NO965563L - Behandling og profylakse av osteoporese - Google Patents
Behandling og profylakse av osteoporese Download PDFInfo
- Publication number
- NO965563L NO965563L NO965563A NO965563A NO965563L NO 965563 L NO965563 L NO 965563L NO 965563 A NO965563 A NO 965563A NO 965563 A NO965563 A NO 965563A NO 965563 L NO965563 L NO 965563L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen atom
- use according
- groups
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 9
- -1 thiazolidine compound Chemical class 0.000 claims description 126
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N [2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical compound C1CC2=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WBOOERRGGVUMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- WKMNJAHMXGHDSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-6-carboxylate Chemical compound C1CC2=C(C)C(C(=O)OCC)=C(C)C(C)=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WKMNJAHMXGHDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-ethyl-6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PBDGWGCGORSKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(7-tert-butyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC=2C=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KMCXNGXUURGATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromen-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=C(C)C(O)=C(C)C(C)=C2OC1(CC(C)C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HIKRPVCYHOKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 26
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 17
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 17
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår ny anvendelse av en serie kjente tiazolidin-derivater ved behandling og profylakse av osteoporose, særlig hos pasienter som også lider av diabetes eller pre-diabetiske eller diabetisk-relaterte forhold.
Osteoporose kan hyppig ses hos eldre pasienter, og antallet øker, særlig av kvinner etter menopausen. Antallet diabetes-pasienter har også økt i de senere år. Følgelig har antallet pasienter som lider både av osteoporose og diabetes vist en betydelig økning. Som et resultat har behandling og profylakse av osteoporose, særlig hos pasienter med diabetes, fått økende viktighet i det siste.
Selv om det ikke er kjent noen direkte årsakssammen-heng mellom noen typer diabetes og osteoporose, så har det vært foreslått et antall mekanismer som årsak til osteoporose hos pasienter med diabetes, for eksempel de følgende: enøkning i kalsium-utskillelsen på grunn av hyper-glykemi-indusert osmotisk diurese,
en minskning i renal kalsium-reabsorpsjon på grunn av forstyrrelser i vitamin D-metabolismen,
en minskning i kalsium-absorpsjonen fra fordøyelses-systemet ,
en minskning i ben-metabolisme på grunn av kronisk mindre magnesium og på grunn av funksjonsforstyrrelse hos paratyreoid-hormonet,
en minskning i ben-dannelse, eller utilstrekkelig insulin-virkning.
Fordi årsaken til diabetes-relatert osteoporose ennå ikke er fastslått, er egnede metoder for terapi og fore-byggelse ennå ikke blitt bestemt.
Mange tiazolidin-derivater for behandling og profylakse av diabetes er kjent. Eksempler på slike forbindelser er beskrevet i EP 678 511, EP 676 398, EP 590 793, EP 543 662, EP 549 366, EP 549 365, EP 708 098 og US 4 687 777. Av disse antas forbindelsene beskrevet i EP 676 398 å være forbindelsene som er strukturmessig nærmest forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. I flere tidligere kjente dokumenter foreslås at forbindelsene beskrevet der, kan anvendes for behandling og/eller profylakse av osteoporose like så vel som diabetes. I en nylig rapport [J. Bone & Mineral Research, 10( 1). S361 (1995), sammendrag av artikkel kalt "Effeets of thiazolidinediones on bone turnover in the rat" av C. Jenner-mann et al.] foreslås imidlertid at disse tiazolidin-derivater, særlig pioglitazon, én av de ledende kandidater for kommersialisering, langt fra hjelper ved behandlingen og/eller profylaksen av osteoporose, men faktisk leder til bentap, som anslått ved en minskning i benmineraldensitet ("BMD"), hvilket øker osteoporosen.
Vi har nå funnet at både osteoporose og diabetes kan behandles med disse tidligere kjente forbindelser, men ikke samtidig fordi de anti-diabetiske og anti-osteoporetiske virkninger oppnås med forskjellige doseringer. Nærmere bestemt vil de tidligere kjente forbindelser henvist til over, være virkningsfulle mot osteoporose ved doseringer som er betydelig lavere enn det som kreves for behandlingen av diabetes. Faktisk vil disse tidligere kjente forbindelser være effektive mot diabetes ved doseringer som forårsaker en reduksjon i benmineraldensitet. Doseringer som er effektive mot osteoporose, er virkningsløse eller bare delvis virkningsfulle mot diabetes. Siden diabetes og osteoporose ofte ses samtidig hos samme pasient, slik som forklart over, vil legen ha valget mellom enten å behandle diabetes og ikke behandle osteoporose med disse medikamenter (og ofte løpe risikoen for å forsterke osteoporosen), eller å behandle osteoporosen med disse medikamenter, men med doseringer som ikke er tilstrekkelige for behandling av diabetes. Dette betyr at pasienter med både osteoporose og diabetes ikke kan behandles for begge forstyrrelser med disse medikamenter.
Imidlertid har vi nå uventet funnet at en bestemt, avgrenset klasse med kjente tiazolidin-derivater kan anvendes ved behandling og profylakse av både osteoporose og diabetes, eller pre-diabetiske eller diabetisk-relaterte forhold, og at for denne begrensede klasse tiazolidin-derivater er doseringen som er fullstendig virkningsfull mot diabetes også virkningsfull mot osteoporose.
Forbindelsene benyttet ved den foreliggende oppfinnelse, er noen bestemte av de som er beskrevet i japansk patentsøknad Kokai Sho 60 51189, US patentskrift nr. 4 572 912 og europeisk patentskrift nr. 139 421, hvor forbindelsene er foreslått anvendt ved behandling og profylakse av diabetes, men ikke for osteoporose.
Vi har nå funnet en serie tiazolidin-derivater som kan anvendes som anti-osteoporetiske og anti-diabetiske medikamenter samtidig, og hos samme pasient.
Med oppfinnelsen tilveiebringes således anvendelse av en tiazolidin-forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av osteoporose, hvor tiazolidin-forbindelsen er en forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1>og R2 er like eller forskjellige fra hverandre og representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer,
R3 representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-6 karbonatomer, en sykloalkenylkarbonylgruppe med 5-7 karbonatomer i sykloalkandelen, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én av substituentene a definert nedenfor, en heterosyklisk acylgruppe hvor den heterosykliske del har 4-7 atomer i ringen, hvorav 1-3 er nitrogen- og/eller oksygen- og/eller svovel-heteroatomer, en fenylacetylgruppe, en fenylpropionyl-gruppe, en fenylacetyl- eller fenylpropionyl-gruppe som er substituert med minst én halogensubstituent, en cinnamoyl-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe med 1-6 karbonatomer i alkoksydelen eller en benzyloksykarbonylgruppe,
R4 og R5 er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, eller R<4>og R<5>sammen representerer en alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer,
n er 1, 2 eller 3,
Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et oksygenatom eller en iminogruppe, og substituenter a er valgt blant: alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R<1>representerer en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, t-butyl-, pentyl-og isopentyl-grupper, hvorav metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentyl-gruppene er foretrukket. Av disse er alkylgruppene med 1-4 karbonatomer mer foretrukket, og metylgruppen er mest foretrukket.
Hvor R2 eller R<5>representerer en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, pentyl- og isopentyl-grupper, hvorav metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentyl-gruppene er foretrukket. Av disse er de alkylgrupper som har 1-3 karbonatomer mer foretrukket, og metylgruppen er mest foretrukket.
Hvor R3 representerer en alifatisk acylgruppe, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet gruppe med 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis en alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer, for eksempel en formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- eller heksanoyl-gruppe, hvorav formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl- og heksanoyl-gruppene er foretrukket. De alifatiske acylgrupper, særlig de alkanoylgrupper som har 1-4 karbonatomer, er foretrukket, og acetylgruppen er mest foretrukket .
Hvor R3 representerer en aromatisk acylgruppe, så er denne en benzoyl- eller naftoylgruppe hvor aromatringen kan være usubstituert eller den kan være substituert med minst én av substituentene a definert over og eksemplifisert nedenfor. Eksempler på slike substituenter a innbefatter: alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, som kan være rettkjedede eller forgrenede, så som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- og t-butyl-grupper, hvorav vi foretrekker metyl- og t-butyl-gruppene,
alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, som kan være rettkjedede eller forgrenede, så som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, sek-butoksy- og t-butoksy-grupper, hvorav vi foretrekker metoksygruppen,
halogenatomer, så som fluor-, klor-, brom- og jod-atomer, hvorav vi foretrekker fluor- og klor-atomer,
hydroksygrupper,
aminogrupper,
alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, så som metylamino-, etylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, sek-butyl-amino- og t-butylamino-grupper, hvorav vi foretrekker metylaminogruppen,
dialkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, som kan være rettkjedede eller forgrenede grupper, så som dimetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, diisopro-pylamino, dibutylamino-, diisobutylamino-, di-sek-butylamino-, di-t-butylamino-, N-metyl-N-etylamino-, N-metyl-N-propylamino-, N-metyl-N-isopropylamino-, N-metyl-N-butylamino-, N-metyl-N-isobutylamino-, N-metyl-N-sek-butylamino-, N-metyl-N-t-butyl-amino, N-etyl-N-propylamino-, N-etyl-N-isopropylamino-, N-etyl-N-butylamino, N-etyl-N-isobutylamino, N-etyl-N-sek-butyl-amino, N-etyl-N-t-butylamino,N-propyl-N-isopropylamino, N-propyl-N-butylamino, N-propyl-N-isobutylamino, N-propyl-N-sek-butyl amino, N-propyl-N-t-butylamino, N-isopropyl-N-butylamino, N-isopropyl-N-isobutylamino, N-isopropyl-N-sek-butylamino-, N-isopropyl-N-t-butylamino-, N-butyl-N-isobutylamino, N-butyl-N-sek-butylamino, N-butyl-N-t-butylamino, N-isobutyl-N-sek-butylamino-, N-isobutyl-N-t-butylamino-, og N-sek-butyl-N-t-butylamino-grupper, hvorav vi foretrekker dimetylaminogruppen, og
nitrogrupper.
Hvor R<3>representerer en substituert benzoyl- eller naftoylgruppe, så er det ingen bestemt begrensning på antallet substituenter, unntatt slike som skyldes antallet substituer-bare posisjoner (5 i tilfellet benzoyl eller 7 i tilfellet naftoyl) og mulige steriske begrensninger. I allmennhet foretrekker vi imidlertid 1-3 substituenter. Der hvor det er mer enn én substituent, kan substituentene være like eller forskjellige fra hverandre.
Eksempler på slike substituerte og usubstituerte benzoyl- eller naftoylgrupper innbefatter benzoyl-, 4-nitro-benzoyl-, 3-fluorbenzoyl-, 2-klorbenzoyl-, 3,4-diklorbenzoyl-, 4-aminobenzoyl-, 3-dimetylaminobenzoyl-, 2-metoksybenzoyl-, 3, 5-di-t-butyl-4-hydroksybenzoyl- og 1- og 2-naftoyl-grupper. Av disse foretrekker vi de usubstituerte benzoyl- og 1-naftoylgrupper, og mest foretrekkes benzoylgruppen.
Hvor R<3>representerer en sykloalkankarbonylgruppe, så har denne 5-7 karbonatomer i sykloalkanringen, og således totalt 6-8 karbonatomer i hele gruppen. Eksempler på slike grupper innbefatter syklopentankarbonyl-, sykloheksankarbonyl-og sykloheptankarbonyl-grupper, hvorav sykloheksankarbonyl-gruppen foretrekkes.
Hvor R<3>representerer en heterosyklisk acylgruppe, så er denne en gruppe hvor den heterosykliske gruppe er bundet til en karbonylgruppe. Den heterosykliske del har 4-7 ringatomer, mer foretrukket 5 eller 6 ringatomer, hvorav 1-3, mer foretrukket 1 eller 2 og mest foretrukket 1, er nitrogen-og/eller oksygen- og/eller svovel-heteroatomer. Hvor det er tre heteroatomer i den heterosykliske gruppe, så er fortrinnsvis alle nitrogenatomer, eller så er 1 eller 2 nitrogenatomer og henholdsvis 2 eller 1 er oksygen- og/eller svovelatomer. Den heterosykliske gruppe er fortrinnsvis aromatisk. Eksempler på foretrukne heterosykliske acylgrupper innbefatter gruppene furoyl (mer foretrukket 2-furoyl), tenoyl (mer foretrukket 3-tenoyl), 3-pyridinkarbonyl (nikotinoyl) og 4-pyridinkarbonyl (isonikotinoyl).
Hvor R<3>representerer en fenylacetyl- eller fenyl-propionylgruppe som er substituert, fortrinnsvis på fenylgrup-pen, med minst én halogensubstituent, så kan halogensub-stituenten være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, og det kan være 1-5 slike halogensubstituenter, fortrinnsvis 1-3 halogensubstituenter, og mer foretrukket 1 halogensubstituent. Eksempler på slike grupper innbefatter p_-klorfenylacetyl-, p_-fluorfenylacetyl-, p_-bromfenylacetyl-, p_-jodfenylacetyl-, g-klorfenylacetyl-, g-fluorfenylacetyl-, g-bromfenylacetyl-, g-jodfenylacetyl-, m-klorfenylacetyl-, m-fluorfenylacetyl-, m-bromfenylacetyl-, m-jodfenylacetyl-, 2,4-diklorfenylacetyl-, 2, 4-difluorfenylacetyl-, 2,4-dibromfenylacetyl-, 2,4-dijod-fenylacetyl-, 3-(p_-klorfenyl)propionyl-, 3-(p_-fluor-fenyl)propionyl-, 3-(p_-bromfenyl)-propionyl-, 3-(p_-jod-fenyl)propionyl-, 3-(g-klorfenyl)propionyl-, 3-(g-fluor-fenyl)propionyl-, 3-(g-bromfenyl)propionyl-, 3-(g-jod-fenyl)propionyl-, 3-(m-klorfenyl)propionyl-, 3-(m-fluor-fenyl)propionyl-, 3-(m-bromfenyl)-propionyl-, 3-(m-jod-fenyl)propionyl-, 3-(2,4-diklorfenyl)propionyl-, 3-(2,4-di-fluorfenyl)propionyl-, 3-(2,4-dibromfenyl)propionyl- og 3-( 2, 4-dijodfenyl)propionyl-gruppene, hvorav p_-klorfenyl-acetylgruppen er mest foretrukket.
Hvor R<3>representerer en alkoksykarbonylgruppe, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonylgruppe med 1-6 karbonatomer i alkoksydelen, dvs. den har totalt 2-7 karbonatomer, så som metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, sek-butoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, pentyloksykarbonyl- og heksyloksykarbonyl-grupper, hvorav vi foretrekker de alkoksykarbonylgrupper som har 2-4 karbonatomer, og mest foretrukket er etoksykarbonylgrup-pen.
Hvor R<4>representerer en alkylgruppe, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, så som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl- og pentyl-grupper, hvorav vi foretrekker de alkylgrupper som har 1-4 karbonatomer, mer foretrukket en metyl- eller t-butylgruppe, og mest foretrukket en metylgruppe.
Hvor R<4>eller R<5>representerer en alkoksygruppe, så kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, så som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, t-butoksy- og pentyloksy-grupper, hvorav vi foretrekker de alkoksygrupper som har 1-4 karbonatomer, mer foretrukket en metoksy- eller t-butoksy-gruppe, og mest foretrukket en metoksygruppe.
Hvor R4 og R<5>sammen representerer en alkylendioksygruppe, så har denne 1-4 karbonatomer og eksempler innbefatter metylendioksy- , etylendioksy-, propylendioksy-, trimetylendioks
og tetrametylendioksy-gruppene, hvorav metylendioksy- og etylendioksy-gruppene foretrekkes.
n er 1, 2 eller 3, men er fortrinnsvis 1.
Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et oksygenatom eller en iminogruppe, fortrinnsvis et oksygenatom, imidlertid er begge fortrinnsvis oksygenatomer.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som har formel (Ia):
hvor:
R1,R<2>, R4 ogR<5>er like eller forskjellige fra hverandre og
hver representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-
5 karbonatomer, og
R3 representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-6 karbonatomer, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl-eller naftoylgruppe som er substituert med minst én av substituentene a definert nedenfor, eller en alkoksykarbonylgruppe med 1-6 karbonatomer i alkoksydelen,
substituenter a er valgt blant alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge forelig gende oppfinnelse er de forbindelser med formel (I) eller (Ia), og farmasøytisk akseptable salter og estere derav, hvor:
(A) R<1>representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
(B) R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med
1-3 karbonatomer.
(C) R<3>representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med 2-4 karbonatomer.
(D) R4 representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
(E) R<5>representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med
1-3 karbonatomer.
Nærmere bestemt foretrekkes blant forbindelsene over de forbindelser med formel (I) og (Ia) hvor R<1>er som definert i (A) over, R2 er som definert i (B) over. R<3>er som definert i (C) over, R<4>er som definert i (D) over, og R<5>er som definert i (E) over.
Mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser med formel (I) og (Ia), og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:
(F) R<1>representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
(G) R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med
1-3 karbonatomer.
(H) R<3>representerer et hydrogenatom, en acylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.
(I) R4 representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
(J) R<5>representerer en hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
Nærmere bestemt foretrekkes blant forbindelsene over de forbindelser med formel (I) og (Ia) hvor R<1>er som definert i (F) over, R2 er som definert i (G) over, R<3>er som definert i (H) over, R<4>er som definert i (I) over, og R<5>er som definert i (J) over.
De mest foretrukne klasser med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser med formel (I) og (Ia), og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:
(K)R<1>representerer en metylgruppe.
(L) R2 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
(M) R3 representerer et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.
(N) R4 representerer en metyl- eller en t-butylgruppe.
(0) R<5>representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Nærmere bestemt foretrekkes blant forbindelsene over de forbindelser med formel (I) og (Ia) hvor R<1>er som definert i (K) over, R<2>er som definert i (L) over, R<3>er som definert i (M) over, R<4>er som definert i (N) over, og R<5>er som definert i (0) over.
Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst én basisk gruppe i molekylene, kan de føl-gelig danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter: salter av mineralsyrer, særlig hydro-genhalogensyrer (som hydrofluorsyre, hydrobromsyre, hydrojod-syre eller hydroklorsyre), salpetersyre, perklorsyre, karbon-syre, svovelsyre eller fosforsyre; salter av lavere alkansul-fonsyrer, som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre eller etansulfonsyre; salter av arylsulfonsyrer, som benzensulfon-syre eller p_-toluensul f onsyre; salter av organiske karboksyl-syrer, som eddiksyre, fumarsyre, tartarsyre, oksalsyre, maleinsyre, malinsyre, ravsyre, benzosyre, mandelinsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre eller sitronsyre; og salter av aminosyrer, som glutaminsyre eller aspartinsyre. Slike syreaddisjonssalter kan lett fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også danne salter sammen med kationer, for eksempel metall. Eksempler på slike salter innbefatter: salter med et alkali-metall som natrium, kalium eller litium; salter med et jor-dalkalimetall som barium eller kalsium; salter med et annet metall som magnesium eller aluminium; ammoniumsalter; salter av organiske baser, som salter med metylamin, dimetylamin, trietylamin, diisopropylamin, sykloheksylamin eller disyk-loheksylamin; og salter av en basisk aminosyre som lysin eller arginin. Slike salter kan likeledes lett fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i form av ulike isomerer.
Således er både karbonatomet i posisjon 2 på kroman-ringen, og i posisjon 5 på tiazolidinringen, asymmetriske karbonatomer. For forbindelsene med formel (I), og (Ia) så er stereoisomerer som skyldes disse asymmetriske karbonatomer, samt ekvimolare og ikke-ekvimolare blandinger av disse, alle representert ved den samme formel. Følgelig vil rammen for den foreliggende oppfinnelse dekke alle disse isomerer hver for seg, samt blandinger av disse.
Forbindelsene med formel (I) hvor både Y og Z representerer iminogrupper, hvor både Y og Z representerer oksygenatomer og hvor én av Y eller Z representerer et oksygenatom og den andre representerer en iminogruppe, kan eksistere i form av forskjellige tautomerer, som forklart i japansk patentsøk-nad Kokai Sho 60-51189, US patentskrift nr. 4572912 og europeisk patentskrift nr. 139421.
Alle forbindelser med formel (I) og (Ia), samt tautomerene og ekvimolare og ikke-ekvimolare blandinger av disse, er alle representert ved samme formel. Følgelig dekker rammen for den foreliggende oppfinnelse alle disse tautomerer og alle blandinger derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også danne solvater (for eksempel hydrater), og foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvater.
Foreliggende oppfinnelse dekker i tillegg alle såkalte "pro-medikamenter" som kan omdannes ved metabolisk forandring in vlvo til enhver forbindelse med formel (I), eller salter derav.
Nærmere bestemte eksempler på forbindelser med formel (I), er de forbindelser som har formel (Ia):
hvorR<1>,R2,R<3>, R4 og R<5>er som definert i den følgende Tabell 1. I tabellen er følgende forkortelser benyttet:
Ac: acetyl,
iBu: isobutyl,
tBu: t-butyl,
Byr; butyryl,
Bz: benzoyl,
Etc: etoksykarbonyl,
Et: etyl,
Me: metyl,
Pn: pentyl.
Blant forbindelsene listet opp over, er foretrukne forbindelser Forbindelse nr.: 1. 5-[4-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetoksy)ben-zyl]tiazolidin-2,4-dion; 4. 5-[4-(6-hydroksy-2-metyl-7-t-butylkroman-2-ylmetoksyben-zyl] tiazolidin-2, 4-dion: 5. 5-[4-(6-hydroksy-2-etyl-5,7,8-trimetylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion; 6. 5-[4-(6-hydroksy-2-isobutyl-5,7,8-trimetylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion; 8. 5-[4-(6-acetoksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetoksy)ben-zyl]tiazolidin-2,4-dion; 10. 5-[4-(6-etoksykarbonyl-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion;
og farmasøytiske akseptable salter derav.
Mer foretrukne forbindelser er Forbindelser nr. 1, 4 og 10, og den mest foretrukne er Forbindelse nr. 1.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kjente forbindelser og de er beskrevet blant annet i japansk patentsøknad Kokai Sho 60-51189, US patentskrift nr. 4572912 og europeisk patentskrift nr. 0139421. Forbindelsene kan fremstilles som beskrevet i disse dokumenter, eller ved andre kjente fremgangsmåter.
Tiazolidin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse, eller de farmasøytisk akseptable salter derav, kan tilføres på forskjellige måter. Tilførselsmåten er ikke begrenset til noen bestemt måte og bestemmes av medikamentpre-paratets form og pasientens tilstand, så som alder, kjønn og sykdomsgrad. Når det for eksempel anvendes tabletter, piller, pulvere, granulater, siruper, flytende preparater, suspensjoner, emulsjoner eller kapsler, så kan disse gis oralt. Når det benyttes injeksjoner kan forbindelsene injiseres intrave- nøst alene eller i blanding med de vanlige væskeerstatninger, så som glukose og aminosyrer; eller forbindelsene kan om nødvendig tilføres alene intramuskulært, intrakutant, sub-kutant eller intraperitonealt. Når det anvendes stikkpiller kan disse gis intrarektalt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres alene eller i blanding med alle kjente tilsetnings-stoffer som vanligvis anvendes innen området medikamentfrem-stilling, så som vehikler, bindemidler, desintegratorer, smøremidler, oppløseliggjørende midler, korrigenter og beleg-gingsmidler. Slike preparater kan oppnås på kjent måte.
Når det skal fremstilles tabletter kan det benyttes bærere som er vel kjent på området, for eksempel: vehikler som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urea, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og silisiumsyre; bindemidler som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukoseoppløsning, stivelsesoppløsning, gelatinoppløsning, karboksymetylcellulose, renset skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrrolidon; desintegratorer som tørr stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, stivelse og laktose; nedbrytningsinhibitorer som sukrose, stearin, kakaoolje og hydrogenert olje; absorpsjonsak-seleratorer som kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, fuktbevarende midler som glyserin og stivelse; adsor-benter som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal silisiumsyre; og smøremidler som renset talkum, et salt av stearinsyre, pulverisert borsyre og polyetylenglykol. I tillegg kan tablettene om nødvendig fremstilles som vanlige overtrukne tabletter, som tabletter med sukkerovertrekk, tabletter med gelatinovertrekk, enterisk overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter eller som dobbeltlagstabletter eller flerlagstabletter.
Når det skal fremstilles piller kan det benyttes bærere som er omfattende kjent innen faget, for eksempel: vehikler som glukose, laktose, stivelse, kakaoolje, herdet vegetabilsk olje, kaolin og talk; bindemidler som gummi-arabikum, tragant-pulver, gelatin og etanol; og desintegra-
torer som laminaran-agar.
Når det skal fremstilles stikkpiller kan det benyttes bærere som er godt kjent innen fagområdet, for eksempel: polyetylenglykol, kakaoolje, en høyere alkohol, en høyere alkoholester, gelatin og semisyntetisk glyserid.
Når det skal fremstilles injeksjonsløsninger så kan disse være oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner som fortrinnsvis er sterilisert og isotonisk overfor blod. Når disse oppløsninger, emulsjoner og suspensjoner skal fremstilles, kan det benyttes fortynningsmidler som vanligvis anvendes innen dette fagområde, for eksempel: vann, etanol, propylen-glykol, etoksy-isostearylalkohol, polyoksy-isostearylalkohol og en fettsyreester av polyoksyetylensorbitan. I dette til-felle kan det innlemmes tilstrekkelig natriumklorid, glukose eller glyserin til å gjøre oppløsningen isotonisk i disse preparater; eller det kan tilsettes vanlige oppløseliggjørende midler, buffere eller smertereduserende midler.
I tillegg kan det om nødvendig tilsettes fargestof-fer, preserveringsmidler, parfyme, aroma, søtningsmidler og et annet medikament.
Mengden aktiv bestanddel inneholdt i disse preparater er ikke spesielt begrenset og kan velges innen et vidt område. Generelt kan 1-70 vekt%, fortrinnsvis 1-30 vekt%, av den aktive bestanddel være til stede i hele preparatet.
Selv om doseringen kan variere avhengig av pasientens symptomer, alder og kroppsvekt, samt måten medikamentet til-føres på og formen på medikamentet, kan det til en voksen pasient gis daglig en største mengde på 5000 mg (fortrinnsvis 1000 mg, og mer foretrukket 500 mg), og en minste mengde på 5 mg (fortrinnsvis 10 mg, og mer foretrukket 50 mg).
Osteoporose kan bedømmes ved å måle bendensitet. Bendensitet kan måles ifølge metoden rapportert blant annet i Radioisotope, 37, (9), 521-524 (1988) eller i Rinsho-Hoshasen, 35, (1), 41-48 (1990).
Alternativt kan bendensitet måles ved å benytte den enkle foton-absorpsjonsmetoden [Science, 142, 230-236 (1963) eller den kvantitative CT-metoden [Invest. Radiol. 12, 541-551
(1977)].
Virkningen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet som beskrevet i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Måling av bendensitet
Tre grupper dyr ble testet:
1. "Zucker Diabetic Fatty"-rotter ("ZDF-rotter"): disse er forsøksdyr med spontan diabetesmellitus. Et testmedikament i et konvensjonelt F2 pulverfdr ble tilført dyrene. Denne gruppe betegnes som "ZDF-testgruppen". 2. ZDF-rotter som ble gitt F2 pulverfor uten medikament. Denne gruppe betegnes "ZDF-kontrollgruppen". 3. Normale forsøksrotter (dvs. ikke ZDF-rotter) som ble gitt F2 pulverf6r uten medikament. Denne gruppe betegnes som "normalgruppen".
Forbindelse nr. 1, eller 5-[4-(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetoksy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion, også kjent som "troglitazon", ble gitt til 6 uker gamle ZDF-rotter ved å blande det inn i F2 pulverfdr i en mengde på 0,2 % vekt/vekt over en periode på 13 uker. Gjennomsnittsdoseringen var 165 mg/kg/døgn. Med denne dosering var diabetes under full kontroll. Ved 19 ukers alder ble rottene ofret ved eterbe-døvelse fulgt av blodtapping fra abdomina-aorta. Femoral-benene ble skåret ut for å måle benmineraldensiteten. For røntgenmålingen ble det benyttet "Bone Mineral Density Measur-ing Apparatus" (DCS-600R, Aloka, Japan).
Resultatene er vist i Tabell 2.
1) Verdiene for benmineraldensitet er gitt som middelverdi
± standardavvik. 2)<*>og<*>angir signifikante forskjeller i forhold til verdien for ZDF-kontrollrotter ved henholdsvis p<0,05 og p<0,001.
Slik det tydelig fremgår av Tabell 2 viste tiazolidin-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse, og farmasøy-tisk akseptable salter derav, en utmerket forbedring i benmineraldensitet .
Eksempel 2
Sammenligning av virkningene av troglitazon og pioglitazon på
benmineraldensitet
Forsøket rapportert i Eksempel 1 ble gjentatt, ved å benytte fire grupper rotter:
1. En normalgruppe (som i Eksempel 1).
2. En ZDF-kontrollgruppe (som i Eksempel 1).
3. En ZDF-testgruppe hvor troglitazon var til stede i foret i en mengde på 0,2 %, hvilket resulterte i et gjennom-snittlig opptak på 132 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-troglitazongruppen"). 4. En ZDF-testgruppe hvor pioglitazon var til stede i f6ret i en mengde på 0,067 %, hvilket resulterte i et gjen-nomsnittlig opptak på 52,6 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-pioglitazongruppen").
Pioglitazon er mer aktivt enn troglitazon og det behøves derfor mindre for å oppnå en anti-diabetisk virkning. Med de benyttede doser av både pioglitazon og troglitazon ble diabetes fullstendig kontrollert hos ZDF-rottene.
Resultatene er vist i Tabell 3.
Av disse resultater kan det ses at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (troglitazon) økte BMD fra det reduserte nivå hos ZDF-kontrollrottene nesten til nivået funnet hos normale rotter. Derimot reduserte pioglitazon BMD til under nivået funnet hos ubehandlede ZDF-rotter, hvilket antyder at det vil ha som uheldig bivirkning en initiering eller forsterkning av osteoporose hos pattedyr med diabetes.
Eksempel 3
Sammenligning av virkningene av troglitazon og pioglitazon på bendensitet
Forsøket rapportert i Eksempel 1 ble gjentatt, men kun i 4 uker og det ble anvendt 6 grupper med rotter:
1. En normalgruppe (som i Eksempel 1).
2. En ZDF-kontrollgruppe (som i Eksempel 1).
3. En ZDF-testgruppe hvor troglitazon var til stede i foret i en mengde på 0,05 %, hvilket resulterte i et gjen-nomsnittlig opptak på 43,5 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-lavtroglitazongruppen"). 4. En ZDF-testgruppe hvor troglitazon var til stede i f&ret i en mengde på 0,1 %, hvilket resulterte i et gjennom-snittlig opptak på 89,8 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-høytroglitazongruppen"). 5. En ZDF-testgruppe hvor pioglitazon var til stede i foret i en mengde på 0,0125 %, hvilket resulterte i et gjen-nomsnittlig opptak på 12,4 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-lavpioglitazongruppen"). 6. En ZDF-testgruppe hvor pioglitazon var til stede i foret i en mengde på 0,025 %, hvilket resulterte i et gjen-nomsnittlig opptak på 23,1 mg/kg/døgn (heretter betegnet "ZDF-høypioglitazongruppen").
Med disse doser av troglitazon og pioglitazon kon-trolleres ikke diabetes, eller bare delvis.
Resultatene er vist i Tabell 4.
Av disse resultater kan det ses at bare troglitazon forbedrer BMD sammenlignet med ZDF-kontrollgruppen, mens pioglitazon ikke er virkningsfull. Ved disse doseringsnivåer har imidlertid både troglitazon og pioglitazon ufullstendig virkning mot diabetes.
Eksempel 4
Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet av troglitazon ble undersøkt på konvensjonell måte.
Til 3 ddy-mus ble det gitt oralt en dose på 300 mg/kg
av troglitazon. Etter 5 døgn var alle mus i live.
De akutte toksisiteter av forbindelser nr. 2, 3, 4 og 10 ble undersøkt på tilsvarende måte ved oral tilførsel. Alle verdier for akutt toksisitet ble funnet å være større enn 300 mg/kg.
Fremstilling
Kapsel- fremstilling
Claims (23)
1. Anvendelse av en tiazolidin-forbindelse ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av osteoporose, hvilken tiazolidin-forbindelse er en forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1> ogR<2> er like eller forskjellige fra hverandre og representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer,
R <3> representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-6 karbonatomer, en sykloalkenylkarbonylgruppe med 5-7 karbonatomer i sykloalkandelen, en benzoylgruppe, en naftoylgruppe, en benzoyl- eller naftoylgruppe som er substituert med minst én av substituentene a definert nedenfor, en heterosyklisk acylgruppe hvor den heterosykliske del har 4-7 atomer i ringen, hvorav 1-3 er nitrogen- og/eller oksygen- og/eller svovel-heteroatomer, en fenylacetylgruppe, en fenylpropionyl-gruppe, en fenylacetyl- eller fenylpropionyl-gruppe som er substituert med minst én halogensubstituent, en cinnamoyl-gruppe, en alkoksykarbonylgruppe med 1-6 karbonatomer i alkoksydelen eller en benzyloksykarbonylgruppe,
R<4> og R <5> er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, eller R <4> og R <5> sammen representerer en alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer,
n er 1, 2 eller 3,
Y og Z er like eller forskjellige fra hverandre og hver repre
senterer et oksygenatom eller en iminogruppe, og substituenter a er valgt blant alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, alkoksygrupper med 1-4 karbonatomer, halogenatomer, hydroksygrupper, aminogrupper, alkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer, dialkylaminogrupper med 1-4 karbonatomer i hver alkyldel, og nitrogrupper,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor tiazolidin-forbindelsen har formelen (Ia):
hvorR<1> ,R<2> ,R<3> , R4 ogR<5> er som definert i krav 1.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R <1> representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer .
5. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R3 representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med 2-4 karbonatomer.
6. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R4 representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.
7. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R5 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbon atomer.
8. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor:
R <1> representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R3 representerer et hydrogenatom, en alifatisk acylgruppe med 1-4 karbonatomer, en usubstituert benzoyl- eller naftoylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med 2-4 karbonatomer,
R4 representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R5 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
9. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R3 representerer et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe.
10. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor:
R<1> representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer,
R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R3 representerer et hydrogenatom, en acetylgruppe, en benzoylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe,
R4 representerer en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og R5 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
11. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R <1> representerer en metylgruppe.
12. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R2 representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
13. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R3 representerer et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe .
14. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R4 representerer en metyl- eller en t-butylgruppe.
15. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R <5> representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
16. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor:
R <1> representerer en metylgruppe,
R <2> representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R <3> representerer et hydrogenatom, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe,
R <4> representerer en metyl- eller en t-butylgruppe, og R <5> representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe.
17. Anvendelse ifølge krav 1, hvor Y representerer et oksygenatom.
18. Anvendelse ifølge krav 1, hvor Z representerer et oksygenatom.
19. Anvendelse ifølge krav 1, hvor både Y og Z representerer oksygenatomer.
20. Anvendelse ifølge krav 1, hvor n er 1.
21. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor tiazolidin-forbindelsen er minst én av:
5-[4-(6-hydroksy-2,5,7, S-tetramet <y> lkroman^-ylmetok-sy )benzyl] tiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-hydroksy-2-metyl-7-t-butylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion:
5-[4-(6-hydroksy-2-etyl-5,7,8-trimetylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-hydroksy-2-isobutyl-5,7,8-trimetylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-acetoksy-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]tiazolidin-2,4-dion;
5-[4-(6-etoksykarbonyl-2,5,7,8-tetrametylkroman-2-ylmetok-sy)benzyl]-tiazolidin-2,4-dion; og
farmasøytiske akseptable salter derav.
22. Anvendelse ifølge krav 1-21, ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av osteoporose hos pasienter som lider av diabetes.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor den nevnte diabetes er ikke-insulinavhengig diabetes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33844095 | 1995-12-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO965563D0 NO965563D0 (no) | 1996-12-23 |
| NO965563L true NO965563L (no) | 1997-06-27 |
Family
ID=18318184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO965563A NO965563L (no) | 1995-12-26 | 1996-12-23 | Behandling og profylakse av osteoporese |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804590A (no) |
| EP (1) | EP0783888A1 (no) |
| AU (1) | AU714926B2 (no) |
| CA (1) | CA2193751A1 (no) |
| CZ (1) | CZ283229B6 (no) |
| HU (1) | HUP9603607A3 (no) |
| IL (1) | IL119894A (no) |
| NO (1) | NO965563L (no) |
| NZ (1) | NZ314003A (no) |
| RU (1) | RU2146521C1 (no) |
| TW (1) | TW401297B (no) |
| ZA (1) | ZA9610901B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008208A (en) | 1995-10-23 | 1999-12-28 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CZ298812B6 (cs) * | 1996-07-01 | 2008-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| WO1998017267A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| US6011036A (en) * | 1997-04-15 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1998052946A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-11-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension |
| GB2335597A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Glaxo Group Ltd | Stereoisomers of Troglitazone in the Treatment of Diabetes |
| WO2000018745A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| WO2000018746A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| WO2000018748A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
| WO2000025781A1 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation |
| US7407978B2 (en) * | 1999-04-06 | 2008-08-05 | Theracos, Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
| US6846496B1 (en) | 1999-10-15 | 2005-01-25 | Orion Corporation | Treatment of osteoporosis |
| GB0003310D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Univ Sheffield | Bone formation |
| DE102005048483A1 (de) * | 2005-10-07 | 2007-06-14 | Schulz, Jörg, Prof. Dr.med. | Mittel zur Therapie und Prophylaxe des Diabetes mellitus |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6054379A (ja) * | 1983-09-05 | 1985-03-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途 |
| AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| NO179246C (no) | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| NO302471B1 (no) | 1991-12-26 | 1998-03-09 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser og farmasöytisk preparat |
| NO302519B1 (no) * | 1991-12-26 | 1998-03-16 | Sankyo Co | Tiazolidinforbindelser som inneholder en kinongruppe, og farmasöytisk preparat |
| JPH05213763A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 易吸収活性化カルシウム製剤 |
| ZA936324B (en) | 1992-08-31 | 1994-03-22 | Sankyo Co | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties their preparation and their therapeutic uses |
| JPH072848A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
| US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
| JPH07258132A (ja) * | 1994-03-18 | 1995-10-09 | Sankyo Co Ltd | 新規ヒドロキノン化合物 |
| CA2145257A1 (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-24 | Takashi Fujita | Thiazolidine and oxazolidine derivatives, their preparation and their medical use |
| IL113313A (en) | 1994-04-11 | 1999-09-22 | Sankyo Co | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5476865A (en) * | 1994-07-06 | 1995-12-19 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
| JPH0892249A (ja) * | 1994-07-20 | 1996-04-09 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
| CA2159938A1 (en) | 1994-10-07 | 1996-04-08 | Hiroaki Yanagisawa | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| JPH08157461A (ja) * | 1994-12-07 | 1996-06-18 | Sankyo Co Ltd | スルホン誘導体 |
| CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1996
- 1996-12-20 EP EP96309418A patent/EP0783888A1/en not_active Ceased
- 1996-12-23 NZ NZ314003A patent/NZ314003A/xx unknown
- 1996-12-23 NO NO965563A patent/NO965563L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 US US08/770,554 patent/US5804590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 CA CA002193751A patent/CA2193751A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-23 CZ CZ963827A patent/CZ283229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ZA ZA9610901A patent/ZA9610901B/xx unknown
- 1996-12-24 IL IL11989496A patent/IL119894A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-24 AU AU76503/96A patent/AU714926B2/en not_active Ceased
- 1996-12-25 RU RU96124376A patent/RU2146521C1/ru active
- 1996-12-26 TW TW085116096A patent/TW401297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-27 HU HU9603607A patent/HUP9603607A3/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ314003A (en) | 2000-12-22 |
| CZ382796A3 (en) | 1997-07-16 |
| CA2193751A1 (en) | 1997-06-27 |
| RU2146521C1 (ru) | 2000-03-20 |
| AU714926B2 (en) | 2000-01-13 |
| EP0783888A1 (en) | 1997-07-16 |
| IL119894A0 (en) | 1997-03-18 |
| TW401297B (en) | 2000-08-11 |
| HU9603607D0 (en) | 1997-02-28 |
| CZ283229B6 (cs) | 1998-02-18 |
| US5804590A (en) | 1998-09-08 |
| HUP9603607A2 (hu) | 1998-07-28 |
| AU7650396A (en) | 1997-07-03 |
| HUP9603607A3 (en) | 1999-03-29 |
| IL119894A (en) | 2000-09-28 |
| NO965563D0 (no) | 1996-12-23 |
| ZA9610901B (en) | 1997-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO965563L (no) | Behandling og profylakse av osteoporese | |
| JP4879152B2 (ja) | 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤としてのアゾール | |
| JP6938705B2 (ja) | 多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬 | |
| HUT75873A (en) | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents for treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus | |
| JP2004521113A (ja) | マロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤を用いた疾患の治療法 | |
| JP2007501233A (ja) | マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なシアノアミド化合物 | |
| US5753681A (en) | Treatment and prophylaxis of pancreatitis | |
| CA2862602A1 (en) | Therapeutic agent for diabetes | |
| US20070287685A1 (en) | Medicinal composition containing FBPase inhibitor | |
| EP1535630A1 (en) | Preventive for the onset of diabetes | |
| AU2021288679A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
| RU2167656C2 (ru) | Применение инсулинового сенсибилизатора для лечения и профилактики панкреатита | |
| RU2093149C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии, связанной с тучностью | |
| US20050245577A1 (en) | Drug for kidney failure containing oxaluric acid derivative | |
| EP0759298A2 (en) | Pyrazolopyrimidine derivates as antihypertensive agents | |
| MXPA97002058A (en) | Treatment and profilaxis of pancreati | |
| JPH09235229A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JP2004123734A (ja) | オキサルル酸誘導体を含有する腎不全用剤 | |
| JP2006193516A (ja) | ＦＢＰａｓｅ阻害剤を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |