BG98484A - Разделяне на арилалканови киселини - Google Patents
Разделяне на арилалканови киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG98484A BG98484A BG98484A BG9848494A BG98484A BG 98484 A BG98484 A BG 98484A BG 98484 A BG98484 A BG 98484A BG 9848494 A BG9848494 A BG 9848494A BG 98484 A BG98484 A BG 98484A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- ketoprofen
- ester
- knows
- biotransformation
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/44—Polycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Арилалканова киселина се получава чрез биотрансформация, като се използват подходящи микроорганизми. (S)-кетопрофенът се получава от рацемичен етиловестер на кетопрофена с чистота 95%.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до разделяне на арилалканова киселина.
Предшествуващо състояние на техниката
Много фармакологичноактивни съединения произведени чрез химичен синтез се получават и продават като смеси от стереоизомери. Често се случва, обаче, само единият от тези изомери да е фармакологнчноактивен. Онечпстващият енантиомер често има твърде слаба, ако изобщо има, активност или в някои случаи притежава нежелани физиологични странични ефекти и показва токсичност.
Работата на много изследователи показва, че противовъзпалителното действие на 2-арилпропионовите киселини напроксен и ибупрофен е установено при (S)-енантиомера. Същото е вярно за кетопрофена, редовно произвеждан и продапод формата на рацемат.
Арилалкаповите киселини .могат да се разделят посредством биотрансформация, съгласно следната реакционна схема:
Аг
ензим
------->
където R’ е алкилна група, Аг е ароматен остатък и най. R е алифатен остатък с 1-4 въглеродни атоми.
Специален предмет на настоящото изобретение е създава- 2 пето на икономичен начин за производство на оптически чист (S)-кетопрофен.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение осигурява метод за разделяне на (S)-кетопрофен от рацемична смес. Този метод включва биокаталитична хидролиза на рацемичен естер кетопрофен, като се получава биотрансформационна хранителна среда съдържаща кетопрофенова киселина по същество обогатена с единия енантиомер и кетопрофенов естер по същество обогатен на другия енантиомер. При условие, че киселинният продукт на биотрансформацията е достатъчно обогатен с желания енантиомер, по-нататъшно подобрение на оптичната чистота може лесно и икономично да бъде постигнато като се използват стандартни химически процедури на образуване на сол с хирален амин с висока оптична чистота, последвано от кристализиране из разтвор. Полученият като остатък естер на кетопрофен от биотрансформацията може лесно да бъде пречистен, химически рацемизира и рециклира за употреба при по-нататъшни биотрансформации, за да се сведат до минимум разходите за суровини.
Съгласно настоящото изобретение е намерен биокатализатор подходящ за употреба при описаната по-горе биотрансформация: микроорганизъм (ENZA-13) е идентифициран като крайно полезен за извършване на исканото разделяне. Този организъм е изолиран първоначално при скрининг на посявки за растеж върху етанол като единствен източник на въглерод. Следващ скрининг на организма върху плаки съдържащи етилкетопрофен показва, че продължавайки растежа, има екстензивно избистряне на неразтворимия във вода етилкетопрофен около колониите с ENZA-13 (указание за възможна хидролиза на естера). Следващ скрининг в течни среди показва, че ENZA-13 може да бъде значително по-активен при хидролиза на етилкетопрофен отколкото други изолати през време на скрининга на течни среди.
Доказва се, че щамът притежава някои характеристики благоприятни за разделяне на (S)-кетопрофен от рацемичния естер на кетопрофена както следва:
а) Хидролизира много бързо късоверижния естер на кетопрофена.
w в) Продуцира (S)-кетопрофенова киселина от рацемичния етилкетопрофен с много висока енантиоселективност, такава, че при ниски концентрации може да се получи повече от 95% чистота на кетопрофен. При превръщания приближаващи 50% (40-50%) намалява до 90% чистота. Тази селективност се постига без да е необходимо да се изчистват контаминиращи активности (което може да бъде скъпо) или да се преувеличава представляващата интерес активност чрез клониране.
c) Чрез промяна иа субстрата от етил- до метилкетопрофен е възможно да се измени селективността на биокатализатора така, че да се натрупва (R)-кетопрофенова киселина с предпочитание вместо (S)-енантиомера. По такъв начин, като се проведе биотрасформацията до повече от 50%, може да се произвежда (S)-кетопрофен под формата на метилов естер.
d) Организмът расте бързо при температурите на околната среда с време на удвояване от 1,5 до 2 часа, което позволява биокатализаторът да се получава лесно и икономично.
Изолираният щам е идентифициран от Centrа 1 bureau
Voor Schimme1cultures (CBS) в Холандия като Trichosporon laibacchii (Windisch), който е класифициран и като Endomyces laibacchii. Няколко алтернативни щама от този вид са обществено достъпни от CBS.Например щамовете CBS 5791, 5790, 5381 и 2495 са получени и изисквани заедно с изолата ENZA-13.
Тези опити показват, че някои от тези щамове са почти толкова добри както изолатът ENZA-13 при провеждане на биотрансформацията.В каталога на CBS (32-ро издание) от 1990 г. тези щамове са класифицирани като Тгichosporon beigelii, обаче след това са преименувани отново от CBS като Endomices laibacchii. Намерено е за щамове от Т.beigelii, които са изпитвани, че имат подобна на ENZA-13 селективност, но не са толкова активни.
ENZA-13 е депозиран в International Mycological
Instituteq Kew, UK на 20 август 1991, в срокове съгласно
Будапещенския договор, където им е даден входящ номер 348917.
Други характеристики на депозирания микроорганизъм
ENZA-13 са дадени по-долу:
Аеробен растеж:
Ферментативен растеж:
| глюкоза | -ve |
| D-глюкоза | +ve |
| D-галактоза | +ve |
| L-сорбоза | +ve |
| D-глюкозамин | +ve |
| D-рибоза | +ve |
| D-ксилоза | +ve |
| L-арабиноза | +ve |
| D-арабиноза | -ve |
| L-рамноза | + ve |
| Сукроза | +ve |
| Малтоза | +ve |
| αα-трехалоза | +ve |
| Метил α-глюкозид | +ve |
| Целобиоза | +ve |
| Салицин | +ve |
| Арбутин | +ve |
| Мелибиоза | +ve |
| Лактоза | +ve |
| Рафиноза | + ve |
| Мелицитоза | +ve |
| Инулин | -ve |
| Разтворимо нишесте | +ve |
| Глицерол | +ve |
| Мезо-еритритол | -ve |
| Рибитол | -ve |
| Ксилитол | -ve |
| L-арабинитол | +ve |
| D-глуцитол | +ve |
| D-манитол | -ve |
| Галактитол | +ve |
| Миоинозитол | +ve |
| 01юконолактон | - ve |
| D-глюконат | +ve |
| Рглюкуронат | + ve |
| D-галактуронат | -ve |
| Ди-лактат | +ve |
| Сукцинат | +ve |
| Цитрат | +ve |
| Метанол | -ve |
| Етанол | +ve |
Използванена азотен източник:
| Нитрат | -ve | върху нитрат | |||
| Нитрит | -ve | ||||
| Етиламин | +ve | ||||
| L-лизин | +ve | ||||
| Кадаверин | +ve | ||||
| Креатин | -ve | ||||
| Креатинин | + ve | ||||
| Растеж: | +ve | при | 25’С, 30°С | ||
| -ve | при | 35°С, 37°С |
мерите 1 до 5 са използв дуцира (S)-кетопрофен):
Състав
Амониев сулфат
Калиев дихидрогенфосфат
Магнезиев сулфат 7Н О
Дрождев екстракт(Еои1с1 S
Микроелементи
Противопенител (XFO 371) ни следните среди (в
Среда за посявка (g/1)
0,5 ringer) 30 ml/1 ml/1
Външен вид: Колонии - кремави, мембранни
Филаменти - добре развити pseudohyphae/ septae hyphae arthrocandida
Асции - няма
Телиоспори/базидии - няма.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението. В прикоито се проСреда за растеж (g/1)
0,5 ml/1 ml/1
Глюкоза *Ivanhoe Chemical Company, IL, USA.
Преди автоклавирането, pH на средите се довежда до
6,5 с помощта на натриев хидроксид. Средите се стерилизират топлинно при 121’С в продължение на между 20 и 40 минути преди инкубирането. Глюкозата се стерилизира отделно от останалите компоненти на средата под формата на 50%-ен разтвор.
Биотрансформационната смес е както следва:
| Натриев фосфат | 100 | mM, pH б,5 |
| Екстракт от дрожди | 10 | g/1 |
| Tween 80 | 5 | g/1 |
| Противопенител (XFO 371) | 1 | ml /1 |
Етиловият естер на кетопрофена се прибавя към сместа за биотрансформация, така че да се получи крайна концентрация от 50 g/Ι след прибавяне на инокулиращата течност. Биотрансформационната среда се стерилизира топлинно при 121° за период между 20 до 40 минути; етиловият естер на кетопрофена се стерилизира топлинно отделно.
Използваният разтвор от микроелементи е както следва:
| CaCl . 2H 0 2 2 ZnO | 3,57 2,0 | g/1 g/1 |
| CuCl .2H O o o | 0,85 | g/1 |
| Na MoO .2H O 2 4 2 | 4,8 | g/1 |
| MnCl .4H O 2 2 | 2,0 | s/1 |
| FeCl . 6H 0 2 2 | 5,4 | g/1 |
| H BO 3 3 | 0,3 | g/1 |
| CoCi .6H 0 | 2,4 | g/1 |
| HC1 | 250 | ml/1 |
ПРИМЕР 1
Инокулират се клетки (ΕΝΖΛ-13) върху УМ (Difco) ага рови плаки и се инкубират при 23°C в продължение на 2 дни. Една отделна колония след това се прехвърля в 75 ml посевна среда в 500 ml колба за разклащане. Култивира се аеробно при 23°С в продължение на 24 часа. След това културата се пренася в 2,8 1 ферментатор съдържащ 1,5 1 растежна среда при 23°C. Развитието продължава 10 часа с достатъчно аериране и разбъркване, за да се поддържат аеробни условия.
150 ml от тази култура след това се пренася в 1,35 1 биотрансформационна среда в 2,8 1 съд. През време на биотрансформацията се поддържа разбъркване при 1200 об/мин и аериране 0,5 vvm. Температурата се контролира на 23°С. Проба взета 20 часа след началото показва концентрация на кетопрофен от 7 g/Ι с чистота 98% (S)-кетопрофен. Проба взета 73 часа след началото на биотрансформацията показва концентрация от 23,3 g/Ι с чистота 94% (S)-кетопрофен.
ПРИМЕР 2
Използва се подобна на описаната в примире 1 методо логия, но в по-широк мащаб. Клетките се инокулират на YM (Difco) агарови плаки и се инкубират 2 дни. Отделни колонии се пренасят във всяка от четири 11 конични колби съдържащи 250 ml посевна среда. След еднодневен растеж, съдържанието на всички колби се прехвърля в 15 1 ферментатор съдържащ 9 1 растежна среда. След 10 часа аеробно култивиране, 5 1 от клетъчната среда се пренасяв 75 1 съд съдържащ 45 1 биотрансформационна среда за започване на биотрансформацията. За поддържане на аеробни условия и за да се осигури добро смесване се използва поток от въздух със скорост 0,2 vvm и скорост на разбъркване 500 об/мин. Анализът на проба взета 71 часа след началото на биотрансформацията показва, че се е натрупал 17 g/1 кетопрофен с чистота 93% в полза на (S)-енантиомера.
ПРИМЕР 3
Култури от щамове получени от CBS и посочени в следващата таблица се пренасят от пресни YM агарови плаки в 250 ml колби съдържащи 25 ml растежна среда без глюкоза.
След 24 часа развитие, 0,5 ml от всяка култура се прехвърля в разбърквани 250 ml колби съдържащи 20 ml биотрансформационна среда. След разклащане при 23°C в продължение на 72 часа се вземат проби. Резултатите са табулирани по-долу:
| Щам | Образуван кетопрофен g/1 | % (S)- кетопрофен |
| ENZA-13 T.laibacchii | 20 | 94 |
| CBS 5791 T.laibacchii | 17 | 93 |
| CBS 5790 T.laibacchii | 15 | 61 |
| CBS 5381 T.laibacchii | 13 | 93 |
| CBS 2495 T.laibacchii | 5 | -* |
| CBS 6858 Trichosporon Sp | < 1 | -* |
| CBS 5959 T.beigelii | 1 | -* |
| CBS 2466 T.beigelii | < 1 | -* |
* Трудно за количествено определяне поради ниската концентрация, но се наблюдава селективност къв (S)-енантиомера (в по-голяма или по-малка степен).
ПРИМЕР 4
Ефект на температурата
Изследванията показват, че при 23’ и 2б’С ефективността на биокатализатора с подобна.При 20°С скоростта на биотрансформация е подобна на тази при 23°С, но енантиоселективността на биокатализатора пада така, че при стандартна биотрансформация (пример 1) чистотата на киселинния продукт е само 88% (S)-кетопрофен след 70 часа, вместо 93-94%. При 30°С скоростта на катализата пада с около 40-50% и енантиоселективността също не е добра.
ПРИМЕР 5
Ефект на pH
Активността се наблюдава между pH 4,5 и 7,5 (и. почти сигурно при по-високо pH, въпреки че не е измерено). Селективността на биокатализатора спада значително под 4,5. Счита се, че оптималното pH е между 6,5 и 7,5.
Така както се използва стандартният метод (пример 1) с pH контролирано при 4,5, проба на 66 часа има 8 g/Ι (чистота 91% (S)-кетопрофен); при pH 6,5 след 66 часа пробата има 24 g/Ι (чистота 94% (S)-кетопрофен) ; при pH 7,5 слее 66 часа пробата има 23 g/Ι (чистота 80% (S)-кетопрофен).
ПРИМЕР 6
Ефект на дължината на веригата
Отглеждат се клетки в среда съдържаща 25 g/Ι екстракт от дрожди, 10 g/Ι калиев дихидрогенфосфат, 0,5 g/Ι магнезиев сулфат хептахидрат, 2 g/Ι амониев сулфат и 1 ml/Ι разтвор от микроелементи. ( СаС1 .Η О - 53 g/1, FeSO .7Н О-2 g/1,
2 42
MnSO .Η Ο - 100 mg/1, ZnSO .7Η Ο - 200 mg/1, CuSO - 40 mg/1,
2 4 24
CoCi .6H O - 60 mg/1, NaMoO - 40 mg/1, H BO - 30 mg/1),
2 4 33 c pH доведено до 6,5 c помощта на натриев хидроксид. След една нощ развитие, културите се прехвърлят при 20% в 250 ml разбърквани колби съдържащи 25 ml от същата среда, но с различни естери на кетопрофена добавени до 10 g/Ι крайна концентрация. След това се измерва скоростта на биотрансфор мация и енантиомерната чистота на кетопрофеновия продукт.
Резултатите са:
| Естер на кетопрофена | Относителна скорост на хидролиза (%) | Чистота | ||
| Метилов | естер | 70 | 86% | (R)-кетопрофен |
| Етилов | естер | 100 | 93% | (S)-кетопрофен |
| Бутилов | естер | 65 | 78% | (S)-кетопрофен |
| Октилов | естер | 38 | 54% | (S) -кетопрофен |
Claims (10)
1. Метод за получаване на преобладаващо един енантиомер на оптически активна арилалканова киселина от смес на енантиомерите на естер на арилалканова киселина, характеризиращ се с това, че естерът контактува с материал имащ способността да продуцира (S)-кетопро.фен, с чистота по-висока от 95%, от рацемичен етилов естер на кетопрофена.
2. Метод за получаване на преобладаващо един енантиомер на оптически активна арилалканова киселина, от смес на енантиомери на естер на арилалканова киселина, характе- ризиращ се с това, че естерът контактува с материал имащ способността да превръща първия и втория естери на арилалканова киселина в киселината със селективност към противоположните енантиомери на естерите.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че първият естер е етилов естер на кетопрофена, а материалът е енантиоселективен към естера на (S)-кетопрофена.
4. Метод съгласно претенция 2 или претенция 3, харак- теризиращ се с това, че първият или вторият естер е метилов естер на кетопрофена, а материалът е естера на (R)-кетопрофена.
5. Метод съгласно която и да енантиоселективен към е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че материалът е микроорганизъм от рода Trichosporon или Endomyces.
б.
Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че материалът има характеристиките на Trichosporon ENZA-13,
IMI 348917.
7. Метод съгласно която и да е от предходните претенции , характеризиращ се с това, че единият енантиомер е (S)-кетопрофен.
8. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че контактуването се извършва при pH 4,5 до 7,5.
9. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че контактуването се провежда при 20’ до ЗО’С.
10. Метод съгласно която и да е от предходните пре- тенции, характеризиращ се с това, че естерът е метилов или етилов естер
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919118149A GB9118149D0 (en) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Araylalkanoic acid resolution |
| PCT/EP1992/001892 WO1993004189A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-19 | Arylalkanoic acid resolution |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98484A true BG98484A (bg) | 1994-01-03 |
| BG62056B1 BG62056B1 (bg) | 1999-01-29 |
Family
ID=10700381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98484A BG62056B1 (bg) | 1991-08-22 | 1994-02-16 | Разделяне на арилалканова киселина |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516690A (bg) |
| EP (1) | EP0599967B1 (bg) |
| JP (1) | JP3174328B2 (bg) |
| KR (1) | KR100240696B1 (bg) |
| AT (1) | ATE161053T1 (bg) |
| AU (1) | AU662556B2 (bg) |
| BG (1) | BG62056B1 (bg) |
| CA (1) | CA2116003C (bg) |
| CZ (1) | CZ283141B6 (bg) |
| DE (2) | DE599967T1 (bg) |
| DK (1) | DK0599967T3 (bg) |
| ES (1) | ES2058047T3 (bg) |
| FI (1) | FI103807B (bg) |
| GB (1) | GB9118149D0 (bg) |
| GR (2) | GR940300068T1 (bg) |
| HU (1) | HU213748B (bg) |
| NO (1) | NO315750B1 (bg) |
| RO (1) | RO115970B1 (bg) |
| RU (1) | RU2119955C1 (bg) |
| SK (1) | SK280179B6 (bg) |
| UA (1) | UA27817C2 (bg) |
| WO (1) | WO1993004189A1 (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304256D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| GB9304351D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution and microorganisms for use therein |
| US5912164A (en) * | 1993-03-03 | 1999-06-15 | Laboratorios Menarini S.A. | Stereoselective hydrolysis of chiral carboxylic acid esters using esterase from ophiostoma or ceratocystis |
| US6242243B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid |
| US20030059903A1 (en) * | 2001-04-03 | 2003-03-27 | Degussa Ag | Process for the production of L-amino acids using strains of the family enterobacteriaceae that contain an attenuated aceA gene |
| US7223582B2 (en) * | 2002-01-17 | 2007-05-29 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Esterase, its DNA, its overexpression and production of optically active aryl propionic acids using the same |
| CA2931858C (en) * | 2013-12-16 | 2018-12-11 | Richard Andrew Ewin | Long-acting ketoprofen compositions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3680132D1 (de) * | 1985-04-01 | 1991-08-14 | Kanegafuchi Chemical Ind | Verfahren zur herstellung von optisch aktiver indolin-2-carbonsaeure. |
| US5322791A (en) * | 1985-12-20 | 1994-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids |
| HU197942B (en) * | 1985-12-20 | 1989-06-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids |
| US4857469A (en) * | 1987-04-09 | 1989-08-15 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Process for preparing optically active mercapto compound |
| US5108916A (en) * | 1989-06-05 | 1992-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Process for stereoselectively hydrolyzing, transesterifying or esterifying with immobilized isozyme of lipase from candida rugosa |
| EP0517798B1 (en) * | 1990-02-26 | 1997-04-16 | Rhone-Poulenc Inc. | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes |
-
1991
- 1991-08-22 GB GB919118149A patent/GB9118149D0/en active Pending
-
1992
- 1992-08-19 ES ES92918204T patent/ES2058047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 UA UA94005318A patent/UA27817C2/uk unknown
- 1992-08-19 DE DE0599967T patent/DE599967T1/de active Pending
- 1992-08-19 SK SK176-94A patent/SK280179B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 DK DK92918204T patent/DK0599967T3/da active
- 1992-08-19 KR KR1019940700492A patent/KR100240696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 EP EP92918204A patent/EP0599967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 CA CA002116003A patent/CA2116003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 WO PCT/EP1992/001892 patent/WO1993004189A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-19 AT AT92918204T patent/ATE161053T1/de active
- 1992-08-19 CZ CZ94364A patent/CZ283141B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 AU AU24685/92A patent/AU662556B2/en not_active Expired
- 1992-08-19 US US08/193,004 patent/US5516690A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 DE DE69223516T patent/DE69223516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 JP JP51163292A patent/JP3174328B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 RU RU94015601A patent/RU2119955C1/ru active
- 1992-08-19 RO RO94-00247A patent/RO115970B1/ro unknown
- 1992-08-19 HU HU9400462A patent/HU213748B/hu unknown
-
1994
- 1994-02-16 BG BG98484A patent/BG62056B1/bg unknown
- 1994-02-18 FI FI940792A patent/FI103807B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 NO NO19940570A patent/NO315750B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-31 GR GR940300068T patent/GR940300068T1/el unknown
-
1998
- 1998-03-06 GR GR980400474T patent/GR3026303T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777224B2 (en) | Method for producing optically active mandelic acid derivatives | |
| JPH06343462A (ja) | 新規微生物、Ｌ−α−アミノ酸の製法、新規微生物の突然変異種及び変体の培養法、カルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の獲得法、及びカルバモイラーゼ及び／又はヒダントイナーゼ及び／又はヒダントインラセマーゼをコードする遺伝子の微生物又は細胞中への挿入法 | |
| BG98484A (bg) | Разделяне на арилалканови киселини | |
| US5215919A (en) | Process for producing optically active 2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid esters using microbially derived reductase | |
| KR20100043230A (ko) | 에틸-3,4-에폭시부티레이트의 미생물에 의한 동적 분리 | |
| EP0745681B1 (en) | Optical resolution of chlorohydrin with microorganism | |
| EP0089039B1 (en) | Process for producing d-beta-hydroxyalkanoic acid | |
| DK171744B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrodruesyre | |
| EP0570593B1 (en) | Process for producing optically active norborneol | |
| EP0751224B1 (en) | Process for producing (r)-2-amino-1-phenylethanol or halogenated derivative thereof, process for producing optically active phenylserine or halogenated derivative thereof, and novel compound 3-(3-chlorophenyl)serine | |
| US6242243B1 (en) | Trichosporon sp RRLY-15 (DSM 11829) and its use to prepare S(+)-6-methoxy-methyl-2-naphthalene acetic acid | |
| JP4828049B2 (ja) | 新規微生物および当該微生物によるピルビン酸の生産方法 | |
| JP3741758B2 (ja) | 光学活性グリセロール誘導体の製法 | |
| JP3935992B2 (ja) | 光学活性３−クロロラクトニトリル及びそのエステル並びにそれらの製造方法 | |
| WO2000023608A1 (en) | Preparation of amino alcohols | |
| JPH05192187A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシシクロアルカンカルボン酸エステル類の製造法 | |
| JPS6214789A (ja) | ピルビン酸の製造法 | |
| JPS6319153B2 (bg) | ||
| JPH0722504B2 (ja) | 新規微生物及びそれを用いるエリスリト−ルの製造方法 | |
| JPH05103693A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 |