PL172005B1 - i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL - Google Patents

i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172005B1
PL172005B1 PL93297491A PL29749193A PL172005B1 PL 172005 B1 PL172005 B1 PL 172005B1 PL 93297491 A PL93297491 A PL 93297491A PL 29749193 A PL29749193 A PL 29749193A PL 172005 B1 PL172005 B1 PL 172005B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen atom
butyl
optionally substituted
group
formula
Prior art date
Application number
PL93297491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297491A1 (en
Inventor
Wilfried Draber
Hilmar Bischoff
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL297491A1 publication Critical patent/PL297491A1/xx
Publication of PL172005B1 publication Critical patent/PL172005B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Amidy kwasu a - a r y l o - a- h y d r o k s y - ß - im id a z o lin y lo - propionowego o ogólnym wzorze1 , w którym n oznacza liczb e 0 lub liczb e od 1 do 5, R i R m aja ta k ie samo lub rózne znaczenie i kazdy z nich oznacza atom wodoru albo grupe C1- C 6 - a lk i l owa, badz te z la cznie oznaczaja grupe C 2 - C 6 - a lk i- lenowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a lk ilo w a , R oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a lk ilo w a lub ben­ zylow a, ewentualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupe C1- C 6- a lk o k sy lo w a , ewentualnie podstawiona przez chlorowiec 4 Sposób wytwarzania amidów kwasu a - a r y l o - a - h y d r o k s y - ß- im idazohnylo- propionow egp o wzorze 1, w którym n oznacza liczb e 0 lub liczb e od 1 do 5, R1 i R2 m aja tak ie samo lub rózne znaczenie i kazdy z nich oznacza atom wodoru albo grupe C1- C 6- a lk ilen o w a , badz te z la czn ie oznaczaja grupe C 2- C 6- alkilenow a, R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C6- a lk ilo w a , R4 oznacza atom wodoru lub grupe C1- C 6 - a l k i - lowa, lub benzylowa, ewentualnie podstawione przez chlorow iec, oraz X oznacza atom chlorowca albo grupe C1- C 6- alkoksylow a, ewentualme podstawiona przez chlorow iec, znamienny tym, ze m etyloim idazolm e o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 m aja znaczenie w yzej podane, poddaje s ie reak cji z amidem kwasu fenyloglioksylow ego o ogólnym wzo­ rze 3, w którym n, R3 , R4 i X m aja znaczenie w yzej podane, ewentualnie w obecnosci rozcienczalnika i ewentualnie w obe­ cnosci zasadowego k ata liza to ra . WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych amidów kwasu α-arylo-a-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego i sposobów ich wytwarzania. Związki te stosuje się w środkach leczniczych.
Nowe związki według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie
172 005 i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C6-alkilową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C6-alkanodiilową (alkilenową), R3 oznacza atom wodoru lub grupę tualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę CrCó-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec.
Grupa alkilowa w powyższym wzorze 1, także w grupie alkoksylowej, może być nierozgałęziona lub rozgałęziona.
Wynalazek dotyczy także fizjologicznie dopuszczalnych adduktów związków o wzorze 1 z kwasami.
Korzystnie niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, R1 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-Có-alkilową ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru i chloru lub grupę benzylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru, chloru lub bromu.
Niniejszy wynalazek dotyczy szczególnie związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, bądź też łącznie oznaczają grupę butano-1,4-diilową (tetrametylenową) lub pentano-1,5-diilową (pentametylenową), R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIrz. butylową, III.rz.butylową, pentylową, izopentylową, IIrz.pentylową, IIIrz.pentylową, heksylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopęntylometylową, cykloheksylometylową, grupę benzylową, ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi spośród atomów fluoru i chloru, oraz X oznacza atom fluoru, chloru, grupę metoksylową, etoksylową, difluorometoksylową lub trifluorometoksylową.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jeden asymetrycznie podstawiony (oznaczony gwiazdką) atom węgla i z tego powodu mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zarówno poszczególnych możliwych stereoizomerów, jak i rozmaitych możliwych mieszanin tych stereoizomerów.
Korzystne związki według wynalazku stanowią również produkty addycji kwasów i takich związków o wzorze 1, w których n, R\ r2, R3 r4 oraz X mają podane powyżej, w opisie związków według wynalazku, korzystne znaczenie odnoszące się do tych podstawników i indeksu.
Do kwasów mogących tworzyć addukty, należą korzystnie kwasy chlorowcowodorowe, takie jak np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, następnie kwas fosforowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, szczawiowy, salicylowy, sorbowy, mlekowy, siarkowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1 według wynalazku otrzymuje się w taki sposób, że metyloimidazolinę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidem kwasu fenyloglioksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym n, R3, r4 i X mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego katalizatora.
Jeżeli w sposobie według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 stosuje się jako substancje wyjściowe np. 2-metylo-4-propylo-2-imidazolinę i dimetyloamid kwasu fenyloglioksylowego, wówczas przebieg reakcji przedstawia załączony schemat. Metyloimidazoliny stosowane jako substancje wyjściowe w sposobie wytwarzania według wynalazku związków o wzorze 1 są, ogólnie biorąc, opisane wzorem 2. We wzorze 2 R1 i R2 mają korzystnie lub szczególnie takie znaczenie, jakie zostało podane powyżej jako korzystne lub szczególne w odniesieniu do R1 i R2 w opisie związków o wzorze 1 według wynalazku.
Substancje wyjściowe o wzorze 2 są znane i/lub mogą zostać wytworzone według znanych sposobów [por. J. Am._Chem. Soc. 71 (1949), 2530-2531].
172 005
Amidy kwasu fenyloglioksylowego, stosowane również jako substancje wyjściowe w3 sposobie według wynalazku, są, ogólnie biorąc, opisane wzorem 3. We wzorze 3 n, R , R i X mają korzystnie lub szczególnie takie znaczenie, jakie zostało podane powyżej jako korzystne lub szczególne w odniesieniu do n, R3, R4 i X w opisie związków o wzorze 1 według wynalazku. Substancje wyjściowe o wzorze 3 są znane i/lub mogą zostać wytworzone według znanych sposobów [por. opis patentowy RFN DE-OS 2614 240; europejski opis patentowy EP-A 53 408; J. Am. Chem. Soc. 107 (1985), 3235-3245; Tetrahedron 33 (1977), 2437-2440; J. Org. Chem. 52 (1987), 4978-4984; przykłady wytwarzania].
W sposobie wytwarzania według wynalazku nowych związków o wzorze 1 korzystnie stosuje się rozcieńczalniki. Jako rozcieńczalniki bierze się pod uwagę, praktycznie biorąc, wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne. Należą do nich korzystnie alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, takie jak pentan, heksan, heptan, cykloheksan, eter naftowy, benzyna, ligroina, benzen, toluen, ksylen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, czterochlorek węgla, chlorobenzen i o-dichlorobenzen, etery, takie jak eter dietylowy, metylowo-IIIrz.butylowy, dipropylowy i dibutylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego i eter dimetylowy glikolu dietylenowego, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, metylowoizopropylowy i metylowoizobutylowy, estry, takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle, takie jak np. acetonitryl i propionitryl, amidy, takie jak np. dimetyloformamid, dimetyloacetamid, i N-metylopirolidon jak również sulfotlenek dimetylowy, tetrametylenosulfonian i heksametylotriamid kwasu fosforowego.
Sposób wytwarzania według wynalazku korzystnie realizuje się z zastosowaniem zasadowych katalizatorów. Jako katalizatory bierze się korzystnie pod uwagę zasadowe związki zawierające azot. Jako ich przykłady można wymienić: trimetyloaminę, trietyloaminę, diizopropyloaminę, diizobutyloaminę, dicykloheksyloaminę, etylodiizopropyloaminę, N,N-dimetylobenzyloaminę, pirydynę, 4-dimetyloaminopirydynę, pirolidynę, piperydynę i 4-metylopiperydynę.
Temperatura reakcji w sposobie według wynalazku może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę 0-150°C, korzystnie 10-100°C.
W sposobie według wynalazku stosuje się na ogół ciśnienie normalne. Można jednak również stosować ciśnienie podwyższone lub obniżone,
Substancje wyjściowe w sposobie według wynalazku wprowadza się na ogół w ilościach zbliżonych do równomolowych. Jest też jednak możliwe stosowanie jednego z dwu składników w dużym nadmiarze. Reakcję prowadzi się na ogół w odpowiednim rozcieńczalniku w obecności zasadowego katalizatora, mieszając w ciągu kilku godzin mieszaninę reakcyjną w wymaganej temperaturze. Wyodrębnianie produktu w sposobie według wynalazku odbywa się typowymi metodami (por. przykłady wytwarzania).
Związki o ogólnym wzorze 1 według wynalazku wykazują cenny zakres działania farmakologicznego. Nawet w warunkach małego zakresu krążenia obniżają one poziom cukru we krwi i z tego względu nadają się do leczenia cukrzycy.
Związki według wynalazku można w znany sposób przeprowadzać w typowe preparaty, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, pigułki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, stosując do tego celu obojętne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozpuszczalniki. Przy tym stężenie czynnego terapeutycznie związku powinno wynosić 0,5-90% mas. w przeliczeniu na cały układ, tj. związek ten powinien występować w ilości wystarczającej w ramach danej dawki.
Podawanie odbywa się w typowy sposób, korzystnie doustnie lub pozajelitowo, zwłaszcza doustnie lub dożylnie. Na ogół w celu osiągnięcia skutecznego działania, okazało się korzystne stosowanie doustne ilości wynoszących 0,01-200 mg/kg, zwłaszcza 0,1-50 mg/kg masy ciała. Niekiedy jednak zaleca się ewentualne odstąpienie od powyższych ilości, mianowicie w zależności od masy ciała leczonego zwierzęcia (podczas badań testowych na zwierzętach modelowych) względnie od sposobu podawania, ale
172 005 również w zależności od rodzaju zwierzęcia i jego indywidualnej reakcji na lek, od postaci, w jakiej lek wyi^^ępuje, oraz od czasu lub czasowych przerw okresowych w jakich odbywa się podawanie leku. Zatem w niektórych przypadkach może być wystarczająca ilość, mniejsza od podanej powyżej ilości minimalnej, natomiast w innych przypadkach trzeba przekroczyć podaną powyżej ilość maksymalną, W razie stosowania większej ilości zaleca się podzielenie jej na kilka mniejszych pojedynczych dawek podawanych w ciągu dnia. Taki sam zakres ilości związku jest przewidziany w medycynie, do leczenia ludzi. Odpowiednio, obowiązują i tu powyższe wskazówki.
Przykład I. Związek o wzorze 4.
Roztwór 11,2 g (0,10 mola) 2,4,4-trimetylo-2-imidazoliny w 60 ml mieszaniny eteru dietylowego z chlorkiem metylenu (w stosunku objętościowym 5:1) wkrapla się w 20°C, mieszając, do układu złożonego z 22,55 g (0,10 mola) izopropyloamidu kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego, 200 ml eteru dietylowego i 0,2 g piperydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, mieszając, do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, następnie zatęża się, a pozostałość krystalizuje z eteru metylowo-IIIrz.butylowego i odsącza. Otrzymuje się 26,9 g (80% wydajności teoretycznej) izopropyloamidu kwasu 2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksy-3-(4,4-dimetylo-2-imidazolinylo)-propanowego o temperaturze topnienia (Tt) 118°C.
Analogicznie jak w przykładzie I, zgodnie z ogólnym opisem sposobu wytwarzania według wynalazku, można także wytworzyć na przykład związki o wzorze 1 przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
Przykłady związków o wzorze 1
Nr przy- kładu n R1 H2 r3 R4 X i położenie X Tt, °C
II 0 CH3 CH(CH3)2 H CH(CHj)2 - 122
III 1 CH3 CHj H ^H(CHj)2 (4-) F 124
IV 0 CH-j CH(CH3)2 H CHj - 108
V 1 C2 H O h5 H CH(CHj)2 (4-) 01 99
VI 1 CHj ^(chj)2 H CH(CHj)2 (4-) F 95
VII 1 CHj CH(CHj)2 H CH(CHj)2 (4-) Cl 88
VIII 1 CHj O H5 H chCcHj^ (4-) Cl 114
IX 1 -(ch2)5- H ch(ch3)2 (4-) F 103
X 1 -0¾.. H 01(013) 2 (4-) Cl 100
XI 1 CHj CH^Hj^ H H (2-) 01 105
XII 1 OH3 CH2 01(0¾^ H H (2-) Cl 115
XIII 1 CH3 CH2CH (cHj)2 H H (4-) F 116
XIV 0 CHj c^chCch-j-^ H CH<CBj)2 - 81
XV 0 CHj CH(CHj)2 H ch(ch3)2 - 103
XVI 1 -(0¾) 5 - 1 H H (4-) F 139
172 005
Tabela 1, ciąg dalszy
Nr przy- kładu n r1 R2 r3 R4 X i położenie X Tt, °C
XVII 2 ch3 ^^(CH3)2 H H (2,4-) Cl 110
XVIII 1 H H (3-) Cl 162
XIX 1 -(οί2) 5- H H (3-) OCF3 129
XX 1 C2 H 0Ą H H (4-) Cl 123
XXI 2 CH3 CH(CH3)2 H H (3-)Cl,(-^OOCF3 111
XXII 0 ch3 CH (CH3) a H c(ch3)3 olej
XXIII 1 CĄ H H (4-) F 115
XXIV 1 CH3 ^H(CH3)2 H H (2-) OCK3 125
XXV 1 ch3 01(013)2 H H (3-) Cl 122
XXVI 1 -(C H2)5- H H (2-) OCF3 115
XCVH 0 ^(ch2)4- H H - 114
ICWII 2 CH3 01(013)2 H H (3,4-) Cl 129
XXIX 1 CH3 01(0^)2 H H (3-) OCF3 110
XXX 1 H CH3 H H (4-) F 123
XXXI 2 H CH3 H H (3,4-) Cl 129
XXXII 1 - (0¾) c“ H H (4-) Cl 196
XXXIII 0 CH3 CH3 H CH(CHo)2 - J 1 111
Tabela 1, ciąg dalszy
Nr przy- kładu n r1 R2 r3 R4 X i położenie X ct, °c
XXXIV 0 -(CH 2) 5- H H - 139
XXXV 0 -0012)5- H 01(013)2 - 143
XXX^^ 0 H CH3 H 01(013)2 - 102
XXXII 1 H CH2CH(CH3) 2 H H (4-) Cl 130
XXXIII 1 ch3 01(013)2 H H (3-) F 123
XXXIX 1 H ch3 H H (4-) Cl 136
XL 1 H CH3 H H (4-) OCF3 108
XLI 1 ch3 CH(CH3)2 H H (3-) och3 103
XLII 1 CH3 ch(ch3)2 H H (3-) CH3 116
XLIII 1 H ch3 H H (3-) 0013 120
XLIV 1 H CH3 H H (3-) CH3 105
XLV 1 CH-j CH(CH3>2 H H (4-) F 121
XLVI 1 H CH3 H H (3-) 8 124
XLVIX 2 H CH3 H H (3-)0., (4-)0CF3 112
xlvhi 0 H ch3 H H - 102
XLIX 0 H d^OKC^g H H - 121
L 0 ch3 01(013)2 H H - 124
172 005
Tabela 1, ciąg dalszy
Nr przy- kładu n r1 R R4 X i położenie X Tt, °C
LI 1 CHj CH(CHj)2 H H (4-) Cl 1J8
LII 1 CHj CHj H H (4-) Cl 12J
LIII 1 H H H H (4-) Cl 146
LII 1 H H H H (4-) OCFj 1J9
LI 1 CHj CHj H H (4-) F 128
LII 1 CHj CH(CHj)2 H H (4-) OCFj 118
LVII 1 H H H H (J-) f 150
LVIII 1 -CCH2?5 H H (J-) OCFj 177
LIX 1 -(ch2)4- H H (4-) Cl 1J9
U 1 CHj CA H H (4-) F 10J
LXI 0 C2H5 C2H5 H CH(CHj)2 - 79
lxii 2 -(ch2)5 H H (2,4-) Cl 116
LXIII 1 CHj Cgtlj H H (4-) Cl 112
XXII 0 -(ch2)5- H C(CHj)j - 106
LXV 0 CHj CHj H C(CHj) j - 10J
LXVI 0 CHj CHj H grupa o wzorze 5 121
XXIII 1 CHj CHj H C(CHj)j (4-) Cl 125-126
XXVIII 1 CHj CHj H C(CHj)j (4-) F 104
*^”AdduktzHCl
Substancje wyjściowe o wzorze 3
Przykład LXIX - związek o wzorze 6
Roztwór 6,9 g (117 mmola) izopropyloaminy w 50 ml eteru metylowo-IIIrz.butylowego wkrapla się 20°C, mieszając, do układu złożonego z 23,3 g (117 mmoli) estru metylowego kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego i 200 ml eteru metylowo-IIIrz.butylowego. Całość miesza się następnie w 20°C w ciągu 20 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzonym przez pompkę wodną i wreszcie odgazowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, wytworzonym przez pompę olejową. Otrzymuje się 21,3 g (81% wydajności teoretycznej) izopropyloamidu kwasu 4-chlorofenyloglioksylowego o Tt = 79°C.
Przykład LXX - zastosowanie
Działanie związków według wynalazku obniżające poziom cukru we krwi zbadano na samcach szczurów (szczep Wistar) o masie ciała 140-190 g. W tym celu szczury waży się na 18 godzin przez podaniem związku, dzieli się na grupy liczące po 6 zwierząt i utrzymuje na czczo. Ze związków badanych, bezpośrednio przed ich podaniem sporządza się za pomocą urządzenia Ultra-Turrax zawiesinę w 0,75% wodnej zawiesinie tragakantu. Podawanie kontrolnej zawiesiny tragakantu lub tragakantowej zawiesiny związku odbywa się za pomocą sondy wprowadzonej do przełyku. Od każdego szczura po upływie 30, 60, 120 i 240 minut od chwili podania pobiera się krew z pozaorbitalnego splotu żył. Za pomocą automatycznego urządzenia Dilutor odbiera się 30 μ 1 krwi i odbiałcza za pomocą 0,3 ml octanu uranylu (0,16%). Po odwirowaniu w ultrawirówce oznacza się w warstwie wierzchniej glukozę fotometrycznie w analizatorze EPOS 5060 według metody oksydazy glukozowej, stosując jako barwny odczynnik 4-aminofenazon. Wyniki ocenia się na podstawie testu t Studenta, po uprzednim zbadaniu jednorodności
172 005 wariancji; jako granicę istotności przyjmuje się wartość p < 0,05. Za skuteczne uważa się związki, które w określonej chwili wywołują u szczurów istotne, o co najmniej 10%, zmniejszenie stężenia cukru we krwi w porównaniu z grupą kontrolną, której podaje się wyłącznie zawiesinę tragakantu. Poniższa tabela 2 zawiera dane dotyczące zmiany stwierdzonego doświadczalnie stężenia glukozy we krwi w procentach w stosunku do grupy kontrolnej.

Claims (4)

1. Amidy kwasu α-arylo-α-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R^mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6-alkilową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C<>-alkilenową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C6-alkilową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C6-alkilową lub benzylową, ewentualnie podstawione przez chlorowiec oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę Ci-C6-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec.
2. Amidy według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 n oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, R1 i R3 mają znaczenia jak w zastrz. 1, R4 oznacza atom wodoru grupę CrCs-alkilową, podstawioną ewentualnie przez atomy fluoru i chloru lub grupę benzylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru, chloru lub bromu, oraz X oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo grupę C^Cą-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez atomy fluoru i/lub chloru.
3. Amidy według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, bądź też łącznie oznaczają grupę butano-1,4-diilową (tetrametylenową) lub pentano-1,5-diilową (pentametylenową), r3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową lub IIrz.butylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, IIrz.butylową, IlIrz.butylową, pentylową, izopentylową, IIrz.pentylową, IJIrz.pentylową, heksylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cyklopentylometylową, cykloheksylometylową, grupę benzylową, ewentualnie podstawioną podstawnikami wybranymi spośród atomów fluoru i chloru, oraz X oznacza atom fluoru, chloru grupę metoksylową, etoksylową, difluorometoksylową lub trifluorometoksylową.
4. Sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo-a-hydroksy-β-imidazolinylo-propionowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub liczbę od 1 do 5, R1 i R2 mają takie samo lub różne znaczenie i każdy z nich oznacza atom wodoru albo grupę C1C6-alkilenową, bądź też łącznie oznaczają grupę C2-C<>-alkilenową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę CrGs-alkilową, r4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, lub benzylową, ewentualnie podstawione przez chlorowiec, oraz X oznacza atom chlorowca albo grupę C1-C6-alkoksylową, ewentualnie podstawioną przez chlorowiec, znamienny tym, że metyloimidazolinę o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z amidem kwasu fenyloglioksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym n, R3, R4 i X mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności rozcieńczalnika i ewentualnie w obecności zasadowego katalizatora.
PL93297491A 1992-01-23 1993-01-21 i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL PL172005B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4201709A DE4201709A1 (de) 1992-01-23 1992-01-23 (alpha)-aryl-(alpha)-hydroxy-ss-imidazolinyl-propionsaeureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297491A1 PL297491A1 (en) 1993-08-09
PL172005B1 true PL172005B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=6450062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93297491A PL172005B1 (pl) 1992-01-23 1993-01-21 i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5334610A (pl)
EP (1) EP0552631B1 (pl)
JP (1) JPH05286942A (pl)
KR (1) KR930016401A (pl)
CN (1) CN1075714A (pl)
AT (1) ATE158576T1 (pl)
AU (1) AU650807B2 (pl)
CA (1) CA2087650A1 (pl)
CZ (1) CZ282024B6 (pl)
DE (2) DE4201709A1 (pl)
DK (1) DK0552631T3 (pl)
ES (1) ES2107562T3 (pl)
GR (1) GR3025179T3 (pl)
HU (1) HUT63394A (pl)
IL (1) IL104444A (pl)
MX (1) MX9300136A (pl)
MY (1) MY108826A (pl)
NZ (1) NZ245726A (pl)
PL (1) PL172005B1 (pl)
SK (1) SK372292A3 (pl)
TW (1) TW232011B (pl)
ZA (1) ZA93477B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
WO2003088915A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 University Of Virginia Patent Foundation Novel sodium channel blockers
AU2003298889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK229376A (da) * 1975-05-30 1976-12-01 Scherico Ltd 2-imidazoliner og deres anvendelse som hypoglykemisk middel
DE2614240C3 (de) * 1976-04-02 1980-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden
JPS5936885B2 (ja) * 1976-06-24 1984-09-06 第一製薬株式会社 糖尿病治療剤
US4136188A (en) * 1976-06-25 1979-01-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds
US4226876A (en) * 1976-12-20 1980-10-07 Burroughs Wellcome Co. Arthropodicidal imidazoline derivatives
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf

Also Published As

Publication number Publication date
MX9300136A (es) 1993-07-01
US5334610A (en) 1994-08-02
NZ245726A (en) 1996-01-26
MY108826A (en) 1996-11-30
IL104444A0 (en) 1993-05-13
TW232011B (pl) 1994-10-11
CA2087650A1 (en) 1993-07-24
EP0552631B1 (de) 1997-09-24
DK0552631T3 (da) 1998-05-11
EP0552631A1 (de) 1993-07-28
CZ372292A3 (en) 1993-12-15
GR3025179T3 (en) 1998-02-27
IL104444A (en) 1997-06-10
KR930016401A (ko) 1993-08-26
SK278548B6 (en) 1997-09-10
CN1075714A (zh) 1993-09-01
DE4201709A1 (de) 1993-07-29
DE59307401D1 (de) 1997-10-30
ATE158576T1 (de) 1997-10-15
ZA93477B (en) 1993-08-23
SK372292A3 (en) 1997-09-10
AU3188893A (en) 1993-07-29
ES2107562T3 (es) 1997-12-01
CZ282024B6 (cs) 1997-04-16
AU650807B2 (en) 1994-06-30
JPH05286942A (ja) 1993-11-02
HU9300181D0 (en) 1993-04-28
PL297491A1 (en) 1993-08-09
HUT63394A (en) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1877384B1 (en) Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids
EP0463464B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-methyl-pyridin
BR112019002192B1 (pt) Processo para produzir cetoenóis cíclicos substituídos por espirocetal, e seus intermediários e seu processo de preparação
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
FI66374B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-fluor-10-piperazino-8-substituerade 10,11-dihydrodibenso(b,f)tiepiner
PL172005B1 (pl) i sposób wytwarzania amidów kwasu a-arylo- a-hydroksy- ß -imidazolinylo-propionowego PL PL PL PL
US4053598A (en) Preparation of 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino-[1,2-a]-benzimidazoles
PL174526B1 (pl) Nowe związki pochodne karbazolonu
US5103011A (en) Preparation of 2-chloro-5- methyl-pyridine
US6376495B1 (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
EP0708095A1 (de) Verfahren zur Herstellung von alkoxytriazolinonen
US3959298A (en) Process for preparing triacetonamine
US5162529A (en) Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives
GB1571990A (en) Process for the preparation of cyanoacetic acid anilide derivatives
US4599406A (en) Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor
EP0162359A2 (en) A process for preparing imidazole derivatives
US4622322A (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
US4451406A (en) N-Substituted imido-dicarboxylic acid diaryl ester method of preparation
US4965259A (en) Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties
US4713490A (en) Process for the preparation of alkylthioacetamidines
FI80685B (fi) Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat.
US3932507A (en) Process for the chlorination of aromatic isocyanide dichlorides
CZ163098A3 (cs) Způsob přípravy derivátů methoxyiminofenylglyoxylové kyseliny
US5021587A (en) Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones