CZ283296B6

CZ283296B6 - Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů

Info

Publication number: CZ283296B6
Application number: CZ95771A
Authority: CZ
Inventors: Franz Dr. Thalhammer; Jürgen Dr. Graefe
Original assignee: Skw Trostberg Ag
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-28
Publication date: 1998-02-18
Also published as: CA2145022A1; EP0675113A2; FI951441A0; DE4410678A1; EP0675113A3; CZ77195A3; FI951441A; US5648490A; HUT71641A; HU9500888D0; SK39795A3; JPH07278120A

Abstract

Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, uvedený v hlavním nároku. Postup spočívá v tom, že se výchozí 5-nitrosopyrimidinové deriváty podrobí reduktivní formylaci v přítomnosti katalyzátoru na bazi ušlechtilého kovu, kyseliny mravenčí a soli kyseliny mravenčí. Postup nevyžaduje použití plynného vodíku ani zvýšeného tlaku a je proto vhodný k provádění v technickém měřítku.ŕ

Description

Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů zodpovídajících 5nitrosopyrimidinových derivátů reduktivní formylací.

Dosavadní stav techniky

Hydrogenace substituovaných 5-nitrosopyrimidinových derivátů různými postupy je známá. Obvykle se provádí ve velkém technickém měřítku hydrogenace vodíkem pod tlakem, katalyzovaná ušlechtilými kovy. V DE 36 38 635 se například popisuje katalytická hydrogenace 15 2,4-diamino-6-hydroxy-5-nitrosopyrimidinu. DAHNP a reakce takto získaného 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidinu. TAHP kyselinou mravenčí za vzniku 2,4-diamino-5-formylamino-6-hydroxypyrimidinu. DAFHP, reakce probíhá ve vodném roztoku při teplotě 20 až 80 °C a při tlaku vodíku 0,14 až 2,1 MPa v přítomnosti známých katalyzátorů hydrogenace v průběhu celé reakční doby se musí přidávat na 1 mol DAHNP kontinuálně 0,8 až 1,5 mol báze. 20 Nevýhodou tohoto redukčního postupuje na jedné straně nutnost použít vysokého tlaku vodíku, což vyžaduje použití nákladných autoklávů nebo obdobných reaktorů, a na druhé straně nutnost použití přibližně ekvimolámího množství báze k rozpuštění výchozí látky, což znamená, že při dalším zpracování reakčního roztoku je nutno vytvořit sůl, která zvyšuje zatížení životního prostředí.

V DOS 37 27 508 se popisuje redukce 5-nitrosopyrimidinových derivátů působením dithionitu sodného a následná formylace na odpovídající 5-formylaminopyrimidinové deriváty. Tento postup má tu nevýhodu, že kromě uvolnění oxidu siřičitého se vytváří také velké množství solí s obsahem síry jako vedlejších produktů, takže nejsou splněny podmínky, jichž je zapotřebí pro 30 hospodárné uskutečnění tohoto postupu v technickém měřítku.

Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů zodpovídajících 5-nitrosopyrimidinových derivátů tak, aby tento postup byl prostý nevýhod známých postupů a bylo jím možno měnit 5-nitrosopyrimidinové deriváty hospodárným 35 a z ekologického hlediska šetrným způsobem bez použití zvýšeného tlaku na požadované 5formylaminopyrimidinové deriváty.

Podstata vynálezu

Tento úkol je podle vynálezu vyřešen tak, že se výchozí látky podrobí reduktivní formylaci v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů a v přítomnosti kyseliny mravenčí a formiátu. Bylo neočekávaně zjištěno, že tímto způsobem je požadované produkty možno získat v jediném stupni s vysokým výtěžkem a dobrou čistotou, aniž by bylo zapotřebí použít 45 zvýšeného tlaku nebo plynného vodíku.

Výchozí látkou při provádění způsobu podle vynálezu jsou 5-nitrosopyrimidinové deriváty obecného vzorce II

(Π), kde Ri až R₃, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, skupinu SH, NH₂, alkylaminoskupinu, atom halogenu, O-alkyl, S-alkyl, alkyl nebo aryl, přičemž alkyl znamená alifatický zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, z arylových zbytků je výhodný fenyl a zbytky jsou popřípadě ještě dále substituovány.

Tyto výchozí látky se uvedou do suspenze ve vodě a/nebo organickém rozpouštědle, s výhodou formamidu a/nebo kyselině mravenčí. Kyselina mravenčí může být použita ve formě zředěného vodného roztoku s koncentrací 20 až 100 % hmotnostních. Koncentrace výchozí látky v suspenzi se může pohybovat v širokém rozmezí, s výhodou 0,1 až 3,0 mol, zvláště 1,0 až 2,0 mol nitrososloučeniny na 1 litr rozpouštědla.

V případě, že se reakce neprovádí v kyselině mravenčí jako rozpouštědle, přidává se k suspenzi kyselina mravenčí, s výhodou v množství 1,0 až 10,0 a zvláště 3,5 až 5,0 mol na 1 mol nitrososloučeniny. Přidání je možno uskutečnit před reakcí nebo v jejím průběhu.

Ze solí kyseliny mravenčí jsou výhodné zejména formiáty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amoniaku nebo aminů. Zvláště výhodná je sůl sodná nebo draselná, amonná nebo trialkylamoniová, například triethylamoniumformiát. Použití formiátů amonného je vhodné zejména v tom případě, že matečný louh má být spálen, protože v tomto případě je možno jej spálit beze zbytku. Formiáty se s výhodou užívají v molámím množství 0,1 až 5 mol na 1 mol nitrososloučeniny. Formiáty je možno přidávat v pevné nebo rozpuštěné formě.

Mimoto je možno formiát vytvořit také in šitu například přidáním hydroxidu sodného nebo odpovídajícího aminu do suspenze s obsahem kyseliny mravenčí. V tomto případě musí být přítomno potřebné množství kyseliny mravenčí navíc ke svrchu uvedenému množství ve formě předlohy.

K suspenzi se přidává katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, například na bázi palladia nebo platiny na nosiči, přičemž množství přidaného katalyzátoru závisí na obsahu ušlechtilého kovu. Vhodné jsou i běžně dodávané katalyzátory. S výhodou se katalyzátor užije v takovém množství, že podíl čistého ušlechtilého kovu je 200 až 2000 mg na kg použité nitrososloučeniny. Jako nosič katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu je vhodné aktivní uhlí, v němž podíl ušlechtilého kovu tvoří 0,1 až 10% hmotnostních. Zvláště výhodné je použití katalyzátoru s obsahem 5% hmotnostních palladia na aktivním uhlí, zvláště při obsahu vody 40 až 60 % hmotnostních, katalyzátor se užije v množství 1 až 3 % hmotnostních sušiny, vztaženo na použitou nitrososloučeninu.

Po přidání katalyzátoru se za míchání již při teplotě místnosti počne vyvíjet oxid uhličitý. Pak se upraví reakční teplota s výhodou v rozmezí 50 až 200 a zvláště 90 až 110°C. V závislosti na reakčních podmínkách a reakčních složkách je reakce ukončena v rozmezí 1 až 10 hodin, obvykle po 2 až 3 hodinách, přičemž ukončení přeměny je možno zjistit podle odbarvení suspenze, která je na počátku obvykle intenzivně červená až fialová.

Pro většinu následných reakcí není oddělení katalyzátoru po ukončení reduktivní formylace nezbytné v případě, že je ještě v dalších stupních možno katalyzátor oddělit. Vzniklé 5-formal-2CZ 283296 B6 aminopyrimidinové deriváty mají obvykle tak vysokou čistotu, že je možno je bez dalšího čištění přímo použít pro syntézu dalších produktů, například purinů.

V případě, že je žádoucí katalyzátor oddělit, je vhodné suspenzi zchladit k izolaci reakčního produktu, pevný podíl oddělit například filtrací a filtrační koláč promýt vodou. K oddělení katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu se pak filtrační koláč rozpustí ve zředěném hydroxidu sodném, například s koncentrací 5 % hmotnostních, katalyzátor se odfiltruje a produkt se opět vysráží přidáním kyseliny, s výhodou kyseliny mravenčí.

V mnoha případech je možné příslušným zředěním udržet produkt v roztoku. V tomto případě se s výhodou katalyzátor oddělí od ještě horkého roztoku a produkt se nechá vykrystalizovat odpařením roztoku a/nebo zchlazením. Tímto způsobem je možno získat velmi čistý produkt.

Způsobem podle vynálezu je možno připravit 5-formylaminopyrimidinové deriváty s výtěžkem až 98 % a čistotou vyšší než 98 %. Vzhledem k vysokému výtěžku a poměrně malým technickým nákladům (není nutno použít vyšší tlak ani vodík) je způsob podle vynálezu zvláště vhodný k provádění v technickém měřítku.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

31,7 g, 0,2 mol 2,4-diamino-6-hydroxy-5-nitrosopyrimidinu, DAHNP se uvede do suspenze ve 100 ml vody a přidá se 37,2 g, 0,8 mol 98 % kyseliny mravenčí. Pak se za míchání přidá ještě 6,4 g, 0,1 mol formiátu amonného a 1,0 g katalyzátoru na bázi palladia na aktivním uhlí (typ E10 R/W, 5 % palladia, 50 % vody). Již při teplotě místnosti je možno pozorovat slabý vývoj plynu. Teplota se zvýší až na 100 °C pod zpětným chladičem a při této teplotě se 2 hodiny energicky míchá. Po 1,2 hodině se suspenze, která byla na počátku růžová, zbarví do šedá vzhledem k přítomnosti katalyzátoru. Pak se suspenze zchladí na 10 °C a vytvořené krystalky se odfiltrují na nuči za odsávání. Filtrační koláč se rozpustí ve 160 ml 5 % hydroxidu sodného a katalyzátor se odfiltruje. Přidáním 9,3 g 85 % kyseliny mravenčí (% hmotnostní) se produkt opět vysráží, odfiltruje, promyje 2 x 15 ml vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C.

Tímto způsobem se získá 32,1 g bezbarvých krystalků, které obsahují 98,1 % 2,4-diamino-5formylamino-6-hydroxypyrimidinu, což odpovídá celkovému výtěžku 94,8 %.

Příklad 2

31,7 g, 0,2 mol DAHNP se uvede do suspenze ve 100 ml 85 % kyseliny mravenčí. K suspenzi se po kapkách přidá 44,3 g, 0,6 mol amoniaku ve formě roztoku s koncentrací 23 % hmotnostních amoniaku ve vodě a 1,0 g katalyzátoru na bázi palladia z příkladu 1. Za vzniku oxidu uhličitého a za energického míchání se směs zahřeje na 100 °C a na této teplotě se udržuje celkem 3 hodiny. Po 2 hodinách se suspenze odbarví. Po zchlazení se vzorek analyzuje pomocí HPLC k průkazu obsahu DAFHP. Byl zjištěn obsah této látky 32,3 g, což odpovídá přeměně na 96 %, přičemž nebylo možno prokázat žádné zbytky výchozí látky, ani žádné vedlejší produkty reakce.

-3CZ 283296 B6

Příklad 3

31,7 g, 0,2 mol DAHNP se uvede do suspenze ve 100 ml formamidu a přidá se 38,4 g, 0,6 mol mravenčanu amonného. Pak se přidá ještě 37,2 g, 0,8 mol kyseliny mravenčí a za míchání ještě 1,0 g katalyzátoru na bázi palladia z příkladu 1 a směs se zahřeje na 100 °C. Za vývoje plynu se suspenze v průběhu 3 hodin odbarví. Po zchlazení se průběh reakce stanoví analýzou vzorku pomocí HPLC. Byla prokázána přeměna na DAFHP na 96,2 %. Nebylo možno prokázat ani výchozí látku, ani žádný vedlejší produkt.

Příklad 4

K suspenzi 31,7 g, 0,2 mol DAHNP ve 100 ml vody se přidá 37,2 g, 0,8 mol kyseliny mravenčí a 20,5 g, 0,3 mol mravenčanu sodného. Po přidání 1,0 g katalyzátoru na bázi palladia podle příkladu 1 se směs vaří pod zpětným chladičem za energického míchání, přičemž dochází k uvolnění oxidu uhličitého. Po 2 hodinách se suspenze odbarví a po další hodině se zchladí, filtrací se získá 33,6 g šedých krystalků. Tyto krystalky se rozpustí ve 160 ml 5 % hydroxidu sodného, katalyzátor se odfiltruje a produkt se opět vysráží přidáním 9,5 g 98 % kyseliny mravenčí. Po zchlazení na 0 °C se ve výtěžku 97,8 % získá 33,0 g výsledného DAFHP ve formě bezbarvého, jemně krystalického prášku.

Příklad 5

31,7 g, 0,2 mol DAHNP se uvede do suspenze v 1500 ml vody a pak se přidá 37,2 g, 0,8 mol kyseliny mravenčí, 38,7 g, 0,6 mol mravenčanu amonného a 1,0 g katalyzátoru na bázi palladia z příkladu 1. Suspenze se za energického míchání vaří pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách vznikne černý roztok.

Tento roztok se za horka zfiltruje k odstranění katalyzátoru a pak se pomalu zchladí. Při chlazení dojde ke krystalizací bezbarvých krystalků DAFHP. Krystalizace je ukončena po zchlazení na 0 °C, krystalky se pak odfiltrují za odsávání. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá 26,7 g bezbarvých krystalků s čistotou 99,1 %.

Příklad 6

K suspenzi 7,9 g, 0,05 mol 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidinu v 50 ml vody se přidá 3,25 g, 0,05 mol mravenčanu amonného, 13,9 g, 0,3 mol kyseliny mravenčí a 0,5 g katalyzátoru na bázi palladia z příkladu 1. Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 100 °C. Po zchlazení se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří na objem přibližně 25 ml a přidá se přibližně 10 ml 25 % hydroxidu sodného až do pH 7,5. Tím vznikne krystalická suspenze, která se zfiltruje za odsávání. Uvedeným způsobem se ve výtěžku 87% získá 8,1 g světle béžových krystalků výsledného 2,4,6-triaminu-5-formylaminopyrimidinhydrátu.

Analýza:

vypočteno C 32,25, H 5,41, N 45,14 %, nalezeno C 32,19, H 5,60, N 44,98 %.

Příklad 7

15,5 g, 0,1 mol 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitrosopyrimidinu se uvede do suspenze v 50 ml vody, k suspenzi se přidá 18,2 g, 0,4 mol kyseliny mravenčí a3,4g, 0,05 mol mravenčanu

-4CZ 283296 B6 sodného a za míchání se přidá 0,5 g katalyzátoru na bázi palladia z příkladu 1. Zbarvená suspenze se pak k odbarvení zahřívá na teplotu 100 °C, pak se zchladí na 10 °C a vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání. Filtrační koláč, který ještě obsahuje katalyzátor, se nechá překrystalovat z vody po filtraci za horka. Krystalky se pak suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 80 % teoretického množství získá 13,5 g produktu.

Analýza:

vypočteno C 42,60, H 4,17, N 24,84 %, nalezeno C 42,58, H 4,29, N 24,69 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 5-formylaminopyrimidinových derivátů obecného vzorce I (I), kde

R₁ až R₃ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, hydroxyskupinu, skupinu SH, NH₂, alkylaminoskupinu, atom halogenu, O-alkyl, S-alkyl, alkyl nebo fenyl, kde alkyl je alifatický zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, zodpovídajících 5-nitrosopyrimidinových derivátů, vyznačující se tím, že se výchozí látky podrobí reduktivní formylaci v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, kyseliny mravenčí a soli kyseliny mravenčí.
2. Způsob podle nárokuj, vyznačující se tím, že se reduktivní formylace provádí ve vodě a/nebo v organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se jako organické rozpouštědlo užije formamid a/nebo kyselina mravenčí.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se koncentrace nitrososloučeniny upraví na 0,1 až 3,0, s výhodou 1,0 až 2,0 mol/1 rozpouštědla.
5. Způsob podle některého z nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka užije 2,4-diamino-6-hydroxy-5-nitrosopyrimidin nebo 2,4,6-triamino-5-nitrosopyrimidin.
6. Způsob podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že se kyselina mravenčí užije v množství 1,0 až 10,0 mol, s výhodou 3,5 až 5 mol na 1 mol použitého nitrosopyrimidinu.

-5CZ 283296 B6
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že se jako sůl kyseliny mravenčí užije formiát alkalického kovu, kovu alkalických zemin, amoniaku nebo aminu.
8. Způsob podle některého z nároků laž7, vyznačující se tím, že se mravenčan užije v množství 0,1 až 5 mol na 1 mol použitého nitrosopyrimidinu.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se k provádění reakce užije katalyzátor na bázi palladia nebo platiny.
10. Způsob podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že se užije 200 až 2000 mg čistého ušlechtilého kovu jako katalyzátoru na 1 kg použité nitrososloučeniny.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se užije katalyzátor na aktivním uhlí jako na nosiči, přičemž obsah ušlechtilého kovu v katalyzátoru je 0,1 až 10 % hmotnostních.
12. Způsob podle některého z nároků lažll, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 50 až 200 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí 90 až 110 °C.
13. Způsob podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se katalyzátor od reakční směsi odfiltruje a produkt se nechá z roztoku krystalizovat odpařením a/nebo zchlazením roztoku.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že sek reakční směsi přidává hydroxid sodný tak dlouho, až se produkt úplně rozpustí, pak se katalyzátor od rozpuštěného produktu odfiltruje a nakonec se znovu vysráží výsledná formylaminosloučenina kyselinou, s výhodou kyselinou mravenčí.