TW401297B - Treatment and prophylaxis of osteoporosis - Google Patents

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TW401297B
TW401297B TW085116096A TW85116096A TW401297B TW 401297 B TW401297 B TW 401297B TW 085116096 A TW085116096 A TW 085116096A TW 85116096 A TW85116096 A TW 85116096A TW 401297 B TW401297 B TW 401297B
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TW085116096A
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Toshihiko Fujiwara
Masaaki Miyamoto
Hiroyoshi Horikoshi
Original Assignee
Sankyo Co
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Description

• Γ α·7 ^ ϋ J. V ν « Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( 1 ) 1 1 本 發 明 係 關 於 一 % 列 已 知 之 H塞 唑 啶 衍 生 物 於 骨 質 疏 鬆 1 1 症 之 治 療 及 預 防 9 待 別 於 亦 苦 於 糖 尿 病 或 前 糖 尿 病 性 或 1 I 糖 尿 病 關 連 狀 況 患 者 之 新 穎 用 途 〇 /-V I 1 I 骨 質 疏 鬆 症 經 常 於 年 長 患 者 中 見 到 ♦ 其 數 百 增 加 » 待 先 閱 1 I 讀 1 別 於 閉 經 後 婦 女 〇 近 年 糖 尿 病 患 者 之 數 百 亦 增 加 〇 依 此 背 1 I 9 苦 於 骨 質 疏 鬆 症 及 糖 尿 病 兩 者 之 患 者 數 百 頗 為 增 加 〇 之 注 1 I 意 I 結 果 骨 質 疏 鬆 症 之 治 療 及 預 防 * 特 別 對 於 耱 尿 病 患 者 事 項 1 I 真 » 近 來 變 得 漸 增 重 要 〇 填 寫 雖 然 未 知 於 某 些 類 型 之 糖 尿 病 與 骨 質 疏 鬆 症 之 間 是 否 本 頁 丨 •有 直 接 的 因 果 關 傜 » 但 很 多 機 制 已 提 議 糖 尿 病 患 者 起 因 、〆 1 | 於 骨 質 疏 鬆 症 > 例 如 下 列 1 I 由 於 商 血 糖 症 誘 發 滲 透 性 利 尿 所 引 起 的 鈣 分 泌 增 加 1 由 於 維 生 素 D 代 謝 作 用 案 亂 所 引 起 的 腎 鈣 再 吸 收 降 低; 訂 1 消 化 道 鈣 吸 收 降 低 晒 1 1 由 於 慢 性 m 減 少 及 由 於 副 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 官 能 不 全 所 引 1 1 起 的 骨 代 謝 作 用 降 低 1 I 骨 形 成 降 低 t 或 胰 島 素 作 用 缺 乏 〇 1 然 而 因 為 糖 尿 病 關 連 性 骨 質 疏 鬆 症 之 起 因 未 被 確 立 1 1 9 故 治 療 及 預 防 的 適 當 方 法 未 確 定 〇 1 I 許 多 哮 唑 啶 衍 生 物 已 知 知 用 於 糖 尿 病 之 治 療 及 預 防 0 1 1 此 類 化 合 物 之 實 例 掲 示 於 EP 6 7 8 5 1 1、 E P 6 7 6 3 98 S EP 1 I 590 7 9 3、 ΕΡ 5 4 3 662 E P 5 4 9 3 6 6、 EP549 3 6 5 S EP708 098 1 I 和 US 4 6 87 7 7 7 〇 其中, 相信結構最接近本發明化合物之 1 化 合 物 為 掲 示 於 E P 6 7 6 3 9 8 〇 -3 數份先前技術文件提議其 1 J 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(2 ) 中掲示之化合物可用於治療和/或預防骨質疏鬆症及糖 尿病。然而,最近報告〔J.Bone & Mineral Research, 10(1), S361(1995),由 C. Jennermann等人取名為"
Effects of thiazolidinediones on bone turnover in the rat"文件之摘要〕提議,決無肋於治療和/或 預防骨質疏鬆症,此些瞎唑啶衍生物,特別是 Pioglitazone(商業化的主要候選者之一),事實上導致 骨流失,由骨礦物質密度(”BMD”)降低所評估,因此增 加骨質疏鬆症。 吾等現今發現此些先前技術化合物可治療骨質疏鬆症 及糖尿病兩者,雖然不是同時地,因為抗糖尿病及抗骨 質疏鬆症功效為在不同劑量下展現。特別地,先前技術 化合物之劑量被指為高於其有效對抗骨質疏鬆症者為顯 著低於治療糖尿病所需者。確實,在此些先前技術化合 物有效於對抗糖尿病之劑量下,其引起骨礦物質密度的 降低。於其有效對抗骨質疏鬆症之劑量下,其為無效或 僅部分有效於對抗糖尿病。由於,如前所解釋,糖尿病 及骨質疏鬆症為經常同時於相同患者中出現,故醫生需 選擇以此些藥物治療糖尿病且不治療骨質疏鬆症(且經 常冒險使骨質疏鬆症惡化)或者以此些藥物治療骨質疏 鬆症,但以一不足以治療糖尿病之劑量。實際地,其意 指具有骨質疏鬆症及糖尿病之患者無法以此些藥物治療 其一種疾病。 然而,吾等現今發·現某待定種類之已知Ρί唑啶衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨0乂297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 401Z27 A7 B7 五、發明説明(3 ) 可用於治療及預防骨質疏鬆症及糖尿病或前糖尿病性或 糖尿病關連狀態,且,以此待定種類之瞎唑啶衍生物, 於其可完全有效對抗糖尿病之劑量下,其亦可有效對抗 骨質疏鬆症。 本發明所使用之化合物為某些掲示於曰本專利公開申 請案昭6 0 - 5 1 1 8 9、美國專利N 〇 . 4 5 7 2 9 1 2及歐洲專利N 〇 . 139421中,其被提議用於治療及預防糖尿病,但非用於 骨質疏鬆症。 吾等現今發現一集列可於同時且於同患者中用於作為 抗骨質疏鬆症及抗糖尿病藥物之喀唑啶衍生物。 本發明因此提供一種瞎唑啶化合物於製造治療或預防 骨質疏鬆症醫藥之用途,其中該瞜唑啶化合物為式(I) 化合物或其製藥容許鹽: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作杜印震 其中: R1和R2為彼此相同或相異且各為氫原子或具有1至 5個磺原子之烷基; R3為氫原子、具有1至6値硪原子之脂族醯基、於 環烷部分具有5至7個磺原子之環烷羰基、苯甲醯基、 策m基、苯甲醯基或萊醯基其經取代以至少一個如下定 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨Ox:297公釐) A7 B7 五、發明説明(4 ) 義之取代基α、雜環醯基其中雜環部分具有4至7橱環 原子其1至3個為氮和/或氧和/或硫雜原子、苯乙醒 基、苯丙醯基、苯乙醯基或苯丙醯基其經取代以至少一 個鹵素取代基、肉桂醯基、於烷氧基部分具有1至6値 磺原子之烷氣羰基或苄氧羰基; R4和Rs為彼此相同或相異且各為氫原子或具有1至 5個碩原子之烷基或具有1至5個磺原子之烷氣基,或 R4和R5共同代表具有1至4値磺原子之伸烷二氧基; η為1、2或3 ; Υ和Ζ為彼此相同或相異且各為氧原子或亞胺基;且 取代某α為選自:具有1至5個磺原子之烷基,具有1 至4個碩原子之烷氧基、鹵原子、羥基、胺基、具有1 至4锢碩原子之烷胺基、於各烷基部分具有1至4個硪 原子之二烷胺基,及硝基《> 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於本發明之化合物中,於R1為代表具有1至5個磺 原子之烷基方面,其可為具有1至5値碩原子之直或分 支鍵烷基,且其例包括甲基,乙基,丙基,異丙基,丁 基,異丁 _,第二丁基,第三丁基,戊基和異戊基,其 中以甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基和戊基 為較佳。其中,以具有1至4個磺原子之烷基為更佳, 且以甲基為最佳。 於R2或R5為代表具有1至5個碩原子之烷基方面, 其可為具有1至5個碩原子之直或分支鐽烷基,且其例 包括甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基,第二 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ 297公漦) 401207 Μ Β7 五、發明説明(
X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 至 異— 烷醯甲和碩 及 第 基,甲 氩 S5之丁 以基個 # 述 基,;鍵基為 和 基 子異中醯 4 π 前:鐽基基支氣佳 氟 丙^56原 '其戊至SS如括支丁丁 分丁較 為 ,ρ。 碩基,、1 _ 値包分異三或-中 佳 基,佳rl艏酷基基有3®一例或,第直基其 較 乙中最 U6 丁醯醯具。 少實直基和為氧, 中 ,其為纟至、已 丁以佳 ^ 至之為丁基可丙基 其 基。基 1 基或異別最ti以 α 可,甲其異氧 , 可R 甲佳甲 有醯基 、待為 代基其基為 ,,丁 子 以較以 具丙醯基,基α,取代,丙佳基基三 原 面 中為且 δ 為、戊醯基醯 ί 經取基異較氧氧第 碘 其基 ,ί 佳基待 丁醅乙;;;或類烷,中烷丙和 和 ,戊佳 — 較醯、、族以S3代此之基其之,基 溴 基 酿 基和更S3,乙基基脂且 取。子丙,子基氧 、 戊基為 基、醯醯些佳S#未α原,基原氣丁 氣 異丁基 Μ 鍵基戊丙此較 W 為基磺基丁磺乙二 、 和異烷ifl支醯異、。為 Θ 可代個乙三個,第 氟 ’,之 U 分甲、基佳基tl環取 4 ,第 4 基, 如 基基子W或如基醯較醯U香之至基和至氧基 , 戊丁原 '直例醯乙為院、芳下 1 甲基 1 甲氧.,子 ...... ,,碩R3之,戊 、基之R3中如有如 丁有如 丁基原子基基 基基個於子基 、基醯子於其示具,二具,異氣鹵原羥胺 丁丙 3 原醯基醯己原 基例 7~ 訂 ^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 40U37 A7 A7 B7 五、發明説明(6 ) 具有1至4値碩原子之烷胺基,其可為直或分支鏈基 ,如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、 異丁胺基、第二丁胺基和第三丁胺基,其中較佳為甲 胺基; 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於各烷基部分具有1至4個磺原子之二烷胺基,其可 為直或分支鍊基,如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基 、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二-第二丁 胺基、二-第三丁胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-丁胺基、N-甲基-N-異丁胺基、N-甲基-N-第二-丁胺基、N-甲基 -N-第三-丁胺基、N-乙基-N-丙胺基、N-乙基-N-異丙 胺基、N-乙基-N-丁胺基、N-乙基-N-異丁胺基、N-乙 基-N-第二-丁胺基、N-乙基-N-第三-丁胺基、N-丙基 -N-異丙胺基、N-丙基-N-丁胺基、N-丙基-N-異丁胺 基、N-丙基-N-第二-丁胺基、N-丙基-N-第三-丁胺基 、N-異丙基-N-丁胺基、N-異丙基-N-異丁胺基、N-異 丙基-H -第二-丁胺基、N -異丙基-N -第三-丁胺基、N-丁基-N-異丁胺基、N-丁基-N-第二-丁胺基、N-丁基 -N-第三-丁胺基、N-異丁基-N-第二-丁胺基、N-異丁 基-N-第三-丁胺基和N-第二丁基-N-第三-丁胺基,其 中較佳為二甲胺基;和 硝基。 於R3為代表經取代苯甲醯基或桊醯基方面,對於取 代基數目並無特別限制,除了其受可取代位置數目(於 -8 -本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) A ^ Γ <r\^ A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 限値 苯甲胺4-苯17子, 為佳具為雜<).氣 所一 括苯甲«-代 原基S佳最中個。基基 CU、 礙於 包氣二 取Ϊ5碩羰 I更且基兩子醯醯E)E±氟 障大 例-3-一未 ir,個環或M糖甲i£w為 ii於S2 、第為 中8W Μ子2雜®硫括盼 立。。之、基-佳 ® 至和¾原或於 一 或包瞎Mir基 受基異基基一較。以6»uiil 。或\例3-WM代 能代相酿酷甲5-,基lr計幾 1値為子子和»為旧“取 可取或萘甲苯 3中醯Er總己 17 佳原原氣之佳基EJ素 在為 塞 及値同或苯基、其甲肖有環it?至更雜氮為基更羰 W 鹵 7)3 相基氟胺基。苯 具、1«:4 ,硫為値醯s(啶 Μ 此 為至此醯3-4-醯基為’中基 面有個或有一環㈣吡 Μ , 中1彼甲、、甲醛佳 基羰 具 3 \ 所或雜 Μ4-㈣基 醯為可苯基基苯萘最 體戊 。^分至和佳個佳 和^代 甲佳£代!§§1!基2-且-全*1佳11部1氣較兩較_1)^»取 «較代取Φ&®和於括較1Κ®其或,,。«||#^素 於,取未苯苯甲1-基 而包為1Γ雜 ,\面地族}、驗 鹵 ) 或常此及基«2-及 silr因例基 α 。子和方對香基 7 5 通,代硝二 、基莆 t 且實羰 U 基原氮子相芳醯一 ( 為,面取4-4-基酵1-W ,之己 W之環為原且為糖基 W少 明 中而方經、3’醯甲和3,,子基環4基個,雜,佳2-羰3a至 説 醯然基類基、甲苯基R3原類以R3羰 6 個個子較為啶R3以 明 甲。代此II基苯基醛於硪此中於至至 13 原基佳吡於代 發 苯制取 甲醯基羥甲 艏。其 接 5 為有氮環更3-取 五 m m —m ^^^1 nn nn ^1 ^ *m 1^ ml nn m ^n 1J -", 、vd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 401Z27 A7 B7 五、發明説明(8 ) 佳類 較此 » 0 基基 代代 取取 素素 齒齒 類個 此 1 個為 5 佳 至更 1 .且 有’ 可基 且代 ,取 子素 原鹵 碘個 或 3 溴至 括 包對 例 、 實基 之醯 基乙 對 碘 基鄰 醯 、 乙基 苯醯 氣乙 -苯 對 氯 基鄰 醯 、 乙基 苯醯 氟乙 -苯 氟 苯 溴乙 -苯 醅基 乙醯 苯乙 氣苯 I 丨 碘 間-、 間 基 、 醯基 乙醯 苯乙 碘苯 0 I 、間 基 、 醯基 乙醯 苯乙 溴苯 - 氟 鄰-« 、間 基 、 醛基 苯 4 基 氣 2 苯 二 、氟 4-基-2’ 0 、 乙 對 基苯 酷碘 乙二 基 醯 丙 基 、基醯 基苯1¾ 醯氛丨 乙-苯 氟 二 、對 4-基 T 2’醇3 、乙 、 基 對苯 T溴 苯 溴二 基 酵 丙 對 基基 苯酵 氟丙 一 \1/ 鄰基 T苯 3碘 / I 基鄰 酷T 丙3 \J / 基基 苯醯 氣丙 - v\/ 鄰基 T苯 3溴 f 一 基鄰 醛T 丙3 \—/ 、 基基 苯酷 碘丙 基基 苯醯 氟丙 I \—/ 間基 T苯 3碘’ - 基間 醯T 丙3 \—/ 、 基基 苯醯 氯丙 t \—/ 間基 T苯 3溴 基 醛 丙 間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、和 基基 醯醯 丙丙 \1/ XI/ 基基 苯苯 基基 醯醛 丙丙 VI/ \/ 基基 苯苯 氟碘二 二 氣溴氣二一一卜 1 I 對 4 4 1 , , 以 2 2 I { { 中 3 3 其 佳 最 為 基 醯 乙 苯 具 分 部 基 氧 烷 於 為 可 其 面 方 基 羰 氣 烷 表 代 為 支丙 分異 或 、 直基 之羰 子氧 原丙 磺 、 個基 7 羰 至氣 2 乙 計 、 總基 即玻 ,氧 子甲 原如 磺, 個基 6 玻 至氣 1 烷 有鐽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三至 第 2 、有 基具 羰為 氧佳 丁較 C 二中基 第其羰 、 ,氧* *礼 羰羰佳 氧氣最 丁己且 異和基 、基羰 基羰氣 羰氧烷 氧戊之 丁 / 子 、基原 基羰碩 羰氣個 氧丁 4 子 原 碩 個 5 至 IX 有 具 為 可 其 面 方 基 烷 表 代 為 丁 基 丙 異 基 丙 基 乙 基 甲 如 基 烷 鍵 支 分 或 直 之 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4規格(210〆297公犛) Α7 4ΰ1237 Β7 五、發明説明(9 ) 基、異丁基、第三丁基和戊基,其中較佳為具有1至4 個碳原子之烷基,更佳為甲基或第三丁基,且最佳為甲 基。 於R4或R5為代表烷氣基方面,其可為具有1至5個 磺原子之直或分支鐽烷氣基,如甲氣基、乙氣基,丙氣 基,異丙氣基、丁氣基、異丁氧基、第三丁氣基和戊氧 基,其中較佳為具有1至4値磺原子之烷氧基,更佳為 甲氧基或第三丁氧基,且最佳為甲氧基。 於R4或R5共同代表伸烷二氣基方面,其具有1至4 値碩原子且實例包括甲二氣基、乙二氣基,丙二氧基, 三甲二氧基和四甲二氣基,其中以甲二氣基和乙二氧基為 較佳。 η為1、2或3,但較佳為1。 Υ和Ζ為彼此相同或相異且各為氣原子或亞胺基,較 佳為氣原子;然而,較佳兩者均為氣原子。 本發明之較佳化合物為式(la)化合物及其製藥容許鹽:
其中: R1、R2、R4和Rs為彼此相同或相異且各為氫原子 或具有1至5個碳原子之烷基;且 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21» a 297公釐) ---------I V:-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 401237 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
五、發明説明 ( 10 ) 1 1 R Ξ 為氫原子、 具有1 至6 個碩原子之脂族醯基、笨 1 1 甲 醯 基 蔡 甲 醯 基 、 苯 甲 m 基 或 萘 甲 醯 基 其 經 取代以至 1 I 少 一 個 如 下 定 義 之 取 代 基 a > 或 於 烷 氣 基 部 分 中具有1 '—N 請 1 1 至 6 m 5只 原 子 之 院 氣 羰 基 y 先 閱 1 I 讀 1 1 取 代 基 a 為 選 白 具 有 1 至 4 個 碩 原 子 之 烷 基 ,具有1 背 1 I 至 4 個 硪 原 子 之 院 氧 基 鹵 原 子 羥 基 、 胺 基 、具有1 之 注 1 I 意 | 至 4 値 碳 原 子 之 烷 胺 基 於 各 烷 基 部 分 具 有 1 至4値碳 事 項 1 I 再 { 原 子 之 二 院 胺 基 » 和 硝 基 〇 填 寫 本 發 明 化 合 物 之 較 佳 種 類 為 式 (I )或(I a )化合物及其 本 頁 製 藥 容 許 鹽 類 及 酯 類 > 其 中 1 1 (Α )R 1 為 具 有 1 至 4 個 磺 原 子 之 烷 基 0 1 I (Β )R 2 為 氫 原 子 或 具 有 1 至 3 個 碩 原 子 之 烷 基 〇 I (C )R 3 為 氫 原 子 具 有 1 至 4 痼 m 原 子 之 脂 族 醯基、未 訂 I 取 代 苯 甲 醯 基 或 萘 醯 基 \ 或 具 有 2 至 4 個 碩 原 子之院氧 1 I 羰 基 〇 1 1 (D) R 4 為 具 有 1 至 4 個 m 原 子 之 烷 基 〇 1 | (Ε )R 5 為 氫 或 具 有 1 至 3 個 碩 原 子 之 烷 基 〇 1 尤 其 * 於 上 逑 化 合 物 中 J 較 佳 為 式 (I )和( la )化合物 1 1 > 其 中 R ] 為如上述( A) 中 之 定 義 R 2 為如上述(B )中之 1 1 定 義 R 1為如上述(C) 中 之 定 義 R 4 為如上逑(D )中之 1 1 I 定 義 、 且 R - >為如上述(E ) 中 之 定 義 〇 1 1 本 發 明 化 合 物 之 更 佳 種 類 為 式 (I )Ϊ 3 ( la )化合物及其 1 | 製 藥 容 許 鹽 類 > 其 中 : 會 1 1 (F )R X 為 具 有 1 至 4 個 碩 原 子 之 院 基 〇 1 1 -1 2 - 1 ! I I 本紙浪尺度適用1丨,國國家標準(CNS ) Λ4規格(21〇κ297公釐) 401297 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明 ( 11) 1 1 (G )R 2 為 氫 原子 或 具 有 1 至 3 傾 磺 原 子之烷基》 1 1 (H )R 3 為 氫 原子 、 乙 醯 基 苯 甲 醯 基 或乙氣羰基。 1 I (I )R 4 為 具 有1 至 4 個 磺 原 子 之 烷 基 〇 請 1 1 (J )R 5 為 氫 原子 或 具 有 1 至 3 個 碳 原 子之烷基。 先 聞 1 1 -士 1 I 尤 其 > 於 上述 化 合 物 中 9 較 佳 為 式 (I )和 U a )化合物 背 1 I 9 其 中 R 為如上述( F) 中 之 定 義 R 2為如 上述(G)中之 之 注 1 | 意 I 定 義 N R = 1為如上述( H) 中 之 定 義 R ^ 1為如 上述(I)中之 事 項 1 I 再 | 定 義 且 R 5為如上述(J)中 之 定 義 填 本 發 明 化 合物 之 最 佳 種 類 為 式 (I )和(I a )化合物及其 寫 本 頁 Ί 製 藥 容 許 鹽 類, 其 中 1 | (K )R 1 為 甲 基。 1 | (L )R 2 為 氫 原子 或 甲 基 0 1 (M )R 3 為 氫 原子 - 乙 醯 基 或 乙 氣 欺 基 〇 訂 I (N )R 4 為 甲 基或 第 三 丁 基 0 1 I (〇 )R 5 為 氫 原子 或 甲 基 〇 1 1 尤 其 9 於 上述 化 合 物 中 較 佳 為 式 (I)和 (I a )化合物 1 I > 其 中 R 3 為如上述(K ) 中 之 定 義 R 2 -為如 上述(L )中之 I 定 義 > R 5為如上述(M)中 之 定 義 S R ^ 1為如 上述(N )中之 1 1 定 義 、 且 R - ;為如上述(〇) 中 之 定 義 〇 1 I 當 本 發 明 化合 物 於 其 分 子 中 内 含 至 少一個鹼基時,其 1 1 因 而 可 形 成 酸加 成 鹽 〇 此 類 酸 加 成 鹽 之實例包括:與礦 1 1 酸 9 特 別 是 氫鹵 酸 (如氫氟酸、 氫溴酸、氫 碘酸或氫氯 1 I 酸 )、 硝酸、 過氣酸、 磺酸、 硫酸或磷酸之 鹽類;與砥 1 J 院 礎 酸 如 甲烷 礎 酸 、 二 氟 甲 院 磺 酸 或乙烷磺酸之鹽類 1 1 -1 3 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(U ) ;與芳基磺酸,如苯磺酸或對-甲苯磺酸之鹽類;與有 機羧酸,如醋酸、反丁烯二酸、酒石酸、草酸、順丁烯 二酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗隳血酸、 乳酸、葡糖酸或檸樣酸之鹽類;與胺基酸,如麩胺酸或 天門冬胺酸之鹽類。此類酸加成鹽類可由傳統方式輕易 製備。 本發明化合物亦可與陽離子,如金屬,形成鹽類。此 類鹽類之實例包括:與鹼金屬,如納、鉀或鋰之鹽類; 與鹼土金屬,如錤或鈣之鹽類;與另一金屬,如鎂或鋁 之鹽類;銨鹽;有機鹼鹽類,如與甲基胺、二甲基胺、 三乙基胺、二異丙基胺、環己基胺或二環己基胺之鹽類 :及與鹼性有機酸,如離胺酸或精胺酸之鹽類。此類鹽 可同樣以傳統方式輕易製備。 本發明化合物可以各種異構物型式存在。 因此,於色谋環之第2位置及瞎唑啶環之第5位置之 磺原子均為不對稱碩原子。於各式(I)和(la)化合物中, 由此些不對稱磺原子所得之立體異構物及其等奠耳及非 等莫耳混合物均僅以一値化學式表示。依此,本發明之 範畴包括所有此些分開之異構物,及其所有混合物。 式(I)化合物其中Y及Z均為亞胺基,Y及Z均為氣 原子及Y和Z其中之一為氧原子且另一者為亞胺基者可 以各種互變異構物型式存在已述於日本專利公開申請案 昭6 0 - 5 1 1 8 9、美國專利N 〇 . 4 5 7 2 9 1 2及歐洲專利N 〇 . 1 3 9 4 2 1。 於各式(I)及(la)化合物中,互變異構物及其等莫耳 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(〔'奶)八4規格(210/ 297公釐) --------1.;-----ί ------f I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ij±2d7 A7 B7 五、發明説明(13 ) 及非等莫耳混合物均僅以一値化學式表示。依此,本發 明之範躏包括所有此些互變異構物及其所有混合物。 本發明化合物亦形成溶劑化物(例如水合物),且本發 明包括所有此類溶劑化物。 本發明額外包括所有可經生體内代謝變化而轉變成任 一種式(I)化合物或其鹽之所謂的「前體藥物」。 式(I)化合物之待殊例為式(la)化合物:
其中R1、R2、R3、R4和為如下表1中之定義。 於表中,使用下列縮寫: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
Ac: 乙 醯 基 * i Bu : 異 丁 基 t B u : 第 三 丁 基 Byr : 丁 醛 基 * B z : 苯 甲 醯 基 Etc : 乙 氧 羰 基 Et : 乙 基 * Me : 甲 基 P h : 戊 基 〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) 401S97 A7 B7 五、發明説明(l4 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 R1 R2 R3 R4 R5 1 Me Me H Me Me 2 Η Me M Me Me 3 Me H 11 H H 4 Me H H rBu H 5 Et Me II Me Me 6 <Bu Me H Me Me 7 Pn Me H Me Me 8 Me Me Ac Me Me 9 Me Me Bz Me Me 10 Me Me Etc Me Me 11 Me H Ac Me H 12 Me H H Me H 13 Me Me Byr Me Me 上列化合物中,較佳化合物為化合物N 〇 .: 1. 5-〔 4-(6 -羥基-2 ,5,7,8 -四甲基色滿-2-基甲氣基) 苄基〕Iff唑啶-2,4 -二酮; -1 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 國 國 Μ 公 431L37 A7 B7
五、發明説明(IS 一 5 三 β 舞 1 7 I 基 甲 I 2 I 基 羥 氧 甲 基 I 2 1 滿 色 基 基 IT:一氧 6 基 C ί卞 5 啶 唑 瞎 基 羥 啶 唑 ft 1J, 基 苄 \Jr 基 •’ 5 _ 酮;-二二 基 乙 甲 基- 2 I 滿 色 基 甲 三 一 5 基 丁 異 I 2 I 基 羥 基 2- 滿 色 基 甲 三 啶 唑 瞎 J 基 苄 VI/ 基 氧 甲 酮二 t 基 5+-+卞 8.基 基 氣 醯 乙 氧 甲 基 1 2 I 滿 色 基 甲 四 I 5 _ 2V* 4 ,羰 2 羞 - 氧 啶乙 UC _ 吗 6 ίίτ 甲 基 I 2 I 滿 色 基 甲 四 基 苄 \1/ 基 氣 酮二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 物 合 。化 鹽為 許物 容合 藥化 製佳 其更 及 化 為 物 合 化 佳 最 且 本歐 日及 2 > IX 如29 例57 4 於No Mu 為專 且國 $ ,β 物 、 > 9 合 8 化11 知0-5 已 6 為昭 物案 合請 。化 申 1 月 2^? No發公 物本利 合 專 利 0 專備 洲製 法 方 知 已 他 其 以 或 逑 所 獻 文 如 可 其 徑 、 途式 種型 各劑 經製 可物 鹽藥 許依 容為 藥且 製 , 其制 或限 物別 生特 衍無 啶並 唑徑 ilt途 之予 明投 發 0 本予 投 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使浮 當懸 , / 如劑 例製 。體 定液 而 、 度漿 程糖 病 、 '疾劑 及粒 別顆 性 、 、劑 齡粉 年 、 如劑 ,九 況 ' 狀劑 者片 患用 ,胺肌 時或以 劑糖予 射萄身 注葡本 用如其 使,將 當物可 。代 , 予取要 投體需 口 液若 經的 , 可常者 其通或 I 以 ; 時混射 囊摻注 P 或脈 或身靜 劑本以 乳其予 、將酸 液可基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 431237 A7 B7 五、發明説明(1& ) 肉内、皮内、皮下或腹膜内投予。當使用栓劑時,其可 予以直腸内投予。 本發明化合物可單獨或摻混以藥物製劑所一般使用之 任何已知添加劑,如賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑 、肋溶劑、矯味劑及覆被劑投予。此類製劑可依已知方 式取得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當製備片劑時,可使用此領域廣為熟知之載劑,例如 :賦形劑如乳糖、蔗糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉 、磺酸鈣、高嶺土、晶狀纖維素及矽酸;黏合劑如水、 乙醇、丙醇、純糖漿、蕕萄糖溶劑、澱粉溶液、明膠溶 劑、羧甲基纖雒素、精製蟲膠、甲基纖雒素、磷酸鉀和 聚乙烯吡咯烷酮;崩散劑如無水澱粉、藻朊酸納、洋菜 粉末、昆布粉末、重碩酸鈉、碳酸鈣、聚氣化乙烯山梨 糖醇醉脂肪酸酯、十二烷基硫酸納、硬脂酸甘油-酸酯 、澱粉和乳糖;崩散抑制劑如蔗糖、硬脂精、椰子油和 氫化油;吸收加速劑如四级銨鹼和十二烷基硫酸納;稀 釋劑如甘油和澱粉;吸附劑如澱粉、乳糖、高嶺土、膨 潤土和醪狀矽酸;和潤滑劑如精製滑石、硬脂酸鹽、粉 狀硼酸和聚乙二醇。此外,若需要,Η劑可被製成普通 的覆被片劑如糖覆被片劑、明膠覆被片劑、腸衣片劑、 薄膜覆被片劑,或為雙層片劑或多層片劑。 當製備九劑時,可使用此領域廣為熟知之載劑,例如 :賦形劑如葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子油、硬化植物油 、高嶺土和滑石;黏合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠粉末、明 _ 1 8 _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210>:2们公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 431^07 A7 B7 五、發明説明(17 ) 膠和乙醇;和崩散劑如昆布洋菜β 當製備栓劑時,可使用此領域廣為熟知之載劑,例如 :聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇酯、明膠和半合 成甘油酯。 當製備注射劑時,其較佳可為經滅菌且對血液等張之 溶&、乳劑或懸浮液。當製備此些溶液、乳劑和懸浮液 時,可使用此領域傳統使用之稀釋劑;例如,水、乙醇 、丙二醇、乙氣基-異硬脂醯醇、聚氧基-異硬脂醯醇和 聚氣化乙烯山梨糖醇酐之脂肪酸酯。於此情形中,可於 此些製劑中加入足夠的氣化納、葡萄糖或甘油以令溶液 等張;或可加入普通的肋溶劑、緩衝劑或鎮痛劑。 此外,若需要可加入色劑、保存劑、香料、調味料、 增甜劑及任何其他藥物。 此些製劑中所内含之活性成分量並無恃別限制且可於 —廣範圍内選擇。通常,於全組成物中可存在1至70% 重量比,較佳為1至3G%重量比之活性成分。 雖然劑量可視患者症狀、年齡和體重,及投予途徑和 藥物型式而定,但對成人患者可每天給予上限5000毫克 (較佳1000毫克,且更佳500毫克),及下限5毫克(較佳 10毫克,且更佳50毫克)。 骨質疏鬆症可經潮量骨密度予以評估。骨密度可依報 導之方法,例如 Radio isotope, 37, (9),52卜524(1988) 或 Rinsho-Hoshasen, 35, (1), 41-48(1990)予以測定。 選擇性地,骨密度可使用單質子吸收法〔Science, -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2】0乂 297公釐) Ί-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401S97 A7 B7 五、發明説明(IS ) 1 4 2 , 2 3 0 - 2 3 6 ( 1 9 63)〕或定量 CT 法[Invest. Radiol. 1 2 , 5 4 1 - 5 5 1 ( 1 9 7 7 )〕予以測定。 本發明化合物之功率如下列實施例所述測試。 測詈骨密麽 測試三組動物: 1.楚克(Zucker)糖尿病性胖鼠(「ZDF鼠」):其為具有 自發性糖尿病之實驗動物。試驗藥物為於傳統的F2粉狀 飼料中投予至此些動物。此組稱為「試驗ZDF組」。 2 . F 2粉狀飼料未投予藥物之Z D F鼠。此組稱為「對照Z D F 組」。 3. F2粉狀飼料未投予藥物之正常實驗鼠(即非ZDF鼠 此組稱為「正常組」。 將化合物No. 1,或5-〔 4-(6 -羥基-2, 5,7,8 -四甲基色 滿-2-基甲氣基)苄基〕瞎唑啶- 2,4-二_,亦已知為 「troglitazone」,以〇.2%w/w量混合至F2粉狀飼料, 對6週齡ZDF鼠投予13週。平均劑量為165毫克/公斤/ 天。於此劑量下,完全控制糖尿病。於19週齡,將鼠以 乙醚麻醉其後由腹主動脈放血殺死。切出股骨測量其骨 礦物質密度。為以X光測量,乃使用#礦物質測量裝置 (DCS-600R, A 1 〇 k a ,曰本)0 結果於表2。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X2W公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 431297 A7 B7 五、發明説明(19 ) 耒2 骨確物皙帟麽(mg/^n2 ) 組中之鼠數目 BMD 正常組 7 187·3±2_3* * * 對照Z D F組 7 1 6 4 · 6 土 3 · 9 試驗Z D F組 7 1 7 2 · 8 ± 7 . 2 * (請讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 骨礦物質密度值為以平均值土標準誤差描述。 2) *和* * *分別意指於P<0.05和ρ<0·0(Π下相對於對 照Z D F鼠值之顯著差異。 如表2所清楚顯示,本發明之喀唑啶衍生物及其製藥 容許鹽於骨礦物質密度上顯示出優異的改善。 奮旃例2 t, r 〇 g 1 i t. a 7 ο n ft ID pioglitazonfifra^t^^W?^?^^ 1+.龄 重覆實施例1所報導之實驗,使用4組鼠: 1.正常組(如實施例1)。 2 .對照Z D F組(如實施例1 )。 3 .試驗Z D F組,其中t r 〇 g 1 i t a ζ ο n e於飼料中以Q . 2 %量 存在,造成132毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) ^丨· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4D:1C97 A7 B7 五、發明説明(2〇 ) troglitazone ZDF組 j ) 〇 4.試驗20?組,其中91(^1432〇116於飼料中以0.067 °/〇 量存在,造成52.6毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「 pioglitazone ZDF組」)〇
Pioglitazone為較troglitazone活躍且因此較少達 到抗糖尿功效。於所使用之劑量下,Pioglitazone和 troglitazone於ZDF鼠中均完全控制糖尿病。 結果不於表3。 n 骨痛物曹密度(mg/cm2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組中之鼠數目 BMD 正常組 6 187 · 4 ± 1 . 5 對照Z D F組 6 1 5 7 · 0 ± 2 · 2 Troglitazone ZDF組 6 169.4± 1.1* * * Pioglitazone ZDF組 6 149 . 3± 1.8* -22- 、訂 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨OX 297公釐) 401237 A7 B7 五、發明説明(Η ) 1) 骨礦物質密度值為以平均值±標準誤差描述。 2) *和* * *分別意指於P<0.05和p<0.001下相對於對 照ZDF鼠值之顯著差異。 由此些結果可看出本發明化合物(troglitazone)將BMD 由對照ZDF鼠之下降程度增加至幾乎到達正常鼠之程度。 相反地,Pioglitazone將BMD降低至低於未處理ZDF鼠中 所發現之程度,因而顯示其在耱尿病哺乳動物中具有啓 動或增強骨質疏鬆症之不適當的副作用。 窨施例3 trogl itazonfilD piogl itaznnftfe ^ ^ Th ^ hh I?? 重覆實施例1所報導之實驗,但僅於4週使用6組鼠: 1 ·正常組(如實施例1 )。 2. 對照ZDF組(如實施例1)。 3. 試驗ZDF組,其中troglitazone於飼料中以0.05%量 存在,造成43.5毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「 低 troglitazone ZDF組」)。 4. 試驗ZDF組,其中troglitazone於飼料中以0.1%量 存在,造成89.8毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「 高 troglitazone ZDF組」)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 試驗ZDF組,其中pioglitazone於飼料中以0.0125% 量存在,造成12.4毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「 低 pioglitazone ZDF組」)。 6 .試驗Z D F組,其中p i 〇 g 1 i t a ζ ο n e於飼料中以0 . 0 2 5 % 量存在,造成23.1毫克/公斤/天之平均攝取(其後之「高 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) A7 401297 B7 五、發明説明(22 ) pioglitazone ZDF紐」)0 於此些劑量下,trog丨itazone和pioglitazone並不控 制糖尿病或僅部分將其控制。 結果71^於表4。 骨確物皙密庠Ug/Cni 2 ) 組中之鼠數目 BMD 正常組 1 0 1 53 · 4 ± 0.9 對照Z D F組 5 1 4 9 · 8 士 1.0 ^ Troglitazone ZDF組 5 156·6±1·5* * * 高 Troglitazone ZDF組 5 159·8±1·2* * * 低 Pioglitazone ZDF組 5 1 5 1 . 2 ± 0 · 9 高 Pioglitazone ZDF組 5 1 5 1 · 2 ± 0 · 7 -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(21〇κ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 401237 A7 B7 五、發明説明(23) 1) 骨礦物質密度值為以平均值士標準誤差描述。 2) * " *意指於P<〇.〇Ql對於對照ZDF鼠值之顯著差異。 由此些結果可見與對照Z D F組相比較僅t r 〇 g 1 i t a ζ ο n e 改善BMD,而pioglitazone為無效力的。然而,於此些 劑量下,troglitazone和pioglitazone均不完全有效對 抗糖尿病。 魚件羞件 troglitazone之急性毒性為以傳統過程檢視。 對3ddy-鼠,經口投予300毫克/公斤劑量之troglitazone 。5天後,所有鼠均存活》 化合物N 〇 s . 2、3、4和1 0之急性毒性為以類似方式經口 投予檢視。發現所有之急性毒性值為大於300毫克/公斤。 m m 暖蠹餺割 將下列成分裝镇至明膠膠囊中: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 化合物N 〇 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸镁 10 0 毫克 168 . 3毫克 70 毫克 1 . 7毫克 總計 2 5 - 3 4 0毫克 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 4 d 'x .............—公告衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第851 1 6096號「骨質疏鬆症之治療及預防」專利案(8 8年8月17日修正) 物 成 組 藥 醫 之 症 鬆 疏 質 骨 性 病 尿 糖 防 預 : 療 圍治 範於 利用 專種 請一 申 1 六、 fi 0 非 為 病 尿 糖 該 0中 \1/ ULN 〇 其 η ο » 2 Ϊ a 物 U 成 60 組 "°之 "項 11 宗第 0 大圍病 力範尿 克利糖 妥專賴 含請依 内申素 . 如島 --------.裝-- .«-· Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 d 'x .............—公告衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第851 1 6096號「骨質疏鬆症之治療及預防」專利案(8 8年8月17日修正) 物 成 組 藥 醫 之 症 鬆 疏 質 骨 性 病 尿 糖 防 預 : 療 圍治 範於 利用 專種 請一 申 1 六、 fi 0 非 為 病 尿 糖 該 0中 \1/ ULN 〇 其 η ο » 2 Ϊ a 物 U 成 60 組 "°之 "項 11 宗第 0 大圍病 力範尿 克利糖 妥專賴 含請依 内申素 . 如島 --------.裝-- .«-· Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 附 件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
    第84106358號專利申請案 申請專利範圍修正本(86年1月7日) 一種治療非由謝格連氏(Sjogren)症候群引起之口腔 乾煉症之路藥組成物,包括Μ下式[I]所示之螺嗒α 環戊烧(spirooxathiolane)-嗎陡衍生物或其酸加成 塩作為活性成份: R 1 〇—— R2
    S [I] 基 烧 經 可 , 或 氫, 為基 自甲 各羥 且基 , 芳 同 二 不或 或’ 同基 相芳 為 , 可基 R2己 及環 IX R f 中基 式戊 ( 環 0¥ 螺 該 中 其 物 成 組 藥 ο } 輅 基之 烷項 之 1 代第 取圍 基範 芳利 個專 多請 或申 個如 2 唱 - 烷 戊 環 a «f
    Η C C Η 2 第 圍 範 利 專 請 甲 如 3 螺 烷 戊 環 ΜΓ Ϊ 螺 基 甲- 2 之 示 所 1-_ E rL 式 下 為 塩 成 加 酸 塩 之 啶 喂 ο Ζ Κ 基式 甲順 2 為 該塩 中成 其加 , 酸 物塩 成之 組啶 藥唯 0 ) 之3' 項5, 物 構 異 本紙張尺度適用中國國家標準(C N S ) A 4規格(210 X 297公爱·) 附 件 經濟部中央標準局員工福利委員會印製
    第84106358號專利申請案 申請專利範圍修正本(86年1月7日) 一種治療非由謝格連氏(Sjogren)症候群引起之口腔 乾煉症之路藥組成物,包括Μ下式[I]所示之螺嗒α 環戊烧(spirooxathiolane)-嗎陡衍生物或其酸加成 塩作為活性成份: R 1 〇—— R2
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