SK280179B6 - Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru optic - Google Patents

Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru optic Download PDF

Info

Publication number
SK280179B6
SK280179B6 SK176-94A SK17694A SK280179B6 SK 280179 B6 SK280179 B6 SK 280179B6 SK 17694 A SK17694 A SK 17694A SK 280179 B6 SK280179 B6 SK 280179B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzoylphenyl
propionic acid
enantiomer
ketoprofen
optically active
Prior art date
Application number
SK176-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17694A3 (en
Inventor
Christopher T. Evans
Richard A. Wisdom
Peter J. Stabler
Germano Carganico
Original Assignee
Laboratorios Menarini S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Menarini S. A. filed Critical Laboratorios Menarini S. A.
Publication of SK17694A3 publication Critical patent/SK17694A3/sk
Publication of SK280179B6 publication Critical patent/SK280179B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/44—Polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka vzájomného delenia enantiomérov opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej (ketoprofénu).
Doterajší stav techniky
Mnoho farmaceutický aktívnych látok produkovaných pomocou chemickej syntézy sa získava a predáva vo forme zmesi dvoch stereoizomérov. Častým prípadom však býva, že iba jeden z takýchto stereoizomérov je farmaceutický aktívny. Kontaminujúci enantiomér má často iba veľmi slabú aktivitu (v prípadoch, keď vôbec nejakú aktivitu má), a v niektorých prípadoch môže mať nežiaduce fyziologické vedľajšie účinky a môže byť i toxický.
Práce viacerých výskumov ukázali, že protizápalová aktivita 2-arylpropiónových kyselín naproxénu a ibuprofénu sa viaže na (S)-enantiomér. To isté platí i pre ketoprofén, ktorý sa v súčasnosti vyrába i predáva vo forme racemátu.
Arylakánové kyseliny možno navzájom oddeliť pomocou biotransformácie podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
kde R'je alkylová skupina, Ar je aromatický zvyšok a R je napríklad alifatický zvyšok pozostávajúci z 1 až 4 atómov uhlíka.
Jedným z cieľov predkladaného vynálezu je poskytnúť ekonomický spôsob na získanie opticky čistého (S)-ketoprofénu.
Predkladaný vynález poskytuje okrem iného i metódu na oddelenie (S)-ketoprofénu z racemickej zmesi. Metóda pozostáva z biokatalytickej hydrolýzy esteru racemického ketoprofénu, po ktorej vzniká biotransformované médium obsahujúce ketoprofénovú kyselinu podstatne obohatenú o jeden z enantiomérov. Za predpokladu, že produkt biotransformácie je dostatočne obohatený o žiaduci enantiomér, je možné jeho optickú čistotu jednoduchým a ekonomickým spôsobom ešte zlepšiť. Tento postup pozostáva z vytvorenia soli s chirálnym amínom vysokej optickej čistoty a následnou kryštalizáciou produktu z roztoku. Nežiaduci z páru enantiomérov esteru ketoprofénu, ktorý počas biotransformácie vznikol, je možné jednoduchým spôsobom purifikovať, chemicky racemizovať a recyklovať pre použitie v ďalšom kole biotransformácie, čím sa významne znižujú náklady na východiskovú surovinu.
Podstata vynálezu
Základom predkladaného vynálezu je objavenie biokatalyzátora vhodného na použitie v biotransformácii spomenutej v predchádzajúcom texte. Ide o mikroorganizmus ENZA-I3, ktorý sa ukázal byť mimoriadne užitočným pre vykonanie požadovaného oddelenia enantiomérov. Tento mikroorganizmus bol pôvodne vynájdený v rámci skríningu kanalizačných vzoriek, v ktorých sa hľadali mikroorganizmy schopné utilizovať etanol ako jediný zdroj uhlíka. Počas následného skríningu mikroorganizmu na pôdach obsahujúcich etylester ketoprofénu sa ukázalo, že v okolí kolónií mikroorganizmu nazvaného ENZA-I3 sa nachádza výrazné vyčírenie vo vode nerozpustného etylesteru ketoprofénu (z čoho by vyplývala potenciálna hydrolýza esteru mikroorganizmom). V ďalších kolách skríningu na tekutých pôdach vysvitlo, že v porovnaní s ostatnými izolátmi má ENZA-13 na tekutých pôdach podstatne vyššiu aktivitu hydrolyzovať etylester ketoprofénu ako ostatné izoláty.
Ukázalo sa, že tento kmeň má viacero vlastností výhodných na oddeľovanie (S)-ketoprofénu z racemickej zmesi ketoprofén esterov.
Ide najmä o nasledujúce:
(a) Veľmi rýchlo hydrolyzuje estery ketoprofénu s krátkym reťazcom.
(b) Z racemického etylesteru ketoprofénu produkuje (S)-ketoprofénovú kyselinu s vysokým stupňom enantioselektivity, ktorý pri nízkych hladinách konverzie umožňuje získanie (S)-ketoprofénu, optická čistota ktorého prevyšuje 95 %. Takáto selektivita sa dosahuje bez potreby odstraňovania kontaminujúcich aktivít (čo môže byť veľmi nákladné) alebo zvýšenej expresie požadovanej aktivity klonovaním.
(c) Zmenou substrátu z etylketoprofénu na metylketoprofén je možné zmeniť selektivitu biokatalyzátora tak, že namiesto (S)-enantioméru dochádza k preferenčnej akumulácii (R)-ketoprofénovej kyseliny. Čiže pri zvýšení stupňa biotransformácie nad 50 % je možné produkovať (S)-ketoprofén vo forme jeho metylesteru.
(d) Mikroorganizmus rastie rýchle pri bežnej teplote okolia, čas jeho zdvojenia je 1,5 až 2 hodiny. Umožňuje to jeho ľahkú a ekonomicky nenáročnú produkciu.
Centralbureau Voor Schimmelcultures (CBS) v Holandsku identifikovalo izolovaný kmeň ako Trichosporon laibachii (Windisch), okrem tohto názvu je známy i pod menom Endomyces laibachii. Prostredníctvom CBS je verejne dostupných viacero kmeňov tohto druhu. Tieto kmene, napríklad CBS 5791, 5790, 5381 a 2495 boli získané i testované spolu s ENZA-13. V týchto testoch sa ukázalo, že pri vykonávaní biotransformácie sú niektoré z týchto kmeňov takmer také účinné ako ENZA-13. V katalógu CBS z roku 1990 (32. vydanie) sú tieto kmene klasifikované ako Trichosporon heigelii, CBS ich však následne premenovalo na Endomyces laibachii. Ukázalo sa, že testované kmene T. beigelii majú podobnú selektivitu ako ENZA-13, i keď boli menej aktívne.
ENZA-13 v Intemational Mycological Inštitúte v Kewe (Veľká Británia) bol uložený 20. augusta 1991, za podmienok Budapeštianskej dohody a kmeň dostal identifikačné číslo 348917.
Ďalšie z vlastností deponovaného mikroorganizmu
ENZA-13 sú nasledujúce:
Fermentatívny rast: glukóza -ve
Aeróbny rast: D-glukóza +ve
D-galaktóza +ve
L-sorbóza +ve
amín D-glukózy +ve
D-ribóza +ve
D-xylóza +ve
L-arabinóza +ve
D-arabinóza -ve
I.-ramnóza +ve
sacharóza +ve
maltóza +ve
αα-trehalóza +ve
metyl a-glukozid +ve
celobióza +ve
salicín +ve
arbutín +ve
melibióza +ve
laktóza +ve
SK 280179 Β6 rafinóza melezitóza inulin +ve +ve
-ve
rozpustný škrob +ve
glycerol +ve
mezoerytritol -ve
ribitol -ve
xylitol -ve
L-arabinit +ve
D-glucitol +ve
D-manit -ve
galaktit +ve
myoinozit +ve
glukónolaktón -ve
D-glukonát +ve
D-glukuronát +ve
D-galakturonát -ve
Di-laktát +ve
jantaran +ve
citrát +ve
metanol -ve
etanol +ve
Použitie zdrojov dusíka: dusičnan -ve dusitan
-ve
etylamín +ve
L-lyzín +ve
kadaverín +ve
kreatín
-ve kreatinín +ve
Rast: +ve pri 25 °C, 30 °C
-ve pri 35 °C, 37 °C
Vzhľad:
kolónie - krémovosfarbené, povlakovité filamenty - dobre vyvinuté pseudohýfy/septae hyphae arthrocandida vačky - bez vačkov teliospóry/bazídiá - žiadne
Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady. V príkladoch 1 až 5 (v ktorých sa produkoval (S)-ketoprofén) boli použité nasledujúce médiá:
Zložka
Očkovacie médium Rastové médium (g/l) (g/l)
Síran amónny
kh2po4 10 10
HgSO4.7 H20 0.5 0,5
Extrakt z droždia
(Fould Springer) 30 50
Stopové prvky 1 ml/1 1 ml/1
Protipenivé
činidlo (XFO 371)* 1 ml/1 1 ml/1
Glukóza * Ivanhoe Chemical Company, IL, USA
Pred autoklávovaním bolo pH všetkých médií nastavené pomocou hydroxidu sodného na hodnotu 6,5. Pred naočkovaním boli všetky médiá tepelne sterilizované pri teplote 121 °C 20 až 40 minút. Glukóza bola sterilizovaná zvlášť vo forme 50 % roztoku.
Zloženie biotransformačnej zmesi bolo nasledujúce:
fosforečnan sodný extrakt z droždia Tween 80
100 mM, pH 6,5 g/l g/l protipenivé činidlo (XFO 371) 1 ml/1
Po pridaní inokula bol do transformačnej zmesi pridaný ctylester ketoprofénu tak, aby jeho konečná koncentrácia bola 50 g/l. Biotransformačné médium bolo sterilizované pri 121 °C počas 20 až 40 minút, etylester ketoprofénu bol sterilizovaný oddelene.
Zloženie roztoku obsahujúceho stopové prvky bolo nasledujúce (v g/l):
CaCl2.2 H2O3,57
ZnO2,0
CuCl2 . 2 H2O0,85
Na2MoO4.2 H2O4,8
MnCl2.4 H2O2,0
FeCl2.6 H2O5,4
IIjBOj0,3
CoCl2.6 HjO2,4
HCl 250 ml/1
Príklad 1
Bunky (ENZA-I3) boli naočkované na Petriho misky obsahujúce YM (Difco) agar a inkubovali sa pri 23 °C počas dvoch dní. Jedna kolónia sa preniesla do 75 ml očkovacieho média v 500 ml erlenmeyerovej banke. Kultúra sa nechala rásť v aeróbnych podmienkach pri 23 °C počas 24 hodín. Kultúra sa potom preniesla do 2,8 litrového fermentora obsahujúceho 1,5 1 rastového média s teplotou 23 °C. Rast pokračoval ďalších desať hodín, aeróbne podmienky sa zabezpečovali pomocou dostatočnej aerácie a miešania. 150 ml takejto kultúry sa potom prenieslo do 1,35 1 transformačného média, ktoré bolo umiestnené v
2,8 litrovej nádobe. Počas biotransformácie sa médium miešalo pri 1200 ot/minútu, aerácia bola udržiavané na hodnote 0,5 vvm. Teplota bola udržiavaná na 23 °C. Výsledky analýzy vzorky odobratej po 20 hodinách po začiatku biotransformácie ukázali, že koncentrácia ketoprofénu bola 7 g/l, s 98 % čistotou (S)-ketoprofénu. Vzorka odobratá po 73 hodinách po začiatku biotransformácie obsahovala 23,3 g/l ketoprofénu s čistotou 94 % (S)-ketoprofénu.
Príklad 2
V tomto príklade sa použila rovnaká metodológia ako v príklade predchádzajúcom, ibaže vo väčšom rozsahu. Bunky sa naočkovali na Petriho misky s YM (Difco) agarom a inkubovali sa 2 dni. Do každej zo štyroch 1 litrových erlenmeyerových baniek obsahujúcich 250 ml očkovacieho média sa preniesla jedna kolónia. Po 1 dňovom raste sa obsah všetkých štyroch baniek preniesol do 15 1 fermentora, obsahujúceho 9 1 rastového média. Po 10 hodinách aeróbneho rastu sa 5 1 bunkovej suspenzie prenieslo do 75 litrovej nádoby obsahujúcej 45 1 biotransformačného média. Aeróbne podmienky a dobré premiešavame sa zabezpečili prevzdušňovaním pri prietoku vzduchu 0,2 vvm a počtom otáčok miešadla 500 ot./min. Výsledky analýzy vzorky odobratej o 71 hodín od začiatku biotransformácie ukázali, že koncentrácia naakumulovaného ketoprofénu bola 17 g/l, s čistotou 93 % v prospech (S)-enantioméru.
Príklad 3
Kultúry rozličných kmeňov, získaných z CBS a uvedených v nasledujúcej tabuľke sa preniesli z Čerstvých agarových platní s YM médiom do 250 ml baniek obsahujúcich bezglukózové rastové médium. Po 24 hodinách sa 5 ml každej kultúry prenieslo do 250 ml baniek obsahujúcich 20 ml transformačného média. Po trepaní trvajúcom 72 ho3
SK 280179 Β6 dín sa odobrali vzorky na analýzu, výsledky ktorej sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Kmeň množstvo vzniknutého % (S) enatioméru ketoprofénu (g/1)
ENZA.-13 , T. laibacchii
CBS 5791, T. laibacchii
CBS 5790, T. laibacchii
CBS 5381, T. laibacchii
CBS 2495, T. laibacchii
CBS 6S85, Trichosporon Sp
CBS 5959. T. beigelii
CBS 2466. T. beigelii
20 94
17 93
15 61
13 93
5 -«
<1
1
<1
* V dôsledku nízkej koncentrácie bola presná kvantitatívna analýza ťažko uskutočniteľná, ale pri všetkých kmeňoch sa pozorovala preferenčná (do väčšej či menšej miery) tvorba (S)-enantioméru.
Príklad 4
Vplyv teploty
Výsledky pokusov ukázali, že účinnosť biokatalyzátora pri biotransformácii je podobná pri 23 °C i pri 26 °C. Pri teplote 20 °C sa rýchlosť biotransformácie blíži rýchlosti pri 23 °C, ale enantioselektivita mikroorganizmu klesá do takej miery, že pri štandardnom postupe uvedenom v príklade 1 je čistota (S)-ketoprofénu namiesto 93 až 94 % iba 88 %. Pri teplote 30 °C rýchlosť katalýzy klesá o približne 40 až 50 % a enantioselektivita je takisto slabá.
Príklad 5
Vplyv pH
Aktivita sa prejavuje v rozmedzí hodnôt pH 4,5 až 7,5 (celkom iste badateľná i pri vyšších hodnotách, i keď pri nich sme ju nemerali). Pri hodnote pH nižšej ako 4,5 selektivita biokatalyzátora významne klesá. Za optimálne sa považujú hodnoty pH v rozmedzí medzi 6,5 a 7,5.
Pri štandardnom postupe uvedenom v príklade 1 obsahovala vzorka po 66 hodinách pri pH udržiavanom na hodnote 4,5 8 g/1 (čistota 91 %) (S)-ketoprofénu, pri pH 6,5 to bolo 24 g/l (94 % čistota), pri pH 7,5 23 g/1 (čistota 80 %).
Príklad 6
Dĺžka reťazca
Bunky sa nechali množiť v médiu obsahujúcom 25 g/1 extraktu z droždia, 10 g/1 dihydrogcnfosfátu draselného, 0,5 g/1 heptahydrátu síranu horečnatého, 2 g/1 síranu amónneho a 1 ml/1 roztoku stopových prvkov (dihydrát chloridu vápenatého - 53 g/1, heptahydrát síranu železnatého - 2 g/1, monohydrát síranu mangánatého - 100 mg/1, heptahydrát síranu zinočnatého - 200 mg/1, síran meďnatý - 40 mg/1, hexahydrát chloridu kobaltnatého - 60 mg/1, molybdát sodný - 40 mg/1, kyselina boritá - 30 mg/1) pri pH 6,5 (nastaveného pomocou hydroxidu sodného). Po raste trvajúcom približne 12 hodín sa 20 % každej kultúry prenieslo do erlenmeyerových baniek obsahujúcich 25 ml rovnakého média, ale s rozličnými estermi ketoprofénmi v konečnej koncentrácii 10 g/1. Merala sa rýchlosť biotransformácie a enantiomérová čistota ketoprofénového produktu. Získali sa nasledujúce výsledky:
Ester ketoprofénu Relat. rýchlosť Čistota hydrolýzy (%) metyl 70 86% (R)etyl 100 93% (S)butyl 65 78 (S)oktyl 38 54 (S)-

Claims (7)

1. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej zo zmesi enantiomérov esteru kyseliny 2-(benzoylfenyl) propiónovej, vyznačujúci sa tým, že na ester kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej sa pôsobí mikroorganizmom rodu Trichosporon alebo Endomyces.
2. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že mikroorganizmom je Trichosporon ENZA1-3, IMI 348917.
3. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že esterom kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej je etylester kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej alebo metyl ester 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej.
4. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že esterom kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej je etylester kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej za vzniku (Sj-kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej s čistotou vyššou ako 95 %.
5. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že esterom kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej je metylester kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej za vzniku (R)-kyseliny 2-(3-benzoylfenyl)propiónovej.
6. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje pri hodnotách pH v rozsahu od 4,5 do 7,5.
7. Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru opticky aktívnej kyseliny 2-(benzoylfenyl)propiónovej podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje pri teplote 20 až 30 °C.
SK176-94A 1991-08-22 1992-08-19 Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru optic SK280179B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919118149A GB9118149D0 (en) 1991-08-22 1991-08-22 Araylalkanoic acid resolution
PCT/EP1992/001892 WO1993004189A1 (en) 1991-08-22 1992-08-19 Arylalkanoic acid resolution

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17694A3 SK17694A3 (en) 1995-02-08
SK280179B6 true SK280179B6 (sk) 1999-09-10

Family

ID=10700381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK176-94A SK280179B6 (sk) 1991-08-22 1992-08-19 Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru optic

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5516690A (sk)
EP (1) EP0599967B1 (sk)
JP (1) JP3174328B2 (sk)
KR (1) KR100240696B1 (sk)
AT (1) ATE161053T1 (sk)
AU (1) AU662556B2 (sk)
BG (1) BG62056B1 (sk)
CA (1) CA2116003C (sk)
CZ (1) CZ283141B6 (sk)
DE (2) DE69223516T2 (sk)
DK (1) DK0599967T3 (sk)
ES (1) ES2058047T3 (sk)
FI (1) FI103807B1 (sk)
GB (1) GB9118149D0 (sk)
GR (2) GR940300068T1 (sk)
HU (1) HU213748B (sk)
NO (1) NO315750B1 (sk)
RO (1) RO115970B1 (sk)
RU (1) RU2119955C1 (sk)
SK (1) SK280179B6 (sk)
UA (1) UA27817C2 (sk)
WO (1) WO1993004189A1 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
US5912164A (en) * 1993-03-03 1999-06-15 Laboratorios Menarini S.A. Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis
GB9304351D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein
US6242243B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Council Of Scientific & Industrial Research Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid
US20030059903A1 (en) * 2001-04-03 2003-03-27 Degussa Ag Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene
US7223582B2 (en) * 2002-01-17 2007-05-29 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same
MX2016007869A (es) * 2013-12-16 2016-10-07 Zoetis Services Llc Composiciones de ketoprofeno de accion prolongada.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0197474B1 (en) * 1985-04-01 1991-07-10 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active indoline-2-carboxylic acid
US5322791A (en) * 1985-12-20 1994-06-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids
JP2509200B2 (ja) * 1985-12-20 1996-06-19 ウイスコンシン・アルムナイ・リサ−チ・フアウンデイシヨン （Ｓ）−α−メチルアリ−ル酢酸の製造方法
US4857469A (en) * 1987-04-09 1989-08-15 Toyo Jozo Co., Ltd. Process for preparing optically active mercapto compound
US5108916A (en) * 1989-06-05 1992-04-28 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa
WO1991013163A1 (en) * 1990-02-26 1991-09-05 Rhone-Poulenc Inc. Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
NO940570D0 (no) 1994-02-18
NO940570L (no) 1994-02-18
DE69223516D1 (de) 1998-01-22
EP0599967B1 (en) 1997-12-10
JP3174328B2 (ja) 2001-06-11
CZ283141B6 (cs) 1998-01-14
FI103807B (fi) 1999-09-30
BG62056B1 (bg) 1999-01-29
RO115970B1 (ro) 2000-08-30
GB9118149D0 (en) 1991-10-09
CA2116003C (en) 2004-11-16
AU662556B2 (en) 1995-09-07
GR3026303T3 (en) 1998-06-30
DE69223516T2 (de) 1998-05-20
JPH06510182A (ja) 1994-11-17
KR100240696B1 (ko) 2000-01-15
BG98484A (bg) 1994-01-03
FI940792A (fi) 1994-02-18
HU213748B (en) 1997-09-29
SK17694A3 (en) 1995-02-08
RU2119955C1 (ru) 1998-10-10
HUT69778A (en) 1995-09-28
FI103807B1 (fi) 1999-09-30
US5516690A (en) 1996-05-14
DE599967T1 (de) 1995-06-14
EP0599967A1 (en) 1994-06-08
GR940300068T1 (en) 1994-10-31
CA2116003A1 (en) 1993-03-04
ES2058047T1 (es) 1994-11-01
UA27817C2 (uk) 2000-10-16
CZ36494A3 (en) 1994-08-17
WO1993004189A1 (en) 1993-03-04
RU94015601A (ru) 1996-07-10
NO315750B1 (no) 2003-10-20
ATE161053T1 (de) 1997-12-15
ES2058047T3 (es) 1998-01-16
HU9400462D0 (en) 1994-06-28
DK0599967T3 (da) 1998-08-24
AU2468592A (en) 1993-03-16
FI940792A0 (fi) 1994-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0449648B1 (en) Process for producing R(-)-mandelic acid and derivatives thereof
US6001615A (en) Enzymatic reduction of ketone groups in 6-cyano-3,5-dihydroxy-hexanoic alkyl ester
US6777224B2 (en) Method for producing optically active mandelic acid derivatives
EP4047081A1 (en) Strain for producing long-chain dicarboxylic acids and fermentation method therefor
SK280179B6 (sk) Spôsob prípravy prevažne jedného enantioméru optic
US5296363A (en) Preparation of 2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid by fermentation
Miyamoto et al. Enantioselective oxidation of mandelic acid using a phenylmalonate metabolizing pathway of a soil bacterium Alcaligenes bronchisepticus KU 1201
Terasawa et al. Living cell reaction process forl-isoleucine andl-valine production
DK171744B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af pyrodruesyre
US4971907A (en) Method for producing pyruvic acid by fermentation
EP0745681B1 (en) Optical resolution of chlorohydrin with microorganism
AU655698B2 (en) Process for producing optically active norborneol
NL1010354C2 (nl) Bereiding van aminoalcoholen.
FR2550549A1 (fr) Nouvelle souche produisant de la clavine, procede pour sa preparation, ainsi qu&#39;un procede microbiologique de production d&#39;alcaloides de la clavine
CA2035877A1 (en) Preparation of d-malic acid or derivative
BE824987A (fr) Procede pour la preparation de la beta-ergocriptine
JP3659123B2 (ja) ４−ハロゲノ−３−アルカノイルオキシブチロニトリルの光学分割方法
JPS6214789A (ja) ピルビン酸の製造法
JP2003024048A (ja) 新規微生物および当該微生物によるピルビン酸の生産方法
CA2303697A1 (en) An optical resolution of 4-halogeno-3-alkanoyloxybutyronitrile
JPH0424037B2 (sk)
JPS6324679B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120819