SK278938B6 - Spôsob získavania bezfluorescenčných xantínov - Google Patents
Spôsob získavania bezfluorescenčných xantínov Download PDFInfo
- Publication number
- SK278938B6 SK278938B6 SK360-91A SK36091A SK278938B6 SK 278938 B6 SK278938 B6 SK 278938B6 SK 36091 A SK36091 A SK 36091A SK 278938 B6 SK278938 B6 SK 278938B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- precipitation
- dimethylxanthine
- carbon dioxide
- xanthines
- range
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu získavania bezfluorescenčných xantínov tak priamo v spojení s alkalickou reakciou uzatvárania kruhu, ako tiež už z inak získaných fluoreskujúcich xantínov.
Doterajší stav techniky
Xantínový základný skelet je zlúčenina vzorca
Nesubstituovaný xantín a substituované xantiny sú hlavné predprodukty a medziprodukty na výrobu liekov. Rôzne substituované xantiny sú tiež už samotné hodnotné liečivo - účinné látky. Takouto známou liečivo-účinnou látkou je napríklad zlúčenina Pentoxifyllín (=l-(5-oxohexyl)-3,7-dimetyl-xantín), ktorá je účinným základom rôznych liekov proti poruchám prekrvovania. Liek, obsahujúci Pentoxifyllín na liečenie porúch prekrvovania, je napríklad produkt (R)Trental, distribuovaný firmou Albert Roussel Pharma GmbH, Wiesbaden (Spolková republika Nemecko).
Výhodná syntéza xantínového kruhového systému je tzv. modifikovaná hroznová syntéza xantínového systému (Ullmans Enzyklopädie der Technischen Chemie, 4. vyd., zv. 19(1980), str. 579).
Syntéza vychádza z močoviny, prípadne z derivátov močoviny a kyseliny kyánoctovej; znázorňuje sa napríklad na výrobu 3-metylxantínu nasledovne (schematicky):
HOOC
HNH
1. HNOj
2. Redukcia
3. HCOOH
POCI;
3-metyl-4-ami n o-urad I
3-metyl-4-amino-5· forntarnídoHjracii
NaOH
CH,
3-mety Ixantin
Pri tejto syntéze, pravdepodobne v jej poslednom stupni (alkalickej reakcii uzatvorenia kruhu) sa sčasti tvoria silne fluoreskujúce vedľajšie produkty, ktoré na xantínoch po ich vyzrážaní z alkalického roztoku pevne priľnú a je možné ich odstrániť iba niekoľkorakým prezrážaním alebo prekryštalizovaním so zodpovedajúcimi stratami na výťažku.
Vyzrážanie xantínov z ich alkalického roztoku sa zvyčajne vykonáva anorganickými alebo organickými kyselinami, ako napríklad kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou octovou.
Boli už vykonané pokusy,znížiť pri alkalickej reakcii uzatvorenia kruhu, znečistenie fluoreskujúcimi vedľajšími produktmi pridávaním formaldehydu (DD-A 21 220). Tiež pri tomto postupu je však stále ešte potrebné aspoň jedno prekryštalizovanie (porov. ods. 2, riadky 17/18 DD-A).
Podstata vynálezu
V snahe dospieť prv uvedenou alkalickou reakciou uzatvorenia kruhu k bczfluorescenčnému xantínu bez ďalšieho čistenia, prípadne už existujúci fluoreskujúci xantín zbaviť fluoreskujúcich znečistenín s pokiaľ možno malými nákladmi a s pokiaľ možno malými stratami substancie, sa v súčasnosti prekvapujúco zistilo, že sa tento cieľ dosiahne, keď sa xantiny, ktoré v molekule obsahujú ešte aspoň jeden nesubstituovaný atóm dusíka všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1, R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hlavne vodíkový atóm alebo metylovú skupinu pričom však aspoň jeden z týchto troch zvyškov musí byť vodík, vyzrážajú z vodno-alkalickčho roztoku pomocou oxidu uhličitého, pri hodnote pH v rozmedzí 7 až 9,5.
Vyzrážanie pomocou CO2 sa môže vykonávať priamo v spojení s alkalickou reakciou uzatvárania kruhu príslušného diaminouracilového derivátu na xantínový kruhový skelet. Ak existuje už inak získaný fluoreskujúci xantín, môže sa tento tiež rozpustený vo vodno-alkalickom roztoku opäť vyzrážať pomocou CO2. Xantiny, vyzrážané z vodno-alkalického roztoku pomocou CO2, sú bez, prípadne prakticky bez, fluoreskujúcich vedľajších produktov.
Efekt zrážacieho postupu podľa vynálezu je zrejme dôsledkom toho, že zrážanie pomocou CO2 prebieha šetrnejšie a kontrolovateľnejšie ako zrážanie anorganickými a organickými kyselinami, používanými doteraz na tento účel. Tým sa môžu tvoriť rovnomernejšie a usporiadanejšie kryštály, ktoré neuzatvárajú žiadne alebo prakticky žiadne nečistoty.
Okrem výhod, týkajúcich sa kvality produktu a zníženia strát na výťažkoch, má tiež zrážací postup podľa vynálezu ešte ekologickú výhodu, pretože materské lúhy namiesto síranov, chloridov alebo acetátov obsahujú ekologicky neškodné uhličitany a tiež sa môže vzhľadom na podstatne zlepšenú kryštalinitu upustiť od používania rozpúšťadiel na odvodňovanie filtrovaného alebo odstredeného xantínového produktu.
Pre spôsob podľa vynálezu sú v zásade vhodné všetky xantiny s aspoň ešte jedným nesubstituovaným atómom dusíka v molekule, čo sú kvôli azidovému vodíku na dusíkovom atóme slabo kyslé zlúčeniny, ktoré sa vo vodno2
-alkalickom prostredí (NH4OH, LiOH, NaOH, KOH, atď.) rozpúšťajú za vzniku zodpovedajúcich solí. Hodnota pH vodno-alkalického prostredia je všeobecne asi 10.
Pre uvedený spôsob sú obzvlášť výhodné nasledujúce xantíny 3-metylxantín (= zlúčenina vzorca (I) s R1 = R3 = H a R2 = CH3)
1,3-dimetylxantín (= zlúčenina vzorca (I) s R1 = R3 = CH3 a R3 = H; teofylín) a
3,7-dimetylxantín (= zlúčenina vzorca (I) s R1 = H a R2 = = R3= CH3 teobromín).
Vo vodno-alkalickom prostredí sa môže rozpustiť prakticky toľko xantínu, až sa dosiahne hranica nasýtenosti. S cieľom vyzrážať xantín sa tento roztok uvedie do styku s CO2. To sa výhodne môže vykonávať uvádzaním CO2 do plynového priestoru miešacej nádoby, čiastočne naplnenej vodno-alkalickým roztokom xantínu, za intenzívneho miešania roztoku. Tiež je priaznivé použitie zaplyňovacieho miešadla alebo prečerpávanie roztoku, prípadne suspenzie, pričom podľa druhu vodnej vývevy nastáva intenzívna výmena medzi kvapalinou a spolu strhávaným plynom.
Ďalej je účelné privádzanie CO2-plynu cez regulátor množstva, aby sa kontrolovaným pohlcovaním CO2 regulovala optimálna rýchlosť rastu kryštálov.
Konečná hodnota pH, potrebná na úplné vyzrážanie, sa účelne upraví reguláciou tlaku a kontroluje sa pH - elektródou. Menovaná konečná hodnota pH je celkovo ešte v alkalickom rozsahu (medzi asi 7 a 9,5) a mení sa v tomto rozsahu nepatrne podľa v tomto čase sa vyskytujúceho xantínu. Konečná hodnota pH, potrebná na úplné vyzrážanie je napríklad pri 3-metylxantíne medzi asi 7,5 a 8,5 a pri 1,3-dimetylxantíne (= teofylín) a 3,7-dimetylxantínu (= teobromín) medzi asi 8,8 a 9,2. Súčasné hodnoty pH sú ľahko pokusne zistiteľné. Upravenie konečnej hodnoty pH sa výhodne vykonáva tlakom CO2.
Účelný je všeobecne pretlak CO2 asi 0,5 až 6,0.105 Pa.
Na dosiahnutie optimálnej tvorby kryštálov je tiež výhodné vykonávať zrážanie pri zvýšenej teplote, pričom je výhodný teplotný rozsah 80 až 110°C, hlavne 90 až 100 °C.
Po skončenom zrážaní sa produkt oddelí od kvapalnej fázy (napríklad nučou alebo odstredivkou) a premyje sa vodou. Produkt je potom prakticky bez fluorescencie.
Zrážací postup podľa vynálezu sa bližšie vysvetľuje nasledujúcimi príkladmi.
na 4.105 Pa, regulovaný množstvom CO2 .Po ochladení na 45 °C sa 3-metylxantín oddelí v odstredivke. Výťažok: 610 kg 3-metylxantínu zodpovedá 94 % teórie.
Fluorescencia je o faktor 100 nižšia ako pri 3-metylxantíne, ktorý bol za porovnateľných podmienok vyzrážaný kyselinou sírovou.
Claims (4)
1. Spôsob získavania bezfluorescenčných xantínov, vyznačujúci sa tým, že sa xantíny, ktoré v molekule obsahujú ešte aspoň jeden nesubstituovaný atóm dusíka všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1, R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hlavne vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, pričom však aspoň jeden z troch zvyškov musí byť vodík, vyzrážajú z vodno-alkalického roztoku pomocou oxidu uhličitého pri hodnote pH v rozmedzí 7 až 9,5.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vyzrážanie vykonáva s 3-metylxantínom, 1,3-dimetylxantínom alebo 3,7-dimetylxantmom.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa vyzrážanie vykonáva pri pretlaku CO2 v rozmedzí 0,5 až 6.105 Pa.
4. Spôsob podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že sa vyzrážanie vykonáva pri teplotách v rozmedzí 80 až 110 °C, hlavne 90 až 100 °C.
Koniec dokumentu
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
500 g surového 3,7-dimetylxantínu s obsahom cca 97 % sa suspenduje v 3 000 ml vody a so 114 g lúhu sodného sa pri 100 “C rozpustí. Do roztoku sa počas 2 - 4 hodín za intenzívneho miešania uvádza cca 130 g oxidu uhličitého pri tlaku 1,0 až 1,5.105 Pa. Po skončenom zrážaní sa hodnota pH suspenzie tlakom CO2 upraví na hodnotu 8,8 až 9,2. Suspenzia sa ochladí na 40 °C a na nuči sa vyzrážaný 3,7-dimetylxantín oddelí.
Výťažok: 95 % teórie, obsah: 99,9 %.
Príklad 2
650 g surového 3-metylxantínu ako sodnej soli, rozpustenej v 4 200 kg vody, sa zahreje na 100 °C a v priebehu 4 hodín sa do kotla uvádza cca 310 kg oxidu uhličitého. Obsah kotla sa počas zrážania cirkulačné čerpá a pritom sa v plynovom priestore intenzívne premiešava s oxidom uhličitým. Pretlak CO2 v kotle sa pomaly počas 2 hodín zvýši z
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4004618A DE4004618A1 (de) | 1990-02-15 | 1990-02-15 | Verfahren zur gewinnung annaehernd fluoreszenzfreier xanthine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278938B6 true SK278938B6 (sk) | 1998-04-08 |
Family
ID=6400165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK360-91A SK278938B6 (sk) | 1990-02-15 | 1991-02-13 | Spôsob získavania bezfluorescenčných xantínov |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144033A (sk) |
| EP (1) | EP0442401B1 (sk) |
| JP (1) | JP2550443B2 (sk) |
| KR (1) | KR0169984B1 (sk) |
| CN (1) | CN1032002C (sk) |
| AT (1) | ATE104979T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ279936B6 (sk) |
| DE (2) | DE4004618A1 (sk) |
| DK (1) | DK0442401T3 (sk) |
| ES (1) | ES2054383T3 (sk) |
| IN (1) | IN171029B (sk) |
| LT (1) | LT3772B (sk) |
| LV (1) | LV10454B (sk) |
| PL (1) | PL165701B1 (sk) |
| PT (1) | PT96766B (sk) |
| RO (1) | RO107947B1 (sk) |
| RU (1) | RU1811531C (sk) |
| SK (1) | SK278938B6 (sk) |
| UA (1) | UA19846A (sk) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD21220A (sk) * | ||||
| DE21220C (de) | CH. W. siemens in London | Neuerungen an rotirenden Oefen | ||
| DE138444C (sk) * | 1901-12-31 | |||
| GB190504959A (en) * | 1905-03-09 | 1905-10-05 | Anilin Fabrikation Ag | Manufacture of Soluble Compounds of Theobromine. |
| GB302207A (en) * | 1927-09-12 | 1928-12-12 | Albert Boehringer | Process for the extraction of theo-bromine |
-
1990
- 1990-02-15 DE DE4004618A patent/DE4004618A1/de not_active Withdrawn
- 1990-08-28 IN IN684/MAS/90A patent/IN171029B/en unknown
-
1991
- 1991-02-09 DK DK91101829.9T patent/DK0442401T3/da active
- 1991-02-09 ES ES91101829T patent/ES2054383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 AT AT9191101829T patent/ATE104979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-09 DE DE59101466T patent/DE59101466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 EP EP91101829A patent/EP0442401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 CN CN91100929A patent/CN1032002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 US US07/654,487 patent/US5144033A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 RO RO146925A patent/RO107947B1/ro unknown
- 1991-02-13 KR KR1019910002496A patent/KR0169984B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 CZ CS91360A patent/CZ279936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 SK SK360-91A patent/SK278938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 UA UA4894528A patent/UA19846A/uk unknown
- 1991-02-14 PT PT96766A patent/PT96766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 PL PL91289066A patent/PL165701B1/pl unknown
- 1991-02-14 JP JP3040793A patent/JP2550443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 RU SU914894528A patent/RU1811531C/ru active
-
1993
- 1993-05-05 LV LVP-93-290A patent/LV10454B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1463A patent/LT3772B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04330074A (ja) | 1992-11-18 |
| JP2550443B2 (ja) | 1996-11-06 |
| PL165701B1 (pl) | 1995-01-31 |
| UA19846A (uk) | 1997-12-25 |
| CN1054067A (zh) | 1991-08-28 |
| LT3772B (en) | 1996-03-25 |
| EP0442401B1 (de) | 1994-04-27 |
| CZ279936B6 (cs) | 1995-09-13 |
| PT96766B (pt) | 1998-07-31 |
| PT96766A (pt) | 1991-10-31 |
| PL289066A1 (en) | 1991-09-23 |
| CN1032002C (zh) | 1996-06-12 |
| DE59101466D1 (de) | 1994-06-01 |
| LV10454B (en) | 1996-02-20 |
| DK0442401T3 (da) | 1994-09-05 |
| LV10454A (lv) | 1995-02-20 |
| RU1811531C (ru) | 1993-04-23 |
| US5144033A (en) | 1992-09-01 |
| ATE104979T1 (de) | 1994-05-15 |
| EP0442401A1 (de) | 1991-08-21 |
| LTIP1463A (en) | 1995-05-25 |
| IN171029B (sk) | 1992-07-04 |
| ES2054383T3 (es) | 1994-08-01 |
| CS9100360A2 (en) | 1991-09-15 |
| KR0169984B1 (ko) | 1999-02-01 |
| RO107947B1 (ro) | 1994-01-31 |
| DE4004618A1 (de) | 1991-08-22 |
| KR910015577A (ko) | 1991-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO132759B (sk) | ||
| EP0024181B1 (en) | Process for the isolation of a solid salt of p-hydroxymandelic acid; some salts of p-hydroxymandelic acid | |
| US6057478A (en) | Process for preparing arylhydrazines | |
| SK278938B6 (sk) | Spôsob získavania bezfluorescenčných xantínov | |
| PL174515B1 (pl) | Sposób uzyskiwania 3,7-dialkiloksantyn | |
| US4448988A (en) | 2-Ketosulfonamides | |
| DD246301A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxy-methyl)granin | |
| US3988347A (en) | Process for the preparation of substituted indazoles | |
| US2577231A (en) | Diazine sulfonamides and methods of | |
| US4777255A (en) | Process for preparing a purine derivative | |
| US2418944A (en) | Guansdes and theik preparation | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| US2714110A (en) | Substituted triazoles and method of preparing same | |
| US20020004598A1 (en) | Process for preparing 2,6-dichloropurine | |
| SU1228785A3 (ru) | Способ получени производных гипоксантина | |
| US2530570A (en) | Pyrimidylmercapto-carboxylic acids | |
| EP0263356B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxynaphthalin-sulfonsäureamiden | |
| US2202212A (en) | Preparation of guanyl-urea-nu-sulphonic acid | |
| DE2318955C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen | |
| US5169955A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| JPS6126910B2 (sk) | ||
| JPS6354705B2 (sk) | ||
| NO130433B (sk) | ||
| EP0490967A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,7-dialkylxanthinen | |
| CS202505B2 (cs) | Způsob výroby hydrochloridu ftalidesterukyseliny 6-[D{-)-alfa-amínofer5yl acetamidolperaiciianové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110213 |