CZ283141B6 - Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin - Google Patents

Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ283141B6
CZ283141B6 CZ94364A CZ36494A CZ283141B6 CZ 283141 B6 CZ283141 B6 CZ 283141B6 CZ 94364 A CZ94364 A CZ 94364A CZ 36494 A CZ36494 A CZ 36494A CZ 283141 B6 CZ283141 B6 CZ 283141B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ketoprofen
biotransformation
enantiomers
benzoylphenyl
cbs
Prior art date
Application number
CZ94364A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ36494A3 (en
Inventor
Christopher Thomas Evans
Richard Anthony Wisdom
Germano Carganico
Peter Joseph Stabler
Original Assignee
Laboratorios Menarini S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S.A. filed Critical Laboratorios Menarini S.A.
Publication of CZ36494A3 publication Critical patent/CZ36494A3/cs
Publication of CZ283141B6 publication Critical patent/CZ283141B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/44—Polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Biotransformací za použití vhodného mikroorganismu jsou připravovány arylalkanové kyseliny, a zvláště (S)-ketoprofen o více než 95 % čistotě z racemického ethylesteru ketoprofenu.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká možnosti rozdělení enantiomerů chirální kyseliny 2-(benzoylfenyl)propionové, běžným názvem ketoprofenu, zejména získání čistého (S)-ketoprofenu.
Dosavadní stav techniky
Mnoho farmaceuticky aktivních látek, připravovaných metodami chemické synthesy, je získáváno a prodáváno jako směs stereoisomerů. Často se však stává, že biologicky aktivní je pouze jeden z těchto stereoisomerů. Doprovázející enantiomer pak vykazuje jen velmi slabou či nulovou aktivitu a v některých případech může působit toxicky nebo vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky.
Vědecké výzkumy prokázaly, že protizánětlivá aktivita 2-arylpropionových kyselin naproxenu a ibuprofenu je spojena s (S) enantiomerem. Totéž platí pro ketoprofen, běžně vyráběný a prodávaný jako racemát.
Arylalkanové kyseliny se mohou štěpit pomocí biotransformace, kterou znázorňuje následující schéma:
enzym
---►
R H
R H kde R je alkylová skupina, Ar je aromatický zbytek a R je například alifatický zbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Zvláštním úkolem tohoto vynálezu je navrhnout ekonomický způsob výroby opticky čistého (S)ketoprofenu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů kyseliny 2(benzoylfenyl)propionové ze směsi enanciomerů této kyseliny, v průběhu postupu se jako biokatalyzátor používá mikroorganismus Trichosporon ENZA 1-3, IMI 348917.
Postup zahrnuje biokatalytickou hydrolysu esteru racemického ketoprofenu, kterou vzniká biotransformační bujón, poskytující ketoprofenovou kyselinu, podstatně obohacenou jedním enantiomerem, a ester ketoprofenu, značně obohaceny druhým enantiomerem. Pokud je kysely produkt biotransformace požadovaným enantiomerem obohacen dostatečně, může být dalšího zlepšení optické čistoty dosaženo snadno a hospodárně použití standardních chemických postupů za vzniku sole s opticky vysoce čistým chirálním aminem a následnou krystalizaci z roztoku. Ester ketoprofenu zbylý po biotransformaci lze snadno vyčistit, chemicky racemizovat a recyklovat pro další biotransformaci, čímž se zmenší náklady na výchozí materiál.
- 1 CZ 283141 B6
Přednost uváděného vynálezu spočívá v objevu biokatalyzátoru, který je vhodný pro výše popsanou biotransformaci: mikrob (ENZA-I3) se výjimečně hodí k dosažení žádaného rozlišení. Tento mikroorganismus byl původně isolován při testování vzorků z čistíren odpadních vod, které sledovalo možnost růstu v ethanolu jako jediném zdroji uhlíku. Následující testování mikroorganismu na plotnách, které obsahovaly ethylketoprofen, prokázalo, že kolem kolonií ENZA-I3 dochází po jejich nárůstu k extensivnímu uvolňování ve vodě nerozpustného ethylketoprofenu (což nasvědčuje možné hydrolyse esteru). Prověření kapalného média potvrdilo, že ENZA-I3 hydrolysuje ethylketoprofen v kapalné fázi značně aktivněji než jiné organismy.
Bylo prokázáno, že tento kmen vykazuje množství dále uvedených vlastností, výhodných pro rozlišení (S)-ketoprofenu a racemického esteru ketoprofenu:
(a) Hydrolysuje velmi rychle estery ketoprofenu s krátkým řetězcem.
(b) Produkuje z racemického ethylketoprofenu (S)-ketoprofenovou kyselinu stak vysokou selektivitou, pokud se týká enantiomeru, že při nízkých konversích může být získán (S)~ ketoprofen o čistotě vyšší než 95 %. Při konversi blížící se 50 (40-50 %) klesá čistota na 90 %. Tato selektivita se projevuje aniž by bylo nutné odstraňovat vedlejší aktivity (což může být nákladné) anebo zvyšovat žádanou aktivitu klonováním.
(c) Záměnou substrátu z ethylketoprofenu na methylketoprofen lze změnit selektivnost biokatalyzátoru tak, že místo enantiomeru (S)) je přednostně akumulována (R)-ketoprofenová kyselina. Po zvýšení biotransformace na více než 50 % může být tímto způsobem (S)-ketoprofen produkován jako methylester.
(d) Mikroorganismus rychle roste při laboratorní teplotě - dvojnásobku dosahuje za 1,5 až 2 hodiny, což umožňuje snadnou a hospodárnou přípravu biokatalyzátoru.
Isolovaný kmen byl identifikován v holandském Centrálním úřadu pro plísňové kultury (Centralbureau Voor Schimmelcultures, CBS), jako Trichosporon laibacchii (Windisch), který je rovněž klasifikován jako Endomyces laibacchii. Různé alternativní kmeny tohoto druhu jsou v CBS veřejně dostupné. Tyto kmeny, např. CBS 5791, 5790, 5381 a 2495 byly získány atestovány souběžně s organismem ENZA-I3. Testy prokázaly, že některé z těchto kmenů jsou pro biotransformaci téměř tak vhodné jako ENZA-I3. V katalogu CBS z roku 1990 (32. vydání) jsou tyto kmeny klasifikovány jako Trichosporon beiqelii, ačkoli byly v CBS následně přejmenovány na Endomyces laibacchii. Testované kmeny T. beiqelii vykazovaly podobnou selektivitu jako ENZA-I3, i když byly méně aktivní.
Mikrob ENZA-I3 byl 20. srpna 1991 uložen v Mezinárodním mykologickém institutu v anglickém Kew (Intemational Mycological Institute, Kew, UK) za podmínek stanovených Budapešťskou dohodou a bylo mu uděleno přírůstkové číslo 348917.
Další charakteristiky mikroba ENZA-I3 jsou uvedeny následovně:
kvasný růst: glukosa
aerobní růst: D-glukosa +
D-galaktosa +
L-sorbosa +
D-glukosamin +
D-ribosa +
D-xylosa +
-2CZ 283141 B6
D-arabinosa+
D-arabinosa
L-rhamnosa+ sacharosa+ maltosa+ αα-trehalosa+ methyl-a-glukosid+ celobiosa+ salicin+ arbutin+ melibiosa+ laktosa+ rafmosa+ melezitosa+ inulin rozpustný škrob+ glycerol+ meso-erithritol ribitol xylitol
L-arabinitol+
D-glucitol+
D-mannitol galaktitol+ myoinositol+ glukonolakton
D-glukonan+
D-glukuronan+
D-galakturonan di-laktát+ sukcinát+ citrát+ methanol ethanol+ zdroj dusíku: dusičnany dusitany ethylamin L-lysin kadaverin kreatin kreatinin růst:
- vůči dusičnanu +
+ +
+ při 25 °C, 30 °C
- při 35 °C, 37 °C
vzhled: kolonie - smetanové, membranosní vlákna - dobře vyvinuté pseudohyphae/septae hyphae arthrocandida asci (vřecka) - žádné teliospory/basidia - žádné.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ozřejmují vynález. Dále uvedená média byla použita v příkladech 1 až 5 (v nichž byl produkován (S)-ketoprofen):
složka inokulační médium (g/1) růstové médium (g/1)
síran amonný 2 2
dihydrofosforečnan draselný 10 10
síran hořečnatý (.7 H2O) 0,5 0,5
kvasničný extrakt (Fould 30 50
Springer)
stopové prvky 1 ml/1 1 ml/1
odpěňovací činidlo (FXO 371)* 1 ml/1 1 ml/1
glukosa - 50
* výrobek chemické společnosti Ivanhoe, IL, USA
Před sterilací médií v autoklávu bylo jejich pH upraveno na hodnotu 6,5 pomocí hydroxidu sodného. Média byla před inokulací tepelně sterilována při teplotě 121 °C po dobu 20 až 40 minut. Glukosa byla sterilována ve formě 50 % roztoku odděleně od zbytku média.
Biotransformační směs:
fosfát sodný 100 mM, pH 6,5 kvasničný extrakt 10 g/1
Tween 80 5 g/1 odpěňovací činidlo (FXO 371) 1 ml/1.
Ethylester ketoprofenu byl do biotransformační směsi přidán v takovém množství, aby jeho finální koncentrace po přidání inokula dosáhla 50 g/1. Biotransformační médium bylo tepelně sterilováno po dobu 20 až 40 minut při teplotě 121 °C; ethylester ketoprofenu byl tepelně sterilován odděleně.
Použitý roztok stopových prvků měl následující složení:
CaCl2. 2 H2O 3,57 g/1
ZnO 2,0 g/i
CuCl2. 2 H2O 0,85 g/1
Na2MoO4. 2 H2O 4,8 g/i
MnCl2. 4 H2O 2,0 g/i
FeCl2. 6 H2O 5,4 g/1
h3bo3 0,3 g/1
CoCl2. 6 H2O 2,4 g/1
HC1 250 ml/1
Příklad 1
Buňky (ENZA-I3) byly naočkovány na agarové plotny YM (výrobek firmy Difco) a inkubovány 2 dny při 23 °C. Jednoduchá kolonie pak byla přenesena do 75 ml inokulačního média v 500 ml třepáčkové baňce a celý obsah byl ponechán 24 hodin aerobnímu růstu při 2 °C. Pak byla kultura
-4CZ 283141 B6 přenesena do kvasného tanku o obsahu 2,8 1, který obsahoval 1,5 1 růstového média, zahřátého na teplotu 23 °C. Růst probíhal po 10 hodin za dostatečného provzdušňování a míchání k udržení aerobních podmínek. Nakonec bylo 150 ml výsledné kultury převedeno v 1,35 1 biotransformačního média do nádoby o obsahu 2,8 1. Po dobu následné biotransformace byla kultura míchána (1200 rpm), provzdušňována (0,5 wm) a teplota byla udržována na 23 °C. Vzorek odebraný po 20 hodinách od začátku biotransformace obsahoval ketoprofen v koncentraci 7 g/1 a o čistotě 98 % enantiomerů (S). Ve vzorku, odebraném 73 hodin od začátku inkubace, byla koncentrace ketoprofenu 23,3 g/1 o čistotě 94 % (S)-ketoprofenu.
Příklad 2
Podobná metoda jako v příkladu 1 byla použita ve větším měřítku. Po naočkování buněk na agarové plotny (firmy Difco) a dvoudenní inkubaci byly jednotlivé kolonie přeneseny do čtyř jednolitrových kónických lahví, z nichž každá obsahovala 250 ml inokulačního média. Po další jednodenní kultivaci byl obsah všech lahví převeden do 15 1 kvasného tanku, obsahujícího 9 1 růstového média. Po 10 hodinách aerobního růstu byla zahájena biotransformace přenesením 5 1 buněčného bujónu do 75 litrové nádoby, která obsahovala 45 1 biotransformačního média. Udržení aerobních podmínek zajišťoval přívod vzduchu o rychlosti 0,2 wm a směs byla promíchávána rychlostí 500 ot/min. Analysa vzorku, odebraného 71 hodin po začátku biotransformace, prokázala vznik ketoprofenu o koncentraci 17 g/1 a čistotě 93 % ve prospěch (S) enantiomerů.
Příklad 3
Kultury různých kmenů, které jsou dostupné vCBS a jsou uvedeny v následující tabulce, byly z čerstvých agarových ploten YM přeneseny do 250 ml lahví, obsahujících 25 ml růstového média bez glukosy. Po 24 hodinách růstu bylo 5 ml z každé kultury přeneseno do 250 ml kultivačních lahví, obsahujících po 20 ml biotransformačního média. Vzorky byly odebírány po 72 hodinách protřepávání při 23 °C ajejich výsledky uvádí následující tabulka:
Kmen vzniklý ketoprofen (g/1) % (S) ketoprofenu
ENZA-I3 T. laibacchii 20 94
CBS 5791 T. laibacchii 17 93
CBS 5790 T. laibacchii 15 61
CBS 5381 T. laibacchii 13 93
CBS 2495 T. laibacchii 5 -*
CBS 6858 Trichosporon Sp <1 *
CBS 5959 T. beiaelii 1 *
CBS 2466 T. beiqelii <1 -*
* Obtížné přesně stanovit vzhledem k nízké koncentraci; selektivita vůči (S) enantiomerů (menší či větší) však byla u těchto kmenů pozorována
Příklad 4
Bylo experimentálně prokázáno, že účinnost biokatalyzátoru při biotransformaci je obdobná při 23 °C i při 26 °C. Rychlost biotransformace, probíhající při 20 °C se podobá rychlosti transformace při 23 °C, ale selektivita biokatalyzátoru vzhledem k enantiomerů klesá natolik, že při standardní biotransformaci (příklad 1) vzniká po 72 hodinách kyselý produkt o obsahu pouze
-5CZ 283141 B6 % (S)-ketoprofenu (namísto 93 - 94 %). Při 30 °C klesá rychlost katalýzy o 40 - 50 % a zhoršuje se i selektivita vzhledem k enantiomeru.
Příklad 5
Vliv pH
Aktivita mikroorganismu byla zaznamenána mezi pH 4,5 a 7,5 (a téměř určitě přetrvává i výše, 10 což však nebylo testováno). Selektivita biokatalyzátoru signifikantně klesá při pH nižším než 4,5.
Optimální pH je uvažováno v rozmezí hodnot od 6,5 do 7,5.
Za použití standardní metody (příklad 1) bylo při pH 4,5 nalezeno ve vzorku odebraném v 66 hodině 8 g/1 ketoprofenu (o čistotě 91 % (S) enantiomeru); při pH 6,5 obsahoval vzorek, 15 odebraný ve stejném čase, 24 g/1 ketoprofenu, tvořeného z 94 % (S) enantiomerem a při pH 7,5 obsahoval vzorek, odebraný po 66 hodinách transformace, 23 g/1 ketoprofenu (o čistotě 80 % (S) enantiomeru).
Příklad 6
Vliv délky řetězce
Buňky byly pěstovány v médiu o pH 6,5 (upraveném hydroxydem sodným), obsahujícím 25 g/1 25 kvasničného extraktu, 10 g/1 dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,5 g/1 hepthydrátu síranu hořečnatého, 2 g síranu amonného a 1 ml/1 roztoku stopových prvků (CaCl2.2H2O - 53 g/1, FeSO4.7H2O - 2 g/1, MnSO4.H2O - 100 mg/1, ZnSO4.7H2O - 200 mg/1, CuSO4 - 40 mg/1, CoCl2.6H2O - 60 mg/1, NaMoO4 - 40 mg/1 a H3BO3 - 30 mg/1). Po celonoční kultivaci byly kultury z 20 % přeneseny do 250 ml kultivačních lahví, které shodně obsahovaly 25 ml 30 uvedeného média, ale lišily se přídavkem odlišných ketoprofenových esterů o konečné koncentraci 10 g/1. Byla sledována rychlost biotransformace a čistota ketoprofenového enantiomeru; výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
ester ketoprofenu relativní rychlost hydrolysy čistota
methyl 70 86 % (R)-ketoprofen
ethyl 100 93 % (S)-ketoprofen
butyl 65 78 % (S)-ketoprofen
oktyl 38 54 % (S)-ketoprofen

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby převážně jednoho zenanciomerů chirální kyseliny 2-(benzoylfenyl)propionové ze směsi enanciomerů této kyseliny, vyznačující se tím, že se v průběhu postupu jako biokatalyzátor používá mikroorganismus Trichosporon ENZA 1-3, IMI 348917.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí při hodnotě pH 4,5 až 7,5.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C.
CZ94364A 1991-08-22 1992-08-19 Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin CZ283141B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118149A GB9118149D0 (en) 1991-08-22 1991-08-22 Araylalkanoic acid resolution
PCT/EP1992/001892 WO1993004189A1 (en) 1991-08-22 1992-08-19 Arylalkanoic acid resolution

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ36494A3 CZ36494A3 (en) 1994-08-17
CZ283141B6 true CZ283141B6 (cs) 1998-01-14

Family

ID=10700381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94364A CZ283141B6 (cs) 1991-08-22 1992-08-19 Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5516690A (cs)
EP (1) EP0599967B1 (cs)
JP (1) JP3174328B2 (cs)
KR (1) KR100240696B1 (cs)
AT (1) ATE161053T1 (cs)
AU (1) AU662556B2 (cs)
BG (1) BG62056B1 (cs)
CA (1) CA2116003C (cs)
CZ (1) CZ283141B6 (cs)
DE (2) DE69223516T2 (cs)
DK (1) DK0599967T3 (cs)
ES (1) ES2058047T3 (cs)
FI (1) FI103807B1 (cs)
GB (1) GB9118149D0 (cs)
GR (2) GR940300068T1 (cs)
HU (1) HU213748B (cs)
NO (1) NO315750B1 (cs)
RO (1) RO115970B1 (cs)
RU (1) RU2119955C1 (cs)
SK (1) SK280179B6 (cs)
UA (1) UA27817C2 (cs)
WO (1) WO1993004189A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912164A (en) * 1993-03-03 1999-06-15 Laboratorios Menarini S.A. Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
GB9304351D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein
US6242243B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Council Of Scientific & Industrial Research Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid
US20030059903A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-27 Degussa Ag Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene
US7223582B2 (en) * 2002-01-17 2007-05-29 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same
RU2290758C1 (ru) * 2005-04-25 2006-12-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Воронежский научно-исследовательский институт связи" Способ передачи дискретной информации в радиолинии со скачкообразной перестройкой рабочей частоты
RU2364442C1 (ru) * 2008-06-30 2009-08-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" Способ приготовления модифицированного платинового катализатора для энантиоселективного гидрирования сложных эфиров альфа-кетокарбоновых кислот
CN105848638A (zh) * 2013-12-16 2016-08-10 硕腾服务有限责任公司 长效酮洛芬组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3680132D1 (de) * 1985-04-01 1991-08-14 Kanegafuchi Chemical Ind Verfahren zur herstellung von optisch aktiver indolin-2-carbonsaeure.
US5322791A (en) * 1985-12-20 1994-06-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids
NZ218717A (en) * 1985-12-20 1989-10-27 Wisconsin Alumni Res Found Process for preparing an (s)alpha-methylarylacetic acid from a mixture of (r) and (s)-#a#-methylarylacetic acid esters
US4857469A (en) * 1987-04-09 1989-08-15 Toyo Jozo Co., Ltd. Process for preparing optically active mercapto compound
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
WO1991013163A1 (en) * 1990-02-26 1991-09-05 Rhone-Poulenc Inc. Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
RU2119955C1 (ru) 1998-10-10
HU213748B (en) 1997-09-29
GR3026303T3 (en) 1998-06-30
EP0599967B1 (en) 1997-12-10
JP3174328B2 (ja) 2001-06-11
FI940792A0 (fi) 1994-02-18
GB9118149D0 (en) 1991-10-09
NO315750B1 (no) 2003-10-20
SK280179B6 (sk) 1999-09-10
DE599967T1 (de) 1995-06-14
HUT69778A (en) 1995-09-28
KR100240696B1 (ko) 2000-01-15
UA27817C2 (uk) 2000-10-16
ES2058047T3 (es) 1998-01-16
WO1993004189A1 (en) 1993-03-04
FI940792L (fi) 1994-02-18
EP0599967A1 (en) 1994-06-08
DK0599967T3 (da) 1998-08-24
US5516690A (en) 1996-05-14
CA2116003C (en) 2004-11-16
RO115970B1 (ro) 2000-08-30
DE69223516D1 (de) 1998-01-22
CZ36494A3 (en) 1994-08-17
CA2116003A1 (en) 1993-03-04
GR940300068T1 (en) 1994-10-31
BG62056B1 (bg) 1999-01-29
DE69223516T2 (de) 1998-05-20
NO940570L (no) 1994-02-18
FI103807B (fi) 1999-09-30
ES2058047T1 (es) 1994-11-01
HU9400462D0 (en) 1994-06-28
AU662556B2 (en) 1995-09-07
NO940570D0 (no) 1994-02-18
JPH06510182A (ja) 1994-11-17
SK17694A3 (en) 1995-02-08
BG98484A (bg) 1994-01-03
AU2468592A (en) 1993-03-16
ATE161053T1 (de) 1997-12-15
FI103807B1 (fi) 1999-09-30
RU94015601A (ru) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4359349B2 (ja) バニリンの製造法
US8383373B2 (en) Process for preparing long-chain dicarboxylic acids
CZ283141B6 (cs) Způsob výroby převážně jednoho z enanciomerů opticky aktivních arylalkanových kyselin
JPH07106155B2 (ja) 抗生化合物の製法
EP0089039B1 (en) Process for producing d-beta-hydroxyalkanoic acid
DK171744B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af pyrodruesyre
EP0745681B1 (en) Optical resolution of chlorohydrin with microorganism
US5459067A (en) Method for producing optically active norborneol by ester hydrolysis
US6406904B1 (en) Process for preparing optically active 4-halogeno-1,3-butanediol and its derivative using pseudomonas
EP0698110B1 (en) Process for demethylating dimethylsulphonium compounds
JP4828049B2 (ja) 新規微生物および当該微生物によるピルビン酸の生産方法
SI9800144A (sl) Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4&#39;
JPS6319153B2 (cs)
JPH05103693A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
JPH048035B2 (cs)
JP2000300249A (ja) シキミ酸を菌体外に分泌する微生物およびそれを用いたシキミ酸の製造方法
CA2303697A1 (en) An optical resolution of 4-halogeno-3-alkanoyloxybutyronitrile
JPS63258587A (ja) 発酵法によるピルビン酸の製造方法
JPH048036B1 (cs)
SK34795A3 (en) Manufacturing process of microbial lipids at production of l-lactic acid

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120819