HU213748B - Process for preparing enantiomers of 2-arylalkanoic acid - Google Patents

Process for preparing enantiomers of 2-arylalkanoic acid Download PDF

Info

Publication number
HU213748B
HU213748B HU9400462A HU9400462A HU213748B HU 213748 B HU213748 B HU 213748B HU 9400462 A HU9400462 A HU 9400462A HU 9400462 A HU9400462 A HU 9400462A HU 213748 B HU213748 B HU 213748B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ketoprofen
ester
biotransformation
enantiomer
propionic acid
Prior art date
Application number
HU9400462A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT69778A (en
HU9400462D0 (en
Inventor
Germano Carganico
Christopher Thomas Evans
Peter Joseph Stabler
Richard Anthony Wisdom
Original Assignee
Menarini Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini Lab filed Critical Menarini Lab
Publication of HU9400462D0 publication Critical patent/HU9400462D0/hu
Publication of HUT69778A publication Critical patent/HUT69778A/hu
Publication of HU213748B publication Critical patent/HU213748B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/44—Polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás egy királis aril-alkánsav enantiomer előállítására (I) általános képletű 2-aril-alkánsav-alkil-észter enantiomer elegy biokatalizált rezolválása útján.
Számos kémiai úton előállított gyógyászatilag hatékony vegyületet sztereoizomerjei elegye formájában állítanak elő és hoznak forgalomba. Gyakran azonban a sztereoizomerek közül csak az egyik hatásos gyógyszerként. A szennyező enantiomemek gyakran csak igen csekély a hatása vagy hatással nem is rendelkezik és néhány esetben nemkívánatos fiziológiai mellékhatásai vannak és toxikus.
A kutatók azt találták, hogy a 2-aril-propionsavak közül a naproxen [2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav] és az ibuprofen [2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] gyulladásgátló hatását az (S)-enantiomer fejti ki. Ugyanez érvényes a ketoprofén esetében is, amelyet jelenleg racemát formában állítanak elő és hoznak forgalomba.
Az aril-alkánsavak biotranszformáció útján rezolválhatók az 1. reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton a képletekben
R' jelentése alkilcsoport,
Ar jelentése aromás csoport, és
R jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoport, ~ azt jelzi, hogy a vegyület enantiomer-keverék.
A rezolválási eljárásokban ismert biokatalizátorok alkalmazása, ilyen eljárást ismertetnek például az EP-A-0,407,033., az EP-A-0,227,078., az EP-A-0,289,804., az EP-A-0,197,474. számú dokumentumban, valamint az „Agricultural and Bioi. Chem.”, Vol. 45, No. 6, 1981, 1389-1392 irodalmi helyen.
Találmányunk egyik célja gazdaságos eljárás kidolgozása optikailag tiszta (S)-ketoprofén [2-(3-benzoil-fenilj-propionsav] előállítására.
Találmányunk tárgya többek között eljárás (S)-ketoprofén rezolválására racém elegyből. Az eljárást racém ketoprofén észtere biokatalitikus hidrolízisével végezzük és olyan biotranszformációs folyékony tápközeget állítunk elő, amely az egyik enantiomerben feldúsult ketoprofén savat és a másik enantiomerben feldúsult ketoprofén észtert tartalmazza fő komponensekként. Feltéve, hogy a biotranszformáció sav terméke elegendően dús a kívánt enantiomerben, az optikai tisztaság könnyen és gazdaságosan javítható szokásos kémiai eljárásokkal, például úgy, hogy egy nagy optikai tisztaságú királis aminnal sót képzünk, majd az oldatból a kívánt terméket kristályosítjuk. A biotranszformáció után visszamaradó ketoprofén észter könnyen tisztítható, kémiailag racemizálható, majd az eljárásba visszavezethető további biotranszformáláshoz, ily módon csökkenthető a nyersanyag költsége.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a fentiekben ismertetett biotranszformációhoz megfelelő biokatalizátort találtunk: az ENZA-13 mikroba rendkívül alkalmasnak bizonyult a kívánt rezolválás elvégzésére. Ezt az organizmust eredetileg úgy izoláltuk, hogy különböző szennyvízkezelési mintákból vizsgálatokat végeztünk azzal kapcsolatban, hogy hogyan növekszenek a mikroorganizmusok etanolon, mint egyetlen szénforráson. Ezután megvizsgáltuk az organizmust etil— ketoprofén tartalmú lemezeken, és azt tapasztaltuk, hogy növekedés után a vízben nem oldható etil-ketoprofén az ENZA-13 telepek körül jelentősen kitisztult (ez egy potenciális észter-hidrolízist jelez). Az ENZA- 13-at azután megvizsgáltuk folyékony tápközegben és azt tapasztaltuk, hogy, az etil-ketoprofén hidrolizálására sokkal hatékonyabb, mint a többi izolátum azonos körülmények között. Azt tapasztaltuk, hogy ez a törzs számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik (S)-ketoprofén rezolválására racém ketoprofén-észterből. Ezek a tulajdonságok a következők:
a) Nagyon gyorsan hidrolizálja a rövid láncú ketoprofén-észtereket.
b) Nagyon nagy enantioszelektivitással állítja elő az (S)-ketoprofén savat racém etil-ketoprofénből, alacsony konverzió esetén ez >95%-os tisztaság, 50%-ot megközelítő (40-50%-os) átalakulás esetén 90%-ra csökken az enantiomer tisztaság. Ezt a szelektivitást úgy érjük el, hogy nincs szükség a szennyezések eltávolítására (amely költséges lehet) vagy a kívánt aktivitás klónozással történő felülexpresszálására.
c) Ha szubsztrátumként etil-ketoprofén helyett metil-ketoprofént használunk, akkor a biokatalizátor szelektivitását úgy tudjuk változtatni, hogy az (S)-enantiomer helyett előnyösen az (R)-ketoprofénsav halmozódjék fel. Ha tehát a biotranszformációt 50%-nál nagyobbra választjuk, az (S)-ketoprofén metil-észtere formájában állítható elő.
d) Az organizmus szobahőmérsékleten gyorsan növekszik, megkettőződési ideje másfél-két óra, így a biokatalizátor könnyen és gazdaságosan előállítható.
Az izolált törzset a holland Centralbureau Voor Schimmelcultures (CBS) izolálta Trichosporon laibacchii-ként (Windisch), amelyet Endomyces laibacchii néven is osztályoznak. Néhány ebbe a fajba tartozó törzs a köz számára is elérhető a CBS-nél. Ezeket a törzseket például a CBS 5791-et, az 5790-et, az5381-et és a 2495-öt kikértük és megvizsgáltuk az ENZA-13 izolátummal együtt. A vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek közül a törzsek közül néhány csaknem olyan jól használható a biotranszformáció elvégzéséhez, mint az ENZA-13 izolátum. A CBS 1990-es katalógusában (32. kiadás) ezeket a törzseket a Trichosporon beigelii osztályba sorolták, bár később a CBS ezeket az Endomyces laibacchii névvel látta el. A megvizsgált T. beigelii törzseknél azt tapasztaltuk, hogy ezek az ΕΝΖΑ-13-éhoz hasonló szelektivitással rendelkeznek, de nem olyan hatásosak.
Az ENZA-13-at a Budapesti Egyezmény értelmében 1991. augusztus 20-án letétbe helyeztük Nagy-Britanniában az International Mycological Institute-nál (Kew, UK), ahol az a 348917-es számot kapta.
A következőkben a letétbe helyezett ENZA-13 mik-
roba néhány további jellemző tulajdonságát adjuk meg: fermentációs
növekedés: glükóz -
aerob növekedés: D-glükóz +
D-galaktóz +
L-szorbóz +
HU 213 748 Β
D-glükózamin +
D-ribóz +
D-xilóz +
L-arabinóz +
D-arabinóz -
L-ramnóz +
szacharóz +
maltóz +
α,α-trehalóz +
metil-a-glükozid +
cellobióz +
szalicin +
arbutin +
melibióz +
laktóz +
raffinóz +
melezitóz +
inulin -
oldható keményítő +
glicerin +
mezo-eri trit -
ribit -
xilit -
L-arabinit +
D-glucit +
D-mannit -
galaktit +
mioinozit +
glükonolakton -
D-glükonát +
D-glükuronát +
D-galakturonát -
di-laktát +
szukcinát +
citrát +
metanol -
etanol +
nitrogénforrás alkalmazása:
nitrát nitrit etil-amin
L-lizin kadaverin kreatin kreatinin növekedés:
- nitráton +
+ +
+ 45 + 25 °C-on, 30 °C-on
- 35 °C-on, 37 °C-on küllem: telepek - krémszínű, membránszerkezetü filamensek - jól kifejlődött pseudohyphae/septai hyphae arthrocandida
Asci - nincs
Teliospores/basidia - nincs
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. Az 1-5. példában, ahol (S)-ketoprofént állítunk elő, a következő összetételű tápközeget használjuk:
1. táblázat
Komponens Oltóközeg (g/1) Növekedési közeg (g/i)
ammónium-szulfát 2 2
kálium- -dihidrogén-foszfát 10 10
magnézium-szulfát. 7H2O 0,5 0,5
élesztőkivonat (Fould Springer®) 30 50
nyomelemek 1 ml/1 1 ml/1
habzásgátló (XFO 371)* 1 ml/1 1 ml/1
glükóz - 50
* Ivanhoe Chemical Company, IL, USA cég terméke
A tápközegek pH-ját nátrium-hidroxiddal 6,5-re állít20 juk be, majd a tápközeget autoklávba helyezzük. A közegeket hővel sterilizáljuk 120 °C-on 20—40 percig a beoltás előtt. A glükózt a tápközegtől elkülönítve sterilizáljuk 50%-os oldat formájában.
A biotranszformációs elegy összetétele a következő: nátrium-foszfát 100 mmol, pH = 6,5 élesztőkivonat 10 g/1
Tween 80® 5 g/1 habzásgátló (XFO 371) 1 ml/1
A ketoprofén etil-észtert hozzáadjuk a biotranszformációs elegyhez oly módon, hogy az inokulum adagolás után annak koncentrációja 50 g/1. A biotranszformációs közeget 121 °C-on 20-40 percig hővel sterilizáljuk, a ketoprofén-etil-észtert külön hősterilizáljuk.
Az alkalmazott nyomelem-oldat összetétele a követ-
kező:
CaCl2-2H2O 3,57 g/1
ZnO 2,0 g/1
CuCl2-2H2O 0,85 g/1
Na2MoO4-2H2O 4,8 g/1
MnCl2-4H2O 2,0 g/1
FeCl2-6H2O 5,4 g/1
H3BÓ3 0,3 g/1
CoCl2-6H2O 2,4 g/1
HC1 250 ml/1
1. példa
ENZA-13 sejteket oltunk YM (Difco®) agarlemezekre és azokat 23 °C-on 2 napig inkubáljuk. Ezután egyetlen telepet helyezünk egy 500 ml-es rázótölcsérben lévő 75 ml oltóközegbe. Ezután aerob növesztést végzünk 23 °C-on 24 órán keresztül. A tenyészetet 2,8 literes, 1,5 1 növesztőközeget tartalmazó fermentorba helyezzük 23 °C-on. Tíz órán keresztül végezzük a növesztést, az aerob körülményeket megfelelő szellőztetéssel és keveréssel tartjuk fenn. A tenyészetből ezután 150 ml-t egy 2,8 literes edényben lévő 1,35 1 biotranszformációs közegbe helyezünk. A biotranszformáció alatt
HU 213 748 Β a közeget 1200 ford./perc sebességgel keverjük és 0,5 vvm szellőztetést tartunk fenn. A hőmérsékletet 23 °C-ra állítjuk be. Húsz órával az átalakulás után mintát veszünk, ebből kimutatjuk, hogy a ketoprofén koncentráció 7 g/1, tisztasága 98% (S)-ketoprofén. A biotranszformáció kezdete után 73 órával vett mintából az látható, hogy a ketoprofén-koncentráció 23,3 g/1, a tisztasága 94% (S)-ketoprofén.
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással, de nagyobb méretekben végezzük az átalakítást. A sejteket YM (Difco®) agarlemezekre oltjuk és azokat 2 napig inkubáljuk. Négy db egyliteres, egyenként 250 ml oltóközeget tartalmazó Erlenmeyer lombikba önálló kolóniákat helyezünk. Egy napos növekedés után a lombikok tartalmát 15 literes 9 1 növesztőközeget tartalmazó fermentorba töltjük. Tíz órán keresztül aerob növesztést végzünk, majd a sejttápközegből öt litert 75 literes 45 1 biotranszformációs közeget tartalmazó edényt helyezzük és megkezdjük a biotranszformációt. 0,2 vvm áramlási sebességű levegőt és 500 ford./perc sebességű keverést alkalmazunk az aerob körülmények fenntartására és a jó keveredés biztosítására. A biotranszformáció kezdete után 71 órával mintát veszünk, ennek elemzése szerint 17 g/1 ketoprofén gyűlt fel, amelynek (S)-enantiomer tisztasága 93 %-os.
3. példa
Különböző, a DBS-től megkapható törzsek tenyészetét friss YM agarlemezekről 250 ml-es 25 ml glükóz nélküli növesztőközeget tartalmazó lombikba helyezünk. 24 órai növekedés után az egyes tenyészetekből 5,0 ml-t 250 ml-es 20 ml biotranszformációs közeget tartalmazó lombikokba töltünk. 72 órás 23 °C-on végzett rázás után mintát veszünk. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2. táblázat
Törzs Képződött ketoprofén (g/i) (S)- -ketoprofén %-ban
ENZA-13 T. laibacchii 20 94
CBS 5791 T. laibacchii 17 93
CBS 5790 T. laibacchii 15 61
CBS 5381 T. laibacchii 13 93
CBS 2495 T. laibacchii 5 _*
CBS 6858 Trichosporon sp. <1 _*
CBS 5959 T. beigelii 1 _*
CBS 2466 T. beigelii <1 _*
* Az alacsony koncentráció miatt nehéz a mennyiség pontos meghatározása, de a törzseknél az (S)-enantiomerre (többé vagy kevésbé) szelektivitást figyeltünk meg.
4. példa
A hőmérséklet hatásának vizsgálata A vizsgálatok alapján a biokatalizátor biotranszformációra gyakorolt hatása 23 és 26 °C-on hasonló.
“C-on a biotranszformáció sebessége hasonló a 23 °C-on tapasztalthoz, azonban a biokatalizátor enantioszelektivitása oly mértékben lecsökken, hogy a standard biotranszformáció körülményei között (amelyeket az 1. példában ismertettünk) a sav tisztasága csupán 88% (S)-ketoprofénben kifejezve 70 óra elteltével a 93-94% helyett. 30 “C-on a katalízis sebessége csökkent mintegy 40-50%-kal és az enantioszelektivitás szintén nem olyan jó.
5. példa
A pH hatásának vizsgálata
Az aktivitást 4,5 és 7,5 pH-nál (és bár nem mértük, csaknem biztosan magasabb pH-nál is) figyeltük meg. A biokatalizátor szelektivitása lényegesen lecsökken pH=4,5 alatt. Az optimális pH-t 6,5 és 7,5 közé helyezzük.
A standard eljárással, vagyis az 1. példa szerinti eljárással 4,5 pH esetén 66 óra elteltével vett minta 8 g/1 kívánt terméket tartalmaz, (S)-ketoprofén tisztasága 91%; pH=6,5-nél 66 óra elteltével a minta a 24 g/1 terméket tartalmaz, (S)-ketoprofén tisztaság 94%; 7,5 pH-nál 66 óra elteltével a minta 23 g/1 terméket tartalmaz, (S)-ketoprofén tisztasága 80%.
6. példa
A lánchosszúság hatásának vizsgálata
Sejteket növesztünk 25 g/1 élesztőkivonatot, 10 g/1 kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,5 g/1 magnézium-szulfát-heptahidrátot, 2 g/1 ammónium-szulfátot és 1 ml/1 nyomelemoldatot (CaCl2-2H2O- 53 g/1, FeSO4-7H2O2 g/1, MnSO4H2O - 100 mg/l, ZnSO4-7H2Ó 200 mg/l, CuSO4 - 40 mg/l, CoCl2-6H20 - 60 mg/l, NaMoO4 - 40 mg/l, H3BO3 - 30 mg/l) tartalmazó közegben, amelynek pH-ját nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk be. Éjszakán át végzett növesztés után a tenyészetet 20%-ig 250 ml-es 25 ml azonos közeget tartalmazó lombikokba helyezzük, amelyekbe 10 g/1 végső koncentrációval különböző ketoprofén-észtereket adagolunk. A biotranszformáció sebességét és a kapott ketoprofén termék enantiomer tisztaságát a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Ketoprofén észter Hidrolízis relatív sebessége (%) Tisztaság
metil 70 86% (R)-ketoprofén
etil 100 93% (S)-ketoprofén
butil 65 78% (S)-ketoprofén
oktil 38 54% (S)-ketoprofén
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás egy királis 2-aril-alkánsav enantiomer előállítására (I) általános képletű 2-aril-alkánsav-alkil-észter enantiomer-elegyből biokatalizált hidrolízissel - a képletben
HU 213 748 Β
R' jelentése alkilcsoport,
Ar jelentése aromás csoport, és
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ~ jelentése enantiomer-keverék, azzal jellemezve, hogy biokatalizátorként Trichosporon 5
ENZA1-3, IMI 348917 mikroorganizmust alkalmazunk, és a biokatalízist 20-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás egy királis 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű észterként racém 2-(3-benzoil-furil)-propionsav-alkil-észtert alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás főként (R)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer előállítására, azzal jellemezve, hogy alkil-észterként metil-észtert alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás főként (S)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav enantiomer előállítására, azzal jellemeze, hogy alkil-észterként etil-észtert alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biokatalízist 4,5 és 7,5 közötti pH-η végezzük.
Ar
HU 213 748 Β Int. Cl.6: C 12 P 41/00 co2r' ( I )
1. reakcióvázlat
Ar
HU9400462A 1991-08-22 1992-08-19 Process for preparing enantiomers of 2-arylalkanoic acid HU213748B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118149A GB9118149D0 (en) 1991-08-22 1991-08-22 Araylalkanoic acid resolution

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400462D0 HU9400462D0 (en) 1994-06-28
HUT69778A HUT69778A (en) 1995-09-28
HU213748B true HU213748B (en) 1997-09-29

Family

ID=10700381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400462A HU213748B (en) 1991-08-22 1992-08-19 Process for preparing enantiomers of 2-arylalkanoic acid

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5516690A (hu)
EP (1) EP0599967B1 (hu)
JP (1) JP3174328B2 (hu)
KR (1) KR100240696B1 (hu)
AT (1) ATE161053T1 (hu)
AU (1) AU662556B2 (hu)
BG (1) BG62056B1 (hu)
CA (1) CA2116003C (hu)
CZ (1) CZ283141B6 (hu)
DE (2) DE69223516T2 (hu)
DK (1) DK0599967T3 (hu)
ES (1) ES2058047T3 (hu)
FI (1) FI103807B1 (hu)
GB (1) GB9118149D0 (hu)
GR (2) GR940300068T1 (hu)
HU (1) HU213748B (hu)
NO (1) NO315750B1 (hu)
RO (1) RO115970B1 (hu)
RU (1) RU2119955C1 (hu)
SK (1) SK280179B6 (hu)
UA (1) UA27817C2 (hu)
WO (1) WO1993004189A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
US5912164A (en) * 1993-03-03 1999-06-15 Laboratorios Menarini S.A. Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis
GB9304351D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein
US6242243B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Council Of Scientific & Industrial Research Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid
US20030059903A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-27 Degussa Ag Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene
US7223582B2 (en) * 2002-01-17 2007-05-29 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same
MX2016007869A (es) * 2013-12-16 2016-10-07 Zoetis Services Llc Composiciones de ketoprofeno de accion prolongada.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0197474B1 (en) * 1985-04-01 1991-07-10 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active indoline-2-carboxylic acid
US5322791A (en) * 1985-12-20 1994-06-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids
JP2509200B2 (ja) * 1985-12-20 1996-06-19 ウイスコンシン・アルムナイ・リサ−チ・フアウンデイシヨン （Ｓ）−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法
US4857469A (en) * 1987-04-09 1989-08-15 Toyo Jozo Co., Ltd. Process for preparing optically active mercapto compound
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
WO1991013163A1 (en) * 1990-02-26 1991-09-05 Rhone-Poulenc Inc. Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
NO940570D0 (no) 1994-02-18
NO940570L (no) 1994-02-18
DE69223516D1 (de) 1998-01-22
EP0599967B1 (en) 1997-12-10
JP3174328B2 (ja) 2001-06-11
CZ283141B6 (cs) 1998-01-14
FI103807B (fi) 1999-09-30
BG62056B1 (bg) 1999-01-29
RO115970B1 (ro) 2000-08-30
GB9118149D0 (en) 1991-10-09
CA2116003C (en) 2004-11-16
AU662556B2 (en) 1995-09-07
GR3026303T3 (en) 1998-06-30
DE69223516T2 (de) 1998-05-20
JPH06510182A (ja) 1994-11-17
KR100240696B1 (ko) 2000-01-15
BG98484A (bg) 1994-01-03
FI940792A (fi) 1994-02-18
SK17694A3 (en) 1995-02-08
RU2119955C1 (ru) 1998-10-10
HUT69778A (en) 1995-09-28
FI103807B1 (fi) 1999-09-30
US5516690A (en) 1996-05-14
DE599967T1 (de) 1995-06-14
EP0599967A1 (en) 1994-06-08
GR940300068T1 (en) 1994-10-31
CA2116003A1 (en) 1993-03-04
ES2058047T1 (es) 1994-11-01
UA27817C2 (uk) 2000-10-16
SK280179B6 (sk) 1999-09-10
CZ36494A3 (en) 1994-08-17
WO1993004189A1 (en) 1993-03-04
RU94015601A (ru) 1996-07-10
NO315750B1 (no) 2003-10-20
ATE161053T1 (de) 1997-12-15
ES2058047T3 (es) 1998-01-16
HU9400462D0 (en) 1994-06-28
DK0599967T3 (da) 1998-08-24
AU2468592A (en) 1993-03-16
FI940792A0 (fi) 1994-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4359349B2 (ja) バニリンの製造法
US6777224B2 (en) Method for producing optically active mandelic acid derivatives
HU213748B (en) Process for preparing enantiomers of 2-arylalkanoic acid
TWI229697B (en) Microbial production of actinol
DE69614760T2 (de) Optische Trennung von Chlorhydrin mittles Mikroorganismen
EP0313850B1 (de) Verfahren zur Herstelllung von Brenztraubensäure
CA1140878A (en) Preparation of 2,5-diketogluconic acid
EP0570593B1 (en) Process for producing optically active norborneol
US6242243B1 (en) Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid
WO1989001523A1 (en) Process for preparing pyruvic acid by fermentation
US5217887A (en) Process for production of (r) methylsuccinic acid from squalene using candida lipolytica
US6613550B2 (en) Microbial process for preparation of optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
JP4828049B2 (ja) 新規微生物および当該微生物によるピルビン酸の生産方法
DE69937931T2 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-halo-alpha,beta-gesättigten Carbonylverbindungen
JPS6214789A (ja) ピルビン酸の製造法
JP3935992B2 (ja) 光学活性３−クロロラクトニトリル及びそのエステル並びにそれらの製造方法
JPH05103693A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
JP2000300249A (ja) シキミ酸を菌体外に分泌する微生物およびそれを用いたシキミ酸の製造方法
JPH07327692A (ja) 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸及びその対掌体エステルの製造方法
JPH0555112B2 (hu)