PL172005B1 - i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL - Google Patents
i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172005B1 PL172005B1 PL93297491A PL29749193A PL172005B1 PL 172005 B1 PL172005 B1 PL 172005B1 PL 93297491 A PL93297491 A PL 93297491A PL 29749193 A PL29749193 A PL 29749193A PL 172005 B1 PL172005 B1 PL 172005B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- butyl
- optionally substituted
- group
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Aryl hydroxyimidazolinylpropionamides Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound CN1CCN=C1 ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFRSBFQCMFWRTD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WFRSBFQCMFWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUULRKFSYAVBSY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-oxo-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XUULRKFSYAVBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQYSODKKBZSQT-UHFFFAOYSA-N 2,5,5-trimethyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound CC1=NC(C)(C)CN1 WEQYSODKKBZSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYJLFSWGPFPQT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-(5,5-dimethyl-4h-imidazol-3-yl)-2-hydroxy-n-propan-2-ylpropanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)NC(C)C)CN1CC(C)(C)N=C1 UCYJLFSWGPFPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJNWOLKFRNGLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CCCC1CNC(C)=N1 KAJNWOLKFRNGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBYSJXJFOJSBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XPBYSJXJFOJSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LLYZVJBEERUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Amidy kwasu a - a r y l o - a- h y d r o k s y - ß - im id a z o lin y lo - propionowego o ogólnym wzorze1 , w którym n oznacza liczb e 0 lub liczb e od 1 do 5, R i R m aja ta k ie samo lub rózne znaczenie i kazdy z nich oznacza atom wodoru albo grupe C1- C 6 - a lk i l owa, badz te z la cznie oznaczaja grupe C 2 - C 6 - a lk i- lenowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a lk ilo w a , R oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a lk ilo w a lub ben zylow a, ewentualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupe C1- C 6- a lk o k sy lo w a , ewentualnie podstawiona przez chlorowiec 4 Sposób wytwarzania amidów kwasu a - a r y l o - a - h y d r o k s y - ß- im idazohnylo- propionow egp o wzorze 1, w którym n oznacza liczb e 0 lub liczb e od 1 do 5, R1 i R2 m aja tak ie samo lub rózne znaczenie i kazdy z nich oznacza atom wodoru albo grupe C1- C 6- a lk ilen o w a , badz te z la czn ie oznaczaja grupe C 2- C 6- alkilenow a, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C6- a lk ilo w a , R4 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a l k i - lowa, lub benzylowa, ewentualnie podstawione przez chlorow iec, oraz X oznacza atom chlorowca albo grupe C1- C 6- alkoksylow a, ewentualme podstawiona przez chlorow iec, znamienny tym, ze m etyloim idazolm e o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 m aja znaczenie w yzej podane, poddaje s ie reak cji z amidem kwasu fenyloglioksylow ego o ogólnym wzo rze 3, w którym n, R3 , R4 i X m aja znaczenie w yzej podane, ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika i ewentualnie w obe cnosci zasadowego k ata liza to ra . WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych amidów kwasu α-arylo-a-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego i sposobów ich wytwarzania. Związki te stosuje się w środkach leczniczych.
Nowe związki według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie
172 005 i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C6-alkilową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C6-alkanodiilową (alkilenową), R3 oznacza atom wodoru lub grupę tualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę CrCó-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec.
Grupa alkilowa w powyższym wzorze 1, także w grupie alkoksylowej, może być nierozgałęziona lub rozgałęziona.
Wynalazek dotyczy także fizjologicznie dopuszczalnych adduktów związków o wzorze 1 z kwasami.
Korzystnie niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, R1 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-Có-alkilową ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru i chloru lub grupę benzylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru, chloru lub bromu.
Niniejszy wynalazek dotyczy szczególnie związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, bądź też łącznie oznaczają grupę butano-1,4-diilową (tetrametylenową) lub pentano-1,5-diilową (pentametylenową), R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIrz. butylową, III.rz.butylową, pentylową, izopentylową, IIrz.pentylową, IIIrz.pentylową, heksylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopęntylometylową, cykloheksylometylową, grupę benzylową, ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi spośród atomów fluoru i chloru, oraz X oznacza atom fluoru, chloru, grupę metoksylową, etoksylową, difluorometoksylową lub trifluorometoksylową.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jeden asymetrycznie podstawiony (oznaczony gwiazdką) atom węgla i z tego powodu mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zarówno poszczególnych możliwych stereoizomerów, jak i rozmaitych możliwych mieszanin tych stereoizomerów.
Korzystne związki według wynalazku stanowią również produkty addycji kwasów i takich związków o wzorze 1, w których n, R\ r2, R3 r4 oraz X mają podane powyżej, w opisie związków według wynalazku, korzystne znaczenie odnoszące się do tych podstawników i indeksu.
Do kwasów mogących tworzyć addukty, należą korzystnie kwasy chlorowcowodorowe, takie jak np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, następnie kwas fosforowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, salicylowy, sorbowy, mlekowy, siarkowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1 według wynalazku otrzymuje się w taki sposób, że metyloimidazolinę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidem kwasu fenyloglioksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym n, R3, r4 i X mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego katalizatora.
Jeżeli w sposobie według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 stosuje się jako substancje wyjściowe np. 2-metylo-4-propylo-2-imidazolinę i dimetyloamid kwasu fenyloglioksylowego, wówczas przebieg reakcji przedstawia załączony schemat. Metyloimidazoliny stosowane jako substancje wyjściowe w sposobie wytwarzania według wynalazku związków o wzorze 1 są, ogólnie biorąc, opisane wzorem 2. We wzorze 2 R1 i R2 mają korzystnie lub szczególnie takie znaczenie, jakie zostało podane powyżej jako korzystne lub szczególne w odniesieniu do R1 i R2 w opisie związków o wzorze 1 według wynalazku.
Substancje wyjściowe o wzorze 2 są znane i/lub mogą zostać wytworzone według znanych sposobów [por. J. Am._Chem. Soc. 71 (1949), 2530-2531].
172 005
Amidy kwasu fenyloglioksylowego, stosowane również jako substancje wyjściowe w3 sposobie według wynalazku, są, ogólnie biorąc, opisane wzorem 3. We wzorze 3 n, R , R i X mają korzystnie lub szczególnie takie znaczenie, jakie zostało podane powyżej jako korzystne lub szczególne w odniesieniu do n, R3, R4 i X w opisie związków o wzorze 1 według wynalazku. Substancje wyjściowe o wzorze 3 są znane i/lub mogą zostać wytworzone według znanych sposobów [por. opis patentowy RFN DE-OS 2614 240; europejski opis patentowy EP-A 53 408; J. Am. Chem. Soc. 107 (1985), 3235-3245; Tetrahedron 33 (1977), 2437-2440; J. Org. Chem. 52 (1987), 4978-4984; przykłady wytwarzania].
W sposobie wytwarzania według wynalazku nowych związków o wzorze 1 korzystnie stosuje się rozcieńczalniki. Jako rozcieńczalniki bierze się pod uwagę, praktycznie biorąc, wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Należą do nich korzystnie alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, takie jak pentan, heksan, heptan, cykloheksan, eter naftowy, benzyna, ligroina, benzen, toluen, ksylen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen i o-dichlorobenzen, etery, takie jak eter dietylowy, metylowo-IIIrz.butylowy, dipropylowy i dibutylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego i eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, metylowoizopropylowy i metylowoizobutylowy, estry, takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle, takie jak np. acetonitryl i propionitryl, amidy, takie jak np. dimetyloformamid, dimetyloacetamid, i N-metylopirolidon jak również sulfotlenek dimetylowy, tetrametylenosulfonian i heksametylotriamid kwasu fosforowego.
Sposób wytwarzania według wynalazku korzystnie realizuje się z zastosowaniem zasadowych katalizatorów. Jako katalizatory bierze się korzystnie pod uwagę zasadowe związki zawierające azot. Jako ich przykłady można wymienić: trimetyloaminę, trietyloaminę, diizopropyloaminę, diizobutyloaminę, dicykloheksyloaminę, etylodiizopropyloaminę, N,N-dimetylobenzyloaminę, pirydynę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirolidynę, piperydynę i 4-metylopiperydynę.
Temperatura reakcji w sposobie według wynalazku może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę 0-150°C, korzystnie 10-100°C.
W sposobie według wynalazku stosuje się na ogół ciśnienie normalne. Można jednak również stosować ciśnienie podwyższone lub obniżone,
Substancje wyjściowe w sposobie według wynalazku wprowadza się na ogół w ilościach zbliżonych do równomolowych. Jest też jednak możliwe stosowanie jednego z dwu składników w dużym nadmiarze. Reakcję prowadzi się na ogół w odpowiednim rozcieńczalniku w obecności zasadowego katalizatora, mieszając w ciągu kilku godzin mieszaninę reakcyjną w wymaganej temperaturze. Wyodrębnianie produktu w sposobie według wynalazku odbywa się typowymi metodami (por. przykłady wytwarzania).
Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku wykazują cenny zakres działania farmakologicznego. Nawet w warunkach małego zakresu krążenia obniżają one poziom cukru we krwi i z tego względu nadają się do leczenia cukrzycy.
Związki według wynalazku można w znany sposób przeprowadzać w typowe preparaty, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosując do tego celu obojętne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozpuszczalniki. Przy tym stężenie czynnego terapeutycznie związku powinno wynosić 0,5-90% mas. w przeliczeniu na cały układ, tj. związek ten powinien występować w ilości wystarczającej w ramach danej dawki.
Podawanie odbywa się w typowy sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza doustnie lub dożylnie. Na ogół w celu osiągnięcia skutecznego działania, okazało się korzystne stosowanie doustne ilości wynoszących 0,01-200 mg/kg, zwłaszcza 0,1-50 mg/kg masy ciała. Niekiedy jednak zaleca się ewentualne odstąpienie od powyższych ilości, mianowicie w zależności od masy ciała leczonego zwierzęcia (podczas badań testowych na zwierzętach modelowych) względnie od sposobu podawania, ale
172 005 również w zależności od rodzaju zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na lek, od postaci, w jakiej lek wyi^^ępuje, oraz od czasu lub czasowych przerw okresowych w jakich odbywa się podawanie leku. Zatem w niektórych przypadkach może być wystarczająca ilość, mniejsza od podanej powyżej ilości minimalnej, natomiast w innych przypadkach trzeba przekroczyć podaną powyżej ilość maksymalną, W razie stosowania większej ilości zaleca się podzielenie jej na kilka mniejszych pojedynczych dawek podawanych w ciągu dnia. Taki sam zakres ilości związku jest przewidziany w medycynie, do leczenia ludzi. Odpowiednio, obowiązują i tu powyższe wskazówki.
Przykład I. Związek o wzorze 4.
Roztwór 11,2 g (0,10 mola) 2,4,4-trimetylo-2-imidazoliny w 60 ml mieszaniny eteru dietylowego z chlorkiem metylenu (w stosunku objętościowym 5:1) wkrapla się w 20°C, mieszając, do układu złożonego z 22,55 g (0,10 mola) izopropyloamidu kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego, 200 ml eteru dietylowego i 0,2 g piperydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, mieszając, do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, następnie zatęża się, a pozostałość krystalizuje z eteru metylowo-IIIrz.butylowego i odsącza. Otrzymuje się 26,9 g (80% wydajności teoretycznej) izopropyloamidu kwasu 2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(4,4-dimetylo-2-imidazolinylo)-propanowego o temperaturze topnienia (Tt) 118°C.
Analogicznie jak w przykładzie I, zgodnie z ogólnym opisem sposobu wytwarzania według wynalazku, można także wytworzyć na przykład związki o wzorze 1 przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
Przykłady związków o wzorze 1
| Nr przy- kładu | n | R1 | H2 | r3 | R4 | X i położenie X | Tt, °C |
| II | 0 | CH3 | CH(CH3)2 | H | CH(CHj)2 | - | 122 |
| III | 1 | CH3 | CHj | H | ^H(CHj)2 | (4-) F | 124 |
| IV | 0 | CH-j | CH(CH3)2 | H | CHj | - | 108 |
| V | 1 | C2 H | O h5 | H | CH(CHj)2 | (4-) 01 | 99 |
| VI | 1 | CHj | ^(chj)2 | H | CH(CHj)2 | (4-) F | 95 |
| VII | 1 | CHj | CH(CHj)2 | H | CH(CHj)2 | (4-) Cl | 88 |
| VIII | 1 | CHj | O H5 | H | chCcHj^ | (4-) Cl | 114 |
| IX | 1 | -(ch2)5- | H | ch(ch3)2 | (4-) F | 103 | |
| X | 1 | -0¾.. | H | 01(013) 2 | (4-) Cl | 100 | |
| XI | 1 | CHj | CH^Hj^ | H | H | (2-) 01 | 105 |
| XII | 1 | OH3 | CH2 01(0¾^ | H | H | (2-) Cl | 115 |
| XIII | 1 | CH3 | CH2CH (cHj)2 | H | H | (4-) F | 116 |
| XIV | 0 | CHj | c^chCch-j-^ | H | CH<CBj)2 | - | 81 |
| XV | 0 | CHj | CH(CHj)2 | H | ch(ch3)2 | - | 103 |
| XVI | 1 | -(0¾) 5 - 1 | H | H | (4-) F | 139 |
172 005
Tabela 1, ciąg dalszy
| Nr przy- kładu | n | r1 | R2 | r3 | R4 | X i położenie X | Tt, °C |
| XVII | 2 | ch3 | ^^(CH3)2 | H | H | (2,4-) Cl | 110 |
| XVIII | 1 | H | H | (3-) Cl | 162 | ||
| XIX | 1 | -(οί2) 5- | H | H | (3-) OCF3 | 129 | |
| XX | 1 | C2 H | 0Ą | H | H | (4-) Cl | 123 |
| XXI | 2 | CH3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-)Cl,(-^OOCF3 111 | |
| XXII | 0 | ch3 | CH (CH3) a | H | c(ch3)3 | olej | |
| XXIII | 1 | CĄ | H | H | (4-) F | 115 | |
| XXIV | 1 | CH3 | ^H(CH3)2 | H | H | (2-) OCK3 | 125 |
| XXV | 1 | ch3 | 01(013)2 | H | H | (3-) Cl | 122 |
| XXVI | 1 | -(C | H2)5- | H | H | (2-) OCF3 | 115 |
| XCVH | 0 | ^(ch2)4- | H | H | - | 114 | |
| ICWII | 2 | CH3 | 01(013)2 | H | H | (3,4-) Cl | 129 |
| XXIX | 1 | CH3 | 01(0^)2 | H | H | (3-) OCF3 | 110 |
| XXX | 1 | H | CH3 | H | H | (4-) F | 123 |
| XXXI | 2 | H | CH3 | H | H | (3,4-) Cl | 129 |
| XXXII | 1 | - (0¾) c“ | H | H | (4-) Cl | 196 | |
| XXXIII | 0 | CH3 | CH3 | H | CH(CHo)2 - J 1 | 111 |
Tabela 1, ciąg dalszy
| Nr przy- kładu | n | r1 | R2 | r3 | R4 | X i położenie X | ct, °c |
| XXXIV | 0 | -(CH | 2) 5- | H | H | - | 139 |
| XXXV | 0 | -0012)5- | H | 01(013)2 | - | 143 | |
| XXX^^ | 0 | H | CH3 | H | 01(013)2 | - | 102 |
| XXXII | 1 | H | CH2CH(CH3) 2 | H | H | (4-) Cl | 130 |
| XXXIII | 1 | ch3 | 01(013)2 | H | H | (3-) F | 123 |
| XXXIX | 1 | H | ch3 | H | H | (4-) Cl | 136 |
| XL | 1 | H | CH3 | H | H | (4-) OCF3 | 108 |
| XLI | 1 | ch3 | CH(CH3)2 | H | H | (3-) och3 | 103 |
| XLII | 1 | CH3 | ch(ch3)2 | H | H | (3-) CH3 | 116 |
| XLIII | 1 | H | ch3 | H | H | (3-) 0013 | 120 |
| XLIV | 1 | H | CH3 | H | H | (3-) CH3 | 105 |
| XLV | 1 | CH-j | CH(CH3>2 | H | H | (4-) F | 121 |
| XLVI | 1 | H | CH3 | H | H | (3-) 8 | 124 |
| XLVIX | 2 | H | CH3 | H | H | (3-)0., (4-)0CF3 | 112 |
| xlvhi | 0 | H | ch3 | H | H | - | 102 |
| XLIX | 0 | H | d^OKC^g | H | H | - | 121 |
| L | 0 | ch3 | 01(013)2 | H | H | - | 124 |
172 005
Tabela 1, ciąg dalszy
| Nr przy- kładu | n | r1 | R | R4 | X i położenie X | Tt, °C | |
| LI | 1 | CHj | CH(CHj)2 | H | H | (4-) Cl | 1J8 |
| LII | 1 | CHj | CHj | H | H | (4-) Cl | 12J |
| LIII | 1 | H | H | H | H | (4-) Cl | 146 |
| LII | 1 | H | H | H | H | (4-) OCFj | 1J9 |
| LI | 1 | CHj | CHj | H | H | (4-) F | 128 |
| LII | 1 | CHj | CH(CHj)2 | H | H | (4-) OCFj | 118 |
| LVII | 1 | H | H | H | H | (J-) f | 150 |
| LVIII | 1 | -CCH2?5 | H | H | (J-) OCFj | 177 | |
| LIX | 1 | -(ch2)4- | H | H | (4-) Cl | 1J9 | |
| U | 1 | CHj | CA | H | H | (4-) F | 10J |
| LXI | 0 | C2H5 | C2H5 | H | CH(CHj)2 | - | 79 |
| lxii | 2 | -(ch2)5 | H | H | (2,4-) Cl | 116 | |
| LXIII | 1 | CHj | Cgtlj | H | H | (4-) Cl | 112 |
| XXII | 0 | -(ch2)5- | H | C(CHj)j | - | 106 | |
| LXV | 0 | CHj | CHj | H | C(CHj) j | - | 10J |
| LXVI | 0 | CHj | CHj | H | grupa o wzorze 5 | 121 | |
| XXIII | 1 | CHj | CHj | H | C(CHj)j | (4-) Cl | 125-126 |
| XXVIII | 1 | CHj | CHj | H | C(CHj)j | (4-) F | 104 |
*^”AdduktzHCl
Substancje wyjściowe o wzorze 3
Przykład LXIX - związek o wzorze 6
Roztwór 6,9 g (117 mmola) izopropyloaminy w 50 ml eteru metylowo-IIIrz.butylowego wkrapla się 20°C, mieszając, do układu złożonego z 23,3 g (117 mmoli) estru metylowego kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego i 200 ml eteru metylowo-IIIrz.butylowego. Całość miesza się następnie w 20°C w ciągu 20 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzonym przez pompkę wodną i wreszcie odgazowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, wytworzonym przez pompę olejową. Otrzymuje się 21,3 g (81% wydajności teoretycznej) izopropyloamidu kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego o Tt = 79°C.
Przykład LXX - zastosowanie
Działanie związków według wynalazku obniżające poziom cukru we krwi zbadano na samcach szczurów (szczep Wistar) o masie ciała 140-190 g. W tym celu szczury waży się na 18 godzin przez podaniem związku, dzieli się na grupy liczące po 6 zwierząt i utrzymuje na czczo. Ze związków badanych, bezpośrednio przed ich podaniem sporządza się za pomocą urządzenia Ultra-Turrax zawiesinę w 0,75% wodnej zawiesinie tragakantu. Podawanie kontrolnej zawiesiny tragakantu lub tragakantowej zawiesiny związku odbywa się za pomocą sondy wprowadzonej do przełyku. Od każdego szczura po upływie 30, 60, 120 i 240 minut od chwili podania pobiera się krew z pozaorbitalnego splotu żył. Za pomocą automatycznego urządzenia Dilutor odbiera się 30 μ 1 krwi i odbiałcza za pomocą 0,3 ml octanu uranylu (0,16%). Po odwirowaniu w ultrawirówce oznacza się w warstwie wierzchniej glukozę fotometrycznie w analizatorze EPOS 5060 według metody oksydazy glukozowej, stosując jako barwny odczynnik 4-aminofenazon. Wyniki ocenia się na podstawie testu t Studenta, po uprzednim zbadaniu jednorodności
172 005 wariancji; jako granicę istotności przyjmuje się wartość p < 0,05. Za skuteczne uważa się związki, które w określonej chwili wywołują u szczurów istotne, o co najmniej 10%, zmniejszenie stężenia cukru we krwi w porównaniu z grupą kontrolną, której podaje się wyłącznie zawiesinę tragakantu. Poniższa tabela 2 zawiera dane dotyczące zmiany stwierdzonego doświadczalnie stężenia glukozy we krwi w procentach w stosunku do grupy kontrolnej.
Claims (4)
1. Amidy kwasu α-arylo-α-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R^mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C<>-alkilenową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C6-alkilową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C6-alkilową lub benzylową, ewentualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę Ci-C6-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec.
2. Amidy według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, R1 i R3 mają znaczenia jak w zastrz. 1, R4 oznacza atom wodoru grupę CrCs-alkilową, podstawioną ewentualnie przez atomy fluoru i chloru lub grupę benzylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru, chloru lub bromu, oraz X oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo grupę C^Cą-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru i/lub chloru.
3. Amidy według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, bądź też łącznie oznaczają grupę butano-1,4-diilową (tetrametylenową) lub pentano-1,5-diilową (pentametylenową), r3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIrz.butylową, IlIrz.butylową, pentylową, izopentylową, IIrz.pentylową, IJIrz.pentylową, heksylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopentylometylową, cykloheksylometylową, grupę benzylową, ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi spośród atomów fluoru i chloru, oraz X oznacza atom fluoru, chloru grupę metoksylową, etoksylową, difluorometoksylową lub trifluorometoksylową.
4. Sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo-a-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę C1C6-alkilenową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C<>-alkilenową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę CrGs-alkilową, r4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, lub benzylową, ewentualnie podstawione przez chlorowiec, oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę C1-C6-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, znamienny tym, że metyloimidazolinę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidem kwasu fenyloglioksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym n, R3, R4 i X mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego katalizatora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4201709A DE4201709A1 (de) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | (alpha)-aryl-(alpha)-hydroxy-ss-imidazolinyl-propionsaeureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297491A1 PL297491A1 (en) | 1993-08-09 |
| PL172005B1 true PL172005B1 (pl) | 1997-07-31 |
Family
ID=6450062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93297491A PL172005B1 (pl) | 1992-01-23 | 1993-01-21 | i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5334610A (pl) |
| EP (1) | EP0552631B1 (pl) |
| JP (1) | JPH05286942A (pl) |
| KR (1) | KR930016401A (pl) |
| CN (1) | CN1075714A (pl) |
| AT (1) | ATE158576T1 (pl) |
| AU (1) | AU650807B2 (pl) |
| CA (1) | CA2087650A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ282024B6 (pl) |
| DE (2) | DE4201709A1 (pl) |
| DK (1) | DK0552631T3 (pl) |
| ES (1) | ES2107562T3 (pl) |
| GR (1) | GR3025179T3 (pl) |
| HU (1) | HUT63394A (pl) |
| IL (1) | IL104444A (pl) |
| MX (1) | MX9300136A (pl) |
| MY (1) | MY108826A (pl) |
| NZ (1) | NZ245726A (pl) |
| PL (1) | PL172005B1 (pl) |
| SK (1) | SK278548B6 (pl) |
| TW (1) | TW232011B (pl) |
| ZA (1) | ZA93477B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
| CN1659136A (zh) | 2002-04-18 | 2005-08-24 | 弗吉尼亚大学专利基金会 | 新的钠通道阻滞剂 |
| US20060116366A1 (en) * | 2002-12-04 | 2006-06-01 | Parmee Emma R | Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2623377A1 (de) * | 1975-05-30 | 1976-12-09 | Scherico Ltd | 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2614240C3 (de) * | 1976-04-02 | 1980-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden |
| JPS5936885B2 (ja) * | 1976-06-24 | 1984-09-06 | 第一製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
| US4136188A (en) * | 1976-06-25 | 1979-01-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds |
| US4226876A (en) * | 1976-12-20 | 1980-10-07 | Burroughs Wellcome Co. | Arthropodicidal imidazoline derivatives |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
-
1992
- 1992-01-23 DE DE4201709A patent/DE4201709A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-17 CZ CS923722A patent/CZ282024B6/cs unknown
- 1992-12-17 SK SK3722-92A patent/SK278548B6/sk unknown
- 1992-12-28 TW TW081110391A patent/TW232011B/zh active
-
1993
- 1993-01-06 MY MYPI93000017A patent/MY108826A/en unknown
- 1993-01-11 DK DK93100273.7T patent/DK0552631T3/da active
- 1993-01-11 DE DE59307401T patent/DE59307401D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-11 ES ES93100273T patent/ES2107562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 AT AT93100273T patent/ATE158576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-11 EP EP93100273A patent/EP0552631B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 MX MX9300136A patent/MX9300136A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 US US08/004,341 patent/US5334610A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-19 JP JP5023222A patent/JPH05286942A/ja active Pending
- 1993-01-19 AU AU31888/93A patent/AU650807B2/en not_active Ceased
- 1993-01-20 IL IL104444A patent/IL104444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 CA CA002087650A patent/CA2087650A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-21 PL PL93297491A patent/PL172005B1/pl unknown
- 1993-01-21 KR KR1019930000821A patent/KR930016401A/ko not_active Ceased
- 1993-01-21 CN CN93101131A patent/CN1075714A/zh active Pending
- 1993-01-21 NZ NZ245726A patent/NZ245726A/en unknown
- 1993-01-22 HU HU9300181A patent/HUT63394A/hu unknown
- 1993-01-22 ZA ZA93477A patent/ZA93477B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402814T patent/GR3025179T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL104444A (en) | 1997-06-10 |
| MY108826A (en) | 1996-11-30 |
| CZ282024B6 (cs) | 1997-04-16 |
| JPH05286942A (ja) | 1993-11-02 |
| ZA93477B (en) | 1993-08-23 |
| MX9300136A (es) | 1993-07-01 |
| US5334610A (en) | 1994-08-02 |
| CZ372292A3 (en) | 1993-12-15 |
| SK372292A3 (en) | 1997-09-10 |
| CA2087650A1 (en) | 1993-07-24 |
| CN1075714A (zh) | 1993-09-01 |
| ATE158576T1 (de) | 1997-10-15 |
| EP0552631B1 (de) | 1997-09-24 |
| SK278548B6 (en) | 1997-09-10 |
| HU9300181D0 (en) | 1993-04-28 |
| GR3025179T3 (en) | 1998-02-27 |
| PL297491A1 (en) | 1993-08-09 |
| KR930016401A (ko) | 1993-08-26 |
| DE4201709A1 (de) | 1993-07-29 |
| TW232011B (pl) | 1994-10-11 |
| ES2107562T3 (es) | 1997-12-01 |
| HUT63394A (en) | 1993-08-30 |
| IL104444A0 (en) | 1993-05-13 |
| AU650807B2 (en) | 1994-06-30 |
| NZ245726A (en) | 1996-01-26 |
| AU3188893A (en) | 1993-07-29 |
| DE59307401D1 (de) | 1997-10-30 |
| DK0552631T3 (da) | 1998-05-11 |
| EP0552631A1 (de) | 1993-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0463464B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin | |
| BR112019002192B1 (pt) | Processo para produzir cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal, e seus intermediários e seu processo de preparação | |
| EP1877384B1 (en) | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids | |
| PL123700B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| PL174526B1 (pl) | Nowe związki pochodne karbazolonu | |
| FI66374B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner | |
| PL172005B1 (pl) | i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL | |
| US4053598A (en) | Preparation of 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino-[1,2-a]-benzimidazoles | |
| US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US5103011A (en) | Preparation of 2-chloro-5- methyl-pyridine | |
| US6376495B1 (en) | Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| EP0708095A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alkoxytriazolinonen | |
| DE69410073T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one | |
| US5162529A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
| EP0162359A2 (en) | A process for preparing imidazole derivatives | |
| GB1571990A (en) | Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives | |
| US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| US4451406A (en) | N-Substituted imido-dicarboxylic acid diaryl ester method of preparation | |
| US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
| US4713490A (en) | Process for the preparation of alkylthioacetamidines | |
| FI80685B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. | |
| US3932507A (en) | Process for the chlorination of aromatic isocyanide dichlorides |