CZ282024B6 - Amidy kyseliny alfa-aryl-alfa-hydroxy-beta-imida zolinyl-propionové - Google Patents
Amidy kyseliny alfa-aryl-alfa-hydroxy-beta-imida zolinyl-propionové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282024B6 CZ282024B6 CS923722A CS372292A CZ282024B6 CZ 282024 B6 CZ282024 B6 CZ 282024B6 CS 923722 A CS923722 A CS 923722A CS 372292 A CS372292 A CS 372292A CZ 282024 B6 CZ282024 B6 CZ 282024B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- fluorine
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- -1 pentane-1,5-diyl-pentamethylene Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-dihydroimidazole Chemical class CN1CCN=C1 ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFRSBFQCMFWRTD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WFRSBFQCMFWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUULRKFSYAVBSY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-oxo-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XUULRKFSYAVBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQYSODKKBZSQT-UHFFFAOYSA-N 2,5,5-trimethyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound CC1=NC(C)(C)CN1 WEQYSODKKBZSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJNWOLKFRNGLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CCCC1CNC(C)=N1 KAJNWOLKFRNGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XPBYSJXJFOJSBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XPBYSJXJFOJSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Amidy kyseliny -aryl--hydroxy--imidazolinylpropionové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty uvedený význam, způsob jejich výroby reakcí odpovídajících methylimidazolinů s amidy kyseliny fenylglyoxylové a léčiva a na jejich bázi, vhodná jako antidiabetika.ŕ
Description
Amidy kyseliny a-aryl-a-hydroxy-|3-imidazolinyl-propionové, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových amidů kyseliny a-aryl-a-hydroxy-p-imidazolinyl-propionové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Popisované sloučeniny jsou nové a dosud nebyly v literatuře popsány.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém n značí číslo 0, 1, 2 nebo 3,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně alkandiylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, které jsou popřípadě substituované fluorem, chlorem, bromem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nafitylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž možné substituenty jsou zde zvoleny ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy popřípadě chlorem a/nebo fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
- 1 CZ 282024 B6
X značí atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, vždy popřípadě substituovanou fluorem a/nebo chlorem, přičemž v případě, že n > 1, mohou být X stejné nebo různé,
Obzvláště se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n značí čísla 0, 1 nebo 2,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé ajednotlivě značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek.-butylovou skupinu, nebo společně značí butan-1,4-diylovou skupinu (tetramethylen) nebo pentan-l,5-diylovou skupinu (pentamethylen),
R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek.-butylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terč.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, sek.-pentylovou skupinu, terč.-pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, nebo vždy popřípadě substituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu, přičemž možné substituenty jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, a
X značí atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, přičemž v případě, že n > 1, mohou být X stejné nebo různé,
Předmětem předloženého vynálezu jsou také fyziologicky přijatelné adukty sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce Imají alespoň jeden asymetricky substituovaný uhlíkový atom (označeno *) a mohou se tedy vyskytovat v různých stereoisomemích formách. Předložený vynález se týká jak jednotlivých možných stereoisomerů, tak také různých možných směsí těchto stereoisomerů.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také addiční produkty z kyselin a takových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých mají n, R1, R2, R3, R4 aX takové významy, které byly již jmenovány v souvislosti s popisem sloučenin podle vynálezu.
Ke kyselinám, které se mohou addovat, patří výhodně halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, dále kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina salicylová, kyselina sorbová, kyselina mléčná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat methylimidazoliny obecného vzorce II
-2CZ 282024 B6 (II),
ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, s amidy kyseliny fenylglyoxylové obecného vzorce III
(III), ve kterém mají n, R3, R4 a X výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího prostředku a popřípadě za přítomnosti bázického katalyzátoru.
Když se použije při provádění způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jako výchozí látka například 2-methyl-4-propyl-2-imidazolin a dimethylamid kyseliny fenylglyoxylové, může se průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
OH O
h7c3 H
Methylimidazoliny, používané jako výchozí látky při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované výše uvedeným obecným vzorcem II.
V obecném vzorci II mají substituenty R1 aR2 výhodně, popřípadě obzvláště výhodně, takové významy, které byly již uvedeny v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako výhodné, popřípadě obzvláště výhodné.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé a/nebo se mohou pomocí o sobě známých způsobů vyrobit (viz J. Am. Chem. Soc. 71 /1949/, 2530 - 2531).
Amidy kyseliny fenylglyoxylové, používané jako další výchozí látky při způsobu podle předloženého vynálezu, jsou všeobecně definované obecným vzorcem III.
V obecném vzorci III má n a substituenty R3, R4 a X výhodně, popřípadě obzvláště výhodně, takové významy, které byly již uvedeny v souvislosti s popisem sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako výhodné, popřípadě obzvláště výhodné.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou známé a/nebo se mohou vyrobit pomocí o sobě známých metod (viz DE-OS 2614240; EP-A 53408; J. Am. Chem. Soc. 107 /1985/, 3235 - 3245; Tetrahedron 33 /1977/, 2437 - 2440; J. Org. Chem. 52 /1987/, 4978 - 4984; příklady provedení).
Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se výhodně provádí za použití zřeďovacích prostředků. Jako zřeďovací prostředky přitom přicházejí v úvahu prakticky všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alifatické a aromatické, popřípadě halogenované, uhlovodíky, jako je například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, jako je například diethylether, methylterc.-butylether, dipropylether, dibutylether, glykoldimethylether, diglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony, jako je například aceton, methyl-ethylketon, methyl-isopropylketon a methyl-isobutylketon, estery, jako je například methylester kyseliny octové a ethylester kyseliny octové, nitrily, jako je například acetonitril a propionitril, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methyl-pyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid,tetramethylensulfon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Způsob podle předloženého vynálezu se výhodně provádí za použití bázického katalyzátoru. Jako katalyzátory přicházejí především v úvahu organické bázické dusíkaté sloučeniny. Jako příklady je zde možno jmenovat: trimethylamin, triethylamin, diisopropylamin, diisobutylamin, dicyklohexylamin, ethyldiisopropylamin, Ν,Ν-dimethyl-benzylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pyrrolidin, piperidin a 4-methyl-piperidin.
Reakční teploty se mohou při provádění způsobu podle předloženého vynálezu pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně v rozmezí 10 až 100 °C.
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo za sníženého tlaku.
Pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu se potřebné výchozí sloučeniny používají všeobecně v přibližně ekvimolámím množství. Je však ale také možné jednu z obou vsazovaných komponent použít ve větším přebytku. Reakce se všeobecně provádí ve vhodném zřeďovacím prostředku za přítomnosti bázického katalyzátoru a reakční směs se míchá po dobu několika hodin při vždy potřebné teplotě. Zpracování se při způsobu podle předloženého vynálezu provádí běžnými metodami (viz příklady provedení).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické spektrum účinku.
Při pouze nepatrném účinku na krevní oběh snižují obsah cukru v krvi a mohou se tedy použít pro ošetření diabetes.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou známými způsoby převést na běžné přípravky, jako jsou například tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Přitom má být terapeuticky účinná sloučenina přítomná vždy v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
-4CZ 282024 B6
Aplikace uvedených přípravků se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenózně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při orální aplikaci k dosažení požadovaných účinků 5 účinné látky v množství asi 0,01 až 200 mg/kg, výhodně 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete (při testování na zvířecích modelech), popřípadě na typu aplikace, ale také na druhu zvířete a na jeho individuální snášenlivosti medikamentu, popřípadě ío na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne. Pro aplikaci v humánní medicíně se předpokládá 15 stejný dávkovači prostor. Podobně zde platí také výše popsané vývody.
Příklady provedení vynálezu
Příklady výroby
Příklad 1
h3c h
Roztok 11,2 g (0,10 mol) 2,4,4-trimethyl-2-imidazolinu v 60 ml směsi diethyletheru a methylenchloridu (objemově 5 : 1) se při teplotě 20 °C přidá za míchání po kapkách ke směsi 22,55 g (0,10 mol) isopropylamidu kyseliny (4-chlor-fenyl)-glyoxylové, 200 ml diethyletheru 40 a 0,2 g piperidinu. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a potom se zahustí. Zbytek se získá v krystalické formě z methyl-terc.-butyletheru a izoluje se odsátím.
Uvedeným způsobem se získá 26,9 g (80 % teorie) isopropylamidu kyseliny 2-(4-chlor-fenyl)-245 hydroxy-3-(4,4-dimethyl-2-imidazolinyl)-propanové o teplotě tání 118 °C.
Analogicky, jako je uvedeno v příkladě 1, a analogicky, jako je uvedeno ve výše uvedeném obecném předpise způsobu výroby, je možno vyrobit sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce 1.
(I),
Tabulka 1
Příklady sloučenin obecného vzorce I
| Př. č. | n | R1 | R2 | R3 | R4 | (pozice) X | teplota tání (°C) |
| 2 | 0 | ch3 | CH(CH3)2 | H | CH(CH3)2 | - | 122 |
| 3 | 1 | CH3 | ch3 | H | CH(CH3)2 | (4-)F | 124 |
| 4 | 0 | ch3 | CH(CH3)2 | H | ch3 | - | 108 |
| 5 | 1 | c2h5 | c2h5 | H | CH(CH3)2 | (4-)Cl | 99 |
| 6 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | CH(CH3)2 | (4-)F | 95 |
| 7 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | CH(CH3)2 | (4-)Cl | 88 |
| 8 | 1 | ch3 | c2h5 | H | CH(CH3)2 | (4-)CI | 114 |
| 9 | 1 | -(CH2),- | H | CH(CH3)2 | (4-)F | 103 | |
| 10 | 1 | -(CH2)5- | H | CH(CH3)2 | (4-)Cl | 100 | |
| 11 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (2-)Cl | 105 |
| 12 | 1 | ch3 | CH2CH(CH3)2 | H | H | (2-)Cl | 115 |
| 13 | 1 | ch3 | CH2CH(CH3)2 | H | H | (4-)F | 116 |
| 14 | 0 | CH; | CH2CH(CH3)2 | H | CH(CH3)2 | - | 81 |
| 15 | 0 | ch3 | CH(CH3)2 | H | CH(CH3)2 | - | 103 |
| 16 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (4-)F | 139 | |
| 17 | 2 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (2,4-)CI | 110 |
| 18 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (3-)Cl | 162 | |
| 19 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (3-)OCF3 | 129 | |
| 20 | 1 | c2h5 | c2h5 | H | H | (4-)Cl | 123 |
| 21 | 2 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)Cl, (4-)OCF3 | 111 |
| 22 | 0 | ch3 | CH(CH3)2 | H | C(CH3)3 | - | (olej) |
| 23 | 1 | c2h5 | c2h5 | H | H | (4-)F | 115 |
| 24 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (2-)OCF3 | 125 |
| 25 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)Cl | 122 |
| 26 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (2-)OCF3 | 115 | |
| 27 | 0 | -(CH2)4- | H | H | - | 114 | |
| 28 | 2 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3,4-)Cl | 129 |
-6CZ 282024 B6
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. č. | n | R1 | R2 | R3 | R4 | (pozice) X | teplota tání (°C) |
| 29 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)OCF3 | 110 |
| 30 | 1 | H | ch3 | H | H | (4-)F | 123 |
| 31 | 2 | H | ch3 | H | H | (3,4-)Cl | 129 |
| 32 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (4-)Cl | 196 | |
| 33 | 0 | ch3 | ch3 | H | CH(CH3)2 | - | 111 |
| 34 | 0 | -(ch2)5- | H | H | - | 139 | |
| 35 | 0 | -(CH2)5- | H | CH(CH3)2 | - | 143 | |
| 36 | 0 | H | ch3 | H | CH(CH3)2 | - | 102 |
| 37 | 1 | H | CH2CH(CH3)2 | H | H | (4-)Cl | 130 |
| 38 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)F | 123 |
| 39 | 1 | H | ch3 | H | H | (4-)Cl | 136 |
| 40 | 1 | H | ch3 | H | H | (4-)OCF3 | 108 |
| 41 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)OCH3 | 103 |
| 42 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)CH3 | 116 |
| 43 | 1 | H | ch3 | H | H | (3-)OCH3 | 120 |
| 44 | 1 | H | ch3 | H | H | (3-)CH3 | 105 |
| 45 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (4-)F | 121 |
| 46 | 1 | H | ch3 | H | H | (3-)F | 124 |
| 47 | 2 | H | ch3 | H | H | (3-)Cl, (4-)OCF3 | 112 |
| 48 | 0 | H | ch3 | H | H | - | 102 |
| 49 | 0 | H | CH2CH(CH3)2 | H | H | - | 121 |
| 50 | 0 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | - | 124 |
| 51 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (4-)Cl | 138 |
| 52 | 1 | ch3 | ch3 | H | H | (4-)Cl | 123 |
| 53 | 1 | H | H | H | H | (4-)Cl | 146 |
| 54 | 1 | H | H | H | H | (4-)OCF3 | 139 |
| 55 | 1 | ch3 | ch3 | H | H | (4-)F | 128 |
| 56 | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (4-)OCF3 | 118 |
| 57 | 1 | H | H | H | H | (3-)F | 150 |
| 58 | 1 | -(CH2)5- | H | H | (3-)OCF3 | 177*) | |
| 59 | 1 | -(CH2)4- | H | H | (4-)Cl | 139 | |
| 60 | 1 | ch3 | c2h5 | H | H | (4-)F | 103 |
| 61 | 0 | c2h5 | c2h5 | H | CH(CH3)2 | - | 79 |
| 62 | 2 | -(CH2)5 | H | H | (2,4-)CI | 116 | |
| 63 | 1 | ch3 | c2h5 | H | H | (4-)Cl | 112 |
| 64 | 0 | -(CH,)5- | H | C(CH3)3 | - | 106 | |
| 65 | 0 | ch3 | ch3 | H | C(CH3)3 | - | 103 |
| 66 | 0 | ch3 | ch3 | H | ch2— | - | 121 |
| 67 | 1 | ch3 | ch3 | H | C(CH3)3 | (4-)Cl | 125-126 |
| 68 | 1 | ch3 | ch3 | H | C(CH3)3 | (4-)F | 104 |
*) HC1 - Adukt
Výchozí sloučenina vzorce III
Příklad III-1
Roztok 6,9 g (117 mmol) isopropylaminu v 50 ml methyl-terc.-butyletheru se při teplotě 20 °C za míchání přidá po kapkách ke směsi 23,3 g (117 mmol) methylesteru kyseliny (4-chlor-fenyl)glyoxylové a 200 ml methyl-terc.-butyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, potom se zahustí za vakua vodní vývěvy a nakonec se odpaří za vakua olejové vývěvy.
Uvedeným způsobem se získá 21,3 g (81 % teorie) isopropylamidu kyseliny (4-chlor-fenyl)glyoxylové s teplotou tání 79 °C.
Příklady použití
Účinek látek podle předloženého vynálezu, snižující obsah glukózy v krvi, se zkouší na krysích samcích Wistar o hmotnosti v rozmezí 140 až 190 g. Krysy se k tomuto účelu 18 hodin před aplikací substance zváží, rozdělí se do skupin po 6 zvířatech a zpracovávají se na lačno. Zkoušené substance se přímo před aplikací suspendují ve vodné 0,75% suspenzi tragantu v Ultra-Turraxu. Aplikace suspenze tragantu (kontrolní zvířata), popřípadě substance suspendované v tragantu, se provádí pomocí jícnové sondy.
Odběr krve se u každé krysy provádí 30, 60, 120 a 240 minut po aplikaci z retroorbitální venenplexus. Vždy 30 μΙ krve se odebere pomocí automatického dilutoru a zbaví se bílkoviny pomocí 0,3 ml uranylacetátu (0,16%). Po centrifugaci se glukóza stanoví v tekutině glukózooxidázovou metodou za použití 4-aminofenazonu jako barvicího činidla fotometricky na přístroji EPOS Analyzer 5060. Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu podle Studenta po předchozí zkoušce na homogenitu nestálostí. Jako signifikantní hranice se volí p < 0,05.
Substance, které u krys způsobily k danému časovému okamžiku signifikantní redukci koncentrace glukózy v krvi o alespoň 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou, která obdržela pouze suspenzi tragantu, se považují za účinné.
V následující tabulce A jsou uvedeny zjištěné změny koncentrace glukózy v krvi v % kontroly.
-8CZ 282024 B6
Tabulka A
| Sloučenina z příkladu | úbytek koncentrace krevní glukózy v % kontroly (30 mg/kg p. o.) |
| 1 | 38 |
| 10 | 17 |
| 3 | 39 |
| 20 | 26 |
| 22 | 26 |
| 23 | 24 |
| 24 | 13 |
| 25 | 19 |
| 33 | 23 |
| 34 | 17 |
| 35 | 28 |
| 36 | 18 |
| 45 | 21 |
| 51 | 21 |
| 52 | 22 |
| 65 | 27 |
| 67 | 42 |
| 68 | 43 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Amidy kyseliny a-aryl-a-hydroxy-P-imidazolinyl-propionové obecného vzorce I (I), ve kterém n značí číslo 0, 1, 2 nebo 3,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně alkandiylovou skupinu se 4 až 6 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
-9CZ 282024 B6
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, které jsou popřípadě substituované fluorem, chlorem, bromem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž možné substituenty jsou zde zvoleny ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, brom, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy popřípadě chlorem a/nebo fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a
X značí atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, vždy popřípadě substituovanou fluorem a/nebo chlorem, přičemž v případě, že n > 1, mohou být X stejné nebo různé, a jejich fyziologicky přijatelné adukty s kyselinami.
2. Amidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n značí čísla 0, 1 nebo 2,
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jednotlivě značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek.-butylovou skupinu, nebo společně značí butan-1,4-diylovou skupinutetramethylen nebo pentan-l,5-diylovou skupinu-pentamethylen,
R3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek.-butylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, sek.-pentylovou skupinu, terč.-pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, nebo vždy popřípadě substituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu, přičemž možné substituenty jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu a trifluormethoxyskupinu, a
X značí atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, přičemž v případě, že n > 1, mohou být X stejné nebo různé, a jejich fyziologicky přijatelné adukty s kyselinami.
3. Způsob výroby amidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
- 10CZ 282024 B6 nechají reagovat methylimidazoliny obecného vzorce II ve kterém mají R1 a R2 výše uvedený význam, s amidy kyseliny fenylglyoxylové obecného vzorce III
O O (III), ve kterém mají n, R3, R4 a X výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího prostředku a popřípadě za přítomnosti bázického katalyzátoru.
4. Farmaceutický prostředek s antidiabetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje jeden nebo několik amidů obecného vzorce I podle nároků 1 a 2.
5. Amidy obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro použití pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4201709A DE4201709A1 (de) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | (alpha)-aryl-(alpha)-hydroxy-ss-imidazolinyl-propionsaeureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ372292A3 CZ372292A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ282024B6 true CZ282024B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=6450062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923722A CZ282024B6 (cs) | 1992-01-23 | 1992-12-17 | Amidy kyseliny alfa-aryl-alfa-hydroxy-beta-imida zolinyl-propionové |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334610A (cs) |
| EP (1) | EP0552631B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05286942A (cs) |
| KR (1) | KR930016401A (cs) |
| CN (1) | CN1075714A (cs) |
| AT (1) | ATE158576T1 (cs) |
| AU (1) | AU650807B2 (cs) |
| CA (1) | CA2087650A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282024B6 (cs) |
| DE (2) | DE4201709A1 (cs) |
| DK (1) | DK0552631T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107562T3 (cs) |
| GR (1) | GR3025179T3 (cs) |
| HU (1) | HUT63394A (cs) |
| IL (1) | IL104444A (cs) |
| MX (1) | MX9300136A (cs) |
| MY (1) | MY108826A (cs) |
| NZ (1) | NZ245726A (cs) |
| PL (1) | PL172005B1 (cs) |
| SK (1) | SK278548B6 (cs) |
| TW (1) | TW232011B (cs) |
| ZA (1) | ZA93477B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
| CN1659136A (zh) | 2002-04-18 | 2005-08-24 | 弗吉尼亚大学专利基金会 | 新的钠通道阻滞剂 |
| US20060116366A1 (en) * | 2002-12-04 | 2006-06-01 | Parmee Emma R | Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623377A1 (de) * | 1975-05-30 | 1976-12-09 | Scherico Ltd | 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2614240C3 (de) * | 1976-04-02 | 1980-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden |
| JPS5936885B2 (ja) * | 1976-06-24 | 1984-09-06 | 第一製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
| US4136188A (en) * | 1976-06-25 | 1979-01-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds |
| US4226876A (en) * | 1976-12-20 | 1980-10-07 | Burroughs Wellcome Co. | Arthropodicidal imidazoline derivatives |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
-
1992
- 1992-01-23 DE DE4201709A patent/DE4201709A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-17 SK SK3722-92A patent/SK278548B6/sk unknown
- 1992-12-17 CZ CS923722A patent/CZ282024B6/cs unknown
- 1992-12-28 TW TW081110391A patent/TW232011B/zh active
-
1993
- 1993-01-06 MY MYPI93000017A patent/MY108826A/en unknown
- 1993-01-11 AT AT93100273T patent/ATE158576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-11 EP EP93100273A patent/EP0552631B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 DE DE59307401T patent/DE59307401D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-11 ES ES93100273T patent/ES2107562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 DK DK93100273.7T patent/DK0552631T3/da active
- 1993-01-12 MX MX9300136A patent/MX9300136A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 US US08/004,341 patent/US5334610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 JP JP5023222A patent/JPH05286942A/ja active Pending
- 1993-01-19 AU AU31888/93A patent/AU650807B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 CA CA002087650A patent/CA2087650A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-20 IL IL104444A patent/IL104444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 NZ NZ245726A patent/NZ245726A/en unknown
- 1993-01-21 PL PL93297491A patent/PL172005B1/pl unknown
- 1993-01-21 KR KR1019930000821A patent/KR930016401A/ko not_active Ceased
- 1993-01-21 CN CN93101131A patent/CN1075714A/zh active Pending
- 1993-01-22 ZA ZA93477A patent/ZA93477B/xx unknown
- 1993-01-22 HU HU9300181A patent/HUT63394A/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402814T patent/GR3025179T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9300136A (es) | 1993-07-01 |
| US5334610A (en) | 1994-08-02 |
| AU3188893A (en) | 1993-07-29 |
| ZA93477B (en) | 1993-08-23 |
| SK372292A3 (en) | 1997-09-10 |
| HU9300181D0 (en) | 1993-04-28 |
| CA2087650A1 (en) | 1993-07-24 |
| KR930016401A (ko) | 1993-08-26 |
| DE59307401D1 (de) | 1997-10-30 |
| ES2107562T3 (es) | 1997-12-01 |
| HUT63394A (en) | 1993-08-30 |
| EP0552631B1 (de) | 1997-09-24 |
| TW232011B (cs) | 1994-10-11 |
| AU650807B2 (en) | 1994-06-30 |
| IL104444A (en) | 1997-06-10 |
| PL297491A1 (en) | 1993-08-09 |
| SK278548B6 (en) | 1997-09-10 |
| CZ372292A3 (en) | 1993-12-15 |
| JPH05286942A (ja) | 1993-11-02 |
| DE4201709A1 (de) | 1993-07-29 |
| GR3025179T3 (en) | 1998-02-27 |
| PL172005B1 (pl) | 1997-07-31 |
| CN1075714A (zh) | 1993-09-01 |
| DK0552631T3 (da) | 1998-05-11 |
| EP0552631A1 (de) | 1993-07-28 |
| ATE158576T1 (de) | 1997-10-15 |
| NZ245726A (en) | 1996-01-26 |
| IL104444A0 (en) | 1993-05-13 |
| MY108826A (en) | 1996-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| CZ290591B6 (cs) | Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, farmaceutický prostředek obsahující tuto látku a pouľití | |
| WO1999054326A1 (de) | Dihydropyrimidine | |
| JPS63156786A (ja) | 殺虫性ニトロイミノ又はシアノイミノ化合物 | |
| WO2000058302A1 (de) | Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b | |
| EP0160618B1 (en) | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| JPS6025423B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジンの製法 | |
| CZ282024B6 (cs) | Amidy kyseliny alfa-aryl-alfa-hydroxy-beta-imida zolinyl-propionové | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| DK158517B (da) | 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| US6376495B1 (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| KR840002441B1 (ko) | 과니딘의 헤테로사이클 유도체의 제조방법 | |
| EP0493606A1 (en) | Heterocycle-substituted benzene derivative, production thereof, and herbicide containing the same as active ingredient | |
| EP0052333A1 (en) | 4-Fluoro-5-oxypyrazole derivate and preparation thereof | |
| US5103011A (en) | Preparation of 2-chloro-5- methyl-pyridine | |
| US4404020A (en) | Certain esters of 2-[(2,6-dichloro-3-pyridyl)oxy]propionic acid, compositions containing same and their herbicidal properties | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US4788335A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
| US4857663A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
| US4240821A (en) | Biocidally-active 1,3-benzodithiole-2-thione compounds | |
| CA2012655A1 (en) | Preparation and use of n-¬(heterocycle)alkyl|-1h-pyrazole-1 -alkanamides as antiarrhythmic agents |