CZ283141B6 - Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin - Google Patents
Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283141B6 CZ283141B6 CZ94364A CZ36494A CZ283141B6 CZ 283141 B6 CZ283141 B6 CZ 283141B6 CZ 94364 A CZ94364 A CZ 94364A CZ 36494 A CZ36494 A CZ 36494A CZ 283141 B6 CZ283141 B6 CZ 283141B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ketoprofen
- biotransformation
- enantiomers
- benzoylphenyl
- cbs
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/44—Polycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Biotransformací za použití vhodného mikroorganismu jsou připravovány arylalkanové kyseliny, a zvláště (S)-ketoprofen o více než 95 % čistotě z racemického ethylesteru ketoprofenu.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká možnosti rozdělení enantiomerů chirální kyseliny 2-(benzoylfenyl)propionové, běžným názvem ketoprofenu, zejména získání čistého (S)-ketoprofenu.
Dosavadní stav techniky
Mnoho farmaceuticky aktivních látek, připravovaných metodami chemické synthesy, je získáváno a prodáváno jako směs stereoisomerů. Často se však stává, že biologicky aktivní je pouze jeden z těchto stereoisomerů. Doprovázející enantiomer pak vykazuje jen velmi slabou či nulovou aktivitu a v některých případech může působit toxicky nebo vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky.
Vědecké výzkumy prokázaly, že protizánětlivá aktivita 2-arylpropionových kyselin naproxenu a ibuprofenu je spojena s (S) enantiomerem. Totéž platí pro ketoprofen, běžně vyráběný a prodávaný jako racemát.
Arylalkanové kyseliny se mohou štěpit pomocí biotransformace, kterou znázorňuje následující schéma:
enzym
---►
R H
R H kde R je alkylová skupina, Ar je aromatický zbytek a R je například alifatický zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Zvláštním úkolem tohoto vynálezu je navrhnout ekonomický způsob výroby opticky čistého (S)ketoprofenu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů kyseliny 2(benzoylfenyl)propionové ze směsi enanciomerů této kyseliny, v průběhu postupu se jako biokatalyzátor používá mikroorganismus Trichosporon ENZA 1-3, IMI 348917.
Postup zahrnuje biokatalytickou hydrolysu esteru racemického ketoprofenu, kterou vzniká biotransformační bujón, poskytující ketoprofenovou kyselinu, podstatně obohacenou jedním enantiomerem, a ester ketoprofenu, značně obohaceny druhým enantiomerem. Pokud je kysely produkt biotransformace požadovaným enantiomerem obohacen dostatečně, může být dalšího zlepšení optické čistoty dosaženo snadno a hospodárně použití standardních chemických postupů za vzniku sole s opticky vysoce čistým chirálním aminem a následnou krystalizaci z roztoku. Ester ketoprofenu zbylý po biotransformaci lze snadno vyčistit, chemicky racemizovat a recyklovat pro další biotransformaci, čímž se zmenší náklady na výchozí materiál.
- 1 CZ 283141 B6
Přednost uváděného vynálezu spočívá v objevu biokatalyzátoru, který je vhodný pro výše popsanou biotransformaci: mikrob (ENZA-I3) se výjimečně hodí k dosažení žádaného rozlišení. Tento mikroorganismus byl původně isolován při testování vzorků z čistíren odpadních vod, které sledovalo možnost růstu v ethanolu jako jediném zdroji uhlíku. Následující testování mikroorganismu na plotnách, které obsahovaly ethylketoprofen, prokázalo, že kolem kolonií ENZA-I3 dochází po jejich nárůstu k extensivnímu uvolňování ve vodě nerozpustného ethylketoprofenu (což nasvědčuje možné hydrolyse esteru). Prověření kapalného média potvrdilo, že ENZA-I3 hydrolysuje ethylketoprofen v kapalné fázi značně aktivněji než jiné organismy.
Bylo prokázáno, že tento kmen vykazuje množství dále uvedených vlastností, výhodných pro rozlišení (S)-ketoprofenu a racemického esteru ketoprofenu:
(a) Hydrolysuje velmi rychle estery ketoprofenu s krátkým řetězcem.
(b) Produkuje z racemického ethylketoprofenu (S)-ketoprofenovou kyselinu stak vysokou selektivitou, pokud se týká enantiomeru, že při nízkých konversích může být získán (S)~ ketoprofen o čistotě vyšší než 95 %. Při konversi blížící se 50 (40-50 %) klesá čistota na 90 %. Tato selektivita se projevuje aniž by bylo nutné odstraňovat vedlejší aktivity (což může být nákladné) anebo zvyšovat žádanou aktivitu klonováním.
(c) Záměnou substrátu z ethylketoprofenu na methylketoprofen lze změnit selektivnost biokatalyzátoru tak, že místo enantiomeru (S)) je přednostně akumulována (R)-ketoprofenová kyselina. Po zvýšení biotransformace na více než 50 % může být tímto způsobem (S)-ketoprofen produkován jako methylester.
(d) Mikroorganismus rychle roste při laboratorní teplotě - dvojnásobku dosahuje za 1,5 až 2 hodiny, což umožňuje snadnou a hospodárnou přípravu biokatalyzátoru.
Isolovaný kmen byl identifikován v holandském Centrálním úřadu pro plísňové kultury (Centralbureau Voor Schimmelcultures, CBS), jako Trichosporon laibacchii (Windisch), který je rovněž klasifikován jako Endomyces laibacchii. Různé alternativní kmeny tohoto druhu jsou v CBS veřejně dostupné. Tyto kmeny, např. CBS 5791, 5790, 5381 a 2495 byly získány atestovány souběžně s organismem ENZA-I3. Testy prokázaly, že některé z těchto kmenů jsou pro biotransformaci téměř tak vhodné jako ENZA-I3. V katalogu CBS z roku 1990 (32. vydání) jsou tyto kmeny klasifikovány jako Trichosporon beiqelii, ačkoli byly v CBS následně přejmenovány na Endomyces laibacchii. Testované kmeny T. beiqelii vykazovaly podobnou selektivitu jako ENZA-I3, i když byly méně aktivní.
Mikrob ENZA-I3 byl 20. srpna 1991 uložen v Mezinárodním mykologickém institutu v anglickém Kew (Intemational Mycological Institute, Kew, UK) za podmínek stanovených Budapešťskou dohodou a bylo mu uděleno přírůstkové číslo 348917.
Další charakteristiky mikroba ENZA-I3 jsou uvedeny následovně:
kvasný růst: | glukosa | |
aerobní růst: | D-glukosa | + |
D-galaktosa | + | |
L-sorbosa | + | |
D-glukosamin | + | |
D-ribosa | + | |
D-xylosa | + |
-2CZ 283141 B6
D-arabinosa+
D-arabinosa
L-rhamnosa+ sacharosa+ maltosa+ αα-trehalosa+ methyl-a-glukosid+ celobiosa+ salicin+ arbutin+ melibiosa+ laktosa+ rafmosa+ melezitosa+ inulin rozpustný škrob+ glycerol+ meso-erithritol ribitol xylitol
L-arabinitol+
D-glucitol+
D-mannitol galaktitol+ myoinositol+ glukonolakton
D-glukonan+
D-glukuronan+
D-galakturonan di-laktát+ sukcinát+ citrát+ methanol ethanol+ zdroj dusíku: dusičnany dusitany ethylamin L-lysin kadaverin kreatin kreatinin růst:
- vůči dusičnanu +
+ +
+ při 25 °C, 30 °C
- při 35 °C, 37 °C
vzhled: | kolonie - smetanové, membranosní vlákna - dobře vyvinuté pseudohyphae/septae hyphae arthrocandida asci (vřecka) - žádné teliospory/basidia - žádné. |
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ozřejmují vynález. Dále uvedená média byla použita v příkladech 1 až 5 (v nichž byl produkován (S)-ketoprofen):
složka | inokulační médium (g/1) | růstové médium (g/1) |
síran amonný | 2 | 2 |
dihydrofosforečnan draselný | 10 | 10 |
síran hořečnatý (.7 H2O) | 0,5 | 0,5 |
kvasničný extrakt (Fould | 30 | 50 |
Springer) | ||
stopové prvky | 1 ml/1 | 1 ml/1 |
odpěňovací činidlo (FXO 371)* | 1 ml/1 | 1 ml/1 |
glukosa | - | 50 |
* výrobek chemické společnosti Ivanhoe, IL, USA
Před sterilací médií v autoklávu bylo jejich pH upraveno na hodnotu 6,5 pomocí hydroxidu sodného. Média byla před inokulací tepelně sterilována při teplotě 121 °C po dobu 20 až 40 minut. Glukosa byla sterilována ve formě 50 % roztoku odděleně od zbytku média.
Biotransformační směs:
fosfát sodný 100 mM, pH 6,5 kvasničný extrakt 10 g/1
Tween 80 5 g/1 odpěňovací činidlo (FXO 371) 1 ml/1.
Ethylester ketoprofenu byl do biotransformační směsi přidán v takovém množství, aby jeho finální koncentrace po přidání inokula dosáhla 50 g/1. Biotransformační médium bylo tepelně sterilováno po dobu 20 až 40 minut při teplotě 121 °C; ethylester ketoprofenu byl tepelně sterilován odděleně.
Použitý roztok stopových prvků měl následující složení:
CaCl2. 2 H2O | 3,57 g/1 | |
ZnO | 2,0 | g/i |
CuCl2. 2 H2O | 0,85 g/1 | |
Na2MoO4. 2 H2O | 4,8 | g/i |
MnCl2. 4 H2O | 2,0 | g/i |
FeCl2. 6 H2O | 5,4 | g/1 |
h3bo3 | 0,3 | g/1 |
CoCl2. 6 H2O | 2,4 | g/1 |
HC1 | 250 | ml/1 |
Příklad 1
Buňky (ENZA-I3) byly naočkovány na agarové plotny YM (výrobek firmy Difco) a inkubovány 2 dny při 23 °C. Jednoduchá kolonie pak byla přenesena do 75 ml inokulačního média v 500 ml třepáčkové baňce a celý obsah byl ponechán 24 hodin aerobnímu růstu při 2 °C. Pak byla kultura
-4CZ 283141 B6 přenesena do kvasného tanku o obsahu 2,8 1, který obsahoval 1,5 1 růstového média, zahřátého na teplotu 23 °C. Růst probíhal po 10 hodin za dostatečného provzdušňování a míchání k udržení aerobních podmínek. Nakonec bylo 150 ml výsledné kultury převedeno v 1,35 1 biotransformačního média do nádoby o obsahu 2,8 1. Po dobu následné biotransformace byla kultura míchána (1200 rpm), provzdušňována (0,5 wm) a teplota byla udržována na 23 °C. Vzorek odebraný po 20 hodinách od začátku biotransformace obsahoval ketoprofen v koncentraci 7 g/1 a o čistotě 98 % enantiomerů (S). Ve vzorku, odebraném 73 hodin od začátku inkubace, byla koncentrace ketoprofenu 23,3 g/1 o čistotě 94 % (S)-ketoprofenu.
Příklad 2
Podobná metoda jako v příkladu 1 byla použita ve větším měřítku. Po naočkování buněk na agarové plotny (firmy Difco) a dvoudenní inkubaci byly jednotlivé kolonie přeneseny do čtyř jednolitrových kónických lahví, z nichž každá obsahovala 250 ml inokulačního média. Po další jednodenní kultivaci byl obsah všech lahví převeden do 15 1 kvasného tanku, obsahujícího 9 1 růstového média. Po 10 hodinách aerobního růstu byla zahájena biotransformace přenesením 5 1 buněčného bujónu do 75 litrové nádoby, která obsahovala 45 1 biotransformačního média. Udržení aerobních podmínek zajišťoval přívod vzduchu o rychlosti 0,2 wm a směs byla promíchávána rychlostí 500 ot/min. Analysa vzorku, odebraného 71 hodin po začátku biotransformace, prokázala vznik ketoprofenu o koncentraci 17 g/1 a čistotě 93 % ve prospěch (S) enantiomerů.
Příklad 3
Kultury různých kmenů, které jsou dostupné vCBS a jsou uvedeny v následující tabulce, byly z čerstvých agarových ploten YM přeneseny do 250 ml lahví, obsahujících 25 ml růstového média bez glukosy. Po 24 hodinách růstu bylo 5 ml z každé kultury přeneseno do 250 ml kultivačních lahví, obsahujících po 20 ml biotransformačního média. Vzorky byly odebírány po 72 hodinách protřepávání při 23 °C ajejich výsledky uvádí následující tabulka:
Kmen | vzniklý ketoprofen (g/1) | % (S) ketoprofenu |
ENZA-I3 T. laibacchii | 20 | 94 |
CBS 5791 T. laibacchii | 17 | 93 |
CBS 5790 T. laibacchii | 15 | 61 |
CBS 5381 T. laibacchii | 13 | 93 |
CBS 2495 T. laibacchii | 5 | -* |
CBS 6858 Trichosporon Sp | <1 | * |
CBS 5959 T. beiaelii | 1 | * |
CBS 2466 T. beiqelii | <1 | -* |
* Obtížné přesně stanovit vzhledem k nízké koncentraci; selektivita vůči (S) enantiomerů (menší či větší) však byla u těchto kmenů pozorována
Příklad 4
Bylo experimentálně prokázáno, že účinnost biokatalyzátoru při biotransformaci je obdobná při 23 °C i při 26 °C. Rychlost biotransformace, probíhající při 20 °C se podobá rychlosti transformace při 23 °C, ale selektivita biokatalyzátoru vzhledem k enantiomerů klesá natolik, že při standardní biotransformaci (příklad 1) vzniká po 72 hodinách kyselý produkt o obsahu pouze
-5CZ 283141 B6 % (S)-ketoprofenu (namísto 93 - 94 %). Při 30 °C klesá rychlost katalýzy o 40 - 50 % a zhoršuje se i selektivita vzhledem k enantiomeru.
Příklad 5
Vliv pH
Aktivita mikroorganismu byla zaznamenána mezi pH 4,5 a 7,5 (a téměř určitě přetrvává i výše, 10 což však nebylo testováno). Selektivita biokatalyzátoru signifikantně klesá při pH nižším než 4,5.
Optimální pH je uvažováno v rozmezí hodnot od 6,5 do 7,5.
Za použití standardní metody (příklad 1) bylo při pH 4,5 nalezeno ve vzorku odebraném v 66 hodině 8 g/1 ketoprofenu (o čistotě 91 % (S) enantiomeru); při pH 6,5 obsahoval vzorek, 15 odebraný ve stejném čase, 24 g/1 ketoprofenu, tvořeného z 94 % (S) enantiomerem a při pH 7,5 obsahoval vzorek, odebraný po 66 hodinách transformace, 23 g/1 ketoprofenu (o čistotě 80 % (S) enantiomeru).
Příklad 6
Vliv délky řetězce
Buňky byly pěstovány v médiu o pH 6,5 (upraveném hydroxydem sodným), obsahujícím 25 g/1 25 kvasničného extraktu, 10 g/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,5 g/1 hepthydrátu síranu hořečnatého, 2 g síranu amonného a 1 ml/1 roztoku stopových prvků (CaCl2.2H2O - 53 g/1, FeSO4.7H2O - 2 g/1, MnSO4.H2O - 100 mg/1, ZnSO4.7H2O - 200 mg/1, CuSO4 - 40 mg/1, CoCl2.6H2O - 60 mg/1, NaMoO4 - 40 mg/1 a H3BO3 - 30 mg/1). Po celonoční kultivaci byly kultury z 20 % přeneseny do 250 ml kultivačních lahví, které shodně obsahovaly 25 ml 30 uvedeného média, ale lišily se přídavkem odlišných ketoprofenových esterů o konečné koncentraci 10 g/1. Byla sledována rychlost biotransformace a čistota ketoprofenového enantiomeru; výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
ester ketoprofenu | relativní rychlost hydrolysy | čistota |
methyl | 70 | 86 % (R)-ketoprofen |
ethyl | 100 | 93 % (S)-ketoprofen |
butyl | 65 | 78 % (S)-ketoprofen |
oktyl | 38 | 54 % (S)-ketoprofen |
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby převážně jednoho zenanciomerů chirální kyseliny 2-(benzoylfenyl)propionové ze směsi enanciomerů této kyseliny, vyznačující se tím, že se v průběhu postupu jako biokatalyzátor používá mikroorganismus Trichosporon ENZA 1-3, IMI 348917.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí při hodnotě pH 4,5 až 7,5.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919118149A GB9118149D0 (en) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Araylalkanoic acid resolution |
PCT/EP1992/001892 WO1993004189A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-19 | Arylalkanoic acid resolution |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ36494A3 CZ36494A3 (en) | 1994-08-17 |
CZ283141B6 true CZ283141B6 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=10700381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ94364A CZ283141B6 (cs) | 1991-08-22 | 1992-08-19 | Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5516690A (cs) |
EP (1) | EP0599967B1 (cs) |
JP (1) | JP3174328B2 (cs) |
KR (1) | KR100240696B1 (cs) |
AT (1) | ATE161053T1 (cs) |
AU (1) | AU662556B2 (cs) |
BG (1) | BG62056B1 (cs) |
CA (1) | CA2116003C (cs) |
CZ (1) | CZ283141B6 (cs) |
DE (2) | DE69223516T2 (cs) |
DK (1) | DK0599967T3 (cs) |
ES (1) | ES2058047T3 (cs) |
FI (1) | FI103807B1 (cs) |
GB (1) | GB9118149D0 (cs) |
GR (2) | GR940300068T1 (cs) |
HU (1) | HU213748B (cs) |
NO (1) | NO315750B1 (cs) |
RO (1) | RO115970B1 (cs) |
RU (1) | RU2119955C1 (cs) |
SK (1) | SK280179B6 (cs) |
UA (1) | UA27817C2 (cs) |
WO (1) | WO1993004189A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9304256D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
GB9304351D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein |
US6242243B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid |
US20030059903A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-03-27 | Degussa Ag | Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene |
US7223582B2 (en) * | 2002-01-17 | 2007-05-29 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same |
MX2016007869A (es) * | 2013-12-16 | 2016-10-07 | Zoetis Services Llc | Composiciones de ketoprofeno de accion prolongada. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0197474B1 (en) * | 1985-04-01 | 1991-07-10 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing optically active indoline-2-carboxylic acid |
US5322791A (en) * | 1985-12-20 | 1994-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids |
JP2509200B2 (ja) * | 1985-12-20 | 1996-06-19 | ウイスコンシン・アルムナイ・リサ−チ・フアウンデイシヨン | (S)−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法 |
US4857469A (en) * | 1987-04-09 | 1989-08-15 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Process for preparing optically active mercapto compound |
US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
WO1991013163A1 (en) * | 1990-02-26 | 1991-09-05 | Rhone-Poulenc Inc. | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes |
-
1991
- 1991-08-22 GB GB919118149A patent/GB9118149D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-19 DE DE69223516T patent/DE69223516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 ES ES92918204T patent/ES2058047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 SK SK176-94A patent/SK280179B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 HU HU9400462A patent/HU213748B/hu unknown
- 1992-08-19 JP JP51163292A patent/JP3174328B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 UA UA94005318A patent/UA27817C2/uk unknown
- 1992-08-19 CZ CZ94364A patent/CZ283141B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 WO PCT/EP1992/001892 patent/WO1993004189A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-19 AT AT92918204T patent/ATE161053T1/de active
- 1992-08-19 DE DE0599967T patent/DE599967T1/de active Pending
- 1992-08-19 CA CA002116003A patent/CA2116003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 EP EP92918204A patent/EP0599967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 KR KR1019940700492A patent/KR100240696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 AU AU24685/92A patent/AU662556B2/en not_active Expired
- 1992-08-19 RU RU94015601A patent/RU2119955C1/ru active
- 1992-08-19 RO RO94-00247A patent/RO115970B1/ro unknown
- 1992-08-19 US US08/193,004 patent/US5516690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 DK DK92918204T patent/DK0599967T3/da active
-
1994
- 1994-02-16 BG BG98484A patent/BG62056B1/bg unknown
- 1994-02-18 FI FI940792A patent/FI103807B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 NO NO19940570A patent/NO315750B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-31 GR GR940300068T patent/GR940300068T1/el unknown
-
1998
- 1998-03-06 GR GR980400474T patent/GR3026303T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4359349B2 (ja) | バニリンの製造法 | |
US8383373B2 (en) | Process for preparing long-chain dicarboxylic acids | |
JPH07106155B2 (ja) | 抗生化合物の製法 | |
CZ283141B6 (cs) | Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin | |
EP0089039B1 (en) | Process for producing d-beta-hydroxyalkanoic acid | |
DK171744B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrodruesyre | |
EP0570593B1 (en) | Process for producing optically active norborneol | |
EP0745681B1 (en) | Optical resolution of chlorohydrin with microorganism | |
EP1096019B1 (en) | Process for preparing an optically active 1,2,4-butanetriol and an optically active 3-hydroxy-gamma-butyrolactone by microorganism | |
EP0698110B1 (en) | Process for demethylating dimethylsulphonium compounds | |
JP4828049B2 (ja) | 新規微生物および当該微生物によるピルビン酸の生産方法 | |
SI9800144A (sl) | Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4' | |
JPS6319153B2 (cs) | ||
JPH048035B2 (cs) | ||
JPS63258587A (ja) | 発酵法によるピルビン酸の製造方法 | |
JPH05103693A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
JP2000300249A (ja) | シキミ酸を菌体外に分泌する微生物およびそれを用いたシキミ酸の製造方法 | |
CA2303697A1 (en) | An optical resolution of 4-halogeno-3-alkanoyloxybutyronitrile | |
JPH048036B1 (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120819 |