SK372292A3 - Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same - Google Patents
Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK372292A3 SK372292A3 SK3722-92A SK372292A SK372292A3 SK 372292 A3 SK372292 A3 SK 372292A3 SK 372292 A SK372292 A SK 372292A SK 372292 A3 SK372292 A3 SK 372292A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- fluorine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
AMIDY KYSELINY a-ARYL-a-HYDROXY-B-IMIDAZOLINYLPROPIÓNOVEJ, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE V LIEČIVÁCH A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI
Oblasť techniky
Vynález sa týka -nevýeh amidov kyseliny a-aryl-a-hydroxy-βimidazolinylpropiónovej, spôsobu ich výroby a ich použitia v liekoch.
Doterajší stav techniky
Popisované zlúčeniny sú nové a doteraz neboli v literatúre popísané.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom n znamená čísla 0 alebo 1 až 5,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu, alebo spoločne znamenajú alkándiylovú (alkylénovú) skupinu, r3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm alebo vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, alebo r3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, prípadne substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený dusíkatý heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je napríklad kyslík alebo dusík a
X znamená atóm halogénu alebo prípadne halogénom substituovanú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu.
Alkylová skupina je vždy priama alebo rozvetvená, čo platí i v zlúčeninách s heteroatómami, ako napríklad v alkoxylovej skupine.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež fyziologicky prijateľné adukty zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami.
Výhodne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená číslo 0, í, 2 alebo 3,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkándiylovú skupinu so 4 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo naftylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom možné substituenty sú tu zvolené zo skupiny zahrňujúcej fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy prípadne chlórom a/alebo fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo r3 a tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený, päťčlenný až sedemčlenný dusíkatý heterocyklus, prípadne raz až trikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je kyslík alebo dusík a
X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, vždy prípadne substituovanú fluórom a/alebo chlórom.
Obzvlášť sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená čísla 0, 1 alebo 2,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu alebo spoločne znamenajú bután-1,4-diylovú skupinu (tetrametylén) alebo pentán1,5-diylovú skupinu (pentametylén), r3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, sek.-pentylovú skupinu, terc.-pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo vždy pripadne substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, pričom možné substituenty sú obzvlášť zvolené zo skupiny zahrňujúcej fluór, chlór, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo r3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, vždy prípadne raz až trikrát metylovou a/alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu a
X znamená atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jeden asymetrický substituovaný uhlíkový atóm (označené *) a môžu sa teda vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách. Predložený vynález sa týka ako jednotlivých možných stereoizomérov, tak tiež rôznych možných zmesí týchto stereoizomérov.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež adičné produkty z kyselín a takých zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých majú n,
R1, R2, R3, R4 a X také významy, ktoré boli už menované v súvislosti s popisom zlúčenín podľa vynálezu.
Ku kyselinám, ktoré sa môžu adovať, patria výhodne halogénvodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, ďalej kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina oxazolová, kyselina salicylová, kyselina sorbová, kyselina mliečna, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať metylimidazolíny všeobecného vzorca II
H v ktorom majú R1 a R2 vyššie uvedený význam s amidmi kyseliny fenylglyoxylovej všeobecného vzorca III
v ktorom majú n, R3, R4 a X vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti zrieďovacieho prostriedku a prípadne za prítomnosti bázického katalyzátora.
Keď sa použije pri vykonávaní spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu ako východisková látka napríklad 2metyl-4-propyl-2-imidazolín a dimetylamid kyseliny fenylglyoxylovej, môže sa priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
-N(CH3 ) 2
H-H
Metylimidazolíny, používané ako východiskové látky pri spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované vyššie uvedeným všeobecným vzorcom II.
Vo všeobecnom vzorci II majú substituenty R1 a R2 výhodne, prípadne obzvlášť výhodne, také významy, ktoré boli už uvedené v súvislosti s popisom zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu ako výhodné, prípadne obzvlášť výhodné.
Východiskové látky všeobecného vzorca II sú známe a/alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť (pozri J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 2530-2531).
Amidy kyseliny fenylglyoxylovej, používané ako ďalšie východiskové látky pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované všeobecným vzorcom III.
Vo všeobecnom vzorci III má n a substituenty r3, R4 a X výhodne, prípadne obzvlášť výhodne, také významy, ktoré boli už uvedené v súvislosti s popisom zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu ako výhodné, prípadne obzvlášť výhodné.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe a/alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych metód (pozri DE-OS 2614240, EP-A 53408, J. Am. Chem. Soc. 107 (1985), 3235 - 3245, Tetrahedron 33 (1977), 2437 2440, J. Org. Chem. 52 (1987), 4978 - 4984, príklady vyhotovenia).
Spôsob výroby nových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa výhodne vykonáva za použitia zrieďovacích prostriedkov. Ako zrieďovacie prostriedky pritom prichádzajú do úvahy prakticky všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alifatické a aromatické, prípadne halogénované uhľovodíky, ako je napríklad pentán, hexán, heptán, cyklohexán, petroléter, benzín, ligroín, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, chlórbenzén a o-dichlórbenzén, étery, ako je napríklad dietyléter, metyl-terc.butyléter, dipropyléter, dibutyléter, glykoldimetyléter, diglykoldimetyléter, tetrahydrofurán a dioxán, ketóny, ako je napríklad acetón, metyl-etylketón, metyl-izopropylketón a metyl-izobutylketón, estery, ako je napríklad metylester kyseliny octovej a etylester kyseliny octovej, nitrily, ako je napríklad acetonitril a propionitril, amidy, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metyl-pyrolidón, ako i dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfón a triamid kyseliny hexametylfosforečnej.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa výhodne vykonáva za použitia bázického katalyzátora. Ako katalyzátory prichádzajú predovšetkým do úvahy organické bázické dusíkaté zlúčeniny. Ako príklady je tu možné menovať: trimetylamín, trietylamín, diizopropylamín, diizobutylamín, dicyklohexylamín, etyldiizopropylamín, Ν,Ν-dimetyl-benzylamín, pyridín, 4dimetylaminopyridín, pyrolidín, piperidín a 4-metyl-piperidín.
Reakčné teploty sa môžu pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 až 100 °C.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Pre vykonávanie spôsobu podľa predloženého vynálezu sa potrebné východiskové zlúčeniny používajú všeobecne v približne ekvimolárnom množstve. Je však ale tiež možné jeden z obidvoch vsadzovaných komponentov použiť vo väčšom prebytku. Reakcia sa všeobecne vykonáva vo vhodnom zrieďovacom prostriedku za prítomnosti bázického katalyzátora a reakčná zmes sa mieša po dobu niekoľko hodín pri vždy potrebnej teplote. Spracovanie sa pri spôsobe podľa predloženého vynálezu vykonáva bežnými metódami (pozri príklady vyhotovenia).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú cenné farmakologické spektrum účinku.
Pri iba nepatrnom účinku na krvný obeh znižujú obsah cukru v krvi a môžu sa teda použiť na ošetrenie diabetes.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu známymi spôsobmi previesť na bežné prípravky, ako sú napríklad tabletky, kapsule, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pritom má byť terapeuticky účinná zlúčenina prítomná vždy v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes, to znamená v množstve, ktoré stačí na dosiahnutie požadovaného účinku.
Aplikácia uvedených prípravkov sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri orálnej aplikácii na dosiahnutie požadovaných účinkov účinné látky v množstve asi 0,01 až 200 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti pokusného zvieraťa (pri testovaní na zvieracích modeloch), prípadne od typu aplikácie, ale tiež od druhu zvieraťa a od jeho individuálnej znášanlivosti medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch dostatočné, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, ako sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa. Pre aplikáciu v humánnej medicíne sa predpokladá rovnaký dávkovací priestor. Podobne tu platia tiež vyššie popísané vývody.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklady výroby
Príklad 1
h3c h
Roztok 11,2 g (0,10 mól) 2,4,4-trimetyl-2-imidazolínu v 60 ml zmesi dietyléteru a metylénchloridu (objemovo 5 : 1) sa pri teplote 20 °C pridá za miešania po kvapkách zmesi 22,55 g (0,10 mól) izopropylamidu kyseliny (4chlór-fenyl)-glyoxylovej, 200 ml dietyléteru a 0,2 g piperidínu. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva po dobu 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa zahustí. Zvyšok sa získa v kryštalickej forme z metyl-terc. -butyléteru a izoluje sa odsatím.
Uvedeným spôsobom sa získa 26,9 g (80 % teória) izopropylamidu kyseliny 2-(4-chlór-fenyl)-2-hydroxy-3-(4,4- dimetyl-2-imidazolinyl-propánovej s teplotou topenia 118 °C.
Analogicky ako je uvedené v príklade 1 a analogicky ako je uvedené vo vyššie uvedenom všeobecnom predpise spôsobu výroby, je možné vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
OH O (X)
CH
NR2 H (0
4J U 00 r—< ·
IX cx <u o •ω -U r<j k? to o,
N M o
LD cO ω
ίΓί lZ> x0 -z
O — —I CO fO •H
O
Ή X N O x
L.
U U. (J
I I I
V 47 47
I
U. O O
I I <3* 47
W | ts,’ | ts’ | tsj | tsj | CJ | tsj | (\· | (V | |||
z% | Z-* | z«% | Z“» | z. | z^ | z-s | |||||
fn | n | n | m | tn | n | n | n | n | |||
x | r | T | X | x | X | x | x | x | |||
u | U | U | u | o | o | u | u | u | |||
n | xz | x_z | x-z | «mZ | sz | ||||||
T· | X | X | -r | x | X | ||||||
ô | u | U | U | U | U | u | o | u x | X | u |
Príklady zlúčenín všeob. vzorca rs;
X w·» x
>ó •
M
X
m | f v? n | ω z··» n | ||||||||
ts.' | tsi | tsi | tv | r;· | X | x | -T- | |||
z. | z> | Z«k | z^. | c | u | u | ||||
r. | o | tn | tn | tn | vz | |||||
τ- | -T- | X | X | x | 77 | x | ||||
Ο | u | in | u. | (J | IP. | u | c | U | u | |
^z | m | w* | X | s—z | 4taZ | x | 1 i ^z | M | (SJ | (SJ |
x | X | 37 | ts: | •T· | X | tsj | ΙΛ LO X | X | X | X |
u | U | υ | u | U | u | U | z, zx (J | U | U | (J |
(SJ N X X u u
CH (CH-,), H CH1CH·,), - 103
u. i i η ω π χ ω n n tn rn rn m tn
X X X (SJ X X X x x x x x u u u o u u u c υ o u c
O-4O t\j tn
CO θ' tsj
IT,
-u u 00 r-H · Qj Qj <D O 4J 4J cj n sO Cl Cl :O in
Cl cí in
Cl tr c* fQ
CO
U.
CJ o
— | r-^ | 01 | tr «_·« | n | n | ||||||
to | u | u | u. | L·. | |||||||
•rl | x | r—< | u | rH | u | U | |||||
U | x | L· | ω | o | u | u | [L | o | O | O | |
N | *-* | tr | ^x | —· | |||||||
0 a | CJ | n | 1 n | 1 tr | l n | i tT | 1 OJ | 1 n | 1 OJ |
i i
i i
'T
X
l
I i
I
I
I
I (pokračovanie)
OJ (S
OJ «“X m ô 1 ~-f 1 1 | m X | OJ Z“x m ΰ | OJ 01 X u | m X | OJ n -r U | OJ r: X u '— 1 | OJ /•X r: G i *—· | |||||
in | x | in | in | rj | x | x | OJ | x | v. | V | 2ľ | |
** | u | U | u | u | o | U | u | 4-X. | z-x | u | ||
OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | ||||||||
X | x | X | x | |||||||||
u | U | u | U | u | ||||||||
x—* | s·» | x_z | ||||||||||
1 | 1 | 1 | m | in | t | 1 | ||||||
01 | x | 01 | 01 | x | 01 | n | n | |||||
X | OJ | x | X | OJ | x | X | ||||||
u | u | u | u | u | u | u | u |
OJ
OJ o
O OJ
J5 rt t>o
Ll cu c
rj « oj n oj oo OJ ^7 U>
OJ OJ sO O.
OJ OJ o t í LJÚO ( -E ) II II c ( cl(3 )HD co σ ro rj
ΓΏ σ' >O co co σ'
Π3 . _ _
-u u 00 m 04 o o n m
o CO n o n <3 o Cb cb Φ o
-U 4J (0
Ή υ
Ή
N
O
Cb
m | tn | |||||||
U | X | X | n | |||||
r—1 | »“· | u | u | χ | ||||
ti. | 1 | U 1 1 | i < u | k | O | o | o | G |
z~x I | s- | χ—X | <x | /“X. | ||||
n | l <3* | 1 tn | 1 ’C* | 1 ’C· | 1 n | t n | ||
*-* | *-* | «»* | w | x~* |
Tr
X <x n
U
X G z-x n
G r
G m
U (pokračovanie) π
X
U (xj z*x n
x | CO | 04 | 04 | ||||||||
u | Z*x | ||||||||||
Sz* | n | n | tn | ||||||||
·<· | TT | x | |||||||||
G | U | G | u | ||||||||
tn | 1 | tn | 1 | 1 | rn | 04 | •m* | rn | n | «w» | x»z |
X | ΙΛ | X | lf. | m | X | X | x | X | X | •r | x |
U | /—x | U | z—x | U | u | u | U | U | G | u | |
N | CM | CO | |||||||||
«r | •r | x | |||||||||
U | U | u | |||||||||
1 | tn | 1 | sz 1 | tn | cn | tn | |||||
X | x | χ | *r | ||||||||
x | (J | x | x | u | x | x | υ | u |
CHn H H (3-)0CH-, 120 ra &_
Ω n
I>0
P x
»* 04 ·—
O uo tn
O ’ 'r~* —i »“> — o
tn
N tn co tn θ' tn o —
TT TT
V tn v
«3 U
PO o
r-d · Cb Cb (D O 4J Jj
CQ
CQ cj
CO n
vO
150 <U • rd
O
Ή
N
O
Cb ^r x
Q) CQ
Έ * π > o o CO u.
O Cl CC (0
Λ ta >o
P cu n
k U o | |||||||
<7 | |||||||
*— | n | n | |||||
n | U. | L· | |||||
x | <—c | U | U | ||||
u u. | (x. | u | U | U | o | O U. | O U. |
I <7
X - x x z x x (M
D
CQ | X | (M | M | CQ | |||||||
«-* | ω | *-x | Z-V | ||||||||
n | s—* | m | to | n | |||||||
x | x | x | x | 22 | |||||||
u | u | u | G | U | |||||||
ω | ·*-* | n | ΓΪ | ro | (M | n | n | ||||
X | -u | •X» | x | u. | X | x | x | x | x | T“ | |
υ | u | u | G | U | (J | u | υ | u x | T· | u | ω |
ω n x x
U CJ
O -I — <T
M* m
M·
K
ΚΓ
CO o vn \r>
v in in in stj in
N.
in
V o
CM (Ú
-p u oo r-H ·
CL CL Φ o
-U 4J
σ'
N cm <o n
-H O O
CM ľd (M o
(pokračovanie)
CM
CC oc <U C n
>u
Ul
CL tn tn tn i i x x x m ί· cm cm tn cm
U (j cj
N N N
XX x u U U i tn i n X
X N U U co cc σ tn m o
CM ·-< CM
Ό Ό i n n n n ID X XXX — υ α u u CM x
u i
ω ω x x υ u
CO M* tn
Ό Φ Ό n en n
XXX u u u «—4 ω n co \0 Ό Ό λ:
□
Ό
Ό <
Východisková zlúčenina vzorca III
Príklad 111-1
Cl
II •c—C—NHCH(CH3)2
Roztok 6,9 g (117 mmól) izopropylamínu v 50 ml metyl-terc. butyléteru sa pri teplote 20 6C za miešania pridá po kvapkách k zmesi 23,3 g (117 mmól) metylesteru kyseliny (4-chlór-fenyl)- glyoxylovej a 200 ml metyl-terc.butyléteru. Reakčná zmes sa mieša po dobu 20 hodín pri teplote 20 °C, potom sa zahustí za vákua vodnej vývevy a nakoniec sa odparí za vákua olejovej vývevy.
Uvedeným spôsobom sa získa 21,3 g (81 % teória) izopropylamidu kyseliny (4-chlór-fenyl)-glyoxylovej s teplotou topenia 79 °C.
Príklady použitia
Účinok látok podľa predloženého vynálezu, znižujúci obsah glukózy v krvi, sa skúša na samčích krysách Wistar s hmotnosťou v rozmedzí 140 až 190 g. Krysy sa na tento účel 18 hodín pred aplikáciou substancie odvážia, rozdelia sa do skupín po 6 zvierat a spracovávajú sa na lačno. Skúšané substancie sa priamo pred aplikáciou suspendujú vo vodnej 0,75 % suspenzii tragantu v Ultra-Turraxe. Aplikácia suspenzie tragantu (kontrolné zvieratá), prípadne substancie suspendovanej v tragante, sa vykonáva pomocou pažerákovej sondy.
Odber krvi sa u každej krysy vykonáva 30, 60, 120 a 240 minút po aplikácii z retroorbitálnej venenplexus. Vždy 30 pl krvi sa odoberie pomocou automatického dilútora a zbaví sa bielkoviny pomocou 0,3 ml uranylacetátu (0,16 %). Po centrifugácii sa glukóza stanoví v tekutine glukózooxidázovou metódou za použitia 4-aminofenazónu ako farbiaceho činidla fotometrický na prístroji EPOS Analyzer 5060. Vyhodnotenie výsledkov sa vykonáva pomocou t-testu podľa Študenta po predchádzajúcej skúške na homogenitu nestálostí. Ako signifikantná hranica sa volí p < 0,05.
Substancie, ktoré u krýs spôsobili k danému časovému okamihu signifikantnú redukciu koncentrácie glukózy v krvi o aspoň 10 %, v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá dostala iba suspenziu tragantu, sa považujú za účinné.
V nasledujúcej tabuľke A sú uvedené zistené zmeny koncentrácie glukózy v krvi v % kontroly.
Tabuľka A
Zlúčenina z príkladu | Úbytok koncentrácie krvnej glukózy v % kontroly (30 mg/kg p.o.) |
1 | 38 |
10 | 17 |
3 | 39 |
20 | 26 |
22 | 26 |
23 | 24 |
24 | 13 |
25 | 19 |
33 | 23 |
34 | 17 |
35 | 28 |
36 | 18 |
45 | 21 |
51 | 21 |
52 | 22 |
65 | 27 |
67 | 42 |
68 | 43 |
Claims (5)
1. Amidy kyseliny a-aryl-a-hydroxy-B-imidazolinylpropiónovej všeobecného vzorca I v ktorom n znamená číslo 0,1,2 alebo 3,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkándíylovú skupinu so 4 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo naftylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom možné substituenty sú tu zvolené zo skupiny zahrňujúcej fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy prípadne chlórom a/alebo fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a
X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, vždy pripadne substituovanú fluórom a/alebo chlórom, pričom v prípade, že n > 1, môžu byť X rovnaké alebo rôzne a ich fyziologicky prijateľné adukty s kyselinami.
2. Amidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom n znamená čísla 0, 1 alebo 2,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu alebo spoločne znamenajú bután-1,4-diylovú skupinu (tetrametylén) alebo pentán1,5-diylovú skupinu (pentametylén),
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovu skupinu, izopentylovú skupinu, sek.-pentylovú skupinu, terc.-pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo vždy prípadne substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, pričom možné substituenty sú obzvlášť zvolené zo skupiny zahrňujúcej fluór, chlór, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo
X znamená atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, pričom v prípade, že n > 1, môžu byť X rovnaké alebo rôzne a ich fyziologicky prijateľné adukty s kyselinami.
3. Spôsob výroby amidov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať metylimidazolíny všeobecného vzorca II
H v ktorom majú a R2 vyššie uvedený význam s amidmi kyseliny fenylglyoxylovej všeobecného vzorca III
II
II (III) v ktorom majú n, R3, R4 a X vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti zried’ovacieho prostriedku a prípadne za prítomnosti bázického katalyzátora.
4. Farmaceutický prostriedok s antidiabetickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo niekoľko amidov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 a 2.
5. Amidy všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 a 2 βΐ© použitie na výrobu liečiv.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4201709A DE4201709A1 (de) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | (alpha)-aryl-(alpha)-hydroxy-ss-imidazolinyl-propionsaeureamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK278548B6 SK278548B6 (en) | 1997-09-10 |
SK372292A3 true SK372292A3 (en) | 1997-09-10 |
Family
ID=6450062
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK3722-92A SK372292A3 (en) | 1992-01-23 | 1992-12-17 | Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5334610A (sk) |
EP (1) | EP0552631B1 (sk) |
JP (1) | JPH05286942A (sk) |
KR (1) | KR930016401A (sk) |
CN (1) | CN1075714A (sk) |
AT (1) | ATE158576T1 (sk) |
AU (1) | AU650807B2 (sk) |
CA (1) | CA2087650A1 (sk) |
CZ (1) | CZ282024B6 (sk) |
DE (2) | DE4201709A1 (sk) |
DK (1) | DK0552631T3 (sk) |
ES (1) | ES2107562T3 (sk) |
GR (1) | GR3025179T3 (sk) |
HU (1) | HUT63394A (sk) |
IL (1) | IL104444A (sk) |
MX (1) | MX9300136A (sk) |
MY (1) | MY108826A (sk) |
NZ (1) | NZ245726A (sk) |
PL (1) | PL172005B1 (sk) |
SK (1) | SK372292A3 (sk) |
TW (1) | TW232011B (sk) |
ZA (1) | ZA93477B (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
WO2003088915A2 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel sodium channel blockers |
AU2003298889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK229376A (da) * | 1975-05-30 | 1976-12-01 | Scherico Ltd | 2-imidazoliner og deres anvendelse som hypoglykemisk middel |
DE2614240C3 (de) * | 1976-04-02 | 1980-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden |
JPS5936885B2 (ja) * | 1976-06-24 | 1984-09-06 | 第一製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
US4136188A (en) * | 1976-06-25 | 1979-01-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds |
US4226876A (en) * | 1976-12-20 | 1980-10-07 | Burroughs Wellcome Co. | Arthropodicidal imidazoline derivatives |
DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
-
1992
- 1992-01-23 DE DE4201709A patent/DE4201709A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-17 CZ CS923722A patent/CZ282024B6/cs unknown
- 1992-12-17 SK SK3722-92A patent/SK372292A3/sk unknown
- 1992-12-28 TW TW081110391A patent/TW232011B/zh active
-
1993
- 1993-01-06 MY MYPI93000017A patent/MY108826A/en unknown
- 1993-01-11 EP EP93100273A patent/EP0552631B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 ES ES93100273T patent/ES2107562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 DK DK93100273.7T patent/DK0552631T3/da active
- 1993-01-11 DE DE59307401T patent/DE59307401D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-11 AT AT93100273T patent/ATE158576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 MX MX9300136A patent/MX9300136A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 US US08/004,341 patent/US5334610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 AU AU31888/93A patent/AU650807B2/en not_active Ceased
- 1993-01-19 JP JP5023222A patent/JPH05286942A/ja active Pending
- 1993-01-20 CA CA002087650A patent/CA2087650A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-20 IL IL104444A patent/IL104444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 NZ NZ245726A patent/NZ245726A/en unknown
- 1993-01-21 PL PL93297491A patent/PL172005B1/pl unknown
- 1993-01-21 KR KR1019930000821A patent/KR930016401A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 CN CN93101131A patent/CN1075714A/zh active Pending
- 1993-01-22 ZA ZA93477A patent/ZA93477B/xx unknown
- 1993-01-22 HU HU9300181A patent/HUT63394A/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402814T patent/GR3025179T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9300136A (es) | 1993-07-01 |
US5334610A (en) | 1994-08-02 |
NZ245726A (en) | 1996-01-26 |
MY108826A (en) | 1996-11-30 |
IL104444A0 (en) | 1993-05-13 |
TW232011B (sk) | 1994-10-11 |
CA2087650A1 (en) | 1993-07-24 |
EP0552631B1 (de) | 1997-09-24 |
DK0552631T3 (da) | 1998-05-11 |
EP0552631A1 (de) | 1993-07-28 |
CZ372292A3 (en) | 1993-12-15 |
GR3025179T3 (en) | 1998-02-27 |
IL104444A (en) | 1997-06-10 |
KR930016401A (ko) | 1993-08-26 |
SK278548B6 (en) | 1997-09-10 |
CN1075714A (zh) | 1993-09-01 |
DE4201709A1 (de) | 1993-07-29 |
PL172005B1 (pl) | 1997-07-31 |
DE59307401D1 (de) | 1997-10-30 |
ATE158576T1 (de) | 1997-10-15 |
ZA93477B (en) | 1993-08-23 |
AU3188893A (en) | 1993-07-29 |
ES2107562T3 (es) | 1997-12-01 |
CZ282024B6 (cs) | 1997-04-16 |
AU650807B2 (en) | 1994-06-30 |
JPH05286942A (ja) | 1993-11-02 |
HU9300181D0 (en) | 1993-04-28 |
PL297491A1 (en) | 1993-08-09 |
HUT63394A (en) | 1993-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
DE3027611A1 (de) | Di- und oligo-1,2,4-triazolidin-3,5-dione und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
DE69217308T2 (de) | Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie | |
US4374130A (en) | 4,4'-(Alkanediyl)-bis(2,2,6,6-tetraalkyl-1-oxa-4-aza-2,6-disilacyclohexanes) | |
US4234725A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole | |
US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
SK372292A3 (en) | Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same | |
SU722481A3 (ru) | Способ получени производных аминокетона или их солей | |
EP0149543A1 (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
EP0052333B1 (en) | 4-fluoro-5-oxypyrazole derivate and preparation thereof | |
US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
US20100216838A1 (en) | Fexofenadine base polymorphic forms | |
US4489011A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium camsylate salts | |
US4034093A (en) | 4(1H)-pyrimidinones | |
JPH09301963A (ja) | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
US4788335A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
DE60212947T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten oxazolverbindungen und 1,5-disubstituierten imidazolverbindungen | |
US4857663A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4533677A (en) | Hypoglycemic N-(2-substituted-3-Dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts | |
KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
EP1348705B1 (en) | Alkylene-tethered bis-nitroiminoimidazolidines, process for preparing the same, and insecticides containing the same | |
EP0737680B1 (de) | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-hetero-aryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |