CZ232297A3 - Způsob vytváření souborů syntetických molekulárních konstruktů a určování struktury a vývoj sloučenin tímto způsobem - Google Patents
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Description
Oblast techniky
Vynález se zabývá způsobem vytváření souboru m x n různých chemických sloučenin, přičemž uvedené sloučeniny jsou odlišné vždy | alespoň jedním strukturním prvkem, který se volí ze skupiny aminů r ! a ketonů a jejichž kostra se volí ze skupiny aminimidů, imidazolonú, sulfonylaminimidů a fosfonylaminimidů. Testováním jejich vlastností je možno vyvíjet požadované sloučeniny, přičemž rychlým získáváním dat z testovacích postupů se dosáhne značného urychlení získání sloučenin s optimálními vlastnostmi pro požadovanou aplikaci.
Í Dosavadní stav techniky
Objevování nových molekul se tradičně soustředilo do dvou is širokých oblastí, a to biologicky aktivních molekul, používaných jako léčiva pro léčení život ohrožujících onemocnění, a nových materiálu, používaných v komerčních aplikacích s vysokou technologickou úrovní. V obou oblastech používala strategie objevování nových molekul dvou základních operací: (i) více či méně náhodný výběr
2o kandidáta molekuly, připraveného buď pomocí chemické syntézy nebo izolovaného z přírodních zdrojů a (ii) testování tohoto kandidáta na li ' | požadovanou vlastnost nebo vlastnosti. Tento cyklus objevování se donekonečna opakuje, dokud se nezjistí molekula s požadovanými vlastnostmi. Ve většině případů patřily typy molekul vybrané pro testování do poměrně úzce definovaných chemických tříd. Tak například při objevování nových peptidových hormonů se používala * ' práce s peptidy; při objevování nových léčivých steroidů se pracovalo se steroidními jádry; objevování nových povrchů pro používání při • · ♦ · • · · · • · ·«« ·
9
-2výrobě počítačových čipů nebo senzorů pracovalo s anorganickými materiály apod. (například viz. R. Hirschmann, Angew. Chem., Int. Ed.
, in Engl. ,1991, 30, 1278 - 1301). V důsledku toho bylo objevování nových funkčních molekul, které již k nějakému účelu existují v s přírodě, spoléhající se převážně na Štěstí, značně časově náročné, pracné a nepředvídatelné a vyžadovalo vysoké náklady.
Dále se popisuje krátký výčet strategií a taktik, používaných při objevování nových molekul. Důraz se klade na biologicky zajímavé molekuly. Jak se však uvádí dále, při objevování molekul a při vývoji io materiálů, které mohou sloužit jako nové materiály pro aplikace s vysokou technologickou náročností, jsou technické problémy.
Moderní teorie biologické účinnosti uvádějí, že „racionálním“ přístupem, ale i screeningem náhodně vybraných sloučenin,, se nedávno objevil hybridní přístup k objevování, léčiv, založený na is použití kombinační chemie pro vytvoření velkých knihoven náhodně vytvořených chemických struktur, které se testují na specifické biologické účinky (Brenner, S. a Lerner, R. A., Proč. Nati. Acad. Sci.
USA, 1992, 89, 5381).
Většina počátečních struktur, které se při „racionálním“ návrhu 20 léčiv používaly, jsou přirozené polypeptidové ligandy receptorů nebo enzymů. Většina polypeptidových ligandů, zvláště malých, je ve fyziologických kapalinách relativně nestabilní pro vysokou tendenci peptidové vazby podléhat snadno v kyselém prostředí a nebo v přítomnosti peptidáz hydrolýze. Tyto ligandy jsou tedy již z podstaty ve farmakologickém smyslu horší než nepeptidové sloučeniny a jako léčiva jsou nevýhodné. Dalším omezením malých peptidů jako léčiv je jejich nízká afinita k akceptorům ligandů. Tento jev je v ostrém kontrastu k afinitě, kterou mají velké skládané polypeptidázy, například proteiny, pro specifické akceptory, například receptory nebo enzymy, a která může být v subnanomolárním rozmezí. Aby se peptidy staly účinnými léky, musí být transformovány na nepeptidové φ « ί
I organické struktury, tj. peptidy napodobující, které se pevně vážou s výhodou v nanomolárním rozmezí, které mohou odolávat chemickým a biochemickým důsledkům koexistence s biologickými kapalinami.
Ačkoliv již bylo při návrhu peptidy napodobujících sloučenin 5 dosaženo pokroku, nebylo dosud definováno obecné řešení problému přeměny struktury polypeptid - ligand na peptid napodobující strukturu. V současnosti se „racionální“ navrhování peptidy • napodobujících sloučenin provádí na základě již existujících sloučenin, j S použitím velkého množství cyklů nový návrh - syntéza - screening byly přeměněny peptidové ligandy náležející k určité biochemické třídě přeměněny skupinami organických chemiků a farmakologú na specifické peptidy napodobující sloučeniny; ve většině případů se však výsledky v jedné biochemické oblasti, jako je například návrh inhibitoru peptidáz s použitím enzymového substrátu jako vodítka, is nedají převést do jiné oblasti, jako je například návrh inhibitoru ►
tyrozinkinázy s použitím substrátu pro kinázu jako výchozí látky, x V mnoha případech obsahují peptidy napodobující sloučeniny vytvořené z výchozí peptidové struktury z použití „racionálního“ přístupu nepřirozené aminokyseliny. Mnoho z těchto napodobujících
2o látek má některé nevýhodné vlastnosti nativních peptidů (které obsahují také α-aminokyseliny) a pro použití jako léky nejsou tedy výhodné. Nedávno byl popsán základní výzkum v oblasti použití nepeptidových koster, jako jsou např. steroidní nebo cukerné struktury, pro ukotvení specifických skupin vázajících se na receptor | 25 v pevném geometrickém uspořádání (viz např. Hirschmann, R. a další, ‘ J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9699 - 9701; Hirschmann, R. a další, J.
Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9217 - 9218); úspěch tohoto přístupu se však teprve očekává.
Ve snaze o urychlení identifikace vůdčích struktur a rovněž
3o identifikace použitelných kandidátů na léčiva screeningem náhodně vybraných sloučenin byly vyvinuty automatické metody vytváření
-4• l i 1 0 · · · · · . · * · ·· · i··· • * é 0 v » ♦ ··· ·
0 110 000 • 0000 00 ·♦♦ · · *· i
velkých kombinačních knihoven peptidu a určitých typů látek napodobujících peptidy, nazývaných „peptoidy“, u kterých se provádí screening na požadovanou biologickou účinnost (viz Gordon, Ε. M. a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 1385 - 1401). Například metoda: H.
M. Geysen, (Bioorg. Med. Chem. Letters, 1993, 3, 397 - 404; Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3998) používá modifikace Merrifieldovy syntézy peptidů, při které se připojí zbytky C-koncové aminokyseliny syntetizovaných peptidů na částice pevného nosiče ve | tvaru polyethylenových tyčinek; tyto tyčinky reagují jednotlivě nebo »· io společně takovým postupem, aby bylo dosaženo zavedení dalších zbytků aminokyselin, které vytvářejí požadované peptidy. Potom se provádí screening peptidů na aktivitu bez jejich odstraňování z tyčinek. Houghton, (Proč. Natí. Acad. Sci. USA 1985, 82, 5131; Eichler, J. a Houghton, R. A. Biochemistry, 1993, 32, 1035 - 11041, a is US patent No. 4,631,211) používá jednotlivých polyethylenových sáčků („čajových sáčků“), obsahujících C-koncové aminokyseliny navázané na pevný nosič. Ty se mísí a reagují s požadovanými aminokyselinami s použitím technik syntézy na pevné fázi. Vyprodukované peptidy se potom jednotlivě izolují a testují. S. P; A.
Fodor a další, (Science 1991, 251, 767) popsal světlem řízenou prostorově adresovatelnou paralelní syntézu peptidů na silikonové membráně s cílem vytvořit velké soubory adresovatelných peptidů, které mohou být přímo testovány na vazbu k biologickým cílům. Tito pracovníci rovněž vyvinuli metody rekombinantní DNA/genetického inženýrství pro expresi velkých peptidových knihoven na povrchu fágů t (Cwirla a další, Proč. Natí. Acad. Sci. USA 1990, 87, 6378; Barbas a další, Proč. Natí. Acad. Sci. USA, 1991, 881, 7978 - 7982).
Při dalším kombinačním přístupu využívali V. D. Huebner a D. V. Santi (US patent No. 5,182,366) funkcionalizovaných polystyrénových
3o kuliček rozdělených do částí, z nichž každá byla acylovaná požadovanou aminokyselinou; částí obsahující kuličky byly spolu smíseny, a potom rozděleny opět do Částí, z nichž každá byla
- 5 « »· * » • v · · ···· • « ί ♦ » · ·· v · v ♦ · · · · · · • t · * · · «· · · I» ·» vystavena acylaci druhou požadovanou aminokyselinou za vytvoření dipeptidů s použitím technik syntézy peptidů na pevné fázi. Použitím tohoto syntetického schématu byly ve stejných množstvích produkovány exponenciálně stoupající počty peptidů, u kterých byl potom odděleně prováděn screening na požadovanou biologickou aktivitu.
Zuckermann a spolupracovníci (například viz Zuckermann a další, J. Med. Chem, 1994, 37, 2678 - 2685 a Zuckermann a další, Int. J. Peptide Proteins Res., 1992, 91, 1) vyvinuli také podobné metody iq syntézy peptidových knihoven a použili těchto metod pro automatizaci modulárního syntetického chemického postupu pro vytvoření knihoven N-alkylglycinových peptidových derivátů, nazývaných „peptoidy“, které byly testovány na aktivitu proti různým biochemickým cílům. (Viz také Symon a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 9367.) Nedávno
Ί5 byly popsány kódované kombinační chemické syntézy (Brenner, S. a Lerner, R. A., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 5381; Barbas, C. F. a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4457 - 4461; viz také Borchardt, A. a Still, W. C. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 373 - 374; Kerr, J. a další, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2529 - 2531).
M. J. Kurth a jeho skupina (Chen, C. a další, J. Am. Chem. Soc.,
1994, 116, 2661 - 2662) aplikovali strategie organické syntézy pro vyvinutí nepeptidových knihoven, syntetizovaných ve více krocích ná polymerním nosiči. Ačkoliv metoda ukazuje použití standardní organické syntézy při aplikaci a vývoji chemických knihoven, podmínky syntézy jsou limitovány kompatibilitou s pevným nosičem.
Vývoj substrátů nebo nosičů pro použití při separacích se zabýval buď polymerizací/zesítěním monomerních molekul za různých podmínek pro vytvoření materiálů jako jsou kuličky, gely nebo filmy, nebo chemickou modifikací různých komerčně dostupných materiálů, jako například sulfonací polystyrénových kuliček, pro vytvoření požadovaných nových materiálů. Ve většině případů byly nosné
-6 ·· » • « v ·» «»* « 9« · ···· * « a a · · · · ♦ · • a · a · · · « «* aaa ·» * · materiály podle stavu techniky vyvinuty pro provádění konkrétních separací nebo typů separací a mají tedy omezenou použitelnost.
__ Mnoho těchto materiálů je nekompatibilních s biologickými makromolekulami, například silikagel s reverzní fází, používaný často pro provádění vysokotlaké kapalinové chromatografie, může denaturovat hydrofobní proteiny a jiné polypeptidy. Navíc se mnoho nosičů používá za podmínek, které nejsou kompatibilní s citlivými biomolekulami, jako jsou proteiny, enzymy, glykoproteiny apod., které jsou snadno denaturovatelné a citlivé na extrémní hodnoty pH. Další io nesnáz při separacích prováděných s použitím těchto nosičů spočívá v tom, že výsledky separací jsou často závislé na Šarži použitého nosiče, to znamená, že jsou nereprodukovatelné. Nedávno bylo použito velké množství povlaků a materiálů vytvářejících kompozity pro modifikaci komerčně dostupných materiálů na materiály; se zlepšenými vlastnostmi; úspěšnost tohoto přístupu se však teprve očekává.
Jestliže je chromatografický nosič opatřen molekulami, které se specificky váží se složkou komplexní směsi, tato složka se ze směsi oddělí a může být následné uvolněna změnou experimentálních
2o podmínek (například pufru, přísnějšími podmínkami apod.). Tento typ separace se vhodně nazývá „afinitní chromatografie“ a zůstává extrémně účinnou a široce rozšířenou separační metodou (viz Perr, E. S. v Techniques of Chemistry, díl 12 (J, Wiley) a May, S. W. v Separations and Purification, 1978, 3. vydání). Tato metoda je zcela jistě mnohem selektivnější než tradiční chromatografické metody, například chromatografie na oxidu křemičitém, oxidu hlinitém, oxidu křemičitém nebo hlinitém potaženém uhlovodíky s dlouhým řetězcem, polysacharidy nebo jiných typech kuliček nebo gelů, které pro zachování své maximální separační účinnosti musí být používány za podmínek poškozujících biomolekuly, např. podmínek používajících vysokého tlaku, organických rozpouštědel a jiných denaturačních činidel apod. (viz například Stewart, D, J., a další, J. Biotechnology • * · » » ·♦ *«* « .·
-7 ·· ·
1989, 11, 253 - 266; Brown, E., a další, Int. Symp. Affinity Chromatography & Molecular Interacfíons, 1979, 86, 37 - 50).
Vývoj účinnějších separačních technologií výrazně závisí na průlomech v oblasti vědy o materiálech, zvláště při návrhu a konstrukci materiálů, které mají schopnost rozpoznávat specifické tvary molekul za experimentálních pomínek zachovávajících podmínky, které se nacházejí ve fyziologickém prostředí, tj. tyto experimentální podmínky musí zahrnovat vodné médium, jehož teplota a pH jsou blízké fyziologickým úrovním a které neobsahuje žádnou z látek známých jako poškozující nebo detanurující biomolekulu. Konstrukce těchto „inteligentních materiálů často zahrnuje zavádění malých molekul schopných specificky rozpoznávat jiné materiály na povrchy existujících materiálů, například ve formě filmů, gelů, kuliček apod., širokou škálou chemických modifikací; alternativně se molekuly schopné rozpoznávat jiné molekuly konvertují na monomery a používají se pro vytváření „inteligentních materiálů polymerizačními reakcemi.
Pokroky ve schopnosti syntetizovat velké množství peptidů umožnily vytvořit velké soubory kombinací mikroprostředí, v rámci kterých mohou za stejných podmínek reagovat rozdílné proteiny. Kauvar (US patent 5,340,474) vyvinul chromatografickou metodu pro získávání ligandů s požadovanou aktivitou specifickou pro vybrané členy souboru analytů poskytnutím maximální různorodosti při výběru těchto ligandů. Klíčem k této technologii je použití průtokové 96 jamkové destičky vhodné pro testování velkého počtu paralelních vzorků. Jejich ligandy založené na krátkých peptidech jako jsou analogy paratopú (nebo „paralogy“) obsahují oddělovací N-koncovou aminokyselinu používanou pro navázání na sorbent. C-konec se přikryje amidovou skupinou. Díverzita se potom vytvoří použitím hydrofobních aminokyselin, enantiomerních aminokyselin, pozitivně nabitých, negativně nabitých a neutrálních (hydřofiiních) zbytků stejně • I . · ♦ · · · ·»·· « · · · · « · ···· · • « ··· · · * . g ···· · ·· ··· ·· ·* jako vnitrořetězcovou cyklizaci za vytvoření disulfidových vazeb mezi cysteinovými zbytky. Protein se potom nanese na každou kolonu na sorbent. a proteiny, které se váží na chromatografické sorbenty se eluují, potom shromažďují do druhé předem ošetřené mikrotitrační destičky (Benedek, K. a další, J. Chromatography, 1992, 627, 51 - 61). Sady paralogú se konstruují systematickou obměnou pěti nezávislých parametrů odvozených z literatury popisující strukturu proteinů: 1. hydrofobní index; 2. izoelektrický bod odvozený z celkového náboje zprůměrováním hodnot pKa ionizovatelných postranních řetězců v roztoku při pH 7; 3. hydrofobní moment; 4. analogický laterální dipólový moment; 5. faktor zvlnění, definovaný jako míra rozptylu distribuce objemných postranních řetězců podél šroubovicové kostry (viz Villar, H. O. a Kauvar, L. M., FEBS Letters, 1994, 349, 125 -130) a sledují se definované reprodukovatelně soubory křížových reakcí, které představují rozlišovací spektra primárního antigenu a jeho analogů s použitím imunotestu nebo molekulárních analogů proti skupinám protilátek (Cheung, Ρ. Y. K,, a další, Analytica Chimica Acta, 1993,283,181 - 192).
Definice
Vynález popisuje systém pro návrh, syntézu a použití logicky uspořádaných souborů synteticky vyprodukovaných molekul, nazývaných „molekulární konstrukty“ (molecular constructs) ze strukturních prvků takovým způsobem, že soubor molekulárních konstruktů má konstantní strukturní prvek a variabilní strukturní prvek. Definice jsou uvedeny dále.
„Konstrukt“ (construct) je molekula, která je členem souboru molekul obsahujících společný konstantní strukturní prvek a společný variabilní strukturní prvek.
„Soubor“ (array) je logické uspořádání umístění molekulárních konstruktů v karteziánských souřadnicích.
• · · · • * ♦· • · · · * · • * * „Vazba“ (bond) nebo „chemická vazba“ (Chemical bond) se používá pro popis skupiny elektronů, sdílených mezi dvěma atomy.
Tento termín rovněž označuje iontovou, kovalentní nebo jinou přitažlivou sílu mezi dvěma atomy.
• ·'·· „Stavební blok“ (building block) je jakákoliv molekula použitelná při sestavování molekulárního konstruktu.
Termíny „fragment“ nebo „prvek strukturní různorodosti“ (structural diversity element) označují společný proměnlivý strukturní prvek molekulárního konstruktu.
„Jádro molekuly“ (molecular core) je společný konstantní strukturní prvek molekulárního konstruktu.
„Prostorová adresa“ (spatial address) je poloha v souboru definovaná jednoznačně karteziánskými souřadnicemi.
„Podsoubor“ (sub-array) je skupina prostorových adres uvnitř 15 daného souboru obsahující takové molekulární konstrukty, které mají společné jádro molekuly a vzájemně se od sebe liší žádnou (0) nebo jednou (1) změnou ve fragmentu.
^Relativní adresa“ (relative address) označuje umístění uvnitř souboru nebo podsouboru porovnatelné s libovolně zvolenou adresou
2o a lišící se žádnou (0, zero) nebo jednou (1, one) změnou ve společném proměnném strukturním prvku.
„Operátor“ je současná a/nebo shodná změna stavu alespoň dvou prostorových adres u jednotlivých buněk v souboru nebo podsouboru, která má za následek strukturní změnu alespoň jednoho molekulárního konstruktu v souboru. Operátorem v rámci tohoto vynálezu může být zvláště reakce alespoň jednoho místa na jádře molekuly, které je schopno stát se prvkem strukturní různorodosti nebo poskytnout připojení pro prvek strukturní různorodosti pro přidání nebo změnu strukturního motivu jádra. Další operátory, které mohou být v rámci patentu provedeny, zahrnují bez omezení: přídavek ,»·· . ·· • · ··
• *. » reagencií nebo rozpouštědel; protokoly kontroly jakosti, jako je plynová chromatografie, HPLC, hmotnostní spektrometrie, infračervená spektroskopie, ultrafialová spektroskopie, nukleární ' ” magnetická rezonance, fluorescenční spektroskopie, stanovení teploty 5 tání, hmotnostní bilance, spalovací analýza a tenkovrstvá chromatografie; biologické a enzymologické testy jako je ELISA, spektroskopické inhibiční testy, testy na kotoučích a testy vazebné afinity; mechanické pohyby nebo manipulace; Časový průběh, který zahrnuje časové prodlevy a odpařování; zahříváni a chlazení;
opakování předchozích kroků při syntéze; ředění a rozplňování produktů ve formě vhodné pro účel návrhu.
Podstata vynálezu
Vynález se zabývá souborem m χ n různých chemických sloučenin, kde každá z uvedených sloučenin má alespoň jeden prvek strukturní různorodosti, zvolený ze skupiny zahrnující;
a struktura kostry se volí ze skupiny;
o
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Vynález se dále zabývá souborem m x n různých chemických sloučenin, kde každá ze sloučenin má alespoň jeden prvek strukturní
.... , různorodosti definovaný výše, a kde strukturou kostry může být chemická molekula, která má alespoň 3 atomy uhlíku a alespoň dvě s místa na molekule schopná podléhat reakci měnící strukturu, obvykle přídavkem jiných molekul k místu schopnému reagovat za vytvoření nebo připojení prvku strukturní různorodosti. Ještě dále se vynález zaměřuje na soubor n x m chemických sloučenin nazývaných molekulární konstrukty, kterému je vlastní logické uspořádání io molekulárních konstruktů, obsahující alespoň jeden k x I podsoubor uvnitř souboru, přičemž každý podsoubor se skládá z
a) alespoň k . I molekulárních konstruktů se společným jádrem molekuly a odlišujících se od jiných k . I molekulárních konstruktů v podsouboru alespoň jednou změnou prvku is strukturní různorodosti, připojeného na jádro molekuly; a
b) každý podsoubor uvnitř souboru je ve vztahu ke všem dalším podsouborúm, ve kterých se v každém podsouboru vyskytuje alespoň jedna změna v prvcích strukturní různorodosti.
Soubor výše uvedených chemických sloučenin zahrnuje takové 2o situace, kde n, m, k a I jsou vždy celá čísla větší než 1.
Výše uvedené soubory chemických sloučenin mohou být také zaměřeny na takové situace, kde n > 5 a m > 1, nebo n > 10 a m > 1, nebo dokonce kde n > 5 a m > 5. Konkrétní celá čísla použitá pro n a m nejsou kritická a mohou být volena v závislosti na požadovaném tvaru souboru.
Výše definovaný soubor chemických sloučenin je také zaměřen na soubory, ve kterých m vynásobeno n je větší než 10, větší než 20, větší než 100, větší než 200, větší než 500, větší než 1000 nebo dokonce větší než 5000. Konečný počet může být opět jakýkoliv
3o násobek zvolených hodnot man.
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Ještě dále se předkládaný vynález zaměřuje na soubor n x m chemických sloučenin nazývaných molekulární konstrukty s logickým _ , uspořádáním molekulárních konstruktů, který obsahuje alespoň jeden podsoubor k x I uvnitř souboru, přičemž každý podsoubor se skládá z
a) alespoň k . I molekulárních konstruktů se společným jádrem molekuly a odlišujících se od jiných k . I molekulárních konstruktů v podsouboru alespoň jednou změnou prvku strukturní různorodosti, připojeného na jádro molekuly; a
b) každý podsoubor uvnitř souboru je ve vztahu ke všem .dalším
10. podsouborům, ve kterých se v každém podsouboru vyskytuje alespoň jedna změna v prvcích strukturní různorodosti; a
c) kde každý molekulární konstrukt je ve stejné vzdálenosti od alespoň dvou molekulárních konstruktů, které s ním sousedí.
Výhodným souborem je takový soubor, definovaný is bezprostředně výše, kde n a m jsou větší než 3 a chemické sloučeniny jsou obklopeny ze čtyř stran čtyřmi sousedními dalšími chemickými sloučeninami ve stejné vzdálenosti.
Předkládaný vynález také zahrnuje soubory n x m chemických sloučenin nazývaných molekulární konstrukty, s logickým uspořádáním
2o molekulárních konstruktů, který obsahuje alespoň jeden podsoubor k x I uvnitř souboru, přičemž každý podsoubor se skládá z
a) alespoň k . I molekulárních konstruktů se společným jádrem molekuly a odlišujících se od jiných k . I molekulárních konstruktů v podsouboru alespoň jednou změnou prvku strukturní různorodosti, připojeného na jádro molekuly; a
b) každý podsoubor uvnitř souboru je ve vztahu ke všem dalším podsouborům, ve kterých se v každém podsouboru vyskytuje alespoň jedna změna v prvcích strukturní různorodosti; a
c) kde každý molekulární konstrukt je oddělen od všech dalších molekulárních konstruktů materiálem podložky.
- 13 4 4 4 4 4 • · » * · · » 4 » · 4 4 β·4· · ··
Materiály podložek pro výše uvedené soubory mohou být sklo, polymery, silikon nebo jiný materiál známý odborníkům v oboru.
Předkládaný vynález také zahrnuje soubor n x m x q chemických sloučenin nazývaných molekulární konstrukty, s logickým uspořádáním molekulárních konstruktů, který obsahuje alespoň jeden podsoubor k x I uvnitř souboru, přičemž každý podsoubor se skládá z
a) alespoň k . I molekulárních konstruktů se společným jádrem molekuly a odlišujících se od jiných k . I molekulárních konstruktů v podsouboru alespoň jednou změnou prvku strukturní různorodosti, připojeného na jádro molekuly; a
b) každý podsoubor uvnitř souboru je ve vztahu ke všem dalším podsouborům, ve kterých se v každém podsouboru vyskytuje alespoň jedna změna v prvcích strukturní různorodosti; a
c) kde q je celé číslo > 1 a každý soubor označený qi...qs, kde s je celé číslo > 1 se liší od dalších souborů q alespoň jednou funkcí.
Předkládaný vynález se dále týká souboru nxmxq, kde funkcí je přídavek organické struktury zvolené ze skupiny amin, aldehyd, alkohol, keton, karboxylové kyseliny, ether a epoxy, a kde funkce může nebo nemusí být analytickou technikou.
Reakce, které jsou předmětem tohoto vynálezu mohou být prováděny současně s použitím mechanického zařízení, jako jsou vícenásobné pipety připojené k zařízení a dalšími metodami známými odborníkům v oboru.
Vynález se týká logického uspořádání, vytváření a testování souborů chemické sloučeniny pro některou z celé řady aplikací, přičemž požadované vlastnosti sloučeniny mohou být měřeny a harmonizovány se specifickými uspořádanými změnami ve fragmentech používaných pro jejich vytváření. Soubor je uspořádán takovým způsobem, aby se urychlilo sestavování, maximalizovalo se ··* ♦ · *··· *«·· ' · , · · · · ♦ · ·· • · · · · · · ·♦· · · , . · · · · · ·· ·
- j4 · ···· · ·· ··· ·· ·· množství informací odvozených z testování a umožnilo se rychlé získání těchto dat z testovacího procesu. Tato metoda má velkou použitelnost při urychlení vývoje sloučenin, které mají optimální vlastnosti pro požadovanou aplikaci.
Soubory jsou vytvořeny z logicky uspořádaných a sestavených podsouborů sloučenin. Každý podsoubor se skládá z prostorově adresovatelných soustav strukturně příbuzných jednotlivých chemických sloučenin v počtu od 1 do 1012, které mají následující vlastnosti: (1) společný strukturní element kostry, označovaný zde io jako „jádro molekuly“ a (2) proměnný prvek strukturní' různorodosti, označovaný jako fragment, přičemž variace mezi jakýmikoliv dvěma sloučeninami uvnitř uvedeného podsouboru se skládá pouze z žádné (0, zero) nebo jedné (1, one) změny fragmentu. Tyto soubory mohou být naopak uspořádány takovým způsobem, aby vytvořily soubory is vyšších řádů sestávající ze soustav souborů, a testované pro získání informací týkajících se optimálních strukturních rysů dostupných pro požadovanou aplikaci.
Podsoubory jsou uspořádány takovým způsobem, že přímé porovnání sloučenin automaticky poskytne informace týkající se účinku známých fragmentů na požadovanou aplikaci stejně jako účinků na změny fyzikálních vlastností a reaktivity. Podle jednoduché teorie množin pro jakýkoli počet nezávisle proměnných prvků strukturní různorodosti n existuje n logických uspořádání souborů vyšších řádů, takže relační informace o účinku změny každého z n prvků strukturní různorodosti může být podobným způsobem získána porovnáním testovacích dat z příbuzných adres vhodně uspořádaných podsouborů.
Použitím vynálezu se dojde k rychlému určení a optimalizaci požadované biologické nebo fyzikální účinnosti. Provede se screening
2o souboru a vybere se optimální kandidát. Tento proces je možno provádět v n rozměrech pro poskytnutí obrazu absolutní souvislosti » * « « fe· • · · * « · · ♦ · »··· « · ♦ «j · · · · · · ♦ · « «·· · « ·
-15-****’ ·· *** ** ** struktury s účinností (structure activity refationship, „SAR“) kandidáta a výběr se urychluje rychlou modulární syntézou souborů použitých při testování. V. jednom hledisku je vynález v současnosti nejmocnější nástroj pro rychlou syntézu, screening a testování sloučenin na kandidáty IND. Provádění této metody je umožněno volbou fragmentů založenou výhradně na jejich schopnosti reagovat a účastnit se v procesu uspořádání.
Soubory mohou být uspořádány za vytvoření nadsouborů (super array) pro umožnění vyčerpávajícího testování. Tento přístup umožňuje rozsáhlý přehled o různých strukturách, funkčních skupinách a prostorových uspořádáních pro výzkum biologické účinnosti.
Fyzikální konstrukce souboru také dovoluje logickou a rychlou analýzu výsledků syntézy pro zajištění čistoty a kvality. Testováním řady míst uvnitř daného podsouboru je umožněno určit účinnost konstrukce, daného jádra a eliminovat takové fragmenty (tj. rozvíjení procesu při uspořádání), které neposkytují uspokojivé výsledky. Takový systém proto má schopnost učit se z předcházejících výsledků o použitelnosti daných reagencií a buď jé z dalšího použití vyloučit,
2o nebo změnit celkové podmínky pro jejich účinné zařazení do souboru. Při konečném vytváření souboru mají tedy cenu jak pozitivní tak i negativní výsledky a ve vztahu k zavádění nebo výloučení fragmentů . neexistuje žádná nejednoznačnost Dalším použitím tohoto vynálezu je umožnění připojení optimálního analytu nebo ligandu vážícího se na epitop na chromatografický nosič pro účely separace nebo čištění. Další použití vynálezu spočívá ve schopnosti vytvořit modulárním způsobem materiály, takže je umožněn jejich výběr z hlediska takových vlastností, jako je pevnost, reaktivita, stabilita nebo jakákoliv jiná požadovaná fyzikální vlastnost. Zatímco mnoho metod se spoléhá ao při podobných výzkumech na logický výběr kandidátů na fragmenty, tento způsob poskytne vytvoření a otestování všech kandidátů a tím • · ·· * · · • · « · · · > · · ···· · • · · · · · · ·
- 16 - *ββ· * ·· *·· ** *·' odstraní jakékoliv kompromisy prováděné u tradičních metod na základě omezení časového, potřebné práce a nákladů. Screeningem všech možných syntetických variant je výběr optimálního kandidáta záležitostí dat a nikoliv chemické intuice. Požadovaná afinita může být rychle optimalizována a přímo korelována s a přiřazena k jediné změně uvnitř daného podsouboru. Proto již není volba ligandu náhodným intuitivním postupem, ale zcela důvěryhodná metoda poskytující vyčerpávající data (Kauvar, L. M., US patent 5,340,474).
Vynález dále poskytuje rozvoj technologie bez mezer mezi io plánováním, rozvojem zásobování, provádění uspořádání v rámci souboru nebo podsouboru, analýzou jakosti, balením, distribucí, testováním, interpretací a iterací. Vynález poskytuje integrovaný návrh a dodávku jednotného systému chemického objevování, který použitím logiky a řízení informací nebyl dosud znám. Vynález poskytuje is obsazení všech možných prostorových adres a tím dovoluje úplnou analýzu požadovaných vlastností. Tento koncept byl rozšířen směrem k návrhu a výrobě vhodného hardware a software pro podporu integrovaného aspektu této modulární konstrukce. Logicky uspořádané soubory podle předkládaného vynálezu jsou zásadně
2o odlišné od všech dosud známých souborů. Testováním těchto souborů automatickým způsobem dojde k vytvoření úplných relačních strukturních informací, takže pozitivní výsledek poskytne: (1) informaci o sloučenině na dané prostorové adrese; (2) současné porovnání těchto informací založené na soustavě systematicky strukturních spolupůsobících činitelů; (3) schopnost získat relační strukturní informace z negativních výsledků v přítomnosti pozitivních výsledků. Všechny dosud známé postupy jsou společně zaměřené na maximalizaci strukturní rozlišnosti. Již z definice to vylučuje shromáždění maximálního množství dat. V těchto případech nemůže být z testovacích výsledků přímo získán vztah mezi jednotlivými strukturními změnami a jakýmikoliv výslednými změnami v měřitelné vlastnosti sloučenin. Způsob získávání sloučeniny s požadovanými • » ··· · « Β fyzikálními vlastnostmi s použitím metod podle stavu techniky za vedení intuicí je přinejlepším náhodný statistický proces. Pozitivní „ výsledek tedy není určen pro poskytnutí jakékoliv dodatečné informace o vztahu mezi specifickou strukturní modifikací a odpovídající změnou v požadované vlastnosti a negativní výsledek neposkytuje informaci vůbec žádnou. Způsoby podle dosavadního stavu techniky obecně vyžadují pro osvětlení jakýchkoliv relačních informací rozsáhlé další experimenty v procesu, který je nákladný, spotřebuje velké množství Času a jeho úspěch lze obtížně předpovědět.
Tyto soubory mohou být vytvářeny z rozsáhlé škály molekulárních jader, z nichž několik příkladů je uvedeno níže. Kritéria pro výběr kandidátů na jádro jsou taková, že kostra a) poskytuje místa pro přichycení alespoň dvou prvků strukturní různorodosti; b) je schopna nést tyto prvky strukturní různorodosti v řízených různých prostorových uspořádáních; c) může být konstruována rychlým a koncentrovaným způsobem.
Obecně jsou jádry molekul přímé, větvené nebo cyklické organické sloučeniny. Jádra molekul obsahuj! zvláště chemickou molekulu alespoň se třemi atomy uhlíku a alespoň dvěma místy na molekule schopnými vstoupit do reakce měnící strukturu, obvykle přídavkem dalších molekul do místa schopného reakce za vytvoření nebo připojení prvku strukturní různorodosti.
Jedním příkladem jádra molekuly je aminimidová molekula. Jde o technologii, která byla již dříve popsána.
Tyto sloučeniny je možno syntetizovat řadou způsobů od reakcí epoxidu, esteru a hydrazinu stejně jako alkylací hydrazidu, jak je ukázáno níže.
Příkladem kostry , schopné vytvořit jádro molekuly je oxazolonová molekula. Methylidenamidy se tvoří z postupných reakcí aldehydů a potom aminů s oxazolony. Tyto sloučeniny a jejich spoluvytvářející sloučeniny mohou být potom převedeny na
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- 19 Dalšími příklady jader molekul, která mohou být vytvořena analogickým způsobem jako jejich uhlíkové jsou sulfonylaminimidy a fosfonylaminimidy. s tou výjimkou, že estery sulfonátů se neúčastní reakce epoxidu a hydrazinu požadovaným způsobem.
Zatímco jako příklady, konceptu jádra molekuly je možno uvést například aminimidy, oxazolony, sulfonylaminimidiy a fosfonylaminimidy, podle vynálezu jsou možná také další jádra molekul. Dalšími příklady možných jader molekul jsou bez omezení alkaloidy, chinoliny, izochinolíny, benzimidazoly, benzothiazoly, puriny, pyrimidiny, thiazolidiny, imidazopyrazinony, oxazolopyridiny, pyrrolidiny, imidazolidony, chinolony, aminokyseliny, makrolidy, penemy, sacharidy, xanthiny, benzothiadiaziny, antracykliny, dibenzocykloheptadieny, inozitoly, porfyriny, corriny a uhlíkaté kostry geometrických pevných látek (například dodekahedran).
Pro vytvoření těchto souborů jak se popisuje výše mohou být použity reakce Diels-Alderovy, Darzenovy kondenzace glycidových esterů, Simmons-Smithovy cyklopropanace, rhodiem katalyzované karbeňové adice, Ugi a Passeriniho reakce. Použití této technologie je snadné a formát konstrukce souborů umožňuje uskutečnění většiny organických přeměn a reakčních postupů.
Prvky strukturní různorodosti mohou být stejné nebo rozdílné, mohou mít různé struktury a mohou se výrazně lišit ve svých fyzikálních nebo funkčních vlastnostech nebo mohou být stejné; mohou být také chirální nebo symetrické nebo tvořit sloučeniny, které jsou chirální nebo symetrické. Prvky strukturní různorodosti se s výhodou volí z následující skupiny:
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1) aminokyselinové deriváty vzorce (AA)n, které například zahrnují přírodní a syntetické zbytky aminokyselin (n = 1) včetně všech v přírodě se vyskytujících ct-aminokyselín, zvláště alanin, arginin, asparagin, kyselina asparagová, cystein, glutamin, kyselina glutamová, glycin, histidin, izoleucin, leucin, lyzin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, tryptofan, tyrozin; v přírodě se vyskytujících disubstituovaných mastných kyselin, jako je kyselina aminoizomáselná a izovalin apod.; různých zbytků syntetických aminokyselin, včetně α-disubstituovaných variant, sloučenin io s olefinickou substitucí v poloze a, sloučenin obsahujících deriváty, varianty nebo látky napodobující v přírodě se vyskytující postranní řetězce; přírodních a syntetických sloučenin známých jako funkčně napodobující zbytky aminokyselin, jako je statin, bestatin apod,, peptidy (n = 2 až 30), vytvořené z výše uvedených aminokyselin, jako is je angiotensinogen a třída fyziologicky důležitých produktů hydrolýzy angiotensinu stejně jako deriváty, varianty a napodobující látky vyrobené z různých kombinací a permutací všech výše uvedených přírodních a syntetických zbytků, polypeptidy (n = 31 až 70), jako je velký endothelin, pankreastatin, faktor uvolňující lidský růstový
2o hormon a lidský pankreatický polypeptid, proteiny (n > 70) včetně strukturních proteinů, jako je kolagen, funkčních proteinů jako je hemoglobin, a regulačních proteinů, jako jsou dopaminové a trombinové receptory.
2) nukleotidové deriváty ve formě (NUCL)n, které zahrnují přírodní a syntetické nukleotidy (n = 1), jako je adenozin, thymín, « gúanidin, uridtn, cytozin, jejich deriváty a řada variant a látek napodobujících purinový kruh, cukerný kruh, fosfátovou vazbu a kombinace některých nebo všech těchto prvků, nukleotidové sondy (n = 2 až 25) a oligonukleotidy (n > 25) včetně všech možných variant;
3o homo- a heterosyntetické kombinace a permutace v přírodě se vyskytujících nukleotidu; deriváty a varianty obsahující syntetické sloučeniny typu purinu nebo pyrimidinu nebo je napodobující; různé • · β » · · v
-21 látky napodobující cukerný kruh; a široká rada změněných analogů koster, včetně bez omezení fosfodiesterových, fosforthionátových, fosfordithionátových, fosforamidátových, alkylfosfotriesterových, sulfamátových, 3-thioformacetalových, methylen(methyliminových), 35 N-karbamátových, morfolinokarbamátových a peptidových analogů nukleové kyseliny.
3) deriváty uhlovodíků vzorce (CH)n, které zahrnují v přírodě se vyskytující fyziologicky účinné uhlovodíky; příbuzné sloučeniny, jako je glukóza, galaktóza, kyseliny sialové, β-D-glukosylamin a nojorimycin, io které jsou oba inhibitory glukosidázy; pseudocukry, jako je 5a-karba2-D-galaktopyranóza, který je znám jako inhibující růst Klebsiella pneumoniae (n = 1), syntetické zbytky uhlovodíků a jejich deriváty (n = 1) a všechny jejich komplexní oligomerní permutace nalézané v přírodě včetně oligosacharidů s vysokým obsahem mannózy, is známého antibiotika streptomycin (n >1).
4) v přírodě se vyskytující nebo syntetický organický motiv.
Termín „motiv“ označuje organickou molekulu, která má biologickou ’ ύ aktivitu nebo obsahuje specifickou strukturu, která má biologickou aktivitu, jako je například molekula, která má komplementární
2o strukturu k enzymovému aktivnímu místu. Termín zahrnuje kteroukoli z dobře známých základních struktur farmaceutických sloučenin, včetně farmakoforů nebo jejich metabolitů. Tyto základní struktury zahrnují βlaktamy, jako je penicilín, známý jako inhibitor biosyntézy buněčné stěny bakterií; dibenzazepiny, známé jako vázající se na receptory
CNS a používané jako antidepresivní látky; polyketidové makrolidy, známé jako vážící se k bakteriálním ribozomúm apod. Tyto strukturní motivy jsou známé jako sloučeniny, které mají specifické vazebné vlastnosti k akceptorům ligandů.
5) reporterový prvek, jako je přirozené nebo syntetické barvivo.
3o nebo zbytek schopný fotografického zesílení, který má reaktivní skupiny, které mohou být synteticky včleněny do sulfaminimidové
-22 • · »b » b · · * • · · b · to « «· · · • * · to · a · · • · * Á · · «4 · ·« V · struktury nebo reakčního schématu a mohou být připojeny pomocí skupin, aniž by byla nepříznivé ovlivněna reportérové funkčnost skupiny,. Výhodnými reaktivními skupinami jsou skupiny: amino, thio, hydroxy, karboxylová kyselina, ester karboxylové kyseliny, zvláště methylester, chlorid kyseliny, izokyanáty alkylhalogenidů, arylhalogenidy a oxiranové skupiny.
6) organická skupina obsahující polymerizovatelnou skupinu, jako je dvojná vazba nebo jiné funkční skupiny schopné uskutečnit kondenzační polymerizaci nebo kopolymerizaci. Vhodnými skupinami io jsou vinytové skupiny, oxiranové skupiny, karboxylové kyseliny, chloridy kyselin, estery, amidy, azalaktony, iaktony a laktamy. Mohou být také použity další organické skupiny, jako jsou skupiny, definované pro R a R’.
7) makromolekulám! složka, jako je makromolekulám! povrch ís nebo struktury, které mohou být připojeny k sulfaminimidovým modulům pomocí různých výše uvedených reaktivních skupin takovým způsobem, kdy vazba připojené sloučeniny k molekule ligand receptor není nepříznivě ovlivněna a aktivita interakce připojené funkční skupiny je určována nebo limitována makromolekulou.
Příklady makromolekulárních složek zahrnují porézní a neporézní anorganické sloučeniny, jako je například oxid křemičitý, oxid hlinitý, oxid zirkoničitý, oxid titaničitý apod., jak se běžně používají pro různé aplikace, jako je například chromatografické dělení s normální a reverzní fází, čištění vody, pigmenty pro barvy apod.; porézní a neporézní organické makromolekulární složky včetně syntetických složek, jako jsou kuličky styrendivinylbenzenu, různé metakrylátové kuličky, kuličky PVA apod., běžně používané pro čištění proteinů a změkčování vody a řadu jiných aplikací; přírodní složky jako je nativní a funkcionalizovaná celulóza, jako je například agaróza a chitin, membrány a dutá vlákna vyrobená z nylonu, polyethersulfonu nebo jakéhokoliv z výše uvedených materiálů. Molekulární hmotnost
-23• 99 9 9 • « * · · · « • · · · ·« • * · · · « · · • * · · « t ·· ··· ·· ·· těchto makromolekul může být v rozmezí od přibližně 1000 Daltonů až podle možností. Mohou být ve formě nanočástic (dp = 100 až 500 nm), latexových částic (dp = 100 až 500 nm), porézních nebo neporézních kuliček (dp = 0,5 až 1000 pm), membrán, gelů, makroskopických povrchů nebo funkcionalizovaných nebo potahovaných verzí a směsí. Prvkem strukturní různorodosti může také být chemická vazba na vhodnou organickou skupinu, atom vodíku, organickou skupinu obsahující vhodnou elektrofilní skupinu, jako je aldehyd, ester, alkylhalogenid, keton, nitril, epoxid apod.; vhodnou nukleofilní skupinu, jako je hydroxyl, amino, karboxylát, amid, karbaniont, močovina apod.; nebo jeden z dalších prvků strukturní různorodosti definovaný níže. Navíc se prvky strukturní různorodosti mohou spojit za vytvoření kruhu, bicykiického nebo tricyklického systému kruhu; nebo struktury, která se připojuje ke koncům opakující se jednotky sloučeniny definované předchozím vzorcem; nebo může být odděleně připojena k jiným skupinám.
Prvky strukturní různorodosti na kostře mohou být stejné nebo rozdílné a každý může mít jeden nebo více atomů ze skupiny uhlík, dusík, síra, kyslík, a jakýkoli jiný anorganický prvek nebo jejich kombinace. Prvkem strukturní různorodosti může být kyano, nitro, halogen, kyslík, hydroxy, alkoxy, thio, přímý nebo větvený alkylový řetězec, karbocyklický aryl a jejich substituované nebo heterocyklické deriváty. Prvky strukturní různorodosti mohou být v sousedních jádrech molekul různé a mít zvolené stereochemické uspořádání vzhledem k atomu uhlíku, ke kterému jsou připojeny.
Jak se zde používá, výraz alkylové skupiny s přímým nebo - větveným řetězcem znamená jakékoli substituované nebo nesubstituované acyklické síoučeniny obsahující uhlík včetně alkanu, alkenů a alkinů. Výhodné jsou alkylové skupiny až do 30 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin jsou nižší alkyly, například methyl, ethyl, npropyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl nebo terc.-butyl; vyšší alkyly, • · * fr · · « » fr · · • · · · fr » · * fr • * ·· « ·
-24 J’ například oktyt, nonyl, decyl apod.; nižší alkyleny, jako například ethylen, propylen, propyiiden, butylen, butyliden; vyšší alkenyly, , například 1-decen, 1-nonen, 216-dimethyl-5-oktenyl, 6-ethyl-5-oktenyf nebo heptenyl apod; alkynyly, jako 1-ethynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl apod.; odborník s obvyklou zkušeností v oboru je s početnými lineárními a větvenými alkylovými skupinami, které spadají do rámce předkládaného vynálezu, dobře obeznámen.
Navíc mohou takové alkylové skupiny obsahovat také různé substituenty, ve kterých byl jeden nebo více atomů vodíku nahrazen io funkční skupinou. Funkční skupiny zahrnují bez omezení hydroxyl, amino, karboxyl, amid, ester, ether a halogen (fluor, chlór, bróm a jód), pokud máme jmenovat pouze některé. Specifickými substituovanými alkylovými skupinami může být například alkoxy, jako je methoxy, ethoxy, butoxy, pentoxy apod., polyhydroxy, jako je 1,2is dihydroxypropyl, 1,4-dihydroxy-1-butyl apod.; methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, triethylamino, cyklopentylamino, benzylamino, dibenzylamino apod.; skupiny kyselin průpionové, butanové nebo pentanové apod.; skupiny formamido, acetamido, butanamido apod.; methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl apod., chloroformyl, bromoformyl, 1,1-chlorethyl, bromethyl apod. nebo dimethyl nebo diethyletherové skupiny apod. Jak se zde používá, substituované a nesubstituované karbocyklické skupiny s až 40 atomy uhlíku znamenají cyklické sloučeniny obsahující atomy uhlíku, včetně bez omezení cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl apod. Tyto cyklické sloučeniny mohou také obsahovat různé substituenty, ve kterých byl jeden nebo více atomů vodíku nahrazen funkční skupinou. Tyto funkční skupiny zahrnují výše popsané skupiny a skupiny nižšího alkylu, jak se rovněž popisují výše. Cyklické skupiny podle vynálezu mohou dále obsahovat heteroatom.
3o Například v konkrétním provedení je prvkem strukturní různorodosti A cyklohexanol. Jak se zde používá, substituované a nesubstituované arylové skupiny znamenají uhlovodíkový kruh, nesoucí systém *··
-25 ·· · 9 β • · * ·· ·* konjugovaných dvojných vazeb, obvykle obsahující (4p - 2) π vazebných elektronů, kde p je celé Číslo rovné nebo větší než 1.
Příklady arylových skupin-zahrnují bez omezení fenyl, naftyl, anisyl, toluyl, silenyl apod. Podle předkládaného vynálezu aryl také zahrnuje aryloxy, aralkyl, aralkyloxy a heteroarylové skupiny, například pyrimidin, morfolin, piperazin, piperidin, kyselinu benzoovou, toluen nebo thiofen apod. Tyto arylové skupiny mohou také být substituovány s jakýmkoli počtem nebo druhem funkčních skupin. Navíc k výše popsaným funkčním skupinám ve spojení se substituovanými io alkylovými skupinami a karbocyklickými skupinami mohou být funkčními skupinami na arylových skupinách nitroskupiny. Jak je uvedeno výše, prvky strukturní různorodosti mohou také představovat jakoukoliv kombinaci alkylových, karbocyklických nebo arylových skupin; například 1-cyklohexylpropyl, bénzylcyklohexylmethyl·, 215 cyklohexylpropyl, 2,2-methylcyklohexylpropyl, 2,2-methylfenylpropyl, 2,2-methylfenylbutyl apod.
Prvkem strukturní různorodosti může být také spojující skupina, která obsahuje koncový atom uhlíku pro připojení ke kvarternímu dusíku a může být rozdílná u sousedních n jednotek.
V jednom provedení vynálezu představuje alespoň jeden z prvků strukturní různorodosti povrch organické nebo anorganické makromolekuly. Příklady výhodných makromolekulárních povrchů zahrnují keramiky, jako oxid křemičitý a hlinitý, porézní a neporézní kuličky, polymery jako je latex ve formě kuliček, membrány, gely, makrosko25 . pické povrchy nebo potahované verze směsí nebo jejich hybridů.
Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky jsou zde zvláště zahrnovány jako referenční co se týče jejich relevantních částí (The Merck Index, 11. vyd., Budavari, S. Ed., Merck & Co., Rahway, NJ, 1989; Physicians Desk Reference, 44. vyd., Barnhart, E. D. Publ.,
Medical Economics Company inc., Oradell, NJ, 1990.
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Následující experimenty jsou zamýšleny jako příklady pouze jednoho provedení předkíádaného vynálezu a nemají jej nikterak , omezovat.- -Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje grafické zobrazení vrcholu souboru, ilustrující vztah mezi stavebními bloky, jejich adresami a různými jejich operátory a
Obr. 2 je schematický diagram znázorňující postup událostí pro kombinaci stavebních bloků pro vytvoření souboru.
io Příklady provedeni vynálezu
Podle vynálezu se syntetizuje soubor 10 240 složek z 8 oxazolonů (stavební blok A), 32 aldehydů (stavební blok B) a 40 aminů (stavební blok C).
Protokol AN 1001: Podle protokolů vytvořených v tabulkách 15 označených „Protokoly roztoku AN 1001, výpočty a volba stavebních bloků“ se připraví roztoky stavebních bloků v tetrahydrofuranu (THF). Stavební bloky jsou v roztocích v koncentraci 250 mM pro „A“, 250 mM pro „B“ a 500 mM pro „C“. Připraví se dostatečné objemy každého roztoku, aby bylo možno vytvořit jednu řadu reakčnich destiček (Px,
2o kde pro AN 1001 x = 1 - 128). Reakční destička obsahuje 80 prostorových adres (8 x 10) a řada obsahuje 16 reakčnich destiček. Celý soubor se skládá z osmi řad těchto reakčnich destiček, které jsou vždy současně po 16 recyklovány pro dosažení úplné produkce souboru. Prvním operátorem počátečního cyklu je prostorová dodávka
200 pl (1 ekvivalent, 50 pmol) roztoku stavebního bloku „A“ podle tabulky označené „Prostorové rozmístění AN 1001, stavební bloky „A“ počínaje P1 a konče P16. Druhým operátorem je prostorová dodávka 200 μΙ (1 ekvivalent, 50 μπηοΙ) stavebních bloků „B“ do stejných reakčnich destiček podle tabulky označené „Prostorové rozmístění AN
3o 1001, stavební bloky „B“. Třetím operátorem je přídavek 50 μΙ I M * ·
-27• · · * ··* «· ·* (1 ekvivalent, 50 pmol) roztoku triethylaminu v THF do všech prostorových adres, kam byly přidány stavební bloky „A“ a „B“. Čtvrtým operátorem je umístění reakčních bloků na míchadlo při 60 °C na 1,5 hod. Pátým operátorem je prostorový přídavek 100 pl (1 ekvivalent, 50 pmol) roztoku stavebního bloku „C“ podle tabulky označené „Prostorové rozmístění AN 1001, stavební bloky „C“. Šestým operátorem je přídavek 200 pl THF do všech prostorových adres v řadách cyklu. Sedmý operátor ponechá stát reakční destičky 16 hod při 25 °C, čímž se umožní odpaření THF a ukončení syntézy io molekulárních konstruktů. Potom se použije dalších operátorů pro distribuci a reformátování molekulárních konstruktů pro dodání a kontrolu jakosti. Reakční destičky se zahřejí na 60 °C po dobu 10 min a přidá se 400 pl dimethylsulfoxidu (DMSO) pro rozpuštění molekulárních konstruktů (operátor 8). Odstraní se roztok z reakčních destiček a zvláštním způsobem se rozmístí do plastikových mikrotitračních destiček (operátor 9). Provede se zvláštní oplach reakčních destiček (na každé adrese) 4 x 325 pl DMSO a umístí se do stejných mikrotitračních destiček (operátor 10). Tím se získají 29,4 mM roztoky molekulárních konstruktů v DMSO připravené pro další
2o prostorové rozplnění. Pro kontrolu jakosti (operátor 11) se odebere 10 pl alikvotu podle příslušného rozložení adres z každé mikrotitrační destičky. Pro reformátování těchto alikvotu se provede ředění 300 pl acetonitrilu a tyto vzorky se analyzují HPLC a hmotnostní spektrometrií pro provedení kontroly jakosti molekulárních konstruktů v každé mikrotitrační destičce (operátor 12). Výše uvedené cykly a operátory se opakují ještě sedmkrát pro dokončení výroby a validaci se zkontrolovanou jakostí v souboru AN 1001.
• · *·· · «
Protokoly roztoků AN 1001, výpočty a volba stavebních bloků | ||||||
Teoretický vstup | ||||||
Počet | mM | μΜ/jamka | ekvivalent | |||
Stavební bloky „A“ | 8 | 250 | 50 | 1 | ||
Stavební bloky „B“ | 32 | 250 | 50 | 1 | ||
Stavební bloky „C“ | 40 | 500 | 50 | 1 | ||
Počet adres/dest. | 80 | |||||
Výpočet, skutečné | Na adresu | |||||
Um | μι | mM | ||||
Na „A“ | 50 | 200 | 250 | |||
Na „B“ | 50 | 200 | 250 | |||
Na „C“ | 50 | 100 | 500 | |||
Počet adres | Počet reakč. destiček | |||||
Celkem | Řada | Sloup. | Celk. | Řada | Sloup. | |
Na „A“ | 1280 | 1280 | 80 | 16 | - 16 | 1 |
Na „B“ | 320 | 40 | 320 | 4 | 0,5 | 4 |
Na .C- | 256 | 32 | 16 | 3,2 | 0,4 | 0,2 |
Soubor | 10240 | 1280 | 640 | 128 | 16 | 8 |
Použitý objem m | Použité množství mmol | |||||
Celk. | Řada | Sloup. | Celk. | Řada | Sloup. | |
Na „A“ | 256 | 256 | 16 | 64 | 64 | 4 |
Na „B“ | 64 | 8 | 64 | 16 | 2 | 16 |
Na „C“ | 25,6 | 3,3 | 1,6 | 12,8 | 1,6 | 0,8 |
Použít skutečných množství podle výše uvedených výpočtů | ||||||
Objem(ml) | mM | Přebytek % | ||||
Na „A“ | 250 | 250 | 20 | |||
Na „B | 10 | 250 | 20 | |||
Na „C“ ' | 10 | 500 | 200 |
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2227,4 | 1956,1 | 1498,4 | 2663,7 | 1321,3 | 2503,1 | 2176,2 | 1655,1 | 1902,7 | 2198,3 | 2248,3 | 2693,6 | . c 73 O x; |
1,124 | 0,917 | 0,861 | 0,997 | 666‘0 | 0,922 | 0,951 | 0,981 | 0,965 | 1,026 | 0,93 | 1,063 | pevn. |
165,24 , | 117,19 | 85,15 | 175,28 | 87,12 | 149,24 | 135,21 | 108,16 | 121,18 | 147,22 | 135,21 | 183,25 | 197,28 |
00667-41 | 00177-41 | 00021-43 | 00222-42 | 00031-41 | 00084-41 | M- o o o o | 00020-42 | 00008-41 | 00085-41 | 00118-42 | 00081-41 | 00024-41 |
C10 | C11 | C12 | C13 | C14 | C15 | C16 | C17 | C18 | C19 | C20 | C21 | C22 |
66 | oo 01 | 66 | 66 | σι o> | 97 | 98 | 99 | 66 | 86 | 97 | 96 | 96 |
c L Μ- α) 1 1 z—s CO CM ttf T“ | O c Ό □ 0) 1 '· I 1 ***> a: | Piperidin | 4-benzylpiperidin | Morfolin | 1-methyl-3- fenylpropylamin | 3-fenyl-1 -propylamin | Benzylamtn | Fenethylamin | 1,2,3,4-tetrahydro-1- naftylamin | 2-(p-tolyl)ethy lamin | Aminodifenylmethan | 2,2-difenetylamin |
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-35DETAIL ROZLOŽENÍ JEDNÉ REAKČNÍ DESTIČKY/SOUBORU TEMPLÁTU, AN 1001
Prostorová adresa
Z
z | — | |||||||||
2 | 7 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | |
A | ||||||||||
B | ||||||||||
C | ||||||||||
D | ||||||||||
E | ||||||||||
F | ||||||||||
G | ||||||||||
H | ||||||||||
R | 1, | c | 1 | P | 1 |
Číslo sloupce v souboru destičky / io Číslo řádky v souboru destičky Číslo reakční destičky
0 00 • · ·· « » • 0 0
0 0
Stavební bloky ,A“ souboru, AN 10 01 «**«
4'fenyloxazolon
2-naftaloxazolon
trifluor-p-tolualoxazolon
2,4-dichloroxazolon
p-tolualoxazolon m-tolualoxazolon ♦ ·« · * · ·· ···« « • · · • · · * « • « ·· « · « * « ·
- 37 Stavební bloky „B“ souboru, AN 1001
CHOB4
« ♦··
CHO
82.
CHO
2.4-difluorbenzaldehyd 2-fluorbenzaldehyd 3-fluorbenzaldehyd 2-fluorbenzaldehy
CHO
BJ
CHO
Bí w,
Cf, · B7
CHO i 33 aaa-trifluoro-o-tolualdehyd aaa-trifluoro-p-tolualdehyd aaa-tnfluoro-m.tolualdehyd o-toluaídehýd
CHO
CH,
CHO
CHO
CHO
bi:
BIO 31 m-tolualdehyd p-tolualdehyd 4-ethylbenzaldehyd benzaídehyd
Btl
CHO
Bl*
CHO
ChO
Βιΐ
Bd
2-chlorbenzaldehyd 3-chlorobenzaldehyd 2,4-dichlorbenzaldehyd m-anisaldehyd • · · · φ φ ΦΦ· φ · • · * • ♦ · • φ φφφφ' φ
- 38 Stavební bloky „B“ souboru, ΑΝ 1001
CHO
Φφφ ·· φ« φ φ φ φφ φ ·
4-bifenylkarboxaldehyd
CHO
Bií
OCF,
BIO
1-naftaldehyd
4-(trifluormethoxy)-benzaldehyc
V//
CHO
CHO
H24
BS
Bia
3-fenoxybenzaldehyd
2-thiofenkarboxaldehyd
3-thiofenkarboxaldehyd
3,5-difluorbenzaldebyd
CHO
CHO
CHO
o
B17
BIS
BIÍ . H
Bit 1 3-pyridinkarboxaldehyd t
4-pyridinkarboxaldehyd
3-chinolinkarboxaldehyc
4-chlorbenzaldehyd
CHO Γ^Τι | θΗ—CHO | Q | •scx Y>-~ |
CHO | |||
Β1» | BIO | 83! | B3I |
4-chinolinkarboxaldehyd | 2-furaldehyd | 3-furaidehyd | 5-methylfurfural |
* * • »« · ·
Stavební bloky »C“ souboru, AN 1001
NH, α
Cl tetrahydrofurfurylamin izobutylamin (t)-sek.-butylamin cyklobutylam in
WH,
HO'
NK,
KjN
OH • *I α
cyklohexylamin
Cí
O'
CS
1-ethylpropylamin ethanolamin (S)-(+)-1-amino-2-propano
(1RT2S)-(-)-efidrin (rR)-(-)-leucinol
2-amino-1 -fénylethanol
CB piperidin
4-benzylpiperidin morfolin 1-methyl-3-fenylpropylamin 3-fenyl-1-propylami
cn
benzylamin
1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamin fenetylamin 2-(p-tolyl)ethylamin • · • ·
Stavební bloky „C“ souboru, AN 1001
NH,
2,2difenethylamin
1-aminodan aminodifenyimethan (+-)-a-methylbenzylamir
H
-naftalen-methylamin furfurylamin W 1-piperazinkarboxyiá
3,4-dimethoxyfenetylamin o-o·
oí
0X0 oo oí
-(2-aminoethyl)pyrrolidin 1 -fenylpiperazin 4-amino-1 -benzylpiperidin 1 -piperionylpiperazir
HM,
O*
4-(3-aminopropyl)morfoiin
-(3-aminopropyl)imidazol
4-(2-aminoethyt)-morfolin
3-dimethylaminopropylarr
/“λ < Ml
V?
x
OB
07 OB 09 ,
2-(aminomethyl)pyridin 1-(aaa-trifluor-m-tolyl)-piperazin 1-(2-aminoethyl)piperidin c«
1-methylpiperazin
F * « fl » · · · • · · · I β · fl ·« · ·
BB1 ?
A | 1 | • | A' i | 1 | I | |||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | . € | 7 | B. | , δ | 10 | 11 | 2 I | 3 1 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A | A1 | | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
B | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | B | A1 | | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
C | . A1 | A1 | A1 | A1 | ,A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | C | A1 I | A1 | A1 | Al | A1 | A1 | |
D | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | D | A1 | | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
E | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | E | A1 | | A1 | A1 | A1 | A1 | 'AI | |
F | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | Al | F | A1 | | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
G | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | G | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
H | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | H | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | |
R | 1 | c | 1 | P | 1 | R | ϊ I | c | 2 | |||||||||
A | 2 | .. . | A | 2 | ||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A2 | A2 | A2 | A2. | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
B | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | B | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
C | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | C | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
D | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | D | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
E | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | E | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
F | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | F | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
G | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | G | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
H | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | H | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | |
R | 2 | c | 1 | P | 17 | R | 2 I | c | 2 | |||||||||
.. .. | ..... | |||||||||||||||||
A | 3 | A | 3 | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 3 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
. A | . A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3. | A3 | A3 | A | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
B | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | B | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
C | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | C | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
D | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | D | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
E | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | E | A3 | A3 | A3 | . A3 | A3 | A3 | |
F | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | F | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
G | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | G | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | |
H | A3 | A3 | ŇÁT | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | H | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | ||
R | 3 | C | 1 | i | P | 33 | R | 3 | C | 2 | ||||||||
I | ||||||||||||||||||
A | 4 | ! | A | 4 | ||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | I 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | | A4 | A4 | | A4 | A4 | A4 | A | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
B | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | I A4 | A4 | | A4 | A4 | A4 | B | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
C | A4 , | A4 | A4 | A4 | A4 | I A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | C | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
D | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | | A4 | A4 | ( A4 | A4 | A4 | D | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
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F | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | I A4 | A4 | ί A4 | A4 | A4 | F | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
G | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | I A4 | A4 | | A4 | A4 | A4 | G | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | |
H | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | | A4 | A4 | I A4 | A4 | A4 | H | A4 | A4 | A4 | A4 | | A4 | A4 | |
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A | 5 | A | 5 | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 0 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | AS | A5 | AS | AS | AS | AS | A5 | A5 | A5 | AS | A | A5 | A5 | A5 | A5 | AS | A5 | |
B | AS | A5 | A5 | AS | AS | AS | AS | A5 | A5 | A5 | B | AS | AS | A5 | A5 | AS | A5 | |
C | A5 | A5 | A5 | AS | A5 | AS | AS | AS | A5 | A5 | C | A5 | A5 | AS | A5 | A5 | AS | |
D | A5 | A5 | A5 | A5 | A5 | A5 | A5 | AS | AS | A5 | D | A5 | AS | AS | A5 | AS | AS | |
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R | 5 | C | 1 | p | 65 | R | 5 | c | 2 | |||||||||
A | 6 | A | 6 | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | fl | 9 | 10 | 11 · | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A6 | A6 | A6 | AS | AS | AS | A6 | AS | A6 | AS | A | A6 | A6 | A6 | •AS | A6 | A6 | |
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G | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | AS | AS | AS | A6 | G | A6 | AS | AS | AS | AS’ | A6 | |
H | A6 | A6 | AS | AS | A6 | AS | A6 | ΓαΓ | A6 | AS | H | AS | AS | A6 | AS | A6 | A6 | |
R | 6 | c | 1 | P | 81 | R | 6 | c | 2 | |||||||||
..... | ||||||||||||||||||
A | 7 | A | 7 | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | s | 6 | 7 | B | 9. | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A | A7 | A7 I A7 | A7 | A7 | A7 | ||
B | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | B | A7 | A7 | A7 | A7 | A7' | A7 | |
C | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | C | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
D | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | D | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
E | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | E | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
F | A7 | A7 | A7 | ~ať-] | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | F | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
G | A7 | A7 | A7 | ”Á7l | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | G | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
H | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | H | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | |
R | 7 | c | 1 | p | 97 | R | 7 | c | 2 | |||||||||
A | e | A | B | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8- | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |||
A | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
B | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | AS | A8 | A8 | A8 | A8 | B | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
C | A8 | A8 | A8 | A6 | A8 | A8 | A8 | AS | A8 | A8 | C | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
D | A8 | A8 | A8 | A6 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | D | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
E | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | E | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
F- | -A8 | A8 | A8 | AB | A8 | i · A8 | A8 | •A8 | A8 | A8 | F | AS | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
G | A8 | AB | A8 | A8 | ΓΑ8-’ | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | G | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
H | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | ΓΑ8 | A8 | A8 | ΓαβΊ | A8 | H | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | A8 | |
R | 8 | c | 1 | p | 113 | R | 8 | c | 2 |
* · ·· e · · · · * ♦ « «« ·· • ·· • * · ·
BB1
A | 1 | — | A | |||||||||||||||
8 | 8 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | ||||
A1 | A1 | A1 | A1 | A | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | AI | A1 | A | A1 | ||
-A1 | A1 | A1 | A1 | B | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | B | A1 | ||
A1 | A1 | A1 | A1 | C | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | C | A1 | ||
A1 | A1 | A1 | A1 | D | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | D | A1 | ||
A1 | A1. | A1 | A1 | E | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | E | A1 | ||
A1 | Ai | A1 | AI | F ' | AI. | AI | AI | Ai | Ai | Ai | Al | AI | Al | AI | F | AI | ||
A1 | A1 | A1 | A1 | . G | Ά1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | G | A1 | ||
A1 | A1 | A1 | A1 | H | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | A1 | H | A1 | ||
p | 2 | R | 1 | c | 3 | P | 3 | R | 1 | |||||||||
A | 2 | A | ||||||||||||||||
6 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | ||||
A2 | A2 | 6*2 | A2 | • | A | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | i A2 | A | te | |
A2 | A2 | te] | RaT | B | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | B | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | C | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | C | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | 0 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | D | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | E | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | E | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | F | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | F | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | G | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | G | te | ||
A2 | A2 | te | A2 | H | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | A2 | H | te | ||
p | 18 | R | 2 | c | 3 | P | 19 | R | . 2 | |||||||||
A | 3 | A | ||||||||||||||||
8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | ' 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | ||||
A3 | A3 | A3 | A3 | A | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | B | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | B | A3 | ||
A3 | A3 | A3. | A3 | C | A3 | ΓΑ3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | C | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | D | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | D | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | E | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | ΓαΓ | E | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | F | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | F | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | G | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | G | A3 | ||
A3 | A3 | A3 | A3 | H | A3 | A3 | A3. | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | A3 | H | A3 | ||
P | 34 | R | 3 | C | 3 | P | 35 | R | . 3 | |||||||||
A | A | A | ||||||||||||||||
8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | s | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | ||||
A4 | A4 | A4 | A4 | A | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A | A4 | ||
A4 | A4 | A4 | A4 | 3 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | B | A4 | ||
A4 | A4 | A4 | A4 | c | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | C | A4 | ||
A4 | A4 | A4 | A4 | D | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | D | A4 | ||
A4 | A4 | A4 | A4 | E | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | E | A4 | ||
A4 | ' A4 | A4 | A4 | F | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | ΓαΓ | F | A4 | ||
A4 | A4 | A4 | A4 | G | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | G | A4 | ||
. A4 | A4 | A4 | A4 | H | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | A4 | H | A4 | ||
P | 50 | R | 4 | C | 3 | P | 51 | R | 4 | |||||||||
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BB1 • · * · · ·· • · · * · · · * · • « · * * ··. · · · · · ··
A | s | A | ||||||||||||||||
8 | s | 10 | 11 | 2 | 3 | 5 | e | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | |||||
A5 | A5 | A5 | A5 | A | A5 | A5 | AS | AS | AS | A5 | A5 | AS | AS | AS | A | AŠ | ||
A5 | A5 | A5 | A5 | B | A5 | AS | AS | AS | A5 | AS | AS | AS | A5 | AS | B | AS | ||
AS | A5 | A5 | A5 | C | A5 | A5 | AS | AS | AS | AS | AS | A5 | AS | AS | C | AS | ||
A5 | A5 | A5 | A5 | D | A5 | A5 | A5 | AS | A5 | A5 | A5 | AS | AS | AS | D | A5 | ||
A5 | A5 | A5 | A5 | E | AS | A5 | A5 | AS | AS | AS | AS | A5 | A5 | AS | £ | A5 | ||
A5 | AS | AS | A5 | , e | AS | Af | AS | Δ4 < k*> | AS | AS | AS | Δ5 | Δζ t | ΔΑ X M | c 1 | AC | ||
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A5 | A5 | A5 | A5 | H | AS | A5 | A5 | A5 | AS | AS | AS | AS | A5 | A5 | H | A5 ’ | ||
p | 66 | R | 5 | c | 3 | P | 67 | R | 5 | |||||||||
A | .6 | A | ||||||||||||||||
8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | ||||
A6 | A6 | A6 | AS | A | AS | AS | A6 | A6 | AS | AS | AS | A6 | AS | AS | A | AS | ||
AS- | AS | Ά6' | A6 | -B1 | AS | AS· | AS- | A6- | ‘AS- | AS | >A6· | A6 | AS | AS | • | B | A6 | |
A6 | AS | A6 | AS | C | AS | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | C | A6 | ||
AS | A6 | A6 | A6 | D | A6 | A6 | AS | A6 | AS | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | D | A6 | ||
A6 | A6 | AS | A6 | E | A6 | AS | AS | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | E | AS | ||
A6 | A6 | AS | A6 | F | A6 | AS | A6 | A6 | A6 | AS | AS | A6 | AS | A6 | F | A6 | ||
A6 | A6 | AS | A6 | G | A6 | “αΠ | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | A6 | G | as; | ||
A6 | A6 | AS | A6 | H | AS | AS | AS | A6 | A6 | A6 | A6 | AS | AS | AS | H | Α6 | ||
P | 62 | R | 6 | c | 3 | p | 83 | R | 6 | |||||||||
.... | .. | . . . | ||||||||||||||||
A | 7 | A | ||||||||||||||||
Β | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | |||||
A7 | A7 | A7 | A7 | A | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | B | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | B | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | • | C | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | C | A7 | |
A7 | A7 | A7 | A7 | D | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | D | Α7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | E | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | E | Α7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | F | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | F . | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | G | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | G | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | A7 | H | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | H | A7 | ||
· | P | SB | R | 7 | c | 3 | P | 99 | R | 7 | ||||||||
A | 8 | A | ||||||||||||||||
8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | .2 | ||||
A8 | A8 | AB | A8 | A | AB | AB | A8 | AB | AB | AB | A8 | A8 | AS | A8 | A | A8 | ||
A8 | A8 | A8 | A8 | B | AB | AB | A8 | A6 | A8 | A8 | AB | AB | A8 | A8 | B . | AB | ||
A8 | A8 | AB | AB | C | AB | A8 | AB | A8 | AB | AB | AB | A8 | A8 | A8 | . C | A8 | ||
AB | A8 | AB | A8 | D | AB | AB | A8 | AB | A8 | AB | A8 | A8 | A8 | A8 | D | A8 | ||
AB | A8 | AB | A8 | E | AB | AB | AB | AS | AB | AB | AB | A8 | A8 | AB | E | A8 | ||
AB | A8 | AB | AB | F | A8 | AB | AB | A8 | AB | A8 | AB | A8 | A8 | A8 | F | AB | ||
AB | A8 | AB | A8 | G | A8 | AB | AB | A8 | A8 | A8 | AB | AB | A8 | AB | G | A8 | ||
A8 | A8 | AB | A8 | H | AB | AB | AB | A8 | A8 | ΓΑ8- | AB | AB | A8 | A8 | H | A8 | ||
P | 114 | R | 8 | C | 3 | P | 115 | R | 8 |
• · • · • ·
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9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | ||||
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A7 | A7 | A7 | B | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | B | A7 | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | C | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | C | A7 | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | D | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | D | A7 | A7 | ||
A7 | A7 | A7 | E | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | A7 | E. | A7 | A7 | ||
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9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | ||||
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Β13 | I Β13 | B14 I B14 i B14 | I B14 I B14 | C | B15 | B15 | B15 | | B15 | I B15 | B16 | B16 | B16 | | B16 | B16 | |
Β13 | I Β13 | B14 | B14IB14IB141B14 | D | B15 | B15 | B15 | | B15 | | B15 | B16 | B16 | B16 | | B16I B16 | ||
Β13 | I Β13 | B14 | B14 I B14 I B14 i B14 | E | B15 | B15 | IB15 | B15 | B15 | B16 | B16 | B161 B16I B16 | ||||
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D | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18| B18 | B18 | 818 fB18 | D | B19 | B19 | B19IB1SI B19 | ||
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B | B17 | B17! B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18I B18 | B | B19 | B191 B19I B19I B19 | |||||
C | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 I B18 | B18 | B18I B18 | C | B19 | B19 | B19I 819! B19 | ||
D | B17 l B17 | B17 | B17 ! B17 | B18 I B18 | B18 | B18| B18 | D | B19 | B19 | B19IB19Í B19 | |||||
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F | B17| B17 | B17| B17I B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | F | B19 | B19 | B19 I B19 I B19 | |||||
G | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18| B18 | G | B19 | B19 I B19 I B19 B19 | ||||
H | B17 | B17 | B171 B17! B17 | B18| B18 | B18 | B18I B18 | H | B19I B19 | B19 I B19 | B19 | ||||
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B | B17 | B17 | B17I B17! B17 | B18 | B181 B18 | B18 I B18 | 6 | B19 | B19 | B19! 8191 B19 | |||||||
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D | B17 | B17 | B17 | B17I B17 | B18 | B18 | B16I B18( B18 | D | B19 I B19 | B19 ί B19I B19 | ||||
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G | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18) B18 | B181 B18| B18 | G | B19 | B19 | B19| 6191 B19 | |||
H | B17| B17| B17 | B17I B17 | B18) B18 | B18 | B181 B18 | H | B19 | B19 j Β19Ί B191 B19 | |||||
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A | B17 | B17 | B17 I B17 I B17 | B18I B18! Bifl | B18 I B18 | A | B19 | B19 | B19 I B19 I B19 | ||||
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F | B17 | B17| B17| B17| B17 | B18| BIS | | B18I B18 | 'B18 | F | B19 | B19 | B19I B19I B19 | |||||
G | B17 j B171 | B17 | B17I B17 | B18 I B181 | B18 | B18! B18 | G | B19 | B19i B19|B19) B19 | ||||
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2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 I | 6 | |||||
A | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B1B | B18 | A | B19 | B19 | B19 | B19I | B19 | ||||
B | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | S18 | B18 | B181 B18 | B | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | ||||
C | B17 [ B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B181 B18 | C | B19 | B19 | B19 | B19! | B19 | |||||
D | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B1B | D | B19 | B19 | B19| B19) B19 | |||||
E | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18| B18 | E' | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | ||||
F | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B181 B18 | F | B19 | B19 | B19 | B19 | | B19 | ||||
G | B17| B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18~j B18 | G | B19 | B19 | B19 | B19 | | B19 | |||||
H | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | H | B19 | B19 | B19 | B19I | B19 | |||
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2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
A | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B16 | B1B | B18 | B18 | B18 | A | B19 | B19 t B19 I B19 | B19 | |||||||
B | B17 | B17 | B17 | B171 B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | B | B19 | B19IB19 | B19I B19 | ||||||
C | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | C. | B19 | B19 j B19 | B19 ί B19 | |||||
D | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | BIS | B18 I B18 | D | B19 | B191 B19 | B19( B19 | ||||||
E | B17 | B17 | B17 | B17| B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | E | B19 | B19 | B19 | B19I B19 | |||||
F | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | F | B19 | B19 | B19 | B19 ί B19 | ||||
G | B17 | B171 B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | G | B19 | B19 | B19 I B19) B19 | ||||||
H | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | H | B19 | B19IB19I B19IB19 | ||||||
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2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 . | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
A | B17 | B17 ( B17 | B17 | B17 | B18I B18 | B18 | B18 | B18 | A | B19|B19|B19 | B19 | B19 | ||||||||||
B | B17 | B17 j B171 B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | B | B19I B19IB19 | B19I B19 | ||||||||
C | B17 | B17 j B17) B171 B17 | B18 | B18 | B18 | B18I B18 | C | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | ||||||||
D | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 I B18 | D | B19 | B19 | B19I B19 | | B19 | |||||
E | B17 | B17 | B17 | B17I B17 | B18 | B18 | B18 | B18I B18 | E | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | |||||
F | B17 | B17 | B17 | B171 B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | F | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | ||||
G | B17 | B17| B17| B17IB17 | Β1Θ | B18 | B18 | B18 | B18 | G | B19 | B191 B19 | B19 | 319 | |||||||
H | B17 | B17 | B17 | B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | H | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | |||
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B | 17 | B | 18 | B | 19 | ||||||||||||||
2 | 3 | 4 | S | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||||
A | B17 | B17 | B17 ( B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | A | B19 | B19 | B19 | B19 | B19 | ||||||
B | B17 | B17 | B17| B17 | B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | B | B19 | B19 | B19 | | B19 | B19 | ||||
C | B17 | B17 | B17) B17| B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | C | B19 ( B19 I B19 | B19 | B19 | |||||||||
D | B17 | B17 | B171 B171 B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | D | B19 | | 8191 B19 I B19 | B19 | ||||||||
E | B17 | B17 | B17 j B17! B17 | B1S ( B18 | B18 | B18 | B18 | E | B19 | .819 i B19 I B19 | B19 | |||||||||||
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G | B17 | B17 | B17 | B17I B17 | B18 | B18 | B18 | B18 | B18 | G | B19 | I B19 | | B19 | I B19 | B19 | ||||
H | B17 | B17 | B17 | B17I B17 | B18 | B18 | B18 | B18! B18 | H | B19I B19 | I B19 | I B19 | B19 | ||||||
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B201 B201 B20 I B201 B20 | A | B21 | B21 | B21 | B21 | B21 | B22 | B22 | B22| B22 | B22 | A | |||
B20 | B201 B20 | B201 B2D | B | B21 | B21 | B21 | B21 B21 | B22 | B22 | B22| 522 | B22 | 3 | |||
B201 B201 B20 | B20 I B20 | C | B21 | B21 | B21 | B21 I B21 | B22 | B22 | B221 B22 | B?? | C | ||
B201 B20! B201 B201 B20 | D | B21 | B21 | B21 | B21 | B21 | B22 | B22 | B22 | 322 | B22 | D | |||
B201 B201 B20 | B201 B20 | ε | B21 | B21 [ B21 | B21 | B21 | B22 | B22 | B22| B22 | B22 | £ | ||||
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B20 | B201 B201 B201 B20 | G | B21 | B21 | B211 B211 B21 | B22B22 | B22| B22 | B2? | G | |||||
B201 B201 B201 B201 B20 | H | B21 | B21 | B21 I B21 | B21 | B221 B22 | B22 | B22 | B22 | H | ||||
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B201 B201 B20 1 B201 B20 | A | B21 | B211 B21 | B21 | B21 | B22 | B221 B221 B221 B22 | A | |||||||
B201 B20 | B20 1 B20 1 B20 | B | B21 | B21 I B211 B21 | B21 | B22 | B22 | B22 I B22 I B22 | B | |||||||
B201 B2D) B20 1 B201 B20 | C | B21 | B21 | B21 ( B21 | B21 | B22 I B22 ) B22 | B22 | B22 | C | |||||||
B20 ! B20 | B20 i B20 | B20 | D | B21 | B21 | B21 I B21 | B21 | B22 | B22 | B22 | B22 I B22 | D | |||||||
B20 f B201 B20 1 B20) B20 | E | B21 | B21 I B21 I B21 | B21 | B22! B22 i B22 i B221 B22 | E | |||||||
B20 | B201 B20 | B20 i B20 | F | B21 | B211 B21 I B21 | B21 | B22 | B22 | B22 I B22 I B22 | F | |||||||
B20 ί B20 I B20 1 B20 i 520 | G | B21 I B21 | B21) B21 | B21 | B22 | B22 | B22 I B22 | B22 | G | ||||||
B20 1 B20 1 B20 | B201 B20 | H | B21 | B21 | B21 [ B21 | B21 | B22 | B22 | B22 I B22 B22 | H | |||||
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7 18 1 9 I 10 I 11 | 2 I 3 | 4 | 5 | 6 | 7 I 8 j 9 | 10 I 11 | ||||||||||
B20 I B201 B201 B201 B20 | A | B21 | B21 | B21 I B21 | B21 | B22 I B221 B221 B22 I B22 | A | ||||||||
B20 I B201 B20 I B20 I B20 | B | B211 B21 | B211 B21 | B21 | B22 i B22 | B22 I B22 | B22 | B | ||||||||
B20 I B20 I B201 B20 i B20 | C | B21 f B21 | B21 | B21 i B21 | B221 B221 B221 B22 i B22 | C | ||||||||
B20 i B201 B20 | B20 I B20 | D | B21) B21 | B211 B21 | B21 | B221 B22 | B22 | B22 ) B22 | D | ||||||||
B20 I B20 I B20 I B201 B20 | E | B21 | B21 | B21 | B21 | B21 | B22 | B221 B22! B221 B22 | e | ||||||||
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B23 | B23 | B23 | B23 | B23 | B24 | B24 | B24 | B24 | B24 | C | B25 | B25 | B25 | B25 | B25 | B26 | B26 | |
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B29 | B29 | B29 | B30 | B30 | B30 | B301 B30 | . D; | B31 | B31 ί B3.1 | B31 | B31 | B32 | B32 ,jíB32 I B32 | ||
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C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | |
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C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | |
C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | |
C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | CS | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | |
C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | |
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02b | 033 | 01 | 09 | 01/ | C25 | C33 | A | C1 | 09 | C17 | 025 | C33 | Cl | 09 | C17 | C25 | 033 | |
02tí | 034 | 02 | ON) | 018 | 026 | C34 | B | 02 | C10 | C18 | C26 | C34 | 02 | C10 | C18 | C26 | C34 | |
027 | 03b | 03 | 011 | 019 | 027 | C35 | C | 03 | 011 | 019 | C27 | C35 | 03 | 011 | C19 | C27 | 035 | |
028 | 036 | 04 | 012 | 020 | 028 | C36 | D | 04 | C12 | C20 | C28 | 036 | 04 | C12 | 020 | C28 | 036 | |
029 | 037 | Ob | 013 | 021 | 029 | 037 | E | 05 | '013 | C21 | C29 | 037 | 05 | C13 | C21 | 029 | C37 | |
030 | 038 | Cti | 014 | 022 | C30 | 038 | F | 06 | C14 | 022 | C30 | 038 | 06 | 014 | 022 | C30 | 038 | |
031 | 039 | 0/ | 01b | 023 | 031 | 039 | G | 07 | 015 | 023 | 031 | 039 | 07 | 015 | C23 | 031 | C39 | |
032 | 040 | 08 | 016 | 024 | 032 | 040 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | 040 | 08 | 016 | 024 | C32 | C40 | |
P | 71 | R | 5 | C | 8 | P | 72 | |||||||||||
C1-40 | C1-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
5 | 6 | 7 | 8 | S | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ||
02b | 033 | 01 | 09 | 017 | 025 | 033 | A | 01 | 09 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | Ό25 | C33 | |
02tí | 034 | 02 | 010 | 018 | C26 | C34 | B | 02 | C10 | C18 | C26 | C34 | 02 | CIO- | C18 | C26 | C34 | |
027 | 035 | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | 03 | C11 | C19 | 027 | C35 | 03 | C11 | 019 | C27 | 035 | |
028 | 03tí | 04 | 012 | 020 | C28 | C36 | D | 04 | C12 | C20 | 028 | 036 | 04 | 012 | C20 | 028 | C36 | |
029 | 03/ | 05 | 013 | C21 | 029 | 037 | E | 05 | C13 | 021 | C29 | 037 | 05 | C13 | C21 | C29 | C37 | |
030 | 038 | Otí | C14 | 022. | 030 | C38 | F | 06 | 014 | C22 | 030 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | |
031 | 039 | 0/ | 015 | 023 | 031 | 039 | ... G, | .07 | C15 | .023- | C31 | 039 | 07 | 015 | C23 | C31 | C39 | |
032 | 040 | 08 | 016 | C24 | 032 | 040 | H | 08 | C16 | 024 | C32 | C40 | 08 | C16 | C24 | C32 | 040 | |
P | 87 | R | 6 | c | 8 | P | 88 | |||||||||||
Cl-40 | C1-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | . 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ||
02b | 033 | C1 | 09 | 017 | C25 | C33 | J . | A | 01. | 09 | C17 | C25 | C33 | Cl | 09 | C17 | C25 | C33 |
O2S | 034 | 02 | C10 | C1B | C26 | 034 | B' | 02 | C10 | C18 | C26 | 034 | 02 | 010 | C18 | C26 | C34 | |
02/ | 03b | 03 | cn | C19 | C27 | C35 | C | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | 03 | 011 | C19 | C27 | C35 | |
028 | 036 | C4 | 012 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | 020 | C28 | 036 | 04 | 012 | C20 | C28 | 036 | |
029 | 037 | C5 | C13 | 021 | C29 | C37 | E | 05 | C13 | C21 | C29 | C37 | 05 | C13 | 021 | C29 | 037 | |
030 | C38 | 06 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | - C6 | C14 | 022 | C30 | C38 | 06 | 014 | C22 | C30 | C38 | |
031 | C39 | 07 | C15 | C23 | C31 | 039 | G | 07 | 015 | 023 | C31 | 039 | 07 | G15 | C23 | C31 | C39 | |
032 | C40 | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | 040 | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | |
P | 103 | R | 7 | C | 8 | P | 104 | |||||||||||
Cl-40 | Cl-40 | Cl-40 | ||||||||||||||||
5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 . | 8 | 9 | 10 | 11 | ||
025 | C33 | C1 | 09 | 017 | C25 | 033 | A ' | 01 | 09 | C17 | C25 | C33 | 01 | 09 | C17 | 0251 033 | ||
C26 | C34 | 02 | C10 | 018 | 026 | C34 | B | 02 | C10 | 018 | C26 | 034 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | |
C27 | C35 | 03 | C11 | 019 | 027 | 035 | C | 03 | 011 | C19 | C27 | C35 | 03 | 011 | C19 | C27 | C35 | |
C28 | C36 | 04 | C12 | C20 | 028 | 036 | D | 04 | 012 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | |
C29 | C37 | C5 | C13 | 021 | C29 | C37 | E | 05 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | |
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C31 | 039 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | 023 | C31 | C39 | 07 | C15 | C23 | C31 | C39 | |
032 | 040 | 08 | C16 | 024 | C32 | 040 | H | 08 | 015 | C24 | C32 | 040 | 08 | C16 | C24 | 032 | 040 | |
P | 119 | R | 8 | C | 8 | P | 120 |
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01-40 | l | 31-40 | ! - j‘ | * i | 31-10 | i | ||||||||||||
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A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ci | C9 | C17 | C25 | C33 | ||
B | C2 | C10 | C1B | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | CIO | C18 | C26 | C34 | ||
C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | ||
D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C35 | ||
E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | ||
F | CB | C14 | C22 | C30 | C38 | CB | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | ||
G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | ||
H | CS | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | ||
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A | Cl | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | ||
B | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | CIO | C18 | C2B | C34 | ||
C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | cii | C19 | C27 | C35 | C | C3 | Cl1 | C19 | C27 | C35 | ||
D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | ||
E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | ||
F | C6 | CT4 | C22 | C30 | C38 | C.5 | C14 | C22 | C30 | C38 | Γ | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | ||
G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | cis | C23 | C31 | C39 | ||
H | C8. | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | ||
R | 2 | C | 9 | P | 25 | R | 2 | c | 10 | |||||||||
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Cl-40 | Cl-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | '9 | 10 | 11 | 2 | 5 | 4 | 5 | 6 | ||||
A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | Cl | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ci | C9 | C17 | C25 | C33 | ||
B | C2 | CIO | ,C18 | C26 | C34 | C2 | CIO | C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | C18 | C2B | C34 | ||
C | C3 | cii | C19 | C27 | C35 | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | ||
D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C2B | C36 | ||
E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | £ . | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | ||
F | ce | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C3B | F | CB | C14 | C22 | . C30 | C38 | ||
G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7’ | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | ,C31 | C39 | ||
H | C8 | C16 | C24 | C32 | | G40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | CS | C16 | C24 | C32 | C40 | ||
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A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | ||
B | CZ | CIO | C18 | C2S | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | C18 | C2£ | C34 | ||
C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | ||
D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | ||
E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | ||
F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | CS | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | £.½ | C?2 | C.3.0 | .C.38. | ||
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H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | -1- | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | |
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A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | Cl | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | CS | C17 | C25 | C33 | ||
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F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | .f; | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | ||
G | C7 | Cl 5 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C3.1 | C39. | íG | ,C7. | C1.5 | -C23 | C3-1- | C39· | ||
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A | Cl | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | ||
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C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | C3 | Cil | 09 | C27 | C35 | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | ||
C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | ||
C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | ||
C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | F | ||
C7 | 05. | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05. | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | ||
CB | 06 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | H | ||
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C2 | C1O | 08 | C26 | C34 | 3 | C2 | OO | 08 | C26 | C34 | C2 | OO | 08 | C26 | C34 | B | ||
C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | C3 | O1 | 09 | C27 | C35 | C3 | Cil | 09 | C27 | C35 | C | ||
C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C26 | C36 | . C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | |||
C5 1 03 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | |||
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C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | |||
C8. | 06 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | ,C40. | H | |||
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C1 | C9 | 07 | C25 | C33 | A | C1. | C9 | 07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | C33 | A | |||
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C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C3 | O1 | 09 | C27 | C35 | C | |||
C4 | C.12 | C20 | C28 | .C36 | .9. | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | |||
C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | c F | |||
CS | 04 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | ||||
C7 1 05 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | |||
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C3 | cn | 09 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C3 | O1. | 09 | C27 | C35 | |||
C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | ||
C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | E | ||
C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | F | ||
C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | ||
C8 | C16 | C24 | .C32. | C40 | . H | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | H | ||
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C1 | Ctí | CÍ7 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ||
C2 | C10 | C18 | C2tt | C34 | S | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C1B | C26 | C34 | 8 | ||
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Ctí | C1b | C21 | C2tí | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | Ctí | C13 | C21 | 029 | 037 | E | ||
Cb | C14 | C22 | C3U | C38 | F | CS | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | ||
CZ | C1tí | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | ||
ca | C1b | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | ||
I | P | 74 | R | 5 | C | 11 | P | 75 | R | |||||||||
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Cl-40 | C140 | C1-40 | ||||||||||||||||
7 | -0 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ||||
C1 | Ctí | C1Z | C2tí | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | ci | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ||
C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | CIO | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | 034 | B | ||
Cb | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | C | ||
C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | ||
Ctí | C13 | C21 | C29 | C37 | E | CS | C13 | C21 | C29 | C37 | Ctí | C13 | C21 | C29 | C37 | E | ||
Cb | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | Co | C14 | C22 | C30 | C38 | F | ||
C7 | Cítí | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | ||
cb | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | ||
P | SO | R | 6 | C | 11 | P | 91 | R | ||||||||||
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C1-40 | Cl-40 | C140 | ||||||||||||||||
7 | Θ | 9 | 10 | 11 | . 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | io | 11 | ||||
C1 | Ctí | C1Z | C25 | C33. | A | ci | C9.; | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ||
C2 | C1U | C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | 5 | ||
Cb | Cil | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | Cil | C19 | C27 | C35 | C | ||
C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | ||
C5 | C1b | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | Ctí | C13 | C21 | C29 | C37 | Ξ | ||
Cb | C14 | C22 | C3O | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | ||
CZ | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | •t- | G | |
Cb | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | ||
P | 106 | R | 7 | C | 11 | P | 107 | R | ||||||||||
C1-40 | C1-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
Z | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ||||
C1 | Ctí | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | ||
C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | Cl 8 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | ||
Cb | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | ||
C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | ||
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Cb | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | ||
CZ | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | CIS I | C23 | C31 | C39 | G | ||
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Cl-40 | 01-40 | I | i | C1-40 | Cl-40 | |||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 I | 9 | 10 | 11 | 2 I | 3 I | 4 | 5 I | 6 | 7 | 8 | ||
C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | A | 01 | C9 | C17 | C25 | C33 | ci | C9 | |
C2 | C1O | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | 8 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | |
C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | cn | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | |
C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C2B | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | |
C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | 05 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | |
C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C3Q | C38 | F | 06 | C14 | C22 | C30 | C3B | 06 | C14 | |
C7 | 015 | C23 | C31 | C39 | 07 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | |
08 | C16 | C24 | C32 | C4O | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | |
1 | C | 12 | P | 12 | R | 1 | C | 13 | ||||||||||
C1-40 | 01-40 | 01-40 | C1-40 | |||||||||||||||
2 | 3 · | - 4 | 5 | 6 | 7 | B | 9 | -10’ | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | Cl | C9 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | 09 | C17 | C25 | C33 | Cl | -09. | |
C2 | C1O | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C25 | 034 | 8 | C2 | C10 | C1B | C26 | C34 | C2 | C10 | |
C3 | cn | C19 | C27 | C35 | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | cn | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | |
C4 | C12 | C20 | C28 | C35 | 04 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | 04 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | |
C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | CS | C13 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | |
,C6 | C14 | C22 | C3O | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | |
C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | 07 | 015 | C23 | C31 | C39 | G | 07 | C15 | C23 | C31 | C39 | „07 | C15 | |
CS | C16 | C24 | C32 | C4O | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | 08 | C16 | |
2 | r* | 12 | P | 28 | R | 2 | C | 13 | ||||||||||
Cl-40 | 01-40 | 01-40 | 01-40 | |||||||||||||||
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | ||
ci | C9 | C17 | C25 | C33 | Cl | C9 | C17. | C25 | C33 | A | C1 | C9 | 017 | 025 | C33 | Cl | C9 | |
C2 | C1O | C18 | C25 | C34 | C2 | CIO | C18 | C26 | C34 | 8 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | |
C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | 0 | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | |
C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C35 | C4 | C12 | |
C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | CS | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | |
C6 | C14 | C22 | 030 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | 06 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | |
C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | 07 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | 07 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | |
ca | C16 | C24 | C32 | C4O | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | 08 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | |
3 | 0 | 12 | P | | 44 | R | 3 | c | 13 | ||||||||||
1 | i | |||||||||||||||||
cwo | 01-40 | 1 | 01-40 | ! | C1-40 | |||||||||||||
2 | 3 | I 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | t 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | β | ||
C1 | C9 | Cl 7- | C25 | C33 | ci | 09 | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | . C9 | |
C2 | C1O | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | 8 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | |
C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | 03 | cil | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | |
C4 | C12 | C2O | C28 | C35 | C4 | C12 | C20 | C28 | 036 | D | 04 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | |
C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | ,.C5. | .0,13 | C2.1 | C29. | ,C3.7 | . E. | .05. | C13. | .C2-1- | „C29. | •C37 | ™ ww | 1 J | |
C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | C6 | C14 | |
C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | 039 | G | 07- | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | |
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C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | ||
C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | ||
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C1-40 | C1-40 | C.1-40 | ||||||||||||||||
9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 3 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | ||||
C17 | C25· | •C33 | A· | C1 | C9 | C17 | C25 | C33 | C1 | C9' | C17 | C25 | C33 | A | C1 | C9' | ||
C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | CIO | ||
C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | c - | C3~ | Cil | ||
C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | ||
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C23 | C31 | C39 | / G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | ||
C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | ||
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C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | C2 | C10 | C18 | C26 | C34 | B | C2 | C10 | ||
C19 | C27 | C35 | C | C3 | cn | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | cn | ||
C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | ||
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C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | ||
C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | ||
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C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C3 | C11 | C19 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | ||
C20 | C28 | C36 | 0 | C4 | C12 | C20 | C28 | C35 | ' 04 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | C12 | ||
C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | , £ | Co | C13 | ||
C22 | C30 | C38 | F | C6 | C14 | C22 | C30 | C38 | Co | C14 | C22 | C30 | C38 | F | C5 | C14 | ||
C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | C7 | C15 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | C15 | ||
C24 | C32 | C40 | H | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | C8 | C16 | C24 | C32 | C40 | H | CS | C16 | ||
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i | i | 0-40 | i | 1 | C1-40 | ί | I | I | C1-40 | |||||||||
4 1 | 5 I | 6 | 7 I | 8 ' | 9 1 | 10 I | 11 | 2 | 3 I | 4 I | 5 i | 6 | 7 I | 6 ' | S I | 10 | ||
C17 | C25 | C33 | C1 | C9 | 07 | C25 | C33 | A | O | C9 | 07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | |
08 | C26 | C34 | C2 | OQ | 08 | C26 | C34 | B | C2 | oo | 08 | C26 | C34 | C2 | C10 | 08 | C26 | |
09 | C27 | C35 | C3 | Cil | 09 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C3 | C11 | 09 | C27 | |
C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C2B | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | |
C21 | C29 | C37 | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | C13 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | |
C.22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | C36 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | |
C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | |
C24 | C32 | C4.0 | ca | 06 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | |
15 | P | 15 | R | 1 | C | 16 | f | P | ||||||||||
• | ||||||||||||||||||
0-40 | 0-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
4 | 5 | S | 7 | a | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
07 | C25 | C33 | Cl | C9 | 07 | C25 | C33 | A | C1 | C9 | 07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | |
08 | C26 | C34 | C2 | CIO | 08 | C26 | C34 | B | C2 | cio | 08 | C26 | C34 | C2 | C10 | 08 | C26 | |
09 | C27 | C35 | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | C3 | Cil | 09 | C27 | C35 | C3 | O1 | 0,9 | C27 | |
C20 | C28 | C36 | C4 | C12 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | |
C21 | C29 | C37 | CS | 03 | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | |
C22 | C30 | C38 | CS | 04 | C22 | C30 | C38 | F | CS | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 . | |
C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31. | |
C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | Η» | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | |
15 | P | 31 | R | 2 | C | 16 | P. | |||||||||||
0-40 | cuo | 0-40 | ||||||||||||||||
4 | 5 | 6 | 7 | S | 9 | 10 | 11 | .2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | C33 | A . | Cl | C9 | 07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | |
08 | C26 | C34 | C2 | C10 | 08 | C26 | C34 | B | C2 | OO | 08 | C26 | C34 | C2 | OO | 08 | C26 | |
09 | C27 | C35 | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C | C3 | C11 | 09 | C27 | C35 | C3 | C11 | 09 | C27 | |
C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | |
C21 | C2S | C37 | C5 | 03 | | C21 | C29 | C37 | E | C5 | 03 | C21 | C29 | C37 | C5 | 03 | C21 | C29 | |
C22 | C30 | C38 | C5 | 04 | rČ22 | C30 | C38 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C3B | C6 | 04 | C22 | C30 | |
C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | |C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | |
C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | ) C24 | C32 | | C40 | H | C6 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | |
15 | ! | i | P | l 47 | R | 3 | C | ! 16 | i | I | t P | |||||||
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I | 0-40 | i | - | 0-40 | I | I | I | 0-40 | ||||||||||
4 | 5 | [ 6 | 7 | 8 | I 9 | I 10 | í 11 | 2 | I 3 | 1 4 | I 5 | I 6. | 7 | I .8 | ! 9 | 10 | ||
07 | C25 | C33 | O | C9 | 07 | C25 | C33 | A | O | C9 | 07 | C25 | C33 | O | C9 | |O7 | C25 | |
08 | C26 | C34 | C2 | CIO | 08 | C2b | C34 | B | C2 | CIO | 08 | C26 | C34 | C2 | OO | 08 | C26 | |
09 | C27 | C35 | C3 | Cil | 09 | C27 | C35 | C | C3 | cn | 09 | C27 | C35 | C3 | O1 | 09 | C27 | |
C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | D | C4 | 02 | C20 | C28 | C36 | C4 | 02 | C20 | C28 | |
C21. | C29 | £37 | .C5„ | ..03 | £21. | -C29 | .C37 | Έ- | --C5 | •C13 | -C24- | cog | -C37- | -C5- | 03 | i CX·*· i 04 J | -C-29· | |
|C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | F | C6 | 04 | C22 | C30 | C38 | C6 | 04 | C22 | C30 | |
1 C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | G | C7 | 05 | C23 | C31 | C39 | C7 | 05 | C23 | C31 | |
C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | H | C8 | 06 | C24 | C32 | C40 | C8 | 06 | C24 | C32 | |
1 15 | I | i | 1 | P | i 63 | R | ί' 4 | C | 1 16 | ! | I | P |
103 φ
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ΒΒ3
C1-40 | i | C1-40 | I | C1-40 | i | |||||||||||||
4 | I 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | δ | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
01/ | 025 | 033 | C1 | 09 | C17 | C25 | 033 | Α. | 01 | 09 | C17 | C25 | 033 | . 01 | 09 | 017 | 025 | |
C18 | C26 | C34 | 02 | C10 | C18 | C26 | C34 | Β | 02 | C10 | 018 | C26 | C34 | 02 | C10 | C18 | C25 | |
019 | C27 | 035 | C3 | 011 | 019 | 027 | C35 | C | 03 | C11 | C19 | C27 | C35 | 03 | C11 | 019 | 027 | |
C20 | C2S | 036 | 04 | 012 | C20 | 028 | 036 | D | 04 | 012 | 020 | 028 | C36 | 04. | C12 | C20 | 028 | |
021 | 029 | 037 | 05 | 013 | C21 | C29 | C37 | Ε | 05 | 013 | 021 | 029 | 037 | 05 | 013 | 021 | C29 | |
C22 | C30 | 038 | 06 | 014 | C22 | C30 | 038 | F | 06 | 014' | C22 | 030 | 038 | 06 | 014 | 022 | 030 | |
023 | 031 | 039 | 07 | C15 | 023 | C31 | C39 | G | '07 | C15 | C23 | 031 | 039 | 07 | C15 | 023 | 031 | |
C24 | C32 | C40 | 08 | C16 | C24 | C32 | 040 | Ή | C8 | C16 | 024 | C32 | 040 | 08 | 016 | 024 | 032 | |
15 | Ρ | 79 | R | 5 | C | 16 | Ρ | |||||||||||
,. | ||||||||||||||||||
C1-40 | C1-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | • 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
017 | 025 | 033 | 01 | 09 | C17 | C25 | C33 | Α | 01 | 09 | C17 | C25 | 033 | 01 | C9 | 017 | 025 | |
018 | 026 | 034 | 02 | 010 | C18 | C26 | 034 | Β | 02 | C10 | C18 | 026 | 034 | 02 | ο ο | 018 | 026 | |
019 | 02/ | 035 | 03 | C11 | 019 | C27 | 035 | C | 03 | en | C19 | 027 | 035 | 03 | 011 | 019 | C27 | |
020 | 028 | 036 | 04 | 012 | C20 | 028 | C36 | D | 04 | C12 | 020 | C28 | 036 | 04 | C12 | 020 | 028 | |
021 | 029 | C37 | C5 | C13 | C21 | 029 | C37 | Ε | 05 | C13 | 021 | 029 | C37 | 05 | 013 | 021 | 029 | |
022 | 030 | 038 | C6 | C14 | C22 | C30 | 038 | F | 06 | .014 | 022 | 030 | C38 | 06 | 014 | 022 | C30 | |
023 | 031 | 039 | C7 | C15 | 023 | C31 | 039 | G | 07 | C15 | C23 | 031 | C39 | Ό7 | C15 | 023 | 031' | |
024 | 032 | 040 | C8 | C16 | C24 | 032 | 040 | Η | 08 | 016 | 024 | 032 | 040 | 08 | C16 | 024 | C32 | |
15 | ,Ρ | 95 | R | 6 | C | 16 | Ρ | |||||||||||
C1-40 | C1-40 | C1-40 | ||||||||||||||||
4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
017 | C25 | 033 | 01 | 09 | C17 | 025 | 033 | Α | C1 | 09 | C17 | 025 | 033 | C1 | 09 | 017 | 025 | |
C18 | C26 | 034 | 02 | C10 | C18 | 026 | 034 | . Β | 02 | C10 | C18 | C26 | 034 | 02 | C10 | 018 | 026 | |
C19 | C27 | 035 | '03 | 011 | C19 | 027 | C35 | C | 03 | C11 | C19 | C27 | 035 | 03 | C11 | 019 | C27 | |
C2Q | 028 | 036 | 04 | 012 | 020 | C28 | C36 | D | 04 | C12 | 020 | 028 | 036 | 04 | 012 | 020 | 028 | |
021 | C29 | C37 | 05 | 013 | C21 | C29 | 037 | Ε | 05 | 013 | 021 | C29 | 037 | 05 | 013 | 021 | C29 | |
C22 | C30 | 038 | C6 | 014 | 022 | 030 | 038 | F | 06 | 014 | C22 | C30 | C38 | 06 | 014 | 022 | C30 | |
C23 | 031 | 039 | C7 | 015 | C23 | C31 | 039 | G | 07 | 015 | C23 | 031 | 039 | 07 | C15 | 023 | C31 | |
C24 | 032 | 040 | 08. | C16 | C24 | C32 | 040 | Η | 08 | 016 | C24 | 032 | 040 | 08 | 016 | 024 | 032 | |
15 | Ρ | 111 | R | 7 | C | 16 | Ρ | |||||||||||
r........ | - | 01-40 | C1-40 | C1-40 | • | |||||||||||||
4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
Cl 7. | .025 | C33 | . C1 | 09 | .017 | .025 | 033 | Α | 01 | C9 | C17 | 025 | 033 | 01 | 09 | 017 | 025 | |
018 | 026 | 034 | 02 | C10 | C18 | 026 | 034 | Β | 02 | C10 | C18 | C26 | 034 | C2 | C10 | 018 | 025 | |
019 | 027 | 035 | 03 | 011 | C19 | 027 | 035 | C | 03 | 011 | 019 | 027 | 035 | 03 | C11 | C19 | 027 | |
ΜΑ. | 0-28- | -ε-36 | 04·· | -012- | -020- | 028' | '036' | D' | ~04~ | '012' | '020' | Ό28' | '036' | 04 | '012' | '020 | '028' | |
021 | 029 | 037 | 05 | C13 | C21 | 029 | 037 | Ε | 05 | 013 | 021 | 029 | 037 | 05 | C13 | 021 | 029 | |
022 | 030 | C38 | 06 | C14 | C22 | C30 | 038 | F | 06 | C14 | 022 | C30 | 038 | 06 | C14 | 022 | 030 | |
023 | 031 | C39 | 07 | C15 | 023 | 031 | 039 | G | 07 | C15 | 023 | 031 | 039 | 07 | C15 | 023 | 031 | |
024 | 032 | 040 | 08 | C16 | 024 | 032 | 040 | Η | C8, | 016 | 024 | 032 | 040 | 08 | C16 | 024 | 032 | |
15 | Ρ | 127 | R | 8 | 0 | 16 | Ρ |
104 ' * · I ··· · · • *.· · * . · ···· ί
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11 |
C33 |
C34 |
C35 |
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16 |
11 |
C33 |
C34 |
C35 |
C36 |
C37 |
C38 |
C39 |
C40 |
32 |
11 |
C33 |
C34 |
C35 |
C36 |
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C38 |
C39 |
C40 |
46 |
11 |
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11 |
C33 |
C34 |
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C37 |
C38 |
C39 |
C4O |
96 |
11 |
C33 |
C34 |
C35 |
C36 |
C37 |
C38 |
C39 |
C40 |
112 |
11 |
C33 |
C34 |
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C36 |
C37 |
C38 |
C39 |
C4O |
128 |
106
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob vytváření souboru syntetických molekulárních konstruktů, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky;a. vytváření vélkého množství molekulárních konstruktů;b. vytváření souboru s logickým uspořádáním z uvedených molekulárních konstruktů;c. opatření každého podsouboru molekulárními konstrukty se společným jádrem molekuly a alespoň jedním prvkem strukturní různorodosti, který se odlišuje od ostatních; ad. uvedení každého podsouboru v rámci souboru do vztahu ke všem ostatním podsouborům uvedeným rozdílem v uvedených prvcích strukturní různorodosti.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, 7 ž e molekulárními konstrukty jsou kuličky, destičky, membrány, jejich směsi nebo kombinace; opatřené funkčními ? skupinami.
- 3. Způsob optimalizace schopnosti první chemické sloučeniny vázat se na reakční místo, vyznačující se tím, ž e zahrnuje kroky;a) zjištění trojrozměrné a elektrostatické konfigurace reakčního místa;b) volba kostry pro připojení alespoň jednoho prvku strukturní různorodosti, komplementárního k reakčnímu místu;-108c) vytvoření souboru π x m různých chemických sloučenin, přičemž každá chemická sloučenina obsahuje uvedenou kostru a alespoň jeden prvek strukturní různorodosti; ad) provedení současného screeningu každé ze sloučenin5 souboru η x m vůči reakčnímu místu pro určení, která chemická sloučenina má vůči uvedenému reakčnímu místu největší reaktivitu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, io že dále zahrnuje (e) zjištění, které chemické sloučeniny v souborů η x m jsou reaktivní vůči reakčnímu místu a přidělení umístění označeného n, ní těmto sloučeninám.is 5. Způsob; podle: nároku 4, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje .(f) vytvoření souboru o χ p obsahujícího alespoň jednu ze sloučenin reaktivní vůči reakčnímu místu a vytvoření alespoň jednoho homologu, izomeru nebo analoga každé z uvedené2o alespoň jedné sloučeniny za vytvoření souboru o x p.6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje (g) současný screening každé ze sloučenin v souboru o χ p pro jp. I. 125 určení její aktivity vůči reakčnímu místu.7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e kroky (e) až (g) se opakují alespoň dvakrát.* · ♦ ·-1098. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, prv ž e dále zahrnuje volbu kostry tak, aby měla následující strukturu;10.9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje volbu kostry tak, aby měla následující strukturu:IIΜ''·*''*Θ10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje volbu kostry páteře tak, aby měla následující strukturu:j.·11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje volbu kostry páteře tak, aby měla25 následující strukturu:* « · b-11012. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje volbu prvků strukturní různorodosti ze skupiny, zahrnující bez omezení:13. Způsob podle nároku 3, . vyznačující se tím,15 že každé sloučenině se schopností vazby se přiřadí umístění v souboru, které rovněž poskytuje strukturní a chemická data uvedené sloučeniny. .q 5' Λ / t r14. Způsob zjištění prostorové orientace souboru n x m různých2o chemických sloučenin, vyznačující se tím, ž e zahrnuje kroky:a) vytvoření souboru n x m orientovaných jamek;b) přídavek reaktivních přísad schopných vytvářet chemické sloučeniny do jamek;25 c) stanoveni molekulových hmotností všech přísad přidaných do každé jamky a přiřazení umístění n, m každé jamce;·’ « « « ·*· · «-111d) ponechání reaktivních přísad reagovat za vytvoření chemické sloučeniny v každé jamce a stanovení molekulové hmotnosti chemických sloučenin v jakýchkoli dvou jamkách;e) srovnání molekulových hmotností chemických sloučenin v jakýchkoli dvou jamkách s molekulovými hmotnostmi chemických přísad přidaných ke každé jamce n, m pro stanovení prostorové orientace souboru.15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e molekulová hmotnost se stanovuje hmotnostní spektroskopií.16. Způsob stanovení struktury . chemické sloučeniny schopné vázat se na reakční místo, vyznačující se tím, ž e zahrnuje kroky::.:a) zjištění trojrozměrné a elektrostatické konfigurace reakčního místa;b) volba kostry pro připojení alespoň jednoho prvku strukturní různorodosti, schopné být komplementární k reakčnímu místu;c) vytvoření souboru n x m různých chemických sloučenin, přičemž každá chemická sloučenina obsahuje uvedenou kostru a alespoň jeden prvek strukturní různorodosti; ad) provedení současného screeningu každé ze sloučenin souboru n x m vůči reakčnímu místu pro určení, která chemická sloučenina má' vůči molekulárnímu rozpoznávacímu místu největší reaktivitu.’ * ·,. · ·-11217. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím ž e kostra má strukturu:·* ϊ *· · * *··· ·'**·.... . φ. ... ..··*.·18. Způsob podle nároku 16, vyznačující setím ž e kostra má strukturu:19. Způsob, podle nároku 16, vyznačující se tím ž e kostra;má strukturu:20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e kostra má strukturu:2s 21. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje volbu prvků strukturní různorodosti ze skupiny, zahrnující bez omezení:ίο 22. Způsob určení struktury alespoň jedné části reakčního místa, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky;a) volba kostry pro připojení prvků strukturní různorodosti;b) vytvoření souboru; η x m různých chemických sloučenin, kde každá chemická sloučenina zahrnuje kostru a alespoň jeden is prvek strukturní různorodosti;c) současný screening souboru η x m vůči reakčnímu místu,pro určení chemické sloučeniny, která má vůči reakčnímu místu největší reaktivitu;d) určení struktury sloučeniny n, m v souboru, která má ’ 2o největší reaktivitu;i * e) vytvoření druhého souboru k χ i, obsahujícího reaktivní sloučeninu s nejvyšší reaktivitou ze souboru η x m a její • izomery, homology a analoga;. f) současný screening souboru k χ I sloučenin vůči reakčnímu25 místu pro určení chemické sloučeniny, která má vůči reakčnímu místu nejvyšší reaktivitu;• « ·«’ ··· 0 0 • · t • 0 0 ' • 1 *00 0 0-114g) určení struktury a elektrostatické konfigurace sloučeniny ze souboru k χ I, která má nejvyšší reaktivitu;h) vytvoření alespoň jednoho homologu, izomeru nebo analogu každé sloučeniny n, m s reaktivitou za vytvoření souboru
- 5 O X p.23. Způsob racionálního vývoje chemické sloučeniny schopné reagovat s molekulárním rozpoznávacím místem, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:w a) volba kostry pro připojení prvků strukturní různorodosti;b) současné vytvoření souboru η x m různých chemických sloučenin, přičemž každá chemická sloučenina obsahuje kostru a alespoň jeden prvek strukturní různorodosti; ac) současný. screening souboru η x m sloučenin proti is molekulárnímu, rozpoznávacímu místu pro zjištění, která chemická sloučenina má nejvyšší reaktivitu vůči molekulárnímu rozpoznávacímu místu.24. Způsob vytváření souboru η x m chemických sloučenin,20 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) vytvoření souboru η x m stejného molekulárního konstruktu, který má společné jádro molekuly a X místy schopnými podléhat chemickým transformacím, kde X je větší nebo rovno 3;b) současné a/nebo shodné provedení operace na každém25 molekulárním konstruktu souboru η x m pro vytvoření reakce na alespoň jednom místě na každé z η x m molekul pro vytvoření alespoň jednoho rozdílného molekulárního konstruktu;• · « · * ♦ · · · • ·' · φ · ·' ··· φ » • · · ·· ··-115c) provedení buď překrývajících se nebo pravoúhlých operací na produktu kroku b) s dostatečným počtem cyklů pro vytvoření uspořádaného, úplně adresovatelného souboru nových sloučenin.s25. Způsob určení struktury chemické sloučeniny, schopné vázat se na reakční místo, vyznačující se tím, ž e zahrnuje kroky:a) zjištění trojrozměrné a elektrostatické konfigurace reakčního10 místa;b) volba kostry pro připojení alespoň jednoho prvku strukturní různorodosti, schopného být komplementární k reakčnímu místu;c) vytvoření souboru η x m různých chemických sloučenin,15 přičemž každáxhemická sloučenina obsahuje uvedenou kostru a alespoň jeden prvek strukturní různorodosti; ad) provedení současného screeningu každé ze sloučenin souboru η x m vůči reakčnímu místu pro určení, která chemická sloučenina má vůči molekuůárnímu rozpoznávacímu místu2o největší reaktivitu.26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje kroky:e) současný scřeěnirig všech sloučenin souboru o x p;25 f) stanovení molekulové hmotnosti všech přísad přidaných do každé jamky a přiřazení umístění n, m každé jamce;g) ponechání reaktivních přísad reagovat za vytvoření chemické sloučeniny v každé jamce a stanovení molekulové hmotnosti chemických sloučenin v každých dvou jamkách;a a—· » * a aa • aa a a • · a ·· aa-116a a · • · * · aaa ·· ··*h) přídavek reaktivních přísad schopných vytvářet chemické sloučeniny do jamek a ifsoučasný screeníng každé ze sloučenin v souboru o x p vůči reaktivnímu místu.27. Způsob určení struktury alespoň Části reakčního místa, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) volba kostry pro připojení prvků strukturní různorodosti;b) vytvoření souboru n x m různých chemických sloučenin, kde io každá chemická sloučenina obsahuje kostru á alespoň jeden prvek strukturní různorodosti;c) současný screeníng každé sloučeniny v souboru n x m vůči reakčnímu místu pro určení chemické sloučeniny, která má nejvyšší reaktivitu vůči reakčnímu místu;15 d) stanovenu struktury sloučeniny n, m v souboru, která má nejvyšší reaktivitu;e) vytváření druhého souboru k x I, který obsahuje nej re aktivnější sloučeninu ze souboru n x m a její izomery, homology a analoga;2o f) současný screeníng souboru k x I sloučenin vůči reakčnímu místu pro určení chemické sloučeniny, která má nejvyšší reaktivitu vůči reakčnímu místu; ag) určení struktury a elektrostatické konfigurace sloučeniny ze souboru k x I, která má nejvyšší reaktivitu.Zastupuje:1/2Obr. 1 v a a , a a a aaa a a a aa • a a a a a aaaa a aa a a • a aa aa a2/2Stavební blok AStavební blok BStavební blok CSoubor molekulárních konstruktůValidace souboru pro kontrolu jakostí
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