HUT71641A

HUT71641A - Process for producing of 5-(formyl-amino)-pyrimidin derivatives

Info

Publication number: HUT71641A
Application number: HU9500888A
Authority: HU
Inventors: Franz Thalhammer; Juergen Graefe
Original assignee: Sueddeutsche Kalkstickstoff
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 1996-01-29
Also published as: CZ283296B6; FI951441A; JPH07278120A; HU9500888D0; FI951441A0; DE4410678A1; SK39795A3; CA2145022A1; EP0675113A2; EP0675113A3; US5648490A; CZ77195A3

Description

A találmány tárgya eljárás 5-(formil-amino)-pirimidin-származékok előállítására a megfelelő 5-nitrozo-pirimidin- származékokból reduktív formilezéssel.

Különböző eljárások ismeretesek helyettesített 5-nitrozo-pirimidin-származékok hidrogénezésére. (Nagy)üzemi eljárásként általában a hidrogénnel nyomás alatt, nemesfém katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezést alkalmazzák. így például a DE PS 36 38 635 számú szabadalmi leírásban ismertetik a 2,4-diamino-6-hidroxi-5-nitrozo-pirimidin (DAHNP) katalitikus hidrogénezését és az így kapott 2,4,5-triamino-6-hidroxi-pirimidin (TAHP) reagáltatását hangyasavval 2,4-diamino-5-(formil-amino)-6-hidroxi-pirimidinné (DAFHP), melynek során a reakciót vizes közegben, 20-80°C hőmérsékleten és 1,4-21 bar hidrogénnyomáson végzik ismert hidrogénező katalizátor jelenlétében, és a teljes reakcióidő folyamán 1 mól DAHNP-re számítva 0,8-1,5 mól bázist kell folytonosan beadagolni. Ennél a redukálási módszernél hátrányos egyrészt a magas hidrogénnyomás, ami drága autoklávok vagy reaktorok alkalmazását teszi szükségessé, másrészt az ekvimoláris mennyiségű bázis hozzáadása a kiindulási vegyület feloldására járulékos sókicsapódást okoz a reakcióoldatok továbbfeldolgozásánál, ami a környezetszennyezés növekedését eredményezi.

A DE-OS 37 27 508 számú szabadalmi leírásban 5-nitrozo-pirimidin-származékok nátrium-ditionittal végzett reagáltatását, majd ezt követő formilezését írják le a megfelelő 5-(formil-amino)-pirimidin-származékokká. Ennek a módszernek az a hátránya, hogy a kén-dioxid felszabadulás mellett melléktermékként nagy mennyiségű kéntartalmú só is kicsapódik, így az üzemi előállításhoz szükséges gazdaságosság nem valósul meg.

Találmányunk célkitűzése tehát olyan eljárás kifejlesztése 5-(formil-amino)-pirimidin-származékok előállítására a megfelelő 5-nitrozo-pirimidin-származékokból, amely az ismert eljárások fent megadott hátrányaitól mentes, és lehetővé teszi helyettesített 5-nitrozo-pirimidin-származékok 5-(formil-amino) -pirimidin-származékokká alakítását gazdaságos és környezetbarát módon, túlnyomás alkalmazása nélkül.

Ezt a feladatot a találmány értelmében úgy oldjuk meg, hogy a kiindulási vegyületeket reduktív formilezésnek vetjük alá nemesfémkatalizátorok, valamint hangyasav és egy formiét jelenlétében. Meglepő módon azt találtuk, hogy ilyen módon nagy kitermeléssel tiszta 5-(formil-amino)-pirimidin-származékokat állíthatunk elő a megfelelő nitrozoszármazékokból egylépcsős eljárással, anélkül, hogy túlnyomás és gázhalmazállapotú hidrogén alkalmazása szükséges lenne.

A találmány szerinti eljárásnál a (II) általános képletü

5-nitrozo-pirimidin-származékokat

• · · · · · ····

- 4 alkalmazzuk kiindulási anyagként - a képletben

RÍ-r3 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot, hidroxil·-, merkapto-, amino-, alkil-amino-, Ο-alkil-, S-alkil-, alkil- vagy arilcsoportot vagy halogénatomot, és alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos alifás csoportot értünk .

Árucsoportként előnyös a fenilcsoport, ami adott esetben szubsztituált is lehet.

Ezeket a kiindulási anyagokat szuszpendáljuk vízben és/vagy egy szerves oldószerben; szerves oldószerként előnyösen formamidot és/vagy hangyasavat alkalmazunk. A hangyasavat alkalmazhatjuk hígított vizes oldat formájában is, amelynek koncentrációja 20-100 t%. A kiindulási anyag koncentrációja a szuszpenzióban tág határok között változhat, és előnyösen 0,1-3,0 mól, különösen előnyösen 1,0-2,0 mól nitrozovegyület 1 mól oldószerre számítva.

Ha oldószerként nem hangyasavat alkalmazunk, akkor a szuszpenzióhoz hangyasavat adunk előnyösen 1,0-10,0 mól, különösen előnyösen 3,5-5,0 mól/mól nitrozovegyület mennyiségben. A hozzáadást végezhetjük a reakció során.

Hangyasav sókként előnyösen alkálifémek, alkáliföldfémek, ammónia vagy aminok formiétjait alkalmazhatjuk. Különösen előnyös a nátrium- vagy a kálium-formiét, az ammónium-formiét vagy a trialkil-ammónium-vegyületek, mint például trietil-ammónium-formiét. Az ammónium-formiátok alkalmazása különösen akkor ajánlatos, ha az anyalúgokat el kell égetni, mivel ebben az esetben lehetséges a maradék nélküli elégetés. A formiáto• · · · · · · • · · a · ·· ♦ · · · «

- 5 kát a nitrozovegyületre számítva előnyösen 0,1-5 mólarányban alkalmazzuk. A formiátokat beadagolhatjuk szilárd vagy oldott formában.

Ezenkívül a formiátot in situ is képezhetjük a hangyasavtartalmú szuszpenzióhoz például nátronlúgot illetve a megfelelő amint adagolva. Ebben az esetben biztosítani kell az ehhez szükséges hangyasavat a fenti mennyiségen felül.

A szuszpenzióhoz hozzáadunk egy nemesfém katalizátort, például egy palládium- vagy platina-alapú, hordozóanyagra felvitt katalizátort; a hozzáadott katalizátor mennyisége a mindenkori nemesfémtartalomtól függ. A kereskedelemben szokásos katalizátorok megfelelőnek bizonyultak. A katalizátort előnyösen olyan mennyiségben használjuk, hogy a tiszta nemesfém aránya az alkalmazott nitrozovegyületre számítva 200-2000 mg/kg legyen. A nemesfém katalizátor hordozóanyagaként bevált az aktívszén; a nemesfémtartalom 0,1-10 t%. Különösen előnyös egy körülbelül 5 t% palládiumtartalmú, aktívszén-hordozós, különösen 40-60 t% víztartalmú katalizátor alkalmazása; a katalizátort a nitrozovegyületre számítva 1-3 száraztömeg% mennyiségben adagoljuk.

A katalizátor hozzáadása után keverés közben már szobahőmérsékleten szén-dioxid felszabadulás lép fel. Ezután beállítjuk a reakcióhőmérsékletet, ami előnyösen 50¾ és 200 92, különösen előnyösen 90 °C és 110°C között van. A reakciókörülményektől illetve reakciópartnerektől· függően a reakció 1-10, általában 2-3 óra alatt befejeződik; a teljes átalakulás a reakció lezajlása előtt a legtöbb esetben élénkvöröstől ibolyáig terjedű színű szuszpenzió elszíntelenedéséből látható.

Számos további reakcióhoz nem feltétlenül szükséges a katalizátor elválasztása a reduktív formilezés befejezése után, amennyiben erre az elválasztásra a későbbi eljárási lépésekben is nyílik lehetőség. A kicsapódó 5-(formil-amino)-pirimidin-származékok általában olyan tiszták, hogy mindenféle további tisztítási eljárás nélkül felhasználhatók további anyagok, mint például purinok előállítására.

Ha kívánatos a katalizátor elválasztása, a reakciótermék elkülönítésére tanácsos a szuszpenziót lehűteni, a szilárd anyagot elválasztani, például szűréssel, és a kiszűrt anyagot vízzel mosni. A nemesfém katalizátor elválasztására azután a kiszűrt anyagot feloldjuk hígított, például 5 t%-os nátronlúgban, a katalizátort kiszűrjük, és a terméket egy sav - előnyösen hangyasav - hozzáadásával újra kicsapjuk.

Sok esetben az is lehetséges, hogy a terméket megfelelő hígítással oldatban tartsuk. Ilyenkor a katalizátort célszerűen elválasztjuk a még forró oldattól, és a terméket az oldat besűrítésével és/vagy lehűtésével hagyjuk kikristályosodni. Ilyen módon nagyon tiszta terméket kapunk.

A találmány szerinti eljárással az 5-(formil-amino)-pirimidin-származékok 98 %-ig terjedő kitermeléssel és több, mint 98 %-os tisztasággal is előállíthatok. Ennek a magas kitermelésnek és a viszonylag csekély műszaki ráfordítási igénynek (nincs nyomás alatt végrehajtandó reakció, nem alkalmazunk hidrogént) az alapján a találmány szerinti eljárás különösen előnyösen hajtható végre ipari méretekben.

A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük közelebbről.

• ·

- 7 Példák

1. példa

31,7 g (0,2 mól) 2,4-diamino-6-hidroxi-5-nitrozo-pirimidint (DAHNP) szuszpendálunk 100 ml vízben és hozzáadunk 37,2 g (0,8 mól) 98 %-os hangyasavat. Ezután belekeverünk 6,4 g (0,1 mól) ammónium-formiátot és hozzáadjuk egy aktívszén-hordozós palládiumkatalizátor (E10 R/W típusú, 5 % palládium- és 50 % nedvességtartalom) 1,0 g-ját. Már szobahőmérsékleten enyhe gázfejlődés indul meg. A hőmérsékletet lOO'-Ö-ra növeljük, és visszafolyatás közben, jó keverést biztosítva 2 órát fenntartjuk. A kezdetben rózsaszínű szuszpenzió katalizátortartalma alapján körülbelül 1,2 óra után szürkére színeződik. Ezután a szuszpenziót 10°C-ra hűtjük és a kristálytömeget szűrjük és leszívatjuk. A nuccslepényt feloldjuk 160 ml 5 t%-os nátrium-hidroxidban és a nemesfémkatalizátort szűréssel elválasztjuk. A terméket 9,3 g 85 t%-os hangyasav hozzáadásával újra kicsapjuk, majd leszűrjük, kétszer mossuk 15-15 ml vízzel és vákuumban 60°C-on szárítjuk.

Ilyen módon 32,1 g színtelen kristályt kapunk, amelynek

2,4-diamino-5-(formil-amino)-6-hidroxi-pirimidin tartalma 98,1 %. Ez 94,8 %-os kitermelésnek felel meg.

2. példa

31,7 g (0,2 mól) DAHNP-t szuszpendálunk 100 ml 85 %-os hangyasavban. Ezután hozzácsepegtetünk 44,3 g (0,6 mól) ammónium-hidroxidot 23 %-os vizes oldat alakjában és hozzáadunk • · ·» ···

1,0 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátort. Szén-dioxid fejlődés és erőteljes keverés közben lOO’-t-ra hevítjük, és ezt a hőmérsékletet 3 órát fenntartjuk.

A szuszpenzió 2 óra után elszíneződik. Lehűtés után egy mintában meghatározzuk a DAFHP-né alakulás fokát HPLC segítségével. 32,3 g-ot mértünk, ami 96 %-os átalakulásnak felel meg, és a kiindulási anyag maradványait illetve melléktermékeket nem mutattunk ki.

3. példa

31,7 g (0,2 mól) DAHNP-t szuszpendálunk 100 ml formamidban és hozzáadunk 38,4 g (0,6 mól) ammónium-formiátot. 37,2 g (0,8 mól) hangyasav hozzáadása után belekeverünk 1,0 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátort és 100°C-ra hevítjük. A szuszpenzió gázfejlődés közben 3 órán belül elszíneződik. Lehűlés után meghatározzuk az átalakulás fokát egy kivett mintában HPLC segítségével. 96,2 %-os átalakulást mértünk DAFHP-né. A kiindulási anyagot illetve melléktermékeket nem mutattunk ki.

4. példa

31,7 g (0,2 mól) DAHNP 100 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 37,2 g (0,8 mól) hangyasavat és 20,5 g (0,3 mól) nátrium-formiátot. 1,0 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátor hozzáadása után refluxhőmérsékletre hevítjük, és erőteljesen keverjük, eközben szén-dioxid szabadul fel. A ···· ♦ szuszpenzió 2 óra után elszíneződik és további 1 hűtjük. Szűréssel 33,6 g szürke kristályt kapunk, dunk 160 ml 5 %-os nátrium-hidroxid oldatban, a kiszűrjük, és a terméket 9,5 g 98 %-os hangyasav óra után leamit felolkatalizátort hozzádásával újra kicsapjuk. 0°C-ra való hűtés után 33,0 g (97,8 %) DAFHP-t kapunk színtelen finomkristályos por alakjában.

5. példa

31,7 g (0,2 mól) DAHNP-t szuszpendálunk 1500 ml vízben, majd hozzáadunk 37,2 g (0,8 mól) hangyasavat, 38,7 g (0,6 mól) ammónium-formiátot és 1,0 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátort. A szuszpenziót erőteljes keverés közben refluxhőmérsékletre hevítjük, eközben 3 óra eltelte után fekete oldat képződik. Ezt az oldatot a katalizátor elválasztására forrón szűrjük és lassan lehűtjük. Eközben színtelen DAFHP kristályok válnak ki. A kristályosodást 0°C-ra való hűtéssel teljessé tesszük és a kristályokat leszívatjuk. 26,7 g (79 %) színtelen kristályt kapunk, amelynek tisztasága 99,1 %.

6. példa

7,9 g (0,05 mól) 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidin 50 ml vízzel készített szuszpenzióját elegyítjük 3,25 g (0,05 mól) ammónium-formiáttal, 13,9 g (0,3 mól) hangyasavval és 0,5 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátorral. A keveréket 4 órán át 100°C-ra hevítjük. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet körülbelül 25 ml-re besűrítjük és pH-ját körülbelül •··· ··»· • · · · * ·· · · · « · • ·· ·· · · e • · · « · » · ·

- 10 10 ml 25 %-os nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re állítjuk be. Eközben kristálymassza képződik, amit leszívatunk; 8,1 g (87 %) világos bézs 2,4,6-triamino-5-(formil-amino)-pirimidin-hidrát kristályt kapunk.

Elemanalízis eredmények:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított	32,25;	5,41;	45,14;
talált	32,19;	5,60;	44,98.

7. példa

15,5 g (0,1 mól) 4,6~dihidroxi-2-metil-5-nitrozo-pirimidint szuszpendálunk 50 ml vízben, hozzáadunk 18,2 g (0,4 mól) hangyasavat, 3,4 g (0,05 mól) mól nátrium-formiátot és keverés közben 0,5 g 1. példa szerinti palládiumkatalizátort. A színes szuszpenziót azután elszíntelenedésig 100°C-ra hevítjük, majd 10°C-ra lehűtjük és a kristályokat leszívatjuk. A nuccslepényt, ami még tartalmaz katalizátort, vízből átkristályosítjuk forrón szűrve. A kristályokat vákuumban szárítjuk 60°C-on; a terméket 13,5 g (80 %) kitermeléssel kapjuk.

számított talált

Elemanalízis

eredmények:
C (%)	H (%)	N (%)
42,60;	4,17;	24,84;
42,58;	4,29;	24,69.

• ·

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü 5-(formil-amino)-pirimidin-származékok - a képletben

R⁴-R³ jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenthetnek hidrogénatomot, hidroxil-, merkapto-, amino-, alkil-amino-, Ο-alkil-, S-alkil-, alkil- vagy árucsoportot vagy halogénatomot, és az alkilcsoport 1-4 szénatomos alifás csoportot jelent előállítására a megfelelő 5-nitrozo-pirimidin-származékokból, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot egy nemesfém-alapú katalizátor, valamint hangyasav és annak egy sója jelenlétében reduktív formilezésnek vetjük alá.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel

1 e m e z v e, hogy a reduktív formilezést vízben és/vagy egy szerves oldószerben hajtjuk végre.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellem e z v e, hogy szerves oldószerként formamidot és/vagy han··«·< «*<·* ·· **·* *··* *ο*

- 12 gyasavat alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nitrozovegyület koncentrációját 0,1-3,0 mól, előnyösen 1,0-2,0 mól értékre állítjuk be az oldószer 1 literére számítva.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,4-diamino-6-hidroxi-5-nitrozo-pirimidint vagy 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidint alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a z z al jellemezve, hogy a hangyasavat 1,0-10,0 mól, előnyösen 3,5-5 mól mennyiségben alkalmazzuk a nitrozo-pirimidin-származék 1 móljára számítva.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hangyasav sóként egy alkálifém, egy alkáliföldfém, ammónia vagy egy amin formiátját alkalmazzuk .
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a z z al jellemezve, hogy a formiátot 0,1-5 mól menynyiségben alkalmazzuk a nitrozo-pirimidin-származék 1 móljára számítva.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a z zal jellemezve, hogy palládium- vagy platina-alapú katalizátort alkalmazunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a zzal jellemezve, hogy a tiszta nemesfém mennyisége 200-2000 mg 1 kg nitrozo-pirimidin-származékra számítva.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort aktívszén hordozóanyagra visszük fel, és 0,1-10 t% nemesfémtartalmú katalizátort alkalmazunk.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a zzal jellemezve, hogy a reakcióhőmérsékletet 50-200°C-ra, előnyösen 90-110°C-ra állítjuk be.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort a reakciókeverékből kiszűrjük, majd a terméket az oldatból besűrítéssel és/vagy lehűtéssel kikristályosítjuk.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a z zal jellemezve, hogy a reakciókeverékhez a termék teljes feloldódásáig nátrium-hidroxidot adunk, a katalizátort kiszűrjük a feloldott termékből, majd a formil-amino-származékot savval - előnyösen hangyasavval - újra kicsapjuk.