TW401297B

TW401297B - Treatment and prophylaxis of osteoporosis

Info

Publication number: TW401297B
Application number: TW085116096A
Authority: TW
Inventors: Toshihiko Fujiwara; Masaaki Miyamoto; Hiroyoshi Horikoshi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-26
Publication date: 2000-08-11
Also published as: AU7650396A; NZ314003A; CA2193751A1; HUP9603607A2; AU714926B2; EP0783888A1; IL119894A0; HUP9603607A3; NO965563L; HU9603607D0; IL119894A; RU2146521C1; US5804590A; CZ283229B6; ZA9610901B; CZ382796A3; NO965563D0

Description

• Γ α·7 ^ ϋ J. V ν « Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 1 ) 1 1 本發明係關於一 % 列已知之 H塞唑啶衍生物於骨質疏鬆 1 1 症之治療及預防 9 待別於亦苦於糖尿病或前糖尿病性或 1 I 糖尿病關連狀況患者之新穎用途〇 /-V I 1 I 骨質疏鬆症經常於年長患者中見到 ♦ 其數百增加 » 待先閱 1 I 讀 1 別於閉經後婦女〇近年糖尿病患者之數百亦增加〇依此背 1 I 9 苦於骨質疏鬆症及糖尿病兩者之患者數百頗為增加〇之注 1 I 意 I 結果骨質疏鬆症之治療及預防 * 特別對於耱尿病患者事項 1 I 真 » 近來變得漸增重要〇填寫雖然未知於某些類型之糖尿病與骨質疏鬆症之間是否本頁丨 •有直接的因果關傜 » 但很多機制已提議糖尿病患者起因、〆 1 | 於骨質疏鬆症 > 例如下列 1 I 由於商血糖症誘發滲透性利尿所引起的鈣分泌增加 1 由於維生素 D 代謝作用案亂所引起的腎鈣再吸收降低；訂 1 消化道鈣吸收降低晒 1 1 由於慢性 m 減少及由於副甲狀腺荷爾蒙官能不全所引 1 1 起的骨代謝作用降低 1 I 骨形成降低 t 或胰島素作用缺乏〇 1 然而因為糖尿病關連性骨質疏鬆症之起因未被確立 1 1 9 故治療及預防的適當方法未確定〇 1 I 許多哮唑啶衍生物已知知用於糖尿病之治療及預防 0 1 1 此類化合物之實例掲示於 EP 6 7 8 5 1 1、 E P 6 7 6 3 98 S EP 1 I 590 7 9 3、 ΕΡ 5 4 3 662 E P 5 4 9 3 6 6、 EP549 3 6 5 S EP708 098 1 I 和 US 4 6 87 7 7 7 〇其中，相信結構最接近本發明化合物之 1 化合物為掲示於 E P 6 7 6 3 9 8 〇 -3 數份先前技術文件提議其 1 J 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2 ) 中掲示之化合物可用於治療和/或預防骨質疏鬆症及糖尿病。然而，最近報告〔J.Bone & Mineral Research, 10(1), S361(1995),由 C. Jennermann等人取名為"

Effects of thiazolidinediones on bone turnover in the rat"文件之摘要〕提議，決無肋於治療和/或預防骨質疏鬆症，此些瞎唑啶衍生物，特別是 Pioglitazone(商業化的主要候選者之一），事實上導致骨流失，由骨礦物質密度（”BMD”）降低所評估，因此增加骨質疏鬆症。吾等現今發現此些先前技術化合物可治療骨質疏鬆症及糖尿病兩者，雖然不是同時地，因為抗糖尿病及抗骨質疏鬆症功效為在不同劑量下展現。特別地，先前技術化合物之劑量被指為高於其有效對抗骨質疏鬆症者為顯著低於治療糖尿病所需者。確實，在此些先前技術化合物有效於對抗糖尿病之劑量下，其引起骨礦物質密度的降低。於其有效對抗骨質疏鬆症之劑量下，其為無效或僅部分有效於對抗糖尿病。由於，如前所解釋，糖尿病及骨質疏鬆症為經常同時於相同患者中出現，故醫生需選擇以此些藥物治療糖尿病且不治療骨質疏鬆症（且經常冒險使骨質疏鬆症惡化）或者以此些藥物治療骨質疏鬆症，但以一不足以治療糖尿病之劑量。實際地，其意指具有骨質疏鬆症及糖尿病之患者無法以此些藥物治療其一種疾病。然而，吾等現今發·現某待定種類之已知Ρί唑啶衍生物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 401Z27 A7 B7 五、發明説明（3 ) 可用於治療及預防骨質疏鬆症及糖尿病或前糖尿病性或糖尿病關連狀態，且，以此待定種類之瞎唑啶衍生物，於其可完全有效對抗糖尿病之劑量下，其亦可有效對抗骨質疏鬆症。本發明所使用之化合物為某些掲示於曰本專利公開申請案昭6 0 - 5 1 1 8 9、美國專利N 〇 . 4 5 7 2 9 1 2及歐洲專利N 〇 . 139421中，其被提議用於治療及預防糖尿病，但非用於骨質疏鬆症。吾等現今發現一集列可於同時且於同患者中用於作為抗骨質疏鬆症及抗糖尿病藥物之喀唑啶衍生物。本發明因此提供一種瞎唑啶化合物於製造治療或預防骨質疏鬆症醫藥之用途，其中該瞜唑啶化合物為式（I) 化合物或其製藥容許鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印震其中： R1和R2為彼此相同或相異且各為氫原子或具有1至 5個磺原子之烷基； R3為氫原子、具有1至6値硪原子之脂族醯基、於環烷部分具有5至7個磺原子之環烷羰基、苯甲醯基、策m基、苯甲醯基或萊醯基其經取代以至少一個如下定本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ox：297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 義之取代基α、雜環醯基其中雜環部分具有4至7橱環原子其1至3個為氮和/或氧和/或硫雜原子、苯乙醒基、苯丙醯基、苯乙醯基或苯丙醯基其經取代以至少一個鹵素取代基、肉桂醯基、於烷氧基部分具有1至6値磺原子之烷氣羰基或苄氧羰基； R4和Rs為彼此相同或相異且各為氫原子或具有1至 5個碩原子之烷基或具有1至5個磺原子之烷氣基，或 R4和R5共同代表具有1至4値磺原子之伸烷二氧基； η為1、2或3 ; Υ和Ζ為彼此相同或相異且各為氧原子或亞胺基；且取代某α為選自：具有1至5個磺原子之烷基，具有1 至4個碩原子之烷氧基、鹵原子、羥基、胺基、具有1 至4锢碩原子之烷胺基、於各烷基部分具有1至4個硪原子之二烷胺基，及硝基《> 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於本發明之化合物中，於R1為代表具有1至5個磺原子之烷基方面，其可為具有1至5値碩原子之直或分支鍵烷基，且其例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 _，第二丁基，第三丁基，戊基和異戊基，其中以甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和戊基為較佳。其中，以具有1至4個磺原子之烷基為更佳，且以甲基為最佳。於R2或R5為代表具有1至5個碩原子之烷基方面，其可為具有1至5個碩原子之直或分支鐽烷基，且其例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公漦） 401207 Μ Β7 五、發明説明（

X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製至異— 烷醯甲和碩及第基，甲氩 S5之丁以基個 # 述基，；鍵基為和基子異中醯 4 π 前：鐽基基支氣佳氟丙^56原 '其戊至SS如括支丁丁分丁較為 ,ρ。碩基，、1 _ 値包分異三或-中佳基，佳rl艏酷基基有3®一例或，第直基其較乙中最 U6 丁醯醯具。少實直基和為氧，中，其為纟至、已丁以佳 ^ 至之為丁基可丙基其基。基 1 基或異別最ti以 α 可，甲其異氧，可R 甲佳甲有醯基、待為代基其基為，，丁子以較以具丙醯基，基α,取代，丙佳基基三原面中為且 δ 為、戊醯基醯 ί 經取基異較氧氧第碘其基，ί 佳基待丁醅乙；；；或類烷，中烷丙和和，戊佳 — 較醯、、族以S3代此之基其之，基溴基酿基和更S3,乙基基脂且取。子丙，子基氧、戊基為基、醯醯些佳S#未α原，基原氣丁氣異丁基 Μ 鍵基戊丙此較 W 為基磺基丁磺乙二、和異烷ifl支醯異、。為 Θ 可代個乙三個，第氟 ’，之 U 分甲、基佳基tl環取 4 ，第 4 基，如基基子W或如基醯較醯U香之至基和至氧基，戊丁原 '直例醯乙為院、芳下 1 甲基 1 甲氧.，子 ...... ,，碩R3之，戊、基之R3中如有如丁有如丁基原子基基基基個於子基、基醯子於其示具，二具，異氣鹵原羥胺丁丙 3 原醯基醯己原基例 7~ 訂 ^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 40U37 A7 A7 B7 五、發明説明（6 ) 具有1至4値碩原子之烷胺基，其可為直或分支鏈基，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基和第三丁胺基，其中較佳為甲胺基；經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於各烷基部分具有1至4個磺原子之二烷胺基，其可為直或分支鍊基，如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二-第二丁胺基、二-第三丁胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-甲基-N-丙胺基、N-甲基-N-異丙胺基、N-甲基-N-丁胺基、N-甲基-N-異丁胺基、N-甲基-N-第二-丁胺基、N-甲基 -N-第三-丁胺基、N-乙基-N-丙胺基、N-乙基-N-異丙胺基、N-乙基-N-丁胺基、N-乙基-N-異丁胺基、N-乙基-N-第二-丁胺基、N-乙基-N-第三-丁胺基、N-丙基 -N-異丙胺基、N-丙基-N-丁胺基、N-丙基-N-異丁胺基、N-丙基-N-第二-丁胺基、N-丙基-N-第三-丁胺基、N-異丙基-N-丁胺基、N-異丙基-N-異丁胺基、N-異丙基-H -第二-丁胺基、N -異丙基-N -第三-丁胺基、N-丁基-N-異丁胺基、N-丁基-N-第二-丁胺基、N-丁基 -N-第三-丁胺基、N-異丁基-N-第二-丁胺基、N-異丁基-N-第三-丁胺基和N-第二丁基-N-第三-丁胺基，其中較佳為二甲胺基；和硝基。於R3為代表經取代苯甲醯基或桊醯基方面，對於取代基數目並無特別限制，除了其受可取代位置數目（於 -8 -本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A ^ Γ <r\^ A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製限値苯甲胺4-苯17子，為佳具為雜<).氣所一括苯甲«-代原基S佳最中個。基基 CU、礙於包氣二取Ϊ5碩羰 I更且基兩子醯醯E)E±氟障大例-3-一未 ir,個環或M糖甲i£w為 ii於S2 、第為中8W Μ子2雜®硫括盼立。。之、基-佳 ® 至和¾原或於一或包瞎Mir基受基異基基一較。以6»uiil 。或\例3-WM代能代相酿酷甲5-，基lr計幾 1値為子子和»為旧“取可取或萘甲苯 3中醯Er總己 17 佳原原氣之佳基EJ素在為塞及値同或苯基、其甲肖有環it?至更雜氮為基更羰 W 鹵 7)3 相基氟胺基。苯具、1«:4 ，硫為値醯s(啶 Μ 此為至此醯3-4-醯基為’中基面有個或有一環㈣吡 Μ , 中1彼甲、、甲醛佳基羰具 3 \ 所或雜 Μ4-㈣基醯為可苯基基苯萘最體戊。^分至和佳個佳和^代甲佳£代！§§1!基2-且-全*1佳11部1氣較兩較_1)^»取 «較代取Φ&®和於括較1Κ®其或，，。«||#^素於，取未苯苯甲1-基而包為1Γ雜，\面地族}、驗鹵 ) 或常此及基«2-及 silr因例基 α 。子和方對香基 7 5 通，代硝二、基莆 t 且實羰 U 基原氮子相芳醯一 ( 為，面取4-4-基酵1-W ,之己 W之環為原且為糖基 W少明中而方經、3’醯甲和3,,子基環4基個，雜，佳2-羰3a至説醯然基類基、甲苯基R3原類以R3羰 6 個個子較為啶R3以明甲。代此II基苯基醛於硪此中於至至 13 原基佳吡於代發苯制取甲醯基羥甲艏。其接 5 為有氮環更3-取五 m m —m ^^^1 nn nn ^1 ^ *m 1^ ml nn m ^n 1J -", 、vd (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 401Z27 A7 B7 五、發明説明（8 ) 佳類較此 » 0 基基代代取取素素齒齒類個此 1 個為 5 佳至更 1 .且有’ 可基且代，取子素原鹵碘個或 3 溴至括包對例、實基之醯基乙對碘基鄰醯、乙基苯醯氣乙 -苯對氯基鄰醯、乙基苯醯氟乙 -苯氟苯溴乙 -苯醅基乙醯苯乙氣苯 I 丨碘間-、間基、醯基乙醯苯乙碘苯 0 I 、間基、醯基乙醯苯乙溴苯 - 氟鄰-« 、間基、醛基苯 4 基氣 2 苯二、氟 4-基-2’ 0 、乙對基苯酷碘乙二基醯丙基、基醯基苯1¾ 醯氛丨乙-苯氟二、對 4-基 T 2’醇3 、乙、基對苯 T溴苯溴二基酵丙對基基苯酵氟丙一 \1/ 鄰基 T苯 3碘 / I 基鄰酷T 丙3 \J / 基基苯醯氣丙 - v\/ 鄰基 T苯 3溴 f 一基鄰醛T 丙3 \—/ 、基基苯酷碘丙基基苯醯氟丙 I \—/ 間基 T苯 3碘’ - 基間醯T 丙3 \—/ 、基基苯醯氯丙 t \—/ 間基 T苯 3溴基醛丙間 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、和基基醯醯丙丙 \1/ XI/ 基基苯苯基基醯醛丙丙 VI/ \/ 基基苯苯氟碘二二氣溴氣二一一卜 1 I 對 4 4 1 , , 以 2 2 I { { 中 3 3 其佳最為基醯乙苯具分部基氧烷於為可其面方基羰氣烷表代為支丙分異或、直基之羰子氧原丙磺、個基 7 羰至氣 2 乙計、總基即玻，氧子甲原如磺，個基 6 玻至氣 1 烷有鐽經濟部中央標準局員工消費合作社印製三至第 2 、有基具羰為氧佳丁較 C 二中基第其羰、，氧* *礼羰羰佳氧氣最丁己且異和基、基羰基羰氣羰氧烷氧戊之丁 / 子、基原基羰碩羰氣個氧丁 4 子原碩個 5 至 IX 有具為可其面方基烷表代為丁基丙異基丙基乙基甲如基烷鍵支分或直之本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210〆297公犛） Α7 4ΰ1237 Β7 五、發明説明（9 ) 基、異丁基、第三丁基和戊基，其中較佳為具有1至4 個碳原子之烷基，更佳為甲基或第三丁基，且最佳為甲基。於R4或R5為代表烷氣基方面，其可為具有1至5個磺原子之直或分支鐽烷氣基，如甲氣基、乙氣基，丙氣基，異丙氣基、丁氣基、異丁氧基、第三丁氣基和戊氧基，其中較佳為具有1至4値磺原子之烷氧基，更佳為甲氧基或第三丁氧基，且最佳為甲氧基。於R4或R5共同代表伸烷二氣基方面，其具有1至4 値碩原子且實例包括甲二氣基、乙二氣基，丙二氧基，三甲二氧基和四甲二氣基，其中以甲二氣基和乙二氧基為較佳。 η為1、2或3,但較佳為1。 Υ和Ζ為彼此相同或相異且各為氣原子或亞胺基，較佳為氣原子；然而，較佳兩者均為氣原子。本發明之較佳化合物為式（la)化合物及其製藥容許鹽：

其中： R1、R2、R4和Rs為彼此相同或相異且各為氫原子或具有1至5個碳原子之烷基；且 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21» a 297公釐） ---------I V:-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 401237 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

五、發明説明 ( 10 ) 1 1 R Ξ 為氫原子、具有1 至6 個碩原子之脂族醯基、笨 1 1 甲醯基蔡甲醯基、苯甲 m 基或萘甲醯基其經取代以至 1 I 少一個如下定義之取代基 a > 或於烷氣基部分中具有1 '—N 請 1 1 至 6 m 5只原子之院氣羰基 y 先閱 1 I 讀 1 1 取代基 a 為選白具有 1 至 4 個碩原子之烷基，具有1 背 1 I 至 4 個硪原子之院氧基鹵原子羥基、胺基、具有1 之注 1 I 意 | 至 4 値碳原子之烷胺基於各烷基部分具有 1 至4値碳事項 1 I 再 { 原子之二院胺基 » 和硝基〇填寫本發明化合物之較佳種類為式 (I )或（I a )化合物及其本頁製藥容許鹽類及酯類 > 其中 1 1 (Α )R 1 為具有 1 至 4 個磺原子之烷基 0 1 I (Β )R 2 為氫原子或具有 1 至 3 個碩原子之烷基〇 I (C )R 3 為氫原子具有 1 至 4 痼 m 原子之脂族醯基、未訂 I 取代苯甲醯基或萘醯基 \ 或具有 2 至 4 個碩原子之院氧 1 I 羰基〇 1 1 (D) R 4 為具有 1 至 4 個 m 原子之烷基〇 1 | (Ε )R 5 為氫或具有 1 至 3 個碩原子之烷基〇 1 尤其 * 於上逑化合物中 J 較佳為式 (I )和（ la )化合物 1 1 > 其中 R ] 為如上述（ A) 中之定義 R 2 為如上述（B )中之 1 1 定義 R 1為如上述（C) 中之定義 R 4 為如上逑（D )中之 1 1 I 定義、且 R - >為如上述（E ) 中之定義〇 1 1 本發明化合物之更佳種類為式 (I )Ϊ 3 ( la )化合物及其 1 | 製藥容許鹽類 > 其中：會 1 1 (F )R X 為具有 1 至 4 個碩原子之院基〇 1 1 -1 2 - 1 ! I I 本紙浪尺度適用1丨，國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇κ297公釐） 401297 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策五、發明説明 ( 11) 1 1 (G )R 2 為氫原子或具有 1 至 3 傾磺原子之烷基》 1 1 (H )R 3 為氫原子、乙醯基苯甲醯基或乙氣羰基。 1 I (I )R 4 為具有1 至 4 個磺原子之烷基〇請 1 1 (J )R 5 為氫原子或具有 1 至 3 個碳原子之烷基。先聞 1 1 -士 1 I 尤其 > 於上述化合物中 9 較佳為式 (I )和 U a )化合物背 1 I 9 其中 R 為如上述（ F) 中之定義 R 2為如上述（G)中之之注 1 | 意 I 定義 N R = 1為如上述（ H) 中之定義 R ^ 1為如上述（I)中之事項 1 I 再 | 定義且 R 5為如上述（J)中之定義填本發明化合物之最佳種類為式 (I )和（I a )化合物及其寫本頁 Ί 製藥容許鹽類，其中 1 | (K )R 1 為甲基。 1 | (L )R 2 為氫原子或甲基 0 1 (M )R 3 為氫原子 - 乙醯基或乙氣欺基〇訂 I (N )R 4 為甲基或第三丁基 0 1 I (〇 )R 5 為氫原子或甲基〇 1 1 尤其 9 於上述化合物中較佳為式 (I)和 (I a )化合物 1 I > 其中 R 3 為如上述（K ) 中之定義 R 2 -為如上述（L )中之 I 定義 > R 5為如上述（M)中之定義 S R ^ 1為如上述（N )中之 1 1 定義、且 R - ;為如上述（〇) 中之定義〇 1 I 當本發明化合物於其分子中内含至少一個鹼基時，其 1 1 因而可形成酸加成鹽〇此類酸加成鹽之實例包括：與礦 1 1 酸 9 特別是氫鹵酸 (如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氯 1 I 酸 )、硝酸、過氣酸、磺酸、硫酸或磷酸之鹽類；與砥 1 J 院礎酸如甲烷礎酸、二氟甲院磺酸或乙烷磺酸之鹽類 1 1 -1 3 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U ) ;與芳基磺酸，如苯磺酸或對-甲苯磺酸之鹽類；與有機羧酸，如醋酸、反丁烯二酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗隳血酸、乳酸、葡糖酸或檸樣酸之鹽類；與胺基酸，如麩胺酸或天門冬胺酸之鹽類。此類酸加成鹽類可由傳統方式輕易製備。本發明化合物亦可與陽離子，如金屬，形成鹽類。此類鹽類之實例包括：與鹼金屬，如納、鉀或鋰之鹽類；與鹼土金屬，如錤或鈣之鹽類；與另一金屬，如鎂或鋁之鹽類；銨鹽；有機鹼鹽類，如與甲基胺、二甲基胺、三乙基胺、二異丙基胺、環己基胺或二環己基胺之鹽類 :及與鹼性有機酸，如離胺酸或精胺酸之鹽類。此類鹽可同樣以傳統方式輕易製備。本發明化合物可以各種異構物型式存在。因此，於色谋環之第2位置及瞎唑啶環之第5位置之磺原子均為不對稱碩原子。於各式（I)和（la)化合物中，由此些不對稱磺原子所得之立體異構物及其等奠耳及非等莫耳混合物均僅以一値化學式表示。依此，本發明之範畴包括所有此些分開之異構物，及其所有混合物。式（I)化合物其中Y及Z均為亞胺基，Y及Z均為氣原子及Y和Z其中之一為氧原子且另一者為亞胺基者可以各種互變異構物型式存在已述於日本專利公開申請案昭6 0 - 5 1 1 8 9、美國專利N 〇 . 4 5 7 2 9 1 2及歐洲專利N 〇 . 1 3 9 4 2 1。於各式（I)及（la)化合物中，互變異構物及其等莫耳 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〔'奶）八4規格（210/ 297公釐） --------1.;-----ί ------f I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ij±2d7 A7 B7 五、發明説明（13 ) 及非等莫耳混合物均僅以一値化學式表示。依此，本發明之範躏包括所有此些互變異構物及其所有混合物。本發明化合物亦形成溶劑化物（例如水合物），且本發明包括所有此類溶劑化物。本發明額外包括所有可經生體内代謝變化而轉變成任一種式（I)化合物或其鹽之所謂的「前體藥物」。式（I)化合物之待殊例為式（la)化合物：

其中R1、R2、R3、R4和為如下表1中之定義。於表中，使用下列縮寫： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

Ac: 乙醯基 * i Bu : 異丁基 t B u : 第三丁基 Byr : 丁醛基 * B z : 苯甲醯基 Etc : 乙氧羰基 Et : 乙基 * Me : 甲基 P h : 戊基〇 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 401S97 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號 R1 R2 R3 R4 R5 1 Me Me H Me Me 2 Η Me M Me Me 3 Me H 11 H H 4 Me H H rBu H 5 Et Me II Me Me 6 <Bu Me H Me Me 7 Pn Me H Me Me 8 Me Me Ac Me Me 9 Me Me Bz Me Me 10 Me Me Etc Me Me 11 Me H Ac Me H 12 Me H H Me H 13 Me Me Byr Me Me 上列化合物中，較佳化合物為化合物N 〇 .: 1. 5-〔 4-(6 -羥基-2 ,5,7,8 -四甲基色滿-2-基甲氣基）苄基〕Iff唑啶-2,4 -二酮； -1 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

適度尺張紙本準標家國國 Μ 公 431L37 A7 B7

五、發明説明（IS 一 5 三 β 舞 1 7 I 基甲 I 2 I 基羥氧甲基 I 2 1 滿色基基 IT：一氧 6 基 C ί卞 5 啶唑瞎基羥啶唑 ft 1J, 基苄 \Jr 基 •’ 5 _ 酮;-二二基乙甲基- 2 I 滿色基甲三一 5 基丁異 I 2 I 基羥基 2- 滿色基甲三啶唑瞎 J 基苄 VI/ 基氧甲酮二 t 基 5+-+卞 8.基基氣醯乙氧甲基 1 2 I 滿色基甲四 I 5 _ 2V* 4 ，羰 2 羞 - 氧啶乙 UC _ 吗 6 ίίτ 甲基 I 2 I 滿色基甲四基苄 \1/ 基氣酮二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. 物合。化鹽為許物容合藥化製佳其更及化為物合化佳最且本歐日及 2 > IX 如29 例57 4 於No Mu 為專且國 $ ,β 物、 > 9 合 8 化11 知0-5 已 6 為昭物案合請。化申 1 月 2^? No發公物本利合專利 0 專備洲製法方知已他其以或逑所獻文如可其徑、途式種型各劑經製可物鹽藥許依容為藥且製，其制或限物別生特衍無啶並唑徑 ilt途之予明投發 0 本予投訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製使浮當懸 , / 如劑例製。體定液而、度漿程糖病、 '疾劑及粒別顆性、、劑齡粉年、如劑，九況 ' 狀劑者片患用，胺肌時或以劑糖予射萄身注葡本用如其使，將當物可。代，予取要投體需口液若經的，可常者其通或 I 以；時混射囊摻注 P 或脈或身靜劑本以乳其予、將酸液可基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 431237 A7 B7 五、發明説明（1& ) 肉内、皮内、皮下或腹膜内投予。當使用栓劑時，其可予以直腸内投予。本發明化合物可單獨或摻混以藥物製劑所一般使用之任何已知添加劑，如賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、肋溶劑、矯味劑及覆被劑投予。此類製劑可依已知方式取得。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當製備片劑時，可使用此領域廣為熟知之載劑，例如 :賦形劑如乳糖、蔗糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、磺酸鈣、高嶺土、晶狀纖維素及矽酸；黏合劑如水、乙醇、丙醇、純糖漿、蕕萄糖溶劑、澱粉溶液、明膠溶劑、羧甲基纖雒素、精製蟲膠、甲基纖雒素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩散劑如無水澱粉、藻朊酸納、洋菜粉末、昆布粉末、重碩酸鈉、碳酸鈣、聚氣化乙烯山梨糖醇醉脂肪酸酯、十二烷基硫酸納、硬脂酸甘油-酸酯、澱粉和乳糖；崩散抑制劑如蔗糖、硬脂精、椰子油和氫化油；吸收加速劑如四级銨鹼和十二烷基硫酸納；稀釋劑如甘油和澱粉；吸附劑如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和醪狀矽酸；和潤滑劑如精製滑石、硬脂酸鹽、粉狀硼酸和聚乙二醇。此外，若需要，Η劑可被製成普通的覆被片劑如糖覆被片劑、明膠覆被片劑、腸衣片劑、薄膜覆被片劑，或為雙層片劑或多層片劑。當製備九劑時，可使用此領域廣為熟知之載劑，例如 :賦形劑如葡萄糖、乳糖、澱粉、椰子油、硬化植物油、高嶺土和滑石；黏合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠粉末、明 _ 1 8 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210>：2们公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 431^07 A7 B7 五、發明説明（17 ) 膠和乙醇；和崩散劑如昆布洋菜β 當製備栓劑時，可使用此領域廣為熟知之載劑，例如 :聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇酯、明膠和半合成甘油酯。當製備注射劑時，其較佳可為經滅菌且對血液等張之溶&、乳劑或懸浮液。當製備此些溶液、乳劑和懸浮液時，可使用此領域傳統使用之稀釋劑；例如，水、乙醇、丙二醇、乙氣基-異硬脂醯醇、聚氧基-異硬脂醯醇和聚氣化乙烯山梨糖醇酐之脂肪酸酯。於此情形中，可於此些製劑中加入足夠的氣化納、葡萄糖或甘油以令溶液等張；或可加入普通的肋溶劑、緩衝劑或鎮痛劑。此外，若需要可加入色劑、保存劑、香料、調味料、增甜劑及任何其他藥物。此些製劑中所内含之活性成分量並無恃別限制且可於 —廣範圍内選擇。通常，於全組成物中可存在1至70% 重量比，較佳為1至3G%重量比之活性成分。雖然劑量可視患者症狀、年齡和體重，及投予途徑和藥物型式而定，但對成人患者可每天給予上限5000毫克 (較佳1000毫克，且更佳500毫克），及下限5毫克（較佳 10毫克，且更佳50毫克）。骨質疏鬆症可經潮量骨密度予以評估。骨密度可依報導之方法，例如 Radio isotope, 37，（9)，52卜524(1988) 或 Rinsho-Hoshasen, 35, (1)， 41-48(1990)予以測定。選擇性地，骨密度可使用單質子吸收法〔Science, -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0乂 297公釐） Ί-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401S97 A7 B7 五、發明説明（IS ) 1 4 2 , 2 3 0 - 2 3 6 ( 1 9 63)〕或定量 CT 法[Invest. Radiol. 1 2 , 5 4 1 - 5 5 1 ( 1 9 7 7 )〕予以測定。本發明化合物之功率如下列實施例所述測試。測詈骨密麽測試三組動物： 1.楚克（Zucker)糖尿病性胖鼠（「ZDF鼠」）：其為具有自發性糖尿病之實驗動物。試驗藥物為於傳統的F2粉狀飼料中投予至此些動物。此組稱為「試驗ZDF組」。 2 . F 2粉狀飼料未投予藥物之Z D F鼠。此組稱為「對照Z D F 組」。 3. F2粉狀飼料未投予藥物之正常實驗鼠（即非ZDF鼠此組稱為「正常組」。將化合物No. 1，或5-〔 4-(6 -羥基-2, 5,7,8 -四甲基色滿-2-基甲氣基）苄基〕瞎唑啶- 2,4-二_，亦已知為「troglitazone」，以〇.2%w/w量混合至F2粉狀飼料，對6週齡ZDF鼠投予13週。平均劑量為165毫克/公斤/ 天。於此劑量下，完全控制糖尿病。於19週齡，將鼠以乙醚麻醉其後由腹主動脈放血殺死。切出股骨測量其骨礦物質密度。為以X光測量，乃使用#礦物質測量裝置 (DCS-600R, A 1 〇 k a ,曰本）0 結果於表2。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X2W公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 431297 A7 B7 五、發明説明（19 ) 耒2 骨確物皙帟麽（mg/^n2 ) 組中之鼠數目 BMD 正常組 7 187·3±2_3* * * 對照Z D F組 7 1 6 4 · 6 土 3 · 9 試驗Z D F組 7 1 7 2 · 8 ± 7 . 2 * (請讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) 骨礦物質密度值為以平均值土標準誤差描述。 2) *和* * *分別意指於P<0.05和ρ<0·0(Π下相對於對照Z D F鼠值之顯著差異。如表2所清楚顯示，本發明之喀唑啶衍生物及其製藥容許鹽於骨礦物質密度上顯示出優異的改善。奮旃例2 t, r 〇 g 1 i t. a 7 ο n ft ID pioglitazonfifra^t^^W?^?^^ 1+.龄重覆實施例1所報導之實驗，使用4組鼠： 1.正常組（如實施例1)。 2 .對照Z D F組（如實施例1 )。 3 .試驗Z D F組，其中t r 〇 g 1 i t a ζ ο n e於飼料中以Q . 2 %量存在，造成132毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ^丨· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4D：1C97 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) troglitazone ZDF組 j ) 〇 4.試驗20?組，其中91(^1432〇116於飼料中以0.067 °/〇量存在，造成52.6毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「 pioglitazone ZDF組」）〇

Pioglitazone為較troglitazone活躍且因此較少達到抗糖尿功效。於所使用之劑量下，Pioglitazone和 troglitazone於ZDF鼠中均完全控制糖尿病。結果不於表3。 n 骨痛物曹密度（mg/cm2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組中之鼠數目 BMD 正常組 6 187 · 4 ± 1 . 5 對照Z D F組 6 1 5 7 · 0 ± 2 · 2 Troglitazone ZDF組 6 169.4± 1.1* * * Pioglitazone ZDF組 6 149 . 3± 1.8* -22- 、訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 401237 A7 B7 五、發明説明（Η ) 1) 骨礦物質密度值為以平均值±標準誤差描述。 2) *和* * *分別意指於P<0.05和p<0.001下相對於對照ZDF鼠值之顯著差異。由此些結果可看出本發明化合物（troglitazone)將BMD 由對照ZDF鼠之下降程度增加至幾乎到達正常鼠之程度。相反地，Pioglitazone將BMD降低至低於未處理ZDF鼠中所發現之程度，因而顯示其在耱尿病哺乳動物中具有啓動或增強骨質疏鬆症之不適當的副作用。窨施例3 trogl itazonfilD piogl itaznnftfe ^ ^ Th ^ hh I?? 重覆實施例1所報導之實驗，但僅於4週使用6組鼠： 1 ·正常組（如實施例1 )。 2. 對照ZDF組（如實施例1)。 3. 試驗ZDF組，其中troglitazone於飼料中以0.05%量存在，造成43.5毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「低 troglitazone ZDF組」）。 4. 試驗ZDF組，其中troglitazone於飼料中以0.1%量存在，造成89.8毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「高 troglitazone ZDF組」）。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 試驗ZDF組，其中pioglitazone於飼料中以0.0125% 量存在，造成12.4毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「低 pioglitazone ZDF組」）。 6 .試驗Z D F組，其中p i 〇 g 1 i t a ζ ο n e於飼料中以0 . 0 2 5 % 量存在，造成23.1毫克/公斤/天之平均攝取（其後之「高 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 401297 B7 五、發明説明（22 ) pioglitazone ZDF紐」）0 於此些劑量下，trog丨itazone和pioglitazone並不控制糖尿病或僅部分將其控制。結果71^於表4。骨確物皙密庠Ug/Cni 2 ) 組中之鼠數目 BMD 正常組 1 0 1 53 · 4 ± 0.9 對照Z D F組 5 1 4 9 · 8 士 1.0 ^ Troglitazone ZDF組 5 156·6±1·5* * * 高 Troglitazone ZDF組 5 159·8±1·2* * * 低 Pioglitazone ZDF組 5 1 5 1 . 2 ± 0 · 9 高 Pioglitazone ZDF組 5 1 5 1 · 2 ± 0 · 7 -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（21〇κ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 401237 A7 B7 五、發明説明（23) 1) 骨礦物質密度值為以平均值士標準誤差描述。 2) * " *意指於P<〇.〇Ql對於對照ZDF鼠值之顯著差異。由此些結果可見與對照Z D F組相比較僅t r 〇 g 1 i t a ζ ο n e 改善BMD，而pioglitazone為無效力的。然而，於此些劑量下，troglitazone和pioglitazone均不完全有效對抗糖尿病。魚件羞件 troglitazone之急性毒性為以傳統過程檢視。對3ddy-鼠，經口投予300毫克/公斤劑量之troglitazone 。5天後，所有鼠均存活》化合物N 〇 s . 2、3、4和1 0之急性毒性為以類似方式經口投予檢視。發現所有之急性毒性值為大於300毫克/公斤。 m m 暖蠹餺割將下列成分裝镇至明膠膠囊中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝化合物N 〇乳糖玉米澱粉硬脂酸镁 10 0 毫克 168 . 3毫克 70 毫克 1 . 7毫克總計 2 5 - 3 4 0毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）

Claims

4 d 'x .............—公告衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍第851 1 6096號「骨質疏鬆症之治療及預防」專利案(8 8年8月17日修正）物成組藥醫之症鬆疏質骨性病尿糖防預 : 療圍治範於利用專種請一申 1 六、 fi 0 非為病尿糖該 0中 \1/ ULN 〇其 η ο » 2 Ϊ a 物 U 成 60 組 "°之 "項 11 宗第 0 大圍病力範尿克利糖妥專賴含請依内申素 . 如島 --------.裝-- .«-· Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 d 'x .............—公告衣 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍第851 1 6096號「骨質疏鬆症之治療及預防」專利案(8 8年8月17日修正）物成組藥醫之症鬆疏質骨性病尿糖防預 : 療圍治範於利用專種請一申 1 六、 fi 0 非為病尿糖該 0中 \1/ ULN 〇其 η ο » 2 Ϊ a 物 U 成 60 組 "°之 "項 11 宗第 0 大圍病力範尿克利糖妥專賴含請依内申素 . 如島 --------.裝-- .«-· Ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）附件經濟部中央標準局員工福利委員會印製

第84106358號專利申請案申請專利範圍修正本(86年1月7日）一種治療非由謝格連氏（Sjogren)症候群引起之口腔乾煉症之路藥組成物，包括Μ下式[I]所示之螺嗒α 環戊烧（spirooxathiolane)-嗎陡衍生物或其酸加成塩作為活性成份： R 1 〇—— R2

S [I] 基烧經可 , 或氫，為基自甲各羥且基 , 芳同二不或或’ 同基相芳為，可基 R2己及環 IX R f 中基式戊 ( 環 0¥ 螺該中其物成組藥 ο } 輅基之烷項之 1 代第取圍基範芳利個專多請或申個如 2 唱 - 烷戊環 a «f

Η C C Η 2 第圍範利專請甲如 3 螺烷戊環 ΜΓ Ϊ 螺基甲- 2 之示所 1-_ E rL 式下為塩成加酸塩之啶喂 ο Ζ Κ 基式甲順 2 為該塩中成其加 , 酸物塩成之組啶藥唯 0 ) 之3' 項5, 物構異本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱·) 附件經濟部中央標準局員工福利委員會印製

第84106358號專利申請案申請專利範圍修正本(86年1月7日）一種治療非由謝格連氏（Sjogren)症候群引起之口腔乾煉症之路藥組成物，包括Μ下式[I]所示之螺嗒α 環戊烧（spirooxathiolane)-嗎陡衍生物或其酸加成塩作為活性成份： R 1 〇—— R2

S [I] 基烧經可 , 或氫，為基自甲各羥且基 , 芳同二不或或’ 同基相芳為，可基 R2己及環 IX R f 中基式戊 ( 環 0¥ 螺該中其物成組藥 ο } 輅基之烷項之 1 代第取圍基範芳利個專多請或申個如 2 唱 - 烷戊環 a «f

Η C C Η 2 第圍範利專請甲如 3 螺烷戊環 ΜΓ Ϊ 螺基甲- 2 之示所 1-_ E rL 式下為塩成加酸塩之啶喂 ο Ζ Κ 基式甲順 2 為該塩中成其加 , 酸物塩成之組啶藥唯 0 ) 之3' 項5, 物構異本紙張尺度適用中國國家標準（C N S ) A 4規格（210 X 297公爱·)