CZ279936B6 - Způsob získávání téměř bezfluorescenčních xanthinů - Google Patents
Způsob získávání téměř bezfluorescenčních xanthinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279936B6 CZ279936B6 CS91360A CS36091A CZ279936B6 CZ 279936 B6 CZ279936 B6 CZ 279936B6 CS 91360 A CS91360 A CS 91360A CS 36091 A CS36091 A CS 36091A CZ 279936 B6 CZ279936 B6 CZ 279936B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- xanthines
- precipitation
- xanthine
- dimethylxanthine
- methylxanthine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Popisuje se vysrážení xanthinů, které obsahují alespoň ještě jeden nesubstituovaný atom N v molekule, z vodně alkalického roztoku pomocí CO.sub.2.n..ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu získávání bezfluorescenčních xanthinů jak přímo ve spojení s alkalickou reakcí uzavírání kruhu, tak také z již jinak získaných fluoreskujících xanthinů.
Dosavadní stav techniky
Xanthinový základní skelet je sloučenina vzorce
Nesubstituovaný xanthin a substituované xanthiny jsou hlavně předprodukty a meziprodukty k výrobě léčiv. Různé substituované xanthiny jsou také již samy hodnotnými léčivě účinnými látkami. Takovou známou léčivě účinnou látkou je například sloučenina Pentoxifyllin (=l~(5-oxohexyl)-3,7-dimetyl-xanthin), která je účinným základem různých léčiv proti poruchám prokrvování. Léčivo, obsahující Pentoxifyllin k léčení poruch prokrvování, je například produkt (^Trental, distribuovaný firmou Albert Roussel Pharma GmbH, Wiesbaden (Spolková republika Německo).
Výhodná syntéza xanthinového kruhového systému je tak zvaná modifikovaný hroznová syntéza xanthinového systému (Ullman's Enzyklopádie der Technischen Chemie, 4. vyd., sv. 19 (1980) str. 579).
Syntéza vychází z močoviny, popřípadě z derivátů močoviny a kyseliny kyanoctové? znázorňuje se například pro výrobu 3-metylxanthinu následovně (schematicky):
-1»
| HOOC | A | ||||
| HNH | | ch2 C=N | ||||
| cAXNH | POCI3 | Íh3 | |||
| 1 ch3 | ^NH2 | ||||
| 3-metyl-4-amino-uracil | |||||
| 1.HNO2 | Λ I | r-A CH | NaQH | ||
| 2. Redukce 3. HCOOH | I ch3 | NH2O | -► |
3-metyl-4-amino-5· formamido-uracil
3-metylxanthin
Při této syntéze, pravděpodobně v jejím posledním stupni (alkalické reakci uzavření kruhu), se z části tvoří silně fluoreskující vedlejší produkty, které na xanthinech po jejich vysrážení z alkalického roztoku pevně ulpívají a je možno je odstranit pouze několikerým přesrážením nebo překrystalováním s odpovídajícími ztrátami na výtěžku. Vysrážení xanthinů z jejich alkalického roztoku se obvykle provádí anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou octovou.
Bylo již zkoušeno snížit při alkalické reakci uzavření kruhu znečištění fluoreskujícími vedlejšími produkty přidáváním formaldehydu (DD-A 21 220). Také u tohoto postupu je však stále ještě potřebné alespoň jedno překrystalování (srovn. odst. 2, řádky
17/18 DD-A).
-2CZ 279936 B6
Podstata vynálezu
Ve snaze dospět dříve zmíněnou alkalickou reakcí uzavření kruhu k bezfluorescenčnímu xanthinu bez dalšího čištění, popřípadě již existující fluoreskující xanthin zbavit fluoreskujících znečišténin s pokud možno malými náklady a s pokud možno malými ztrátami substance, bylo nyní překvapivě zjištěno, že se tohoto cíle dosáhne, když se xanthiny, které v molekule obsahují ještě alespoň jeden nesubstituovaný atom dusíku, obecného vzorce I
| 0 R3 II 1 | |
| ΛΧ> I | (I) |
| R2 |
ve kterém
R1, R2 a R3 nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména vodíkový atom nebo metylovou skupinu přičemž však alespoň jeden z těchto tří zbytku musí být vodík, vysráží z vodné alkalického roztoku pomocí oxidu uhličitého, při hodnotě pH v rozmezí 7 až 9,5.
Vysrážení pomocí C02 se může provádět přímo ve spojení s alkalickou reakcí uzavírání kruhu příslušného diaminouracilového derivátu na xanthinový kruhový skelet. Existuje-li již jinak získaný fluoreskující xanthin, může se tento také rozpuštěný ve vodné alkalickém roztoku, opět vysrážet pomocí C02. Xanthiny, vysrážené z vodné alkalického roztoku pomocí C02 jsou bez, popřípadě prakticky bez fluoreskujících vedlejších produktů.
Efekt srážecího postupu podle vynálezu je zřejmě důsledkem toho, že srážení pomocí C02 probíhá šetrněji a kontrolovatelněji než srážení anorganickými a organickými kyselinami, používanými dosud k tomuto účelu. Tím se mohou tvořit stejnoměrnější a uspořádanější krystaly, které neuzavírají žádné, nebo prakticky žádné nečistoty.
Mimo výhod, týkajících se kvality produktu a snížení ztrát na výtěžcích, má také srážecí postup podle vynálezu ještě ekologickou výhodu, poněvadž matečné louhy místo síranu, chloridů nebo acetátú obsahují ekologicky nezávadné uhličitany a také se může vzhledem k podstatně zlepšené krystalinitě upustit od používání rozpouštědel k odvodňování filtrovaného nebo odstředěného xanthinového produktu.
Pro způsob podle vynálezu jsou v zásadě vhodné všechny xanthiny s alespoň ještě jedním nesubstituovaným atomem dusíku
-3CZ 279936 B6 v molekule, což jsou kvůli azidovému vodíku na dusíkovém atomu slabě kyselé sloučeniny, které se ve vodné alkalickém prostředí (NH4OH, LiOH, NaOH, KOH atd.) rozpouštějí za vzniku odpovídajících solí. Hodnota pH vodné alkalického prostředí je všeobecně asi 10.
Pro uvedený způsob jsou zvláště výhodné následující xanthiny 3-metylxanthin (= sloučenina vzorce I s R1 = R2 = H a R2 = CH3)
| 1,3-dimetylxanthin (= sloučenina vzorce I s | R1 = R2 = | CH9 a R3 | ||
| a | = H; theofyllin) | .J | ||
| 3,7-dimetylxanthin | (= sloučenina vzorce CH3; theobromin). | I s | R1 = H a | R2 = R3 = |
| Ve vodné alkalickém prostředí se | může | rozpustit | prakticky |
tolik xanthinu, až se dosáhne hranice nasycenosti. Za účelem vysrážení xanthinu se tento roztok uvede ve styk s C02. To se výhodně může provádět uváděním CO2 do plynového prostoru míchací nádoby, částečně naplněné vodné alkalickým roztokem xanthinu, za intenzivního míchání roztoku. Také je příznivé použití zaplynovacího míchadla, nebo přečerpávání roztoku popřípadě suspense, přičemž podle druhu vodní vývěvy nastává intenzivní výměna mezi kapalinou a spolu strhávaným plynem.
Dále je účelné přivádění C02-plynu přes regulátor množství, aby se kontrolovaným pohlcováním C02 regulovala optimální rychlost růstu krystalů.
Konečná hodnota pH, potřebná k úplnému vysrážení, se účelně upraví regulací tlaku a kontroluje se pH-elektrodou. Jmenovaná konečná hodnota pH je vesměs ještě v alkalickém rozsahu (mezi asi 7 a 9,5) a mění se v tomto rozsahu nepatrně podle v té době se vyskytujícího xanthinu. Konečná hodnota pH, potřebná k úplnému vysrážení je například u 3-metylxanthinu mezi asi 7,5 a 8,5 a u 1,3-dimetylxanthinu (= theofyllin) a 3,7-dimetylxanthinu (theobromin) mezi asi 8,8 a 9,2. Stávající hodnoty pH jsou snadno pokusně zjistitelné. Upravení konečné hodnoty pH se výhodně provádí tlakem CO2. Účelným je všeobecné přetlak CO2 asi 0,5 až 6,0.105 Pa.
K dosaženi optimální tvorby krystalů je také výhodné provádět srážení při zvýšené teplotě, přičemž je výhodný teplotní rozsah 80 až 110 °C, zejména 90 až 100 °C.
Po ukončeném srážení se produkt oddělí od kapalné fáze (například nučí nebo odstředivkou) a promyje se vodou. Produkt je pak prakticky bez fluorescence.
Srážecí postup podle vynálezu se blíže vysvětluje následujícími příklady.
-4CZ 279936 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
500 g surového 3,7-dimetylxanthinu s obsahem cca 97 % se suspenduje ve 3 000 ml vody a se 114 g louhu sodného se při 100 °C rozpustí. Do roztoku se během 2-4 hodin za intenzivního míchání uvádí cca 130 g oxidu uhličitého při tlaku 1,0 až 1,5.105 Pa. Po ukončeném srážení se hodnota pH suspenze tlakem CO2 upraví na hodnotu 8,8 až 9,2. Suspenze se ochladí na 40 °C a na nuči se vysrážený 3,7-dimetylxanthin oddělí.
Výtěžek: 95 % teorie, obsah: 99,9 %.
Příklad 2
650 g surového 3-metylxanthinu jako sodné soli, rozpuštěné ve 4 200 kg vody, se zahřeje na 100 °C a v průběhu 4 hodin se do kotle uvádí cca 310 kg oxidu uhličitého. Obsah kotle se během sráženi cirkulačně čerpá a při tom se v plynovém prostoru intenzivně promíchává s oxidem uhličitým. Přetlak CO2 v kotli se pomalu během 2 hodin zvýší z 0 na 4.105 Pa, regulovaný množstvím CO2. Po ochlazení na 45 °C se 3-metylxanthin oddělí v odstředivce .
Výtěžek: 610 kg 3-metylxanthinu odpovídá 94 % teorie. Fluorescence je o faktor 100 nižší, než u 3-metylxanthinu, který byl za srovnatelných podmínek vysrážen kyselinou sírovou.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Způsob získávání bezfluorescenčních xanthinů, vyznačující se tím, že se xanthiny, které v molekule obsahují ještě alespoň jeden nesubstituovaný atom dusíku, obecného vzorce I (I) ve kterém
R1, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména vodíkový atom nebo metylovou skupinu,
-5CZ 279936 B6 přičemž však alespoň jeden ze tří zbytků musí být vodík, vysráží z vodné alkalického roztoku pomocí oxidu uhličitého při hodnotě pH v rozmezí 7 až 9,5.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vysrážení provádí s
3-metylxanthinem,
1,3-dimetylxanthinem nebo
3,7-dimetylxanthinem.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se vysrážení provádí při přetlaku C02 v rozmezí 0,5 až 6.105 Pa.
4. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se vysrážení provádí při teplotách v rozmezí 80 až 110 °C, zejména 90 až 100 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4004618A DE4004618A1 (de) | 1990-02-15 | 1990-02-15 | Verfahren zur gewinnung annaehernd fluoreszenzfreier xanthine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100360A2 CS9100360A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ279936B6 true CZ279936B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=6400165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91360A CZ279936B6 (cs) | 1990-02-15 | 1991-02-13 | Způsob získávání téměř bezfluorescenčních xanthinů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144033A (cs) |
| EP (1) | EP0442401B1 (cs) |
| JP (1) | JP2550443B2 (cs) |
| KR (1) | KR0169984B1 (cs) |
| CN (1) | CN1032002C (cs) |
| AT (1) | ATE104979T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279936B6 (cs) |
| DE (2) | DE4004618A1 (cs) |
| DK (1) | DK0442401T3 (cs) |
| ES (1) | ES2054383T3 (cs) |
| IN (1) | IN171029B (cs) |
| LT (1) | LT3772B (cs) |
| LV (1) | LV10454B (cs) |
| PL (1) | PL165701B1 (cs) |
| PT (1) | PT96766B (cs) |
| RO (1) | RO107947B1 (cs) |
| RU (1) | RU1811531C (cs) |
| SK (1) | SK278938B6 (cs) |
| UA (1) | UA19846A (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD21220A (cs) * | ||||
| DE21220C (de) | CH. W. siemens in London | Neuerungen an rotirenden Oefen | ||
| DE138444C (cs) * | 1901-12-31 | |||
| GB190504959A (en) * | 1905-03-09 | 1905-10-05 | Anilin Fabrikation Ag | Manufacture of Soluble Compounds of Theobromine. |
| GB302207A (en) * | 1927-09-12 | 1928-12-12 | Albert Boehringer | Process for the extraction of theo-bromine |
-
1990
- 1990-02-15 DE DE4004618A patent/DE4004618A1/de not_active Withdrawn
- 1990-08-28 IN IN684/MAS/90A patent/IN171029B/en unknown
-
1991
- 1991-02-09 DK DK91101829.9T patent/DK0442401T3/da active
- 1991-02-09 ES ES91101829T patent/ES2054383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 AT AT9191101829T patent/ATE104979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-09 DE DE59101466T patent/DE59101466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 EP EP91101829A patent/EP0442401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 CN CN91100929A patent/CN1032002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 US US07/654,487 patent/US5144033A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 RO RO146925A patent/RO107947B1/ro unknown
- 1991-02-13 KR KR1019910002496A patent/KR0169984B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 CZ CS91360A patent/CZ279936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 SK SK360-91A patent/SK278938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 UA UA4894528A patent/UA19846A/uk unknown
- 1991-02-14 PT PT96766A patent/PT96766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 PL PL91289066A patent/PL165701B1/pl unknown
- 1991-02-14 JP JP3040793A patent/JP2550443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 RU SU914894528A patent/RU1811531C/ru active
-
1993
- 1993-05-05 LV LVP-93-290A patent/LV10454B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1463A patent/LT3772B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04330074A (ja) | 1992-11-18 |
| JP2550443B2 (ja) | 1996-11-06 |
| PL165701B1 (pl) | 1995-01-31 |
| UA19846A (uk) | 1997-12-25 |
| CN1054067A (zh) | 1991-08-28 |
| LT3772B (en) | 1996-03-25 |
| EP0442401B1 (de) | 1994-04-27 |
| PT96766B (pt) | 1998-07-31 |
| PT96766A (pt) | 1991-10-31 |
| PL289066A1 (en) | 1991-09-23 |
| CN1032002C (zh) | 1996-06-12 |
| DE59101466D1 (de) | 1994-06-01 |
| SK278938B6 (sk) | 1998-04-08 |
| LV10454B (en) | 1996-02-20 |
| DK0442401T3 (da) | 1994-09-05 |
| LV10454A (lv) | 1995-02-20 |
| RU1811531C (ru) | 1993-04-23 |
| US5144033A (en) | 1992-09-01 |
| ATE104979T1 (de) | 1994-05-15 |
| EP0442401A1 (de) | 1991-08-21 |
| LTIP1463A (en) | 1995-05-25 |
| IN171029B (cs) | 1992-07-04 |
| ES2054383T3 (es) | 1994-08-01 |
| CS9100360A2 (en) | 1991-09-15 |
| KR0169984B1 (ko) | 1999-02-01 |
| RO107947B1 (ro) | 1994-01-31 |
| DE4004618A1 (de) | 1991-08-22 |
| KR910015577A (ko) | 1991-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0653740B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR101832396B1 (ko) | 에르고티오네인 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| EP0024181B1 (en) | Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxymandelic acid; some salts of p-hydroxymandelic acid | |
| HRP920907A2 (hr) | Postupak za dobivanje derivata 9-supstituiranih gvanina i intermedijeri koji se upotrebljavaju u ovom postupku | |
| CZ279936B6 (cs) | Způsob získávání téměř bezfluorescenčních xanthinů | |
| DD246301A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxy-methyl)granin | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| US5688947A (en) | Production of purines via reductive formylation | |
| CZ292732B6 (cs) | Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidu | |
| US3784562A (en) | Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct | |
| US4405783A (en) | Process for the production of dihydroxypropyltheophylline | |
| NO133892B (cs) | ||
| SU320119A1 (cs) | ||
| EP0636612A1 (en) | Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative | |
| WO2022206742A1 (zh) | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 | |
| SU334832A1 (ru) | Способ получения гетероциклических гидразонов | |
| CN111909044A (zh) | 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法 | |
| RU2148579C1 (ru) | Способ получения 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола | |
| JPH02108673A (ja) | シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 | |
| JPH07501535A (ja) | ラセミ２−アミノナフチリジン誘導体の製造方法 | |
| CZ2017299A3 (cs) | Způsob výroby vysoce čistých solí 1-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny | |
| CZ283296B6 (cs) | Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů | |
| PL163455B1 (pl) | Sposób wyodrębniania wlelozasadowych aminotiazolilowych antybiotyków -laktamowych w postaci soli sodowych o wysokiej czystości | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110213 |