlavních kandidátů na komerční využití), ale že jejich aplikace vede ve skutečnosti k řídnutí kostí, které vyplývá ze snížení minerální hustoty kostí (BMD), a tedy zesílení osteoporózy.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově objeveno, že dosud známé látky lze pro léčení osteoporózy i diabetů použít. Ne ale zároveň, protože se antidiabetický a antiosteoporotický účinek projevuje při různých dávkách. Konkrétně dávky výše uvedených dosud známých látek, které jsou účinné proti osteoporóze, jsou značně nižší než dávky nutné pro léčení diabetů. Samozřejmě, že při velkých dávkách těchto známých látek účinných proti diabetů, dochází k redukci minerální hustoty kostí. Při dávkování účinném proti osteoporóze jsou ale neúčinné nebo méně účinné proti diabetů. Proto, jak bylo vysvětleno výše, když se diabetes i osteoporóza u jednoho pacienta objeví zároveň, bude moci lékař pomocí těchto léků zvolit mezi léčením diabetů a „ neléčením osteoporózy (často s rizikem zhoršení osteoporózy) nebo léčením osteoporózy, ale dávkami
-1 CZ 283229 B6 nedostatečnými pro léčení diabetů. Fakticky to znamená, že pacient se současným diabetem a osteoporózou nemůže těmito léky být zároveň léčen na obě nemoci.
Nyní bylo ale překvapivě objeveno, že některé malé skupiny známých thiazolidinových derivátů lze pro léčení a profylaxi osteoporózy a současně diabetů použít a že jsou tyto látky v dávkách účinných proti diabetů účinné zároveň proti osteoporóze.
Některé látky v souladu s předkládaným vynálezem jsou uvedeny v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent, no. 4 572 912 a EP 139 421, kde byly navrženy pro léčení a profylaxi osteoporózy a současně diabetů ale ne osteoporózy.
Dále byla objevena řada thiazolidinových derivátů použitelných současně u jednoho pacienta pro léčení osteoporózy i diabetů.
Vynález tak poskytuje thiazolidinové deriváty pro výrobu léků pro léčení nebo profylaxi osteoporózy, kdy jsou uvedené thiazolidinové deriváty sloučeniny obecného vzorce (I):
kde jsou R* a R2 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanové části, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním a substituentem, definovanou níže, heterocyklickou acylovou skupinu se 4 až 7 atomy v heterocyklu, ze kterých je 1 až 3 dusík a/nebo kyslík a/nebo síra, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, cinamoyl skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 dohromady reprezentují alkylendioxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2 nebo 3,
Y a Z jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu a substituenty a jsou ze skupiny, kterou tvoří alkyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, imino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
-2 CZ 283229 B6
Látky v souladu s předkládaným vynálezem, kde R1 reprezentuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a alkyl může být lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl a isopentyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl. Výhodnější jsou alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, nej výhodněji methyl.
R2 nebo R5 reprezentuje alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a alkyl může být lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl a isopentyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl. Výhodnější jsou alkylové skupiny 1 až 3 atomy uhlíku, nejvýhodněji methyl.
R3 reprezentuje alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a acyl může být lineární nebo rozvětvená acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku např. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl nebo hexanoyl, s výhodou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl nebo hexanoyl. Výhodné jsou alifatické acylové skupiny zejména alkynoylové s 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji acetyl.
Pokud R3 reprezentuje aromatickou acylovou skupinu, jedná se o benzoyl nebo naftoyl skupinu s aromatickým kruhem buď nesubstituovaným, nebo substituovaným alespoň jedním substituentem a. Příklady substituentů a jsou:
lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a t-butyl s výhodou methyl a t-butyl, lineární nebo rozvětvené alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy a t-butoxy, s výhodou methoxy group, halogeny jako fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor a chlor, hydroxyskupina, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s lineárními nebo rozvětvenými alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku v každé části jako dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-sek-butylamino, di-t-butylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-butylamino, N-methyl-N-isobutylamino, N-methyl-N-sek-butylamino, N-methyl-N-t-butylamino, N-ethyl-N-propylamino, N-ethylN-isopropylamino, N-ethyl-N-butylamino, N-ethyl-N-isobutylamino, N-ethyl-N-sek butylamino, N-ethyl-N-t-butylamino, N-propyl-N-isopropylamino, N-propyl-N-butylamino, Npropyl-N-isobutylamino, N-propyl-N-sek-butylamino, N-propyl-N-t-butylamino, N-isopropyl-N-butylamino, N-isopropyl-N-isobutylamino, N-isopropyl-N-sek-butylamino, N-isopropyl-N-t-butylamino, N-butyl-N-isobutylamino, N-butyl-N-sek-butylamino, N-butyl-N-tbutylamino, N-isobutyl-N-sek butylamino, N-isobutyl-N-t-butylamino a N-sek-butyl-N-tbutylamino skupiny, s výhodou dimethylamino skupina a nitroskupina.
Pokud R3 reprezentuje substituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu, není zde žádné omezení počtu substituentů mimo počtu substituovatelných pozic (5 u benzoylu a 7 u naftoylu) a možné sterické zábrany. Obecně je ale výhodný počet substituentů 1 až 3. Pokud je substituentů víc než 1, mohou být buď stejné, nebo různé.
Příklady takových substituovaných a nesubstituovaných benzoyl nebo naftoyl skupin jsou benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 2-chlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 4-aminobenzoyl, 3-dimethylaminobenzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzoyl a 1- a 2naftoyl skupiny. Výhodné jsou nesubstituované benzoyl nebo Ι-naftoyl skupiny, nejvýhodnější benzoyl.
Pokud R3 reprezentuje cykloalkankarbonylovou skupinu, je tato s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanovém kruhu a s celkem 6 až 8 atomy uhlíku. Příkladem je cyklopentankarbonyl, cyklohexankarbonyl a cykloheptankarbonyl, s výhodou cyklohexankarbonyl.
Pokud R3 reprezentuje heterocyklickou acylovou skupinu, má tato v heterocyklu připojeném ke karbonylu 4 až 7, výhodněji 5 nebo 6 atomů, ze kterých je 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2, nejvýhodněji 1 heteroatom dusík a/nebo kyslík a/nebo síra. Pokud jsou v heterocyklu 3 heteroatomy, jsou s výhodou všechny dusíkové nebo 1 až 2 dusíkové a podle toho 1 až 2 kyslíkové a/nebo sírové heteroatomy. Heterocyklická skupina je s výhodou aromatická. Příklady výhodných heterocyklických acylových skupin jsou furankarbonyl (výhodněji 2-furankarbonyl), thiofenkarbonyl (výhodněji 3-thiofenkarbonyl), 3-pyridinkarbonyl (nikotinoyl) a4-pyridinkarbonyl (isonikotinoyl).
Pokud R3 reprezentuje fenylacetylovou skupinu nebo fenylpropionylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, halogenové substituenty jsou fluor, chlor, brom nebo jód a jejich počet je 1 až 5, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1. Příklady takových skupin jsou p-chlorfenylacetyl, p-bromfenylacetyl, p-fluorfenylacetyl pchlorfenylacetyl, p-jodřenylacetyl, o-chlorfenylacetyl, o-fluorfenyflacetyl, o-bromfenyl-acetyl, o-jodfenylacetyl, m-chlorfenylacetyl, m-fluorfenylacetyl, m-bromfenylacetyl, m-jodfenylacetyl, 2,4-dichlorfenylacetyl, 2,4-difluorfenylacetyl, 2,4-dibromfenylacetyl, 2,4-dijodfenylacetyl, 3-(p-chlorfenyl)propionyl, 3-(p-fluorfenyl)propionyl, 3-(p-bromfenyl)-propionyl, 3(p-j odřeny l)propionyl, 3-(o-chlorfenyl)propionyl, 3-(o-fluor-fenyl)propionyl, 3-(o-bromfenyl)propionyl, 3-(o-jodfenyl)propionyl, 3-(m-chlorfenyl)propionyl, 3-(m-fluorfenyl)propionyl, 3-(m-bromfenyl)propionyl, 3-(m-jodřenyl)propionyl, 3-(2,4-dichlorfenyl)propionyl, 3(2,4-difluorfenyl)propionyl, 3-(2,4-dibromfenyl)propionyl a 3-(2,4-dijodfenyl)propionyl, nejvýhodněji p-chlorfenylacetyl.
Pokud R3 reprezentuje alkoxykarbonylovou skupinu, je tato lineární nebo rozvětvená s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části, tj. s celkem 2 až 7 atomy uhlíku jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sekbutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a hexyloxykarbonyl, s výhodou alkoxykarbonyl skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji ethoxykarbonyl.
Pokud R4 reprezentuje alkyl, je tento lineární nebo rozvětvený s 1 to 5 atomy uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isosobutyl, t-butyl a pentyl, s výhodou alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methyl nebo t-butyl, nejvýhodněji methyl.
Pokud R4 nebo R5 reprezentuje alkoxy skupinu, je tato lineární nebo rozvětvená s 1 to 5 atomy uhlíku jako methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy a pentyloxy, s výhodou alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methoxy nebo t-butoxy, nej výhodněji methoxy.
Pokud R4 a R5 spolu reprezentují alkylendioxy skupinu, má tato 1 až 4 atomy uhlíku např. methylendioxy, ethylendioxy, propylendioxy, trimethylendioxy a tetramethylendioxy, s výhodou methylendioxy a ethylendioxy.
Číslo nje 1,2 nebo 3, s výhodou 1.
Substituenty Y a Z jsou stejné nebo různé a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu, s výhodou Y i Z atom kyslíku.
Výhodné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (la):
-4CZ 283229 B6
(la) kde jsou R1, R2, R4 aR5 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním a substituentem, definovaným dále nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části, substituent a je ze skupiny, kterou tvoří alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde :
A) R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
B) R2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
C) R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku
D) R4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
E) R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (la), kde R1 je definován ad A), R2 je definován ad Β), R3 je definován ad C), R4 je definován ad D) a R5 je definován ad E).
Výhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde:
F) R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
G) R2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
H) R3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoyl skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu
I) R4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
J) R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (la), kde R1 je definován ad F), R2 je definován ad G, R3 je definován ad H), R4 je definován ad 1) a R' je definován ad J).
Nejvýhodnější sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a (la) a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, kde:
K) R1 reprezentuje methyl
L) R2 reprezentuje atom vodíku nebo methyl
M) R3 reprezentuje atom vodíku, ecetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu
N) R4 reprezentuje methyl nebo t-butyl
O) R5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl
Z výše uvedených sloučenin jsou zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) a (Ia), kde R1 je definován ad K), R2 je definován ad L), R3 je definován ad M), R4 je definován ad N) a R5 je definován ad O).
Pokud sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem obsahují alespoň jednu bazickou skupinu v molekule, tvoří kyselé adiční soli. Příklady takových kyselých adiční solí jsou soli minerálních kyselin, zejména halogenvodíkových kyselin (jako fluorovodíkové, chlorovodíkové, bromovodíkové a jodovodíkové), kyseliny dusičné, chloristé, uhličité, sírové nebo fosforečné, soli nižších alkansulfonových kyselin jako methansulfonové, trifluormethansulfonové nebo ethansulfonové, soli arylsulfonových kyselin jako benzensulfonové, p-toluensulfonové, soli organických karboxylových kyselin jako octové, fumarové, vinné, šťavelové, maleinové, malonové, jantarové, benzoové, mandlové, askorbové, mléčné, glukonové nebo citrónové a soli aminokyselin jako glutamové nebo asparagové. Tyto kyselé adiční soli lze snadno připravit běžnými technikami.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem mohou tvořit soli i s kationty např. kovy. Příklady takových solí jsou soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin jako je barium nebo vápník, soli s jinými kovy jako je hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických bází jako je methylamin, dimethylamin, triethylamin, diisopropylamin, cyclohexylamin nebo dicyclohexylamin a soli bázických aminokyselin jako je lysin nebo arginin. Tyto soli lze rovněž snadno připravit běžnými technikami.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem existují ve formě různých izomerů.
Uhlík číslo 2 chromanového cyklu a uhlík číslo 5 thiazolidinového cyklu jsou asymetrické. U sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) jsou proto jedním vzorcem reprezentovány stereoizomery ajejich ekvimolármí i neekvimolámí směsi. Vynález se proto týká všech jednotlivých izomerů i jejich směsí.
Látky obecného vzorce (I), kde Y i Z obě reprezentují iminoskupiny, atomy kyslíku nebo jeden iminoskupinu a jeden atom kyslíku, existují ve formě různých tautomerů popsaných v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent, no. 4 572 912 a EP 139 421.
Tautomery i jejich ekvimolámí a neekvimolámí směsi jsou u sloučenin obecného vzorce (I) a (Ia) reprezentovány jedním vzorcem. Vynález se proto týká všech jednotlivých tautomerů i jejich směsí.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem tvoří solváty (např. hydráty), které jsou všechny rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se dále týká tzv. pro-forem léčiv, které mohou být in vivo metabolizovány na některé z látek obecného vzorce (I) nebo jejich soli.
Specifickým příkladem sloučenin obecného vzorce (I) jsou sloučeniny obecného vzorce (Ia):
-6CZ 283229 B6
kde Rl, R2, R3, R4 a R5 jsou uvedeny v Tabulce 1. V tabulce jsou použity následující zkratky: Ac (acetyl), iBu (isobuty 1), tBu (t-butyl), Byr (butyryl), Bz (benzoyl), Etc (ethoxykarbonyl), Et (ethyl), Me (methyl), Pn (penthyl).
Tabulka 1
Sl.č. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
1. | Me | Me | H | Me | Me |
2. | H | Me | H | Me | Me |
3. | Me | H | H | H | H |
4. | Me | H | H | tBu | H |
5. | Et | Me | H | Me | Me |
6. | iBu | Me | H | Me | Me |
7. | Pn | Me | H | Me | Me |
8. | Me | Me | Ac | Me | Me |
9. | Me | Me | Bz | Me | Me |
10. | Me | Me | Etc | Me | Me |
11. | Me | H | Ac | Me | H |
12. | Me | H | H | Me | H |
13. | Me | Me | Byr | Me | Me |
Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny číslo:
1. 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
4. 5-[4-(6-Hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
5. 5-[4-(6-Hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion
6. 5-[4-(6-Hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion
8. 5-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl] thiazolidin-2,4-dion
10. 5-[4-(6-Ethoxykarbonyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č. 1,4 a 10 a nej výhodnější je sloučenina č. 1.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou známé a jsou popsány např. v Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent No. 4572912 a EP No. 0139421 a mohou být připraveny podle popisu v těchto dokumentech nebo jinými známými metodami.
-7 CZ 283229 B6
Thiazolidinové deriváty nebo jejich farmaceuticky vhodné soli v souladu s předkládaným vynálezem se podávají různými způsoby. Způsob podávání není konkrétně vymezen a stanoví se podle lékové formy a stavu pacienta, jeho stáří, pohlaví a stadia nemoci. Např, tablety, kuličky, prášek, granule, sirupy, tekuté prostředky, suspenze, emulze a kapsle se podávají orálně. Injekce se aplikují intravenózně v substanci nebo ve směsi s běžnými ředidly jako je glukóza a aminokyseliny, nebo intramuskulámě, podkožně nebo intraperitoneálně a pokud se použijí čípky, rektálně.
Sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem lze podávat samostatně nebo jako příměs sjakýmikoliv známými běžně používanými lékovými přísadami jako jsou pojivá, desintegrátory, lubrikanty, solubilizéry a potahovými látkami. Tyto prostředky lze získat známými technikami.
Když se připravují tablety, použijí se nosiče známé v této oblasti např. laktosa, sacharosa, chlorid sodný, glukosa, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolín, krystalická celulosa a kyselina orthokřemičitá, pojivá jako voda, ethanol, propanol, sirup, roztok glukosy, škrobu, želatiny, karboxymethylcelulosa, čištěný šelak, methylcelulosa, fosforečnan draselný a polyvinylpyrrolidon, desintegrátory jako suchý škrob, alginat sodný, práškový agar, práškový laminaran, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, monoglycerid kyseliny stearové, škrob a laktosa, desintegrační inhibitory jako sacharosa, stearin, kakaový olej a jeho ztužená forma, urychlovače absorpce jako kvartémí amoniové báze a laurylsulfát sodný, zvlhčovadla jako glycerin a škrob, adsorbens jako škrob, laktosa, kaolin, bentonit a koloidní kyselina křemičitá a lubrikanty jako čištěný mastek, soli kyseliny stearové, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol. Tablety lze připravit jako běžné filmem, cukrem, želatinou potahované tablety, střevní tablety nebo dvouvrstvé nebo několikavrstvé tablety.
Když se připravují kuličky, použijí se známé nosiče např. glukosa, laktosa, škrob, kakaový olej, ztužený rostlinný tuk, kaolin a mastek, pojivá jako arabská guma, tragantový prášek, želatina nebo ethanol a desintegrátory jako liminaran agar.
Když se připravují čípky, použijí se známé nosiče např. polyethylen glykol, kakaový olej, vyšší alkoholy a jejich estery, želatina a polosyntetický glycerid.
Injekce mohou být ve formě roztoku, emulze nebo suspenze s výhodou sterilizované a izotonické. Při jejich přípravě se použijí konvenční ředidla např. voda, ethanol, propylenglykol, ethoxyisostearylalkohol, polyoxyisostearylalkohol polyoxyethylensorbitanester mastné kyseliny. V tom případě se pro přípravu izotonického prostředku použije dostatek chloridu sodného, glukosy nebo glycerinu nebo běžný solubilizér, pufr nebo běžné analgetikum.
Dále se v případě potřeby přidá barvivo, konzervační látka, parfém, příchuť, sladidlo nebo jiný lék.
Množství aktivní složky obsažené v těchto prostředcích není přesně stanoveno a lze jej zvolit ze široké škály. Obecně je 1 až 70 % hmotnostních, s výhodou 1 až 30 % hmotnostních.
Dávkování se liší podle příznaků, stáří, hmotnosti pacienta, způsobu podávání a formy léku. Horní hranice denní dávky pro dospělého pacienta je 5 000 mg (výhodně 1000 mg, výhodněji 500 mg) a dolní hranice je 5 mg (výhodně 10 mg, výhodněji 50 mg).
Osteoporózu lze stanovit měřením hustoty kostí. Hustota kostí se měří podle publikovaných metod např. Radioisotope, 37 (9), 521-524 (1988) nebo RinshoHoshasen, 35 (1), 41-48 (1990).
Alternativou je měření jednoduchou fotonovou absorpční metodou (Science, 142, 230-236 (1963)) nebo kvantitativní CT methodou (Invest. Radiol. 12, 541-551 (1977)).
- 8 CZ 283229 B6
Účinnost prostředků v souladu s předkládaným vynálezem byla stanovena, jak je uvedeno v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - měření hustoty kostí
Byly testovány tři skupiny zvířat:
1. krysy se spontánním diabetem mellitus (ZDF - Zucker Diabetic Fatty rats). Testované léčivo bylo těmto zvířatům podáváno ve standardní práškové výživě F2. Tato skupina je označena jako „testovaná ZDF skupina.
2. 2. krysy ZDF, kterým byla podávána F2 prášková výživa bez léčiva. Tato skupina je označena jako „kontrolní ZDF skupina.
3. normální pokusné krysy (tj. krysy bez diabetů), kterým byla podávána F2 prášková výživa bez léčiva. Tato skupina je označena jako,, normální skupina.
Sloučenina č. 1, tj. 5-[4-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion známá jako „troglitazon byla podávána 6 týdnů starým ZDF krysám po zamíchání do práškové výživy F2 v množství 0,2 % hmotnostního po dobu 13 týdnů. Dávkování tedy bylo 165 mg/kg/den. Při tomto dávkování došlo k plné kontrole diabetů. V 19 týdnech věku byly krysy usmrceny etherovou anestézií a následným vykrvácením z břišní aorty. Za účelem měření jejich minerální hustoty kostí byly vyjmuty stehenní kosti. Pro měření rentgenovým zářením byl použit přístroj pro měření hustoty kostí DCS-600R, Aloka. Japan.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
Poč. krys ve skupině | BMD | |
Normální skupina | 7 | 187,3 ±2,3’“ |
Kontrolní ZDF skupina | 7 | 164,6 ±3,9 |
Testovaná ZDF skupina | 7 | 172,8 ±7,2’ |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) ’ a * značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,05 respektive p< 0,001
Jak je zřejmé z tabulky 2, thiazolidinové deriváty v souladu s předkládaným vynálezem a jejich farmaceuticky vhodné soli vykázaly velké zlepšení minerální hustoty kostí.
-9CZ 283229 B6
Příklad 2- srovnání vlivu troglizonu a pioglitazonu na minerální hustotu kostí
Pokus z příkladu 1 byl zopakován se čtyřmi skupinami krys:
1. normální skupina (jako v př. 1)
2. kontrolní ZDF skupina (jako v př. 1)
3. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,2% hmotnostních, což vedlo k absorpci 132 mg/kg/den („ troglitazon ZDF skupina)
4. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0, 067 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 52,6 mg/kg/den („ pioglitazon ZDF skupina)
Pioglitazon je aktivnější než troglitazon, a proto stačí pro vyvolání antidiabetického účinku menší množství. Při tomto dávkování došlo ve skupině ZDF troglitazoni pioglitazon-krys k plné kontrole diabetů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
Poč. krys ve skupině | BMD | |
Normální skupina | 6 | 187,4 ± 1,5”* |
Kontrolní ZDF skupina | 6 | 157,0 ±2,2 |
Troglitazon ZDF skupina | 6 | 169,4 ± 1,1” |
Pioglitazon ZDF skupina | 6 | 149,3 ± 1,8* |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) ’ a *” značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,05 respektive p<0,01
Z těchto výsledků je zřejmé, že sloučenina v souladu s předkládaným vynálezem (troglitazon) zvýšila BMD ze snížené úrovně u ZDF krys téměř na úroveň krys normálních. Narozdíl od toho, pioglitazon snížil BMD na úroveň nižší než je u neléčených ZDF krys, což ukazuje na nežádoucí vedlejší účinky na osteoporózu u diabetických savců.
Příklad 3- srovnání vlivu troglizonu a pioglitazonu na hustotu kostí
Pokus z příkladu 1 byl opakován po dobu pouze 4 týdnů se šestiskupinami krys:
1. normální skupina (jako v př. 1)
2. kontrolní ZDF skupina (jako v př. 1)
3. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,05% hmotnostních, což vedlo k absorpci 43,5 mg/kg/den („ redukovaná troglitazon ZDF skupina)
4. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě troglizon v množství 0,1 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 89,8 mg/kg/den („ zesílená troglitazon ZDF skupina)
5. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0,0125 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 12,4 mg/kg/den („ redukovaná pioglitazon ZDF skupina)
6. testovaná ZDF skupina, kde byl v potravě pioglitazon v množství 0, 025 % hmotnostních, což vedlo k absorpci 23,1 mg/kg/den („ zesílená pioglitazon ZDF skupina)
- 10CZ 283229 B6
Při tomto dávkování troglitazonu ani pioglitazonu nedochází k ani částečné kontrole diabetů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Minerální hustota kostí (mg/cm2)
Poč. krys ve skup. | BMD | |
Normální skupina | 10 | 153,4 ±0,9 |
Kontrolní ZDF skupina | 5 | 149,8 ± 1,0 |
Red, troglitazon ZDF skupina | 5 | 156,6 ± 1,5’” |
Zesílená, troglitazon ZDF skupina | 5 | 159,8 ± 1,2’“ |
Red, pioglitazon ZDF skupina | 5 | 151,2 ±0,9 |
Zesílená pioglitazon ZDF skupina | 5 | 151,2 ±0,7 |
1) hodnoty minerální hustoty kostí (BMD) jsou uvedeny jako hodnota ± standardní chyba
2) * a *** značí podstatný rozdíl od hodnoty krys v kontrolní skupině při p < 0,001
Z těchto výsledků vyplývá, že v porovnání s kontrolní skupinou zlepšuje BMD pouze troglitazon, zatímco pioglitazon není účinný. Při tomto dávkování jsou ale troglitazon i pioglitazon nedostatečně účinné proti diabetů.
Příklad 4- akutní toxicita
Akutní toxicita troglitazonu byla testována konvenčním postupem.
Třídenním myším byla orálně podávána dávka 300 mg/kg troglitazonu. Po 5 dnech všechny myši žily.
Akutní toxicita sloučenin 2, 3, 4, a 10 byla testována stejně. Akutní toxické hodnoty byly u všech látek vyšší než 300 mg/kg.
Preparát
Příprava kapslí
Do želatinových kapslí byly naplněny následující složky:
sloučenina č. 1 100,0mg laktosa 168,3mg kukuřičný škrob 70,0mg stearát hořečnatý_________________1,7mg celkem 340,0mg
Průmyslová využitelnost
Osteoporóza se často vyskytuje u starších pacientů, jejichž počet se zvyšuje, a zejména u žen po menopauze. V posledních letech přibylo i pacientů s diabetem. Proto se značně zvýšil počet
- 11 CZ 283229 B6 pacientů trpících zároveň osteoporózou a diabetem. Výsledkem toho je zvýšení významu léčení a profylaxe osteoporózy zejména u pacientů s diabetem, k čemuž lze využít látky v souladu s předkládaným vynálezem.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy, vyznačující se tím, že thiazolidinový derivát je sloučenina obecného vzorce (I):kde jsou R1 a R2 stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,R3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkankarbonylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkanové části, benzoylovou skupinu, naftoylovou skupinu, benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním α substituentem, definovaným níže, heterocyklickou acylovou skupinu se 4 až 7 atomy v heterocyklu, ze kterých je 1 až 3 dusík a/nebo kyslík a/nebo síra, fenylacetylovou skupinu, fenylpropionylovou skupinu, fenylacetylovou nebo fenylpropionylovou skupinu substituovanou alespoň jedním halogenovým substituentem, cinamoyl skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy části nebo benzyloxykarbonylovou skupinu,R4 a R5 jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R4 a R3 dohromady reprezentují alkylendioxy skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2 nebo 3,Y a Z jsou stejné nebo různé substituenty a reprezentují atom kyslíku nebo imino skupinu a substituenty α jsou ze skupiny, kterou tvoří alkyl skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxy, imino, alkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a nitroskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že thiazolidinový derivát je sloučenina obecného vzorce (la):- 12 CZ 283229 B6
- 3. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R1 reprezentuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, žeR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 5. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, alifatický acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaný benzoyl nebo naftoyl nebo alkoxy karbony 1 se 2 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se t í m , že R4 reprezentuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 7. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R5 reprezentuje atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 8. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuR3 reprezentuje atom vodíku, alifatickou acyl skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou benzoyl nebo naftoyl skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkuR4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 9. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, acetyl, benzoyl nebo ethoxykarbonyl.
- 10. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR2 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuR3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu, benzoyl skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinuR4 reprezentuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuR5 reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
- 11. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že R1 reprezentuje methyl.
- 12. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, žeR2 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.- 13 CZ 283229 B6
- 13. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R3 reprezentuje atom vodíku, acetyl nebo ethoxykarbonyl.
- 14. Použití podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že R4 reprezentuje methyl nebo t-butyl.
- 15. Použití podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že R5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.
- 16. Použití podle nároků la2, vyznačující se tím, že:R1 reprezentuje methylR2 reprezentuje atom vodíku nebo methylR3 reprezentuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinuR4 reprezentuje methyl nebo t-butylR5 reprezentuje atom vodíku nebo methyl.
- 17. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že Y reprezentuje atom kyslíku.
- 18. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že Z reprezentuje atom kyslíku.
- 19. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, žeYiZ reprezentují atom kyslíku.
- 20. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n je 1.
- 21. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m , že uvedeny thiazolidinový derivát je5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-methyl-7-t-butylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-ethyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Hydroxy-2-isobutyl-5,7,8-trimethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion,5-[4-(6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion,5-[4-(6-Ethoxykarbonyl-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion ajejich farmaceuticky vhodné soli.
- 22. Použití podle kteréhokoliv z předešlých nároků, vyznačující se tím, že se jedná o použití pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy u pacientů trpících diabetem.
- 23. Použití podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedený diabetes není na inzulínu závislý diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33844095 | 1995-12-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ382796A3 CZ382796A3 (en) | 1997-07-16 |
CZ283229B6 true CZ283229B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=18318184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ963827A CZ283229B6 (cs) | 1995-12-26 | 1996-12-23 | Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5804590A (cs) |
EP (1) | EP0783888A1 (cs) |
AU (1) | AU714926B2 (cs) |
CA (1) | CA2193751A1 (cs) |
CZ (1) | CZ283229B6 (cs) |
HU (1) | HUP9603607A3 (cs) |
IL (1) | IL119894A (cs) |
NO (1) | NO965563L (cs) |
NZ (1) | NZ314003A (cs) |
RU (1) | RU2146521C1 (cs) |
TW (1) | TW401297B (cs) |
ZA (1) | ZA9610901B (cs) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6008208A (en) * | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
EP0973513A4 (en) * | 1996-10-23 | 2003-03-19 | Zymogenetics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH BONE DEFICIT |
US6313113B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Reddy-Cheminor, Inc. | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1998052946A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-11-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension |
GB2335597A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Glaxo Group Ltd | Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes |
WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
WO2000018745A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
AU6330999A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
ID29352A (id) | 1998-10-29 | 2001-08-23 | Univ Texas | Penggunaan turunan tiazolidindion untuk mencegah kontraksi uterin dalam persalinan prematur atau laktasi |
US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6846496B1 (en) | 1999-10-15 | 2005-01-25 | Orion Corporation | Treatment of osteoporosis |
GB0003310D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Univ Sheffield | Bone formation |
DE102005048483A1 (de) * | 2005-10-07 | 2007-06-14 | Schulz, Jörg, Prof. Dr.med. | Mittel zur Therapie und Prophylaxe des Diabetes mellitus |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規4h−1−ベンゾピラン−4−オン誘導体,その製法および用途 |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
NO302519B1 (no) | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
NO302471B1 (no) | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
JPH05213763A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 易吸収活性化カルシウム製剤 |
ATE185564T1 (de) * | 1992-08-31 | 1999-10-15 | Sankyo Co | Oxazolidin-derivate mit antidiabetika und anti- fettleibigkeit-eigenschaften, ihre herstellung und therapeutische verwendung |
JPH072848A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
JPH07258132A (ja) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Sankyo Co Ltd | 新規ヒドロキノン化合物 |
CA2145257A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-24 | Takashi Fujita | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
CA2146701A1 (en) | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Takashi Fujita | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use |
US5476865A (en) * | 1994-07-06 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
JPH0892249A (ja) * | 1994-07-20 | 1996-04-09 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
CA2159938A1 (en) | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
JPH08157461A (ja) * | 1994-12-07 | 1996-06-18 | Sankyo Co Ltd | スルホン誘導体 |
CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1996
- 1996-12-20 EP EP96309418A patent/EP0783888A1/en not_active Ceased
- 1996-12-23 US US08/770,554 patent/US5804590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 CZ CZ963827A patent/CZ283229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CA CA002193751A patent/CA2193751A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-23 NO NO965563A patent/NO965563L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 ZA ZA9610901A patent/ZA9610901B/xx unknown
- 1996-12-23 NZ NZ314003A patent/NZ314003A/xx unknown
- 1996-12-24 AU AU76503/96A patent/AU714926B2/en not_active Ceased
- 1996-12-24 IL IL11989496A patent/IL119894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-25 RU RU96124376A patent/RU2146521C1/ru active
- 1996-12-26 TW TW085116096A patent/TW401297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 HU HU9603607A patent/HUP9603607A3/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ314003A (en) | 2000-12-22 |
TW401297B (en) | 2000-08-11 |
AU7650396A (en) | 1997-07-03 |
IL119894A (en) | 2000-09-28 |
EP0783888A1 (en) | 1997-07-16 |
HU9603607D0 (en) | 1997-02-28 |
HUP9603607A2 (hu) | 1998-07-28 |
HUP9603607A3 (en) | 1999-03-29 |
IL119894A0 (en) | 1997-03-18 |
US5804590A (en) | 1998-09-08 |
CZ382796A3 (en) | 1997-07-16 |
NO965563L (no) | 1997-06-27 |
AU714926B2 (en) | 2000-01-13 |
NO965563D0 (no) | 1996-12-23 |
CA2193751A1 (en) | 1997-06-27 |
ZA9610901B (en) | 1997-06-27 |
RU2146521C1 (ru) | 2000-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ283229B6 (cs) | Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčiv pro léčení nebo prevenci osteoporózy | |
JP6938705B2 (ja) | 多発性嚢胞腎の予防及び/又は治療薬 | |
KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
SK35196A3 (en) | Use of thiazolidinedione derivative and related agents | |
KR100542778B1 (ko) | 췌장염의 치료 및 예방 | |
KR0163052B1 (ko) | 항-고혈압 활성을 갖는 티아졸리딘 유도체 및 그의 치료용도 | |
KR960007526B1 (ko) | 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
JP4246997B2 (ja) | 糖尿病由来虚血性心疾患の治療及び/または予防剤 | |
TWI777059B (zh) | 肌肉減少症之預防劑及治療劑 | |
CZ294485B6 (cs) | Léčivo pro prevenci a léčbu diabetických komplikací | |
AU2021288679A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
US7208514B2 (en) | Tumorigenesis inhibitor | |
JPH09235229A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
JP3968388B2 (ja) | 膵炎治療剤 | |
CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
WO1997018811A1 (en) | A method of treating myotonic dystrophy | |
WO2019111829A1 (ja) | メベンダゾール及び/もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
JP2004277315A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
SK2552003A3 (en) | Medicinal compositions for the treatment and prevention of xanthoma and atherosclerosis | |
MXPA97002058A (en) | Treatment and profilaxis of pancreati | |
JPH03135917A (ja) | 尿酸排泄剤 | |
EP0811620A1 (en) | Phenylamidinothiophene derivatives and antiphlogistic agent containing the same | |
JPWO2003068263A1 (ja) | 高血圧症治療薬 | |
KR20050050128A (ko) | 지질 및 탄수화물 대사를 자극하는 헤테로시클릭 화합물 및산화방지제의 비만 치료용 조합물 | |
JPWO2018097294A1 (ja) | 糖尿病性腎症の治療薬または予防薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011223 |