JPH07501535A

JPH07501535A - ラセミ２−アミノナフチリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH07501535A
Application number: JP5509892A
Authority: JP
Inventors: ダビドーコント，マリー−テレーズ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-12-04
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1995-02-16
Also published as: EP0625152A1; WO1993011125A1; FR2684673A1; CA2121690A1; FR2684673B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ラセミ２−アミノナフチリジン誘導体の製造方法本発明は式：の生成物の左旋性異性体を塩基性媒体中でラセミ化開環させ式：のラセミ２−アミノナフチリジン誘導体を製造する方法に関する。

米国特許第４．９６０．７７９号明細書は式（ＩＩ）の生成物および類似体生成物を記載し、これらは顕著な不安緩解薬、催眠薬、抗痙彎薬、抗癲痴薬、および筋弛緩薬としての性質を有する。

米国特許第４．９６０．７７９号明細書によれば、式（ＩＩ）の生成物の光学異性体の分離はキラル相のクロマトグラフィーにより行うことがてきる。しかし、この製造法の産業的応用は必ずしも都合がよいものとは限らない。

式（ｎ）の生成物の右旋性異性体は、塩化チオニルを使用して随意に塩化メチレンのような有機溶媒中にイミダゾールまたはピリジンのようなカンプリング試薬の存在下で、式（Ｉ）の生成物の右旋性異性体を環化することにより得ることもできる。

式（Ｉ）の生成物の右旋性異性体をキラルな塩基を使用して対応するラセミ化合物を分割することにより得ることができる。このために以下の一連の操作を行うことが特に有利である・■）キラルな塩基またはキラルな酸との塩の形成２）１種の光学異性体の沈殿、次いで３）適当なキラルな塩基またはキラルな酸と、随意にもう１つの塩を形成した後に、沈殿塩の濾過に由来する沈殿塩からまたは母液のいずれかからの式（Ｉ）の生成物の右旋性異性体の分離。

このように式（Ｉ）のラセミ生成物と（＋）−エフェドリンとの塩を、９５％エタノールのような適当な有機溶媒中で形成することが可能である。式（Ｉ）の右旋性生成物は、塩酸のような強酸を使用してその塩から遊離される。

式（Ｉ）の生成物とノンコニンとの塩を、９５％エタノールのような適当な媒質中で調製することも可能である。式（Ｉ）の左旋性生成物とシンる）は、ンンコニンンで転換されて不溶性塩を形成する。式（１）の右旋性異性体は、例えば塩酸のような強酸を使用してその塩から遊離される。

式（１）のラセミ生成物は塩基性媒質中で式（Ｉ［）のラセミ化合物のピロリジノン環を開環させることにより得られる。ピロリジノン環の開環は一般的に無機塩基を使用して、０から５０°Ｃの間の温度、好ましくは０から３０℃の間の温度で行う。

式（１１）の生成物の左旋性異性体（これは実質的に不活性である）は、式（Ｉ）のラセミ生成物に転換でき、次に上記の記載された方法に従い式（ｎ）の生成物の右旋性異性体に転換できることがここに見い出され、そしてこのことが本発明の主題を形成する。

本発明によれば式（ＩＩ）の生成物の左旋性異性体を式（１）のラセミ生成物に転換でき、これはピリジンのような塩基性有機溶媒中の水酸化ナトリウムのような無機塩基の作用により、０から５０℃の間の温度、好ましくは約２０℃で行う。

式（ＩＩ）の生成物の左旋性異性体は、式（Ｉ）の生成物の左旋性異性体を環化することにより得ることもでき、これはイミダゾールまたはピリジンのようなカップリング試薬の存在下で塩化チオニルを使用して塩化メチレンのような有機溶媒中で行う。

式（１）の生成物の左旋性異性体は、例えば式（Ｉ）の生成物の右旋性異性体と（＋）−エフェドリンとの塩の結晶化の母液から得ることができる。

式（Ｉ）の生成物の左旋性異性体を、結晶化のエタノール性母液の濃縮後、以下の実施例は制限を与えるものではないことを意図し、本発明が如何に実施できるかを示すものである。

７５ｇの２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジニル）］−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンの左旋性異性体（その鏡像体の含有量は９２．３％）、１５００ｃ＋ａ”のピリジン、および２２５ｃｍ” の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２リツトルの反応器に、約２０℃の温度で導入する。撹拌を２３時間行い、次に減圧下（１５ｍｍの水銀圧；２ｋＰａ）でピリジンの蒸留を行い、この間の反応混合物の温度を２０℃未満に維持する。１８７５ｃｏ＋’の蒸留水を次に加え、得られた不溶性物質を濾過により分ける。水相を１５０ｃｎ＋３の４Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝３゜８に酸性化する。得られた懸濁液を濾過する。沈殿を５２５ＣＩ１１３の蒸留水で５回洗浄し、次に減圧下（１５帥の水銀圧：２ｋＰａ）で乾燥する。

このようにして、７３．８ｇの２−＋２−［７−クロロ−１，８−ナフチリジン −２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸がベージュ色の形態で得られ、その旋光度はゼロである。

２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジニル）］−３−（５−メチル−２ −オキソヘキシル）−１−イソインドリノンの左旋性異性体を以下のように得ることができる。

３６２、６　ｇの２−（２−ＥＴ−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸と１４１ｇの（＋）−エフェドリンとの造塩化からのエタノール性濾液１７６０ｃｍ３（１５４０ｇ）を、次に３５００ｃｍ３の塩化メチレンを加えて希釈する。有機相を１０４０ｃｍ３の０．５Ｎ塩酸で、次に１０００Ｃｆｆ１３の脱イオン水て洗浄する。有機相を大気圧下で濃縮し、約２２００ｃｍ３の容量とする。

得られた生成物を、イミダゾール（２２２，８ｇ）の存在下で塩化チオニル（９６，９ｇ）を使用して左旋性異性体である２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジニル）］−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンに転換する。１５９．４ｇの２−［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジニル）］−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンの左旋性異性体がこのようにして白色生成物として得られ、その鏡像異性体の含有量は９２．３％である。

実施例２実施例１に記載された条件下で製造した２−１２−［７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安息香酸と（＋）−エフェドリンとの造塩化由来のエタノール性濾液（１７６０ｃｍ３）から、塩化メチレンで希釈したエタノール性濃縮物の抽出から２２２４ｇの酸性水相を回収する。水性相を５０ＣＩ１１３のＩＯＮ水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化し、そのｉ＆１０１００Ｑ’の塩化メチレンで２回抽出する。

ジクロロメタン相（２６１４ｇ）を大気圧下、１０００ｃｍ３のエタノール存在下で蒸留する。

５２６ｇのエタノール性溶液はこのように回収され、１３．５％（Ｗ／ｗ）の（＋）−エフェドリンを含有する。旋光度は＋４３．４°　（Ｃ＝５に、ＩＮ塩酸）である。

実施例３２−＋２−［７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノコ−６−メチル−３−オキソヘプチル）安、−香酸と（＋）−エフェドリンとの塩１２０ｇを２３５０ｃｍ３の塩化メチレンに溶解する。有機相を４００Ｃｍ３の０．５Ｎ塩酸、そのｖ１４００ｃｍ３の水で洗浄する。併わしだ水性相は実施例２の条件下で処理して、（＋）−エフェドリンのエタノール性溶液を生成し、これはさらなる造塩化操作に使用される。

補正書の写しく翻訳文）提出口　（特許法第１８４条の８）平成６年６月２日

Claims

【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ の生成物の左旋性異性体を塩基性媒質中でラセミ化開現することによる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のうセミ２−アミノナフチリジン誘導体の製造方法。２．上記方法が塩基性有機溶媒中の無機塩基存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１項記載の製造方法。３．無機塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第２項記載の製造方法。４．塩基性有機溶媒がピリジンであること限特徴とする請求の範囲第２項記載の製造方法。５．上記方法が０から５０℃の間の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の方法。６．上記方法が約２０℃の温度で行われること限特徴とする請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項に記載の方法。