CZ278709B6 - Process for preparing condensed pyrimidine derivatives - Google Patents
Process for preparing condensed pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278709B6 CZ278709B6 CS892398A CS239889A CZ278709B6 CZ 278709 B6 CZ278709 B6 CZ 278709B6 CS 892398 A CS892398 A CS 892398A CS 239889 A CS239889 A CS 239889A CZ 278709 B6 CZ278709 B6 CZ 278709B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- imino
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- COIWVQMDYLYDEE-UHFFFAOYSA-N 5-imino-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound NC1=CC(=N)N2CCSC2=N1 COIWVQMDYLYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- HZUOFHGJMKRMBC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-(5-imino-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)thiourea Chemical compound C(C)N(C(=S)N)C=1N=C2N(C(C1)=N)CCS2 HZUOFHGJMKRMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LZTWFCCOBGOLDC-UHFFFAOYSA-N 6-imino-3-methyl-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-8-amine Chemical compound S1CC(C)=CN2C1=NC(N)=CC2=N LZTWFCCOBGOLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 19
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- -1 1,2-ethylene Chemical group 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- VXIGCHPPYCNAAT-UHFFFAOYSA-N 5-imino-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-amine;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=CC(=N)N2CCSC2=N1 VXIGCHPPYCNAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical class C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKVYHYMQQQAFS-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5,7-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1C(=O)N2CCSC2=NC1=O QSKVYHYMQQQAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUSGGAXQZPAHY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-amino-2-(carboxymethyl)-5-imino-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(N=C2N(C1=N)C(C(S2)CC(=O)O)CC(=O)O)N VRUSGGAXQZPAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DEYWKSYXVMGZPV-UHFFFAOYSA-N CCNC(=S)NC1=CC(=N)N2CCSC2=N1 Chemical compound CCNC(=S)NC1=CC(=N)N2CCSC2=N1 DEYWKSYXVMGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;dihydrate Chemical compound [OH3+].[OH3+].[O-]C([O-])=O VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsoby přípravy nových kondenzovaných pyrimidinových derivátů vhodných pro výrobu farmaceutických prostředků a nových meziproduktů vhodných pro přípravu uvedených kondenzovaných pyrimidinových derivátů a způsobu přípravy těchto nových mezi produktů.
V britském patentovém spise číslo 1 072 414 se popisují deriváty thiazol-[3,2-a]pyrimidinu. Uvádí se, že tyto sloučeniny působí na krevní oběh a mají sedativpě uklidňující působení, diuretické, cytostatické a bakteripstáťické působení, mají protizánětlivou účinnost a antipyretiTdíé (protihorečkové) působení.
V japonském spise K. Tokyo 80 64 591 se popisují dioxoderiváty thiazolo-[3,2a]pyrimidinů, které mají imunomodulační působení .
Je známo, že jedním z hlavních objektů prevence infekčních onemocnění je zvláštní zvýšení imunoprofylaxe a vytvoření homogenního imunního stavu v široké polulaci. Sloučeniny, které jsou schopny stimulovat imunní systém, jsou užitečnou pomocí při těchto snahách.
Předmětem vynálezu je tudíž způsob přípravy nových kondenzovaných pyrimidinových derivátů, které mají zlepšenou imunostimulační účinnost.
Způsobem podle vynálezu se připravují nové kondenzované pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
kde znamená
A skupinu vzorce
-ch2-ch2-, -CH=CH-,
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, r 0, 1, 2, 3 nebo 4 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a hydráty sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve dvou tautomerních formách, jak je zřejmé z následujícího schéma A
-1CZ 278709 B6
II
(schéma A) kde A, R a r mají shora uvedený význam.
Zjistilo se, že nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, zvyšují imunní odezvu buněk významnou měrou, působí jako stimulanty imunity a jsou prosty jakékoliv neslučitelnosti s používanými vakcínami.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem (například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová a podobné skupiny).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu 1,2-ethylenovou, R znamená atom vodíku nebo skupinu methylovou a r znamená číslo 1, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mají obzvláště hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uváděj í:
7- amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin,
8- amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b][1,3]thiazin, 8-amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,l-b][1,3]thiazin, N-ethyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-yl/thiomočovina a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce I reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami. (Těmito solemi mohou být například hydrohalogenidy jako hydrochloridy nebo hydrobromidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sulfáty, acetáty, fumaráty, maleáty, citráty, askorbáty a podobné soli).
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a jejich hydráty se způsobem podle vynálezu připravují tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) ,
-2CZ 278709 B6 kde znamená
A skupinu vzorce
-CH2-CH2- nebo -CH=CH- a
R a r mají shora uvedený význam, s dinitrilem kyseliny malonové vzorce III nc-ch2-cn (III) a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami, nebo se uvolňují volné zásady obecného vzorce I z adičních solí s kyselinami, nebo se převádějí sloučeniny obecného vzorce I a nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami na hydráty.
Jako reakční prostředí se může používat inertních organických rozpouštědel s výjimkou alifatických ketonů. Může se použít například dialkylamidu (například dimethylformamidu), dialkylsulfoxidu (s výhodou dimethylsulfoxidu), alifatického alkoholu (například ethanolu nebo isopropanolu), chlorovaného alifatického uhlovodíku (například chloroformu, chloridu uhličitého, methylendichloridu), aromatického uhlovodíku (například benzenu, toluenu nebo xylenu), alifatického etheru (například diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu), alifatického uhlovodíku (například hexanu nebo benzinu) nebo směsi alespoň dvou rozpouštědel. Je obzvláště výhodné použít jako rozpouštědla alifatického alkoholu. Reakce se s výhodou může provádět v přítomnosti zásaditého katalyzátoru. K tomuto účelu se může používat s výhodou alkalických alkoholátů (například methylátu sodného nebo ethylátu sodného), může se však používat i jiných zásad, například alkalického uhličitanu (například sodného nebo draselného), alkalického hydrogenuhličitanu (například sodného nebo draselného), alkalického hydroxidu (například sodného nebo draselného), hydroxidu kovu alkalické zeminy (například hydroxidu vápenatého) nebo terciárního aminu (například pyridinu, triethylaminu nebo jiného trialkylaminu).
Výchozích látek obecného vzorce II a III se může používat v ekvimolárních množstvích nebo se dinitrilu malonové kyseliny obecného vzorce III může používat v nadbytku 0,1 až 0,5 mol.
Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi v závislosti na reaktivitě výchozích látek.
Reakční směs se po proběhnutí reakce může zpracovávat o soué známými způsoby.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na své adiční soli s kyselinami o sobě známými způsoby. Tak se může sloučenina obecného vzorce I nechávat reagovat s odpovídající anorganickou nebo organickou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle.
-3CZ 278709 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou uvolňovat z adičních solí s kyselinami zpracováním zásadou o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami mohou vytvářet hydráty. Tyto hydráty se mohou získat buď přidáním vody do sloučeniny obecného vzorce I nebo do její adiční soli s kyselinami nebo se mohou spontánně vytvořit v důsledku hydroskopických vlastností bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II a III používané jako výchozí látky, jsou o sobě známé sloučeniny a jsou snadno dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné imunostimulační vlastnosti.
V posledním desetiletí se dostává do popředí exogenní řízení imunitního systému, řízení jeho hyperfunkce nebo jeho nedostatečnosti a zároveň se věnuje značná pozornost podrobnému poznání imunologických procesů.
Z mikrobiologického hlediska se imunitou míní ochrana organismu proti patogenním organismům (jako bakteriím, virům, houbám nebo parazitům) nebo proti jejich toxickým produktům. Současný stav imunity a jeho vytváření jsou vždy ovlivňovány vedle genetických vlastností biologickým působením okolí. Buňky imunního systému pracují podle přesně definovaného rozdělení práce, to znamená, některé rozpoznávají cizí materiály (antigeny), jiné produkují protilátky nebo se diferencují na reaktivní imunocity a některé koordinují a řídí vztahy mezi definovanými skupinami buněk. Imunitu lze tedy charakterizovat skutečností, že organismus rozpoznává cizí materiály a že je schopen produkovat imunitní odezvu proti nim přísně stanovenou celulární interakcí.
Z hlediska předcházení nakažlivým chorobám je tak zvaná aktivní imunita vytvořená uměle očkováním mimořádně významná vnášením oslabené varianty patogenních mikroorganismů, usmrcených mikroorganismů patogenních nebo jejich toxinů do organismu.
Imunologické působení vakcin aplikovaných v rámci imunoprofylaxe je spíše různé. V případě určitých vakcin se může dosáhnout i dlouhodobé imunity, některé zaručují imunitu jeden až dva roky a velmi významná část vakcin zajišťuje imunitu pouze několik měsíců.
Poznatky za poslední desetiletí a praktické aplikace materiálů modifikujících nebo stimulujících imunitu vedly ke slibným výsledkům a pokrokům se zřetelem na úpravu imunologické nedostatečnosti organismu a k podpoře účinnosti vakcin majících pouze slabé imunogenické působení.
Tento vývoj je mimořádně významný v oboru veterinární vědy, protože vytvoření imunologické homogenity v populaci velkých zvířat je jedním ze základních požadavků pro dosažení cíle, aby populace vykazovala produkci odpovídající její genetické kapacitě.
-4CZ 278709 B6
Při experimentálním studiu stimulace v případě určitých sloučenin se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, příznivě ovlivňují celulární chránící schopnost organismů a jejich prospěšným použitím se může zvýšit imunogenní působení některých typů vakcin viru oparu majících pouze slabé imunogenní působení (například vakciny používané proti Aujeszkyho nemoci).
Výsledky stimulačního imunitního působení sloučenin obecného vzorce I, získané při modelových zkouškách na myších a vepřích, jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.
Tabulka 1
Modelové zkoušky na myších
| Sloučenina | Vakcina | Počet | RCF |
| podle pří- | zvířat | ||
| kladu | |||
| 0,1 mg/myš |
a 5
CT
Ay.zeslabená 80
Ay.inakt. 80
6-20/4-12
3-17/3-9
18-8/8-6
7-16/6-8
Poznámka:
V čitateli jsou hodnoty vzorků odebraných ze zvířat ošetřených vakcinou kombinovanou se zkoušenou sloučeninou v 1., 3. a 4. týdnu, ve jmenovateli jsou hodnoty vzorků odebraných ze zvířat ošetřených pouze vakcinou; všechny hodnoty se uvádějí v procentech.
Vysvětlivky: RCF = vývoj imunoroset
CT = cytotoxická reakce
Tabulka 2
Modelové zkoušky na vepřích
| Zkoušená sloučenina podle příkladu 5mg/vepř | Vakcina | Počet zvířat | RCF | CT |
| 1 a 5 | zeslabená | 10 | 14-24/6-14 | 18-13/5-11 |
| inaktivní | 10 | 5-26/4-15 | 5-21/4-11 |
Vysvětlivky: viz tabulka 1
-5CZ 278709 B6
Pro reakce periferálních lymfocytů in vitro použito následujících zkušebních metod:
Separace lymfocytů
Leukocyty se oddělí ze vzorků krve ošetřených heparinem jakožto antikoagulantem podle Ficoll Paque. Hustota buněk se nastaví 106/ml v Hanksově roztoku obsahujícím 10 % zárodečného séra. Ze suspenze buněk se odměří vždy 1,5 ml v Leightonově trubce a doplní se antigeny v souhlase se zkouškou.
Vývoj imunoroset /RCF/
Po odpovídajícím předběžném zpracování se 3 % roztok ovčích červených krvinek adsorbuje na antigenech Boiven. Vnese se 0,1 ml takto ošetřených červených krvinek do Leightonovy trubice a po 16 měsíční inkubaci se ve vybraných vzorcích mikroskopicky hodnotí rosetový vývoj buněk.
Cytotoxické reakce /CT/
Zkouška se provádí v allogenním systému. Do suspenze ovčích červených krvinek se přidá 0,1 ml suspenze lymfocytů o hustotě buněk 106/ml, senzitivovaných antigeny. Stanoví se hodnota cytotoxické kapacity na bázi hemolyzy, ke které dochází po šestnáctihodinové inkubaci a měření se provádí na zařízení Spekol při 540 nm. Velikost reakce se vyjadřuje jako poměr ke kontrolní zkoušce.
Jak ukazují hodnoty v tabulce, neovlivňují zkoušené sloučeniny blastogenezi lymfocytů, avšak zvyšují buněčnou imunitní reakci, což se může indikovat v imunoinduktivní fázi 8 až 11 procentním vzrůstem hodnoty RCF a 10 až 12 procentním vzrůstem hodnoty CT.
Při srovnání účinnosti sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se sloučeninami označovanými TEI-3096, popsanými v publikaci Drugs of the Future/1984, 9, 591/ je rozdíl založen na skutečnosti, že TEI-3096 aktivují pouze potlačované buňky T, zatímco sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, podporují aktivitu T-umrtvovacích lymfocytů /T-killer lymphocytes/ a aktivitu tak zvané buňky lymfocyt-K, čímž se zvyšuje cytotoxická kapacita celulárního imunizačního systému.
Také se připravují farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl ve směsi se vhodnými pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro výrobu prostředků působících na imunitní systém. Tak se může zavádět vakcina a sloučenina obecného vzorce I různými způsoby do organismu. Může se také používat sloučeniny obecného vzorce I ve formě vnesené do vakciny.
-6CZ 278709 B6
Následující příklady praktického provedení vynález však neomezuj í.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, kolísá v širokých mezích. Denní parenterální množství je obecně přibližně 0,1 až 30 mg/kg a s výhodou přibližně 0,3 až 15 mg/kg a především přibližně 1 až 2 mg/kg hmotnosti vepře. Účinná látka se může s výhodou vnášet do vakcin a vstřikovat do svalu. Shora uvedené dávky jsou však pouze informativního charakteru a podávané dávky mohou být jak větší tak menší než shora uvedeno.
Příklad 1
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrát
Do roztoku 224 g hydrogenuhličitanu sodného v 2 500 ml vody se vnese 24,9 g (0,1 mol) 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo -[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a usuší se. Tak se získá 17,2 g 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu ve výtěžku 75 %, o teplotě tání 146 až 148 °C.
C7H13N4°5S = 265,266
| Elementární analýza | Vypočteno: | Nalezeno: |
| C | 31,70 % | 32,68 % |
| H | 4,64 % | 4,70 % |
| N | 21,12 % | 20,69 % |
| S | 12,90 % | 12,18 % |
Příklad 2
8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b]thiazinhydrogenkarbonátdihydrát
Zpracuje se 26,3 g /0,1 mol/ 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido-[2,1-b]thiazinhydrobromidu způsobem podle příkladu 1. Tak se získá 17 g žádané sloučeniny ve výtěžku 70 %, o teplotě tání 196 až 198 °C.
C8H15N4°5S = 279<293
| Elementární analýza | Vypočteno: | Nalezeno: |
| C | ' 34,40 % | 35,65 % |
| H | 5,41 % | 5,52 % |
| N | 20,06 % | 19,57 % |
| S | 11,48 % | 11,32 % |
Přiklad 3
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidindiacetát
Míchá se 5,3 g /0,02 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-7CZ 278709 B6 thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrokarbonátdihydrátu octové po dobu šesti hodin. Roztok se odpaří, suspendují v ethanolu, suspenze se zfiltruje a získá 3,6 g žádané sloučeniny ve výtěžku 59,5 158 až 160 °C.
v 30 ml kyseliny zbylé krystaly se vysuší se. Tak se %, o teplotě tání C11H18N4°4S = 320,351
| Elementární analýza | Vypočteno: | Nalezeno: |
| C | 43,70 % | 43,68 % |
| H | 6,00 % | 5,97 % |
| N | 18,53 % | 18,17 % |
| S | 10,60 % | 10,56 % |
Příklad 4
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-aJpyrimidinhydrobromid
Směs 10,21 g /0,1 mol/ 2-aminothiazolinu, 6,61 g /0,.1 mol/ dinitrilu kyseliny malonové, 10,12 g /0,1 mol/ trimethylaminu a 125 ml ethanolu se nechává reagovat při teplotě místnosti po dobu dvou dní. Reakční směs se vyčeří a hodnota pH se nastaví na 6 přidáním 48 % bromovodíku za chlazení ledovou vodou. Tak se získá 18 g 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu ve výtěžku 72 %, ó teplotě tání nad 300 °C.
CgH9BrN4S = 249,136
| Elementární analýza | Vypočteno: | Nalezeno: |
| C | 28,93 % | 29,23 % |
| H | 3,64 % | 3,70 % |
| N | 22,49 % | 22,46 % |
| S | 12,87 % | 12,85 % |
| Br~ | 32,07 % | 32,30% |
Příklad 5
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiolo-[5,2-a Jpyrimidin
Směs 10,21 g /0,1 mol/ 2-aminothiazolinu, 6,61 g /0,1 mol/ dinitrilu kyseliny malonové a 200 ml dimethylaformamidu se nechává reagovat při teplotě 155 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vyčeří se a odpaří se. Olej ovitý zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a zfiltruje se. Tak se získá 5,1 g 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinu ve výtěžku 30 %, o teplotě tání nad 300 ’C.
C6H8N4S = 168,213
| Elementární analýza | Vypočteno: | Nalezeno: |
| C | 42,84 % | 42,81 % |
| H | 4,79 % | 4,69 % |
| N | 33,31 % | 33,29 % |
| S | 19,06 % | 19,03 % |
-8CZ 278709 B6
Výsledky stimulačního působení 7-amino-5-imino-2,3-dihydro5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu /EGIS číslo 4523/ na imunogenitu virových vakcin IBR, Marek, New Castle, na hovězí adeno a tóga /BVD/.
Vliv různých dávek sloučeniny, připravené podle příkladu 3, a označované jako sloučenina EGIS číslo 4523, smísené s jednotlivými vakcinami se zkouší na modelových zkouškách prováděných částečně na myších, částečně na kuřatech; v časových intervalech, uvedených v tabulkách 3 a 4, se odebírají krevní vzorky zkoušených zvířat a stanovují se reakce in vitro (LST, RCF, CT, PHA) separovaných leukocytů a množství protilátek zjistitelných v krevním seru (VN, HAG).
V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty^ LST, RCF, CT získané s IBR (Boviphyl-IBR), s virem Bivalent Bovin Adenovirus a s vakcinami Védévac. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky vztahující se k vakcině Marek a k vakcině La Sota (proti drůbežímu moru).
Z výsledků lze vyvodit tyto závěry:
Přidání 0,5 mg/myš sloučeniny EGIS číslo 4523 do vakcin IBR, Adeno a Védévac zvyšuje' hodnoty LST o 10 - 10 - 12 % a hodnoty
RCF o 11 - 7 - 8 %, zvyšuje cytotoxickou kapacitu lymfoidních buněk o 12 - 9 - 9 % ve srovnání s hodnotami u kontrolních zvířat (ošetřených pouze vakcinami).
Množství viry neutralizujících protilátek se jeví v krevním séru čtyřnásobné u vakcin IBR a dvojnásobné v případě vakcin Adeno.
Sloučenina EGIS číslo 4523 (v dávce 3mg/kůře) ve směsi s vakcinami Marek a Phylavac zvyšuje hodnotu LST (8 - 8 %), dále také hodnotu RCF (11 - 10 %) a zvyšuje cytotoxickou kapacitu o 8 až 18 %.
Jednotlivé zkratky, použité v tomto příkladě, mají následující význam:
CT cytotoxická reakce RCF vývoj imunoroset
LST lymfocytová stimulační zkouška sloužící ke stanovení hodnoty buněčné imunity
PHA zkouška fytohemagglutinace sloužící k výzkumu transformace blastů, to znamená podobně jako zkouška LST sloužící ke stanovení buněčné imunity
VN virová neutralizační zkouška
HAG hemagglutinační zkouška
-9CZ 278709 B6 á
Tabulka 3
Výsledky získané za použití IBR - Adeno - Védévac vakcin
| Vakcína | Skupina | Počet myší | Dávka sloučeniny EGIS mg/myš | LST | RCF | CT | ||||
| týden 1. | 2. | 3. i | 4. | 5. | ||||||
| IBR | a | 50 | 0,1 | 7-20 | 5-17 | 5 | 4 | 4 | 1 | 4 |
| inaktiviváno | b | 50 | 0,5 | 6-26 | 11-26 | 4 | 6 | 18 | 6 | 2 |
| (0,2 ml/myš) | c | 50 | - | 8-16 | 5-15 | 0 | 0 | 5 | 3 | 1 |
| Adeno | a | 50 | 0,1 . | 5-17 | 6-16 | 1 | 1 | 3 | 14 | 0 |
| inaktivováno | b | 50 | 0,5 | 7-26 | 9-23 | 2 | 6 | 8 | 3 | 0 |
| (0,2 ml/myš) | c | 50 | - | 9-16 | 5-16 | 0 | 0 | 3 | 7 | 0 |
| týden | 1. | 2. | 4. | 8. | 12. | |||||
| Védévac | a | 50 | 0,1 | 6-21 | 9-19 | 1 | 9 | 8 | 7 | 0 |
| zeslabeno | b | 50 | 0,5 | 9-27 | 11-26 | 4 | 9 | 9 | 11 | 2 |
| (0,2 ml/myš) | c | 50 | - | 6-17 | 5-18 | 1 | 3 | 3 | 1 | 0 |
| Hodnoty | pro LST a | RCF | představují výsledky | za 1. až | 5. | týden |
Tabulka 4
Výsledky získané s vakcinami Marek a Phylavac
| Vakcina | Skupina | Počet kuřat | Dávka sloučeniny EGIS mg | LST | RCF | 2. | CT 3. | 4. | 5. | |
| týden | 1. | |||||||||
| Marek | a | 50 | 1 | 3-16 | 4-17 | 0 | 0 | 6 | 0 | 2 |
| b | 50 | 3 | 5-22 | 5-26 | 0 | 5 | 27 | 10 | 1 | |
| c | 50 | - | 2-14 | 4-15 | 0 | 0 | 9 | 1 | 4 | |
| Phylavac | a | 50 | 1 | 5-19 | 3-18 | 0 | 0 | 9 | 9 | 1 |
| b | 50 | 3 | 5-23 | 5-25 | 0 | 1 | 11 | 11 | 3 | |
| c | 50 | - | 4-15 | 2-15 | 0 | 3 | 3 | 2 | 1 |
Vysvětlivky stejné jako u tabulky 1
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy kondenzovaných pyrimidinových derivátů obecného vzorce I /R/r kde znamenáA skupinu vzorce-ch2-ch2-, -CH=CHR atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, r 0,1,2,3 nebo 4, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a hydrátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde A, R a r mají shora uvedený význam, s dinitrilem kyseliny malonové vzorce IIINC - CH2 - CN (III) a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinou, nebo se uvolňují volné zásady obecného vzorce I z adičních solí s kyselinami, nebo se převádějí sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami na hydráty.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU551286A HU197913B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives |
| CS8710090A CZ278692B6 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-29 | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8902398A2 CS8902398A2 (en) | 1990-09-12 |
| CZ278709B6 true CZ278709B6 (en) | 1994-05-18 |
Family
ID=25746666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892398A CZ278709B6 (en) | 1986-12-30 | 1989-04-18 | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ278709B6 (cs) |
-
1989
- 1989-04-18 CZ CS892398A patent/CZ278709B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS8902398A2 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102680B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi | |
| AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| FI112079B (fi) | 2-(2-amino-4-okso-tetrahydropyrido[2,3-d]-pyridiini- ja pyrimido[5,4-b][1,4]tiatsin-6-yyli)etyyli-4-metyylitien-2-yyli-L-glutamiinihappojohdannaisia | |
| BR112015000615B1 (pt) | Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| CN103717593A (zh) | 调节激酶的组合物和方法 | |
| PL124515B1 (en) | Process for preparing novel complex compounds of 6-substituted 9-/hydroxyalkyl/purines | |
| RU2017741C1 (ru) | Способ получения имидазопиридазинов | |
| KR900003499B1 (ko) | 퀴놀린계 화합물, 그의 제조방법 및 그 화합물을 약효성분으로 함유하는 항암제 | |
| CS264290B2 (en) | Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine | |
| US6670371B2 (en) | Certain pyrrolopyridine derivatives: novel CRF1 specific ligands | |
| FI86637B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat. | |
| US5786359A (en) | N9 alkyl or aralkyl derivatives of 7, 8-disubstituted guanines | |
| NO180194B (no) | 6-[X-(2-hydroksyetyl)aminoalkylÅ-5,11-diokso-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-cÅisokinoliner og anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samt medikament inneholdende slike kinoliner | |
| CZ278709B6 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives | |
| EP0004173B1 (en) | 2,3-dihydroimidazo (1,2-c) pyrimidines, their preparation, formulations containing them and their use as pharmaceuticals | |
| CZ278692B6 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives | |
| IE50098B1 (en) | Thiazolo(2,3-b)benzo(and azabenzo)thiazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05125059A (ja) | ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物 | |
| NL8403181A (nl) | 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
| EP0073490B1 (en) | Dihydrothiazole-purines | |
| US4318925A (en) | 4-Homoisotwistane derivatives | |
| SU1553012A3 (ru) | Способ получени производных 9-(2-пропоксиметил)гуанина | |
| JP2541999B2 (ja) | 置換キノキサリンおよびそれらを含有する医薬組成物 | |
| CN109651362B (zh) | 一种苦马豆素衍生物及其制备方法和应用 |