RO107947B1 - Procedeu pentru obtinerea xantinelor - Google Patents
Procedeu pentru obtinerea xantinelor Download PDFInfo
- Publication number
- RO107947B1 RO107947B1 RO146925A RO14692591A RO107947B1 RO 107947 B1 RO107947 B1 RO 107947B1 RO 146925 A RO146925 A RO 146925A RO 14692591 A RO14692591 A RO 14692591A RO 107947 B1 RO107947 B1 RO 107947B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- xanthines
- precipitation
- xanthine
- alkaline
- xantines
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- -1 pentoxifylline compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- MXTXVYKMUJTHFD-UHFFFAOYSA-N C(=O)N.OC1=NC(NC=C1)=O Chemical compound C(=O)N.OC1=NC(NC=C1)=O MXTXVYKMUJTHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Invenția se referă la un procedeu de obținere a xantinelor lipsite de fluorescentăXantina nesubstituită și xantina substituită sunt, în principal, produse preliminare, respectiv produse intermediare pentru obținerea de medicamente; diferite xantine substituite sunt și ele însele substanțe rilor de circulație a sângelui. Un medicament cu conținut de pentoxifilină pentru tratamentul tulburărilor de circulație a sângelui este, de exemplu, produsul iR)Trental.
O sinteză preferată a sistemului inelar al xantinei este așa-numita „sinteză modificată în ciorchine [Ullmann Enzyklopadie der Technischen Chemie, Ed. 4, voi. 19 active medicamentoase valoroase. O substanță activă medicamentoasă cunoscută de acest fel este, de exemplu, compusul pentoxifilină [=l-(5-oxo-hexil)-3,7-dimetilxantina], care este principiul activ al diferitelor medicamente îmDotriva tulburăII00C θ
UNII
K '
0^ Nil cu (1980) pag. 579]. Sinteza pornește de la uree, respectiv derivați de uree, și acid cianacetic; ea este reprezentată, de exemplu, pentru obținerea 3-metilxantinei după cum urmează (schematic):
^cn2 nnri
I1N \ nii2
Cil 3
- metil - 4 amino-uracil
1. 11NO2
2. reducere
3. IIC00II
A “o 0 V
H /^ν^·\νιι2ο
Cil 3 metil - 4 - amint formamida-uracil
CII3
- metilxantină
La această sinteză - probabil în ultima 15 treaptă a acesteia (reacția alcalină de închidere a inelului) - se formează parțial produse secundare puternic fluorescente, care aderă în mod perseverent de xantinele rezultate prin precipitare din soluția 20 alcalină ce le conține; aceste produse secundare se pot înlătura numai prin reprecipitare sau recristalizare multiplă, cu pierderile de randament corespunzătoare; precipitarea xantinelor din soluția 25 lor alcalină se efectuează în mod obișnuit cu ajutorul acizilor anorganici sau organici, ca, de exemplu, acid sulfuric, acid clorhidric sau acid acetic. S-a încercat să se micșoreze impurificarea cu produse 30 secundare fluorescente prin adaos de formaldehidă în reacția alcalină de închidere a inelului (Brevet RDG nr. 21220). Și în acest procedeu este totuși necesară cel puțin o recristalizare. 35
Procedeul conform invenției constă în precipitarea xantinelor cu formula generală I:
o R3
J. ’ η Z (I)
R2 în care Rt, R2 și R3 reprezintă, independent unul de altul, H sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, din care însă cel puțin unul din cei trei radicali trebuie să fie hidrogen, din soluții alcaline la /?H=7-+9,5 cu bioxid de carbon la o presiune de 0,5-+6 bari, la temperatura de 80...110°C.
Se dau în continuare 2 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. 500 g de 3,7-dimetilxantină brută cu un conținut de circa 97% se suspendă în 3000 ml apă și se dizolvă cu 114 g leșie de sodă caustică la 100°C. Se introduc în soluție, sub agitare, circa 130 g bioxid de carbon la o presiune de 1,0 până la 1,5 bar în cadrul a 2-4 h sub agitare puternică. După terminarea precipitării, se reglează valoarea pH a suspensiei prin presiunea CO, la o valoarea de 8,8 până la 9,2. Suspensia se răcește la 40°C și se separă pe un Nutsche 3,7-dimetilxantina precipitată. Randament: 95% din cel teoretic, conținut: 99,9%.
Exemplul 2. 650 kg 3-metilxantină brută dizolvată cu sare de sodiu în 4200 kg apă se încălzesc la 100°C și se introduc în cazan în cadrul a 4 h circa 310 kg bioxid de carbon. Conținutul cazanului se pompează în circuit în timpul precipitării și se amestecă în acest timp în spațiul gazos al cazanului de amestecare în mod intens cu bioxidul de carbon. Suprapresiunea de CO, din cazan se ridică încet în cadrul a 2 h de la 0 la 4 bar. comandat prin cantitatea de CO,. După răcirea la 45°C, se separă într-o centrifugă 3-metilxantina. Cantitatea obținută: 610 kg 3metilxantină, corespunzând unui randament de 94% din cel teoretic. Fluorescența se află cu factorul 100 mai coborâtă decât la 3-metilxantina care a fost precipitată cu acid sulfuric în condiții comparabile.
După cum rezultă din invenție, precipitarea cu ajutorul CO, se poate face direct imediat după reacția alcalină de formare a inelului diaminouracil-derivatului, pentru a forma scheletul inelar al xantinei. Dacă există deja la dispoziție o xantină fluorescentă obținută în alt fel, aceasta se poate, de asemenea, dizolva într-o soluție apoasă-alcalină și din ea se poate precipita din nou cu ajutorul CO,. Xantinele precipitate cu ajutorul CO, din soluția apoasă-alcalină sunt lipsite, respectiv practic lipsite, de produse secundare fluorescente. Efectul procesului de precipitare conform invenției se realizează prin aceea că probabil precipitarea cu ajutorul CO, se întâmplă cu mai multă cruțare și control, decât cu acizii anorganici și organici utilizați în acest scop până acum. Prin aceasta s-au putut forma cristale mai regulate și mai ordonate, care nu includ - sau în orice caz practic nu includ - impurități.
Procedeul conform invenției se pretează în principiu la toate xantinele cu cel puțin încă un atom de N nesubstituit în moleculă; adică - din cauza hidrogenului acid legat la N - compuși slab acizi, care se dizolvă în mediul apos-alcalin (NH4OH, LiOH, KOH. NaOH etc.) cu formarea sării corespunzătoare. Valoarea pH a mediului apos-alcalin se află în general de circa 10.
Compusul de xantină deosebit de preferat pentru procedeul de mai sus este reprezentat de 3-metilxantina (=compusul cu formula I cu R] = R, = H și R, = CH,) și 3,7-dimetilxantina (=compus cu formula I cu R, = H și R, = R, - CH,; teobromină). In mediul apos-alcalin se poate dizolva practic atâta xantină. până la limita de saturație. Apoi, se aduce în contact această soluție cu mod avantajos, prin introducerea de CO, în spațiul gazos al unui recipient cu agitare umplut parțial cu soluția apoasă-alcalină de xantină sub agitare intensă. Este favorabilă și aplicarea unui agitator cu gazare sau repomparea soluției, respectiv a suspensiei, în care are loc, în genul unei pompe cu jet de apă, un schimb intens între lichid și gazul antrenat. Mai este corespunzător scopului să se alimenteze gazul CO, prin intermediul unei reglări a cantității pentru a comanda viteza de creștere a cristalelor în mod optim printr-o preluare controlată a CO,.
Valoarea pH finală se reglează în mod corespunzător scopului printr-o reglare sub presiune și se controlează cu ajutorul unui electrod de pH. Valoarea finală menționată a pH se află în toate cazurile încă în intervalul alcalin (între circa 7 și 9,5) și variază în interiorul acestui interval în mică măsură, în funcție de xantina respectivă. Valoarea pH finală pentru precipitarea completă se află, de exemplu, la 3-metilxantină, între circa 7,5 și 8,5 și la 1,3-dimetilxantină (teofilină) și 3,7-dimetilxantină (=teobromină) între circa 8,8 și 9,2. Valorile pH respective se pot constata prin încercări de rutină simple. Reglarea valorilor pH finale poate avea loc în mod avantajos prin intermediul presiunii de CO2. Corespunzător scopului este, în general, o suprapresiune a CO, de circa 0,5 până la 6,0 bar. Pentru atingerea unei formări optime a cristalelor, este avantajoasă și realizarea precipitării la o temperatură ridicată, în care caz se preferă un interval de temperatură de circa 80 până la 110°C, mai ales de circa 90 până Ia 100°C. După terminarea precipitării, produsul se separă de faza lichidă (de exemplu, printr-un Nutsche sau printr-o centrifugă) și se spală cu apă. Produsul este apoi practic lipsit de fluorescentă.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obține xantină practic lipsită de fluorescență printr-un procedeu simplu, precum și prin faptul că leșiile mumă conțin carbonați - nepericuloși din punct de vedere ecologic.
Claims (4)
- Revendicare
- 5 Procedeu pentru prepararea xantinelor, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii unor xantine aproape lipsite de fluorescență, se precipită xantine cu formula generală I:
- 10 O R3 ) ’ H /
- 15 R2 în care R,, R, și R3 reprezintă, independent unul de altul, H sau alchil cu 1+6 atomi de carbon, din care însă cel puțin unul din cei trei radicali trebuie să fie hidrogen, din 20 soluții alcaline de pH=7+9,5 cu bioxid de carbon, la o presiune de 0,5+6 bari, la temperatura de la 80 la 110°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4004618A DE4004618A1 (de) | 1990-02-15 | 1990-02-15 | Verfahren zur gewinnung annaehernd fluoreszenzfreier xanthine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO107947B1 true RO107947B1 (ro) | 1994-01-31 |
Family
ID=6400165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO146925A RO107947B1 (ro) | 1990-02-15 | 1991-02-13 | Procedeu pentru obtinerea xantinelor |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144033A (ro) |
| EP (1) | EP0442401B1 (ro) |
| JP (1) | JP2550443B2 (ro) |
| KR (1) | KR0169984B1 (ro) |
| CN (1) | CN1032002C (ro) |
| AT (1) | ATE104979T1 (ro) |
| CZ (1) | CZ279936B6 (ro) |
| DE (2) | DE4004618A1 (ro) |
| DK (1) | DK0442401T3 (ro) |
| ES (1) | ES2054383T3 (ro) |
| IN (1) | IN171029B (ro) |
| LT (1) | LT3772B (ro) |
| LV (1) | LV10454B (ro) |
| PL (1) | PL165701B1 (ro) |
| PT (1) | PT96766B (ro) |
| RO (1) | RO107947B1 (ro) |
| RU (1) | RU1811531C (ro) |
| SK (1) | SK278938B6 (ro) |
| UA (1) | UA19846A (ro) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE21220C (de) | CH. W. siemens in London | Neuerungen an rotirenden Oefen | ||
| DD21220A (ro) * | ||||
| DE138444C (ro) * | 1901-12-31 | |||
| GB190504959A (en) * | 1905-03-09 | 1905-10-05 | Anilin Fabrikation Ag | Manufacture of Soluble Compounds of Theobromine. |
| GB302207A (en) * | 1927-09-12 | 1928-12-12 | Albert Boehringer | Process for the extraction of theo-bromine |
-
1990
- 1990-02-15 DE DE4004618A patent/DE4004618A1/de not_active Withdrawn
- 1990-08-28 IN IN684/MAS/90A patent/IN171029B/en unknown
-
1991
- 1991-02-09 ES ES91101829T patent/ES2054383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 EP EP91101829A patent/EP0442401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 DE DE59101466T patent/DE59101466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 AT AT9191101829T patent/ATE104979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-09 DK DK91101829.9T patent/DK0442401T3/da active
- 1991-02-12 CN CN91100929A patent/CN1032002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 US US07/654,487 patent/US5144033A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 CZ CS91360A patent/CZ279936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 SK SK360-91A patent/SK278938B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 KR KR1019910002496A patent/KR0169984B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 RO RO146925A patent/RO107947B1/ro unknown
- 1991-02-14 JP JP3040793A patent/JP2550443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 UA UA4894528A patent/UA19846A/uk unknown
- 1991-02-14 PL PL91289066A patent/PL165701B1/pl unknown
- 1991-02-14 PT PT96766A patent/PT96766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 RU SU914894528A patent/RU1811531C/ru active
-
1993
- 1993-05-05 LV LVP-93-290A patent/LV10454B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1463A patent/LT3772B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV10454B (en) | 1996-02-20 |
| JP2550443B2 (ja) | 1996-11-06 |
| PL289066A1 (en) | 1991-09-23 |
| IN171029B (ro) | 1992-07-04 |
| EP0442401B1 (de) | 1994-04-27 |
| PT96766A (pt) | 1991-10-31 |
| DE4004618A1 (de) | 1991-08-22 |
| CN1054067A (zh) | 1991-08-28 |
| LV10454A (lv) | 1995-02-20 |
| LTIP1463A (en) | 1995-05-25 |
| ATE104979T1 (de) | 1994-05-15 |
| DE59101466D1 (de) | 1994-06-01 |
| KR910015577A (ko) | 1991-09-30 |
| DK0442401T3 (da) | 1994-09-05 |
| CN1032002C (zh) | 1996-06-12 |
| EP0442401A1 (de) | 1991-08-21 |
| US5144033A (en) | 1992-09-01 |
| RU1811531C (ru) | 1993-04-23 |
| LT3772B (en) | 1996-03-25 |
| UA19846A (uk) | 1997-12-25 |
| ES2054383T3 (es) | 1994-08-01 |
| CS9100360A2 (en) | 1991-09-15 |
| PT96766B (pt) | 1998-07-31 |
| JPH04330074A (ja) | 1992-11-18 |
| PL165701B1 (pl) | 1995-01-31 |
| CZ279936B6 (cs) | 1995-09-13 |
| KR0169984B1 (ko) | 1999-02-01 |
| SK278938B6 (sk) | 1998-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022117064A1 (en) | Heteroaryl-acetylenes, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications | |
| WO2018106907A1 (en) | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary | |
| CN111675710B (zh) | 度维尼西的制备方法 | |
| US20060148832A1 (en) | Use of 2-amino-2h-quinazoline derivatives for producing therapeutic agents | |
| FI58118B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-etyl-alfa-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamidobensamid | |
| CN106883277B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型灯盏乙素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN116874406A (zh) | 一种吲哚酰基磺酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN102603712A (zh) | S型和r型四氢化萘酰胺类抗肿瘤化合物和其药学上可接受的盐或前药及制备方法和应用 | |
| Haydock et al. | Some derivatives of NN′-biscarboxymethyl-and NN′-bis-(β-carboxyethyl)-ethylenediamine | |
| US3813398A (en) | Benzenesulfonyl-semicarbazides and process for their manufacture | |
| JPS5877814A (ja) | 抗潰瘍剤 | |
| AU2004275937A1 (en) | Bicyclic imino acid derivatives used as inhibitors of matrix-metalloproteinases | |
| NO133892B (ro) | ||
| EP3677581A1 (en) | Deuterated indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor and application thereof | |
| CN112552283A (zh) | 一种新型替尼类药物的制备方法 | |
| CN115141150B (zh) | 2,4,5-三取代嘧啶羟胺酰衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN1032002C (zh) | 获取几乎不含荧光物的黄嘌呤的方法 | |
| US3274188A (en) | 5-aminobenzocarbazoles | |
| King et al. | Antiplasmodial action and chemical constitution IX. Carbinolamines derived from 6: 7-dimethylquinoline | |
| CN102058585A (zh) | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 | |
| US4405783A (en) | Process for the production of dihydroxypropyltheophylline | |
| KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CN115785071A (zh) | 3-乙炔基-5-（1h-1,2,3-三唑-4-基）-1h-吲唑类化合物及其应用 | |
| CN115232076A (zh) | 苯氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109096271A (zh) | 噻吩类化合物及其作为usp7抑制剂和抗肿瘤药物的应用 |