CZ220292A3 - Re-esterification and other conversion reactions of acid derivatives by amidine base - Google Patents
Re-esterification and other conversion reactions of acid derivatives by amidine base Download PDFInfo
- Publication number
- CZ220292A3 CZ220292A3 CS922202A CS220292A CZ220292A3 CZ 220292 A3 CZ220292 A3 CZ 220292A3 CS 922202 A CS922202 A CS 922202A CS 220292 A CS220292 A CS 220292A CZ 220292 A3 CZ220292 A3 CZ 220292A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- base
- ester
- reaction
- process according
- carried out
- Prior art date
Links
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 title description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 35
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 cesium compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KQKWBQWQIAVCLZ-JSGCOSHPSA-N methyl (2S)-2-[[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KQKWBQWQIAVCLZ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSVPADDXGBHIJ-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 2-phenylacetate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 JVSVPADDXGBHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
- C07K1/126—Aminolysis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Reesterifikace a jiné konverzní reakce derivátů kyseliny s amidinovou bází
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu reakce derivátu kyseliny fosforečné, kyseliny fosfonové nebo karboxylové kyseliny s alkoholem, vodou nebo NE^ v přítomnosti amidinové báze a zejména způsobu reestérifikace ,amonolýzy nebo zmýdelnění derivátů karboxylové kyseliny, fosfonové kyseliny nebo kyseliny fosforečné a odštěpení derivátů aminokyseliny, peptidu nebo nukleové kyseliny od polymexního nosiče· Kromě toho se vynález týká způsobu zmýdelnění esteru peptidu ve vodném prostředí v přítomnosti slou čeniny kovu jako báze·
Dosavadní stav techniky
V literatuře byly již popsány různé způsoby reesterifikace nebo zmýdelnění uvedených sloučenin. Dři tom se pracuje například za silně kyselých nebo bázickýeh podmínek, s enzymy /D. Seebach,Angew. Chem, 1990.102 , 13631 /, s titanáty /D. Seebach,B. Weidmann, 1. Widler v Modern Synthetic Methods ,1933/, s O/korunový ether /B. DejczakjD. Kafarski,J. Sžewczyk, Synthesis 1982,412/ s iontoměničovými pryskyřioemi /W. Bereira,V. Glose ,
W„ Datton, B. Halpfern , J. Org. Chem. 1969.34 , 2032/ nebo distanoxany /J. 0tera,S. Ioka,H. Kozaki, J. Org.
Chem. 1989, 54 ,4013 /. Bále byl popsán způsob reesterifikace popřípadě zmýdelnění derivátů esterů za použití amidinové báze DBE v roztoku /EP 0110629» 0150962/ neb© polymerně vázané /T. Ishikava,!. 0hsumi,T. Kawai,
-2Bull. Chem. Soc· Jpn. 1990 ·, 63, 819/·
Z EP 0 110 629 Al je známo použití amidinové báze pro esterifikací. Amidin se zde nejčastěji podporuje epoxidy · Z tohoto spisu nelze seznat obvzláátě mírné podmínky, které jsou nezbytné při reakei především op ticky aktivních biomolekul· Ve všech příkladech se po pisují jednoduché, stálé sloučeniny bez dalších funkčních skupin nebo optických aktivit.
Z Int. 3. Teptide Protein Res. 37 , 1991» 451-456 jsou známy reesterifikace za použití kalciumacetátu v methanolu. Jako substrát se nejčastěji používají pouze peptidy s C-terminálním glycinovým zbytkem, takové peptidy jsou necitlivé vůči racemizaci. Při použití C-terminálního alanylového zbytku je reakce již inhibována. Kromě toho vyžaduje tato reakce zcela specifické chránící skupiny. Všeobecný mírný způsob reakce především biomolekul není použitím kalciumacetátu dán*
Z J. Org. Chem. £8 /1973/, 1223 - 1225 je známo štěpení methylesterů karboxylové kyseliny s DBE při 165 °C po dobu 48 h . Takovéto podmínky jsou pro nejčastějáí štěpení esterů příliš drastické, to platí zejména pro opticky aktivní estery,které mají νά-ροloze ke skupině esteru eentrum chirality.
Z CA 114, 186011 / 1991/ a Tetrahedron letters 21 /1980/, 1181- 1184 je známa ^-eliminace s DBE nebo DBE. Jak je u ^-eliminací všeobecně obvyklé a zde rovněž zmíněno ,může se použít v principu téměř každá báze, například i kaliumhydroxid. Obecně použitelné mírné reakční podmínky nejsou ani tady popsány.
Všechny až dosud známé způsoby s výjimkou enzy matické metody vyžadují normálně zvýšené teploty,ex-3trémní hodnoty pH a/nebo dlouhé reakční doby. Pro citlivé deriváty esterů,které nesou například další funkční skupiny nebo mají jeden nebo více chirálních atomů C, zejména pro takové sloučeniny,které mají v oč- poloze k esterové funkci chirální atom C, je největší počet uvedených metod na základě reakčních podmínek nevhodný·
Úlohou předloženého vynálezu je proto systém reakee, zejména zmýdelnění, amonolysy nebo reesterifikace derivátů kyseliny a Štěpení polymemě vázaných molekul, který má tak mírné reakční podmínky, že se mohou používat ze jména opticky aktivní sloučeniny a biomolekuly jako peptidy , aminokyseliny nebo nukleové kyseliny·
Podstata vynálezu .
Tato úloha je vyřešena kombinovaným použitím amidinové báze a sloučeniny kovu zejména při reesterifikaoi , zmýdelnění nebo odštěpení polymemě vázaných molekul , jaké jsou přítomny například při Merrifieldově syntezi·
Při zmýdelnění esterů peptidu se ukázalo, že se zde může štěpit i bez amidinové báze, již samotným lithiumhydrozidem za mírných podmínek.
S překvapením bylo zjištěno,že použití amidinové báze v kombinaci s kovovou sší urychlí tak velice reesteri^ikaoi, amonolysu nebo zmýdelnění uvedených deíivátů kyseliny,že se mohou nechat úspěšně zreagovat za šetrných podmínek, to znamená nízkých teplot a krátkých reakčních dob i citlivé deriváty kyseliny·
Tak se mohou například reesterifikovat nebo zmýdelnit citlivé estery peptidu bez racemizaee na G- atomu C-terminální aminokyseliny. Při tom zůstávají případně ně chráněné funkčnosti bočních řetězců, které neobsahují žádnou funkci esteru.Tak bylo například možné zmýdel-4· nit ester heptapeptidu s DBU/liBr v THP/HgO při krátkých reakčnich dobách kvantitativně a bez racemizace. Zmýdelnění neproběhlo naproti torna s vodným NaOH bez rozkladu a vedlo k racemizaci·
Bále je s překvapením možné pomocí způsobu podle vy* nálezu, převést jednoduše estery jako například methylester na komplexní ester , jako například menthylester.
Pomocí novějších teehnik se dnes syntetizují peptidy a polynukleotidy na polymerních nosičích /Merrifield-ova syntéza/. Spojení a polymerním nosičem tvoří při tom nejčastěji esterová vazba nebo amidová vazba. Odštěpení od nosného materiálu vyžaduje často drastické reakční podmínky a vede zpravidla ke ztrátě všech chránících skupin pppřípadě chráněných funkčností v peptidů neb© polynukleotidu. Tak se jako běžná činidla pro odštěpování používají kyselina trifluoroctová/BBr/TMS-trifluormethansulfonát , EF/anisoltHaOH/dioxan/HgOg nebo dimethylamdnoethanol/thaliummethanolát. Oproti těmto drastickým podmínkám hodí se kombinace činidel amidinová báze/kovová sůl a zejména lithná sůl výborně ke štěpení vazby peptidů a polynukletidu od polymerního nosiče. Při tom se mohou při odštěpení získat neštěpící se, neracemizující volitelné estery, amidy nebo odpovídající volné kyseliny peptidů nebo polynukleotidu.
Chránící skupiny,které nejsou labilní vůči bázím, eventuelně další funkční skupiny v molekule zůstanou při tom nedotčeny. Tato methoda se při tom hodí zejména pro uvolňování eitlivýeh molekul jakož i pro vytvoření chráněných segmentů peptidů na polymerním nosiči,které se pužívají pro další kopulaci segmentů na delší řetězce peptidů. Obvzláště výhodné při tom dále je,že se může upustit od eitlivýeh, zčásti nebezpečných činidel jako HP,
-5TlOEt n.j.
Při reesterifikaci derivátů kyseliny způsobem po dle vynálezu se obvykle pracuje následovně j
Ester se rozpustí nebo suspenduje v alkoholu popři pádě za přísady·dalšího rozpouštědla jako například THE CHgClg n.j. Po přídavku amidinové báze , například DBU nebo DBE,která se použije v-G,01 až 10 molárním množství, s výhodou v 0,2 až 4 molátním množství, a přísadku sloučeniny kovu , s výhodou solí hořčíku nebo cézia a nejvýhodněji lithia v množství 0,1 až 20 molárním , a zejména v 2 až 10 molárním množství, se nechá zreagovat při teplotách mezi - 30 °C až 120 °0, s výhodou při teplotách mezi - 20 °C až 65 °G. U esterů citlivých na racemizaci se reakce provádí s výhodou mezi - 20 °C až 30 °C při krátkých / právě nezbytných / reakčních do bách.
Při reesterifikaci esterů nižších alkoholů s komplexními alkhholy může být výhodné,odstraňovat uvolněný nízký alkohol během reakae^destilací·
Pro zmýdelnění derivátů kyseliny, s výhodou esteru, se způsobem podle vynálezu pracuje obvykle následovně :
Derivát kyseliny se rozpustí nebo suspenduje v roz pouštědle, s výhodou se používají ethery jako THE nebo dioxan. Po přídavku vody /1 + , s výhodou 10 až 100násobném molárním množství/, báze amidinu, například DBTJ nebo DBE, která se používá v 1 až 10 molárním množství, s výhodou 1 až 4 molárním množství,a přídavku kovové sloučeniny, s výhodou se používají sole lithia, hořčíku nebo cézia v 0,1 až 20 molárbím množství, ze-6jména 1 až 4 molárním množství ,a přísadě kovové sloučeniny , s výhodou se přidávají sole lithia, hořčíku nebo cézia ve 2 až 10 molárním množství, se nechá zre agovyt při teplotách mezi - 20 °C až 65 °C . Sled přídavků je libovolný · U derivátů citlivých, na racemizaci se reakce provádí s výhodou mezi - 20 °C až 30 °C při krátkých reakčních dobách.
Jako kovové sloučeniny se u výše uvedeného způso bu používají s výhodou halogenidy, zejména bromid nebo i chlorid / zejména při zmýdelnování /, hydroxid, chloristan, acetét , sulfát nebo karbonát . Při reesterifikaoi nebo alkoholýze jsou vhodné i alkoholáty nebo slou·· čeniny kovů»
Pro amonolýzu esteru karboxylové kyseliny , s vý hodou esteru aminokyseliny nebo peptidu , se ester rozpustí nebo suspenduje v polárním rozpouštědle , zejména THE nebo dioxanu, ke kterému se může přidat trochu DM3?
/ až 30 % obj. / . Přidá se amidinová báze a sloučenina kovu, jako například s výhodou lithná sůl, sůl paládia nebo měánátc sloučenina, jako aniont se hodí zejména dobře halogenidy a chloristan, a za chlazení se zavádí NE^ * Zejména vhodné kovové sloučeniny jsou liBr , IiiOClO^ , O, CuOl, PdClg, přičemž tyto sole , zejména O se mohou vnášet na AlgO^ do reakční směsi·
Amidinové báze jsou organické sloučeniny se strukturním prvkem
-Ίpřičemž volné valence atomů dusíku jsou spojeny s vodíkem a zejména / zejména všechny / s atomy uhlíku. Volná valence na atomu uhlíku je s výhodou spojena s dalším uhlíkem, ale je možný například i další atom dusíku.
Jako amidinové báze se s výhodou používají ne nukleofilní terciární báze. Obvzláště výhodné jsou bioyklické sloučeniny
1,8-diazabioyklo/~5.4.0_7undec-7-en / DBU/ nebo 1,5-diazabicyklo/~4.3.0_7non-5-en /DBN/. Amidinová báze se obvykle používá v 0,01 až 20 molárním množství vůči derivátu kyseliny, k lepším výsledkům vedla 0,2 až 4 molární množství. Vzhledem k tomu, že při zmýdelnění esteru vznikne volná skupina kyseliny,musí se zde amidinová báze použít nejméně v molárním množství, když se funkčnost kyseliny nemá podpořiti další po mocnou bází, s výhodou terciární amin, jako například triethylamin. Pomocná báze může být přítomna i v pufračním systému.
Kovová sloučenina, zvláště výhodné jsou lithné sole a dále hořečnaté.a cézné sole , se používají obvykle v 0,1 až 20 molárním množství. Zejména výhodná jsou 2 až 10 molární množství kovové sloučeniny , vždy vztaženo na ten který derivát kyseliny.
Při pokusech , které vedly k předloženému vynálezu, se ukázalo také, že ,že se v některých přípa dech může použít samotný lithiumhydroxid, nebo jiná lithná sůl a báze,takže v reakčním roztoku jsou přítomné lithné a hydroxidové ionty,pro zmýdelnění exterů aminokyseliny nebo esterů peptidů · Při tom ge vhodné 1,0 až 20 molární množství lithiumhydroÉidu vůči sloučenině ,která se má zmýěelnit.Jestliže je lithiumhydroxid přítomný v pufraóním systému pppří-8padě je přítomna pomocná báze, pak se může používat lithná sloučenina již i v 0,1 molárním množství. Vzni kající volná kyselina se potom neutralizuje pomocnou bází a pufračním systémem, takže zůstane zachován alkalický charakter reakčního roztoku pro zmýdelnění.
Příklady provedení vynálezu
Obecné předpisy pro reesterifikaci esterů karboxylové kyseliny
A: liBr / 5 ekv./ a odpovídající ester karboxyío vé kyseliny /1 ekv./ se rozpustí nebo suspendují pod atmosférou suchého argonu ve vhodném množství požadovaného absolutního alkoholu, takže se získá 0,2 až 0,3 M koncentrace.Přidá se čerszvě destilovaný DBU /0,5 ekv./ a roztok se míehá při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje pomocí tenkovrstvé ehromatografie nebo plynové chromatografie. Pokud nenásleduje další reakce, zkoncentruje se reakční směs na rotační odparce pod vakuem a hydrolyzuje se nasyceným vodným roztokem NH^Cl nebo 1 N roztoku HC1. Produkt se dvakrát vytřepe diethyletherem, spojené organické frakce se promývájí až do neutrální reakce solným louhem a potom ae usuší uad Ha2S04 . Po odstranění rospou štědla ve vakuu se surový produkt čistí destilací nebo bleskovou chromatografií.
B. B drahých alkoholů se liBr, odpovídající methylester a stechiometrieké množství alkoholu nebo množství alkoholu převyšující mírně stechiometrieké množství / 1 až 2 ekv./ se rozpustí ve směsi sestávající z tetrahydrofuran/methylenchloridu /3s 1 v/v/ v souladu smetb.dou A. Reakční směs se potom zahřívá pod suchým argonem pod zpětným tokem,uvolněný metha-9nol se zachytí molekulárním sítem 5 A,které je uspořádáno v kapací nálevce nebo v extraktem mezi reakční baň kou a zpětným chladičem. Průběh reakce se sleduje jako u methody A,zpracování probíhá odpovídajícím způsobem» Obecná methoda zpracování esterů, peptidu
Reakční směs se přidá ke 200 ml ethylacetátu /150 ml ethylacetátu ve druhé děličee /, extrak se promývá po sobě 100 ml 1 I HCl, 50 ml 1 I HCl, 100 ml 1 H KHGO^, ml 1 M KHCO^ a dvakrát 50 ml HgO, usuší se nad MgSO^ a odpaří ve vakuu.Zbytek se suší více hodin za sníženého tlaku.
Příklad 1
Reesterifikaee methylesteru fenyloctové kyseliny na ethylester fenyloetové kyseliny
V souladu s methodou.A se methylester fenyloctové kyseliny / 4,51 g , 3© mmolů / a BiBr / 13,03 g , 150 mmolů / se rozpustí v ethanolu /150 ml /. Přidá se
DBH ./. 2,28 g , 15 mmolů / a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. £©tom se hydrolýzuje a zpracuje jak je to pppsámo. Vakuová destilace poskytla 4,40 g /90 % výtěžku teorie // čistého ethylesteru fenyloctové kyseliny.T.v. 65,5 až 66 °G /1 torr.
Příklad 2
Reesterifikaee methylesteru fenyloctové kyselí ny ná^ethylester fenyloctové kyseliny
V souladu s methodou B se methylester fenyloctové kyseliny /751 mg, 5 mmolů /, BiBr / 2,17 g, 25 mmolů/ a /R/-/-/-ment hol /751 mg , 5 mmolů / rozpustí v THP/ CH2C12 / 3 : 1 v/v , 20 ml /. Přidal, se DBTJ / 0,37 ml, 2,5 mmolů / a reakční směs se bařila více hodin pod zpětným tokem. Chromatogram získaný tenkovrstvou chro-10matografií /Si02 · pentan/diethylether 4:1 v/v / ukázal, že reesterifikaee po 24 hodinách varu pod zpětným tokem nebyla ukončena. Přesto byla reakční směs hydrolyzována a zpracována. Blesková.chromatografie /Si02 : pentan/diethylether 4:1 v/v / poskytla 691 mg / 50 % výtěžku /R/menthylesteru fenyločtové kyselinyve formě v ^H-NMR v podstatě čistého oleje.
Příklad 3
Reesterifikaee methylesteru fenyločtové kyseliny na 2-trimethylsilylethylesteru fenyločtové kyseliny
T souladu s methodou B byl methylester fenylocto vé kyseliny /751 mg» 5 mmolů / s 2-trimethylsilylethanolem /1,18 g , 1,43 ml £ 10 mmolů / se reesterifikoval pod zpětným tokem v THP/OEgClg / 3:1 v/v , 20 ml /.
Po 8 hodinách zpětného toku byla reakční směs hydrelyzována a zpracována. Při plynové chromatografii a ΎHMR byl surový produkt získaný v kvantitativním výtěžku v podstatě čistý / - při plynové ehromatografii GG/.
Příklad 4
Výroba ethylesteru rac-/4RS,5SR/-5-isopropyl-2oxazolidinon-4-karboxylové kyseliny / 3b /
Rac-/4SR,5RS,6SR/-l-aza-3 ,7-dioxa-4-/2*-propyl/-8/terc.-butyl/-bieyklo/~3»3* 0_7 -oktan-2,8~dion / 302 mg, 1,25 mmolu / a liBr / 543 mg , 6,25 mmolů / se rozpustily v ethanolu /30 ml / Přidal se DBU /0,37 ml ,
2,5 mmolů / a získaný roztok se míchal 2 hodiny při teplotě místnosti. Po kyselé hydrolýze a obvyklém zprace vání bleskovou chromatografií /Si©2 : CEgClg/ethylacetát 4: 1 v/v/ se získalo 192 mg / výtěžek 76 % / 3 b jako bezbarvý viskózní ělej*
-11Příklad 5 výroba Boc-Phe-Ala-GEt
Po rozpuštění Boc-Phe-Ala-OMe / 701 mg, 2 mmolů/ a liBr / 969 mg, 10 mmolů / v ethanolu / 10 ml /,byl přidán při teplotě místnosti DBU//150 ul, lmmol /. Po 6 minu* tách byl reakční roztok zpracován s 1 B HCl / 3 al / a dále byl zpraeován jak je výše popsáno»
Výtěžek : 700 mg / 96 1» / s = výchozího produktu /^H-TfKB. / a podílem D-Ala 4 % / plynová chromatografie
Příklad 6
Výroba Boc-Phe-Ala-OCBMeg
Po rozpuštění Boo-Phe-Ala-OMe /701 mg, 2 mmolů / a liBr / 869 mg, 1® mmolů / v isopropanolu /10 ml/ ,byl přidán při - 10 °C DBU / 150 u , 1 mmol /. Po míchání po dobu 44 hodin při této teplotě byla reakční směs zpraeová na zředěným HCl/diethyletherem / 3 ml / a dále zpracována jak je výše popsáno.
Výtěžek : 664 mg / 88 $ / se 4 1» výchozího produktu / ^H-NMR / a podílem D-Alá 4 # / plynová/ dhrommtografie GC/.
Příklad 7
Výroba Boc-Phe-Ala-OCHgCHeCHg /7d/
Po rozpuštění Boc-Phe-Ala-OMe / 701 mg, 2 mmoly/ a liBr / 869 mg, 10 mmolů / v allylalkoholu / 10 ml / ,byl při 0 °C přidán DBU / 150 ul, 1 mmol /. Po 6 hodinách míchání při 0 °C byla reakční směs doplněna zředěným HCl/diethyletherem / 3 ml/ a dále zpracována jak je popsáno výše.
-12Výtěšek : 686 mg / 91 % / slabě hnědé 7d se 3 i» výchozího produktu / ^H-NMR/ a obsahem B-Ala 5 % /plynová chromatografie GC/„
Příklad 8
Alkoholýza peptidu-pryskyřice,Boc-Ieu-Ala-Gly-ValOme / 15b/
Po suspendování Boc-Iieu-Ala-Gly-Val-/PS-Pam-pryskyřice / /15 a / /300 mg, 0,168 mmolů peptidu / ve 3 ml 0,28 M-LiBr/methanolového roztoku /487 mg LiBr/20 ml methanolu / a míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti byl přidán BBU / 50 ul, 0,34 mmolu /. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 4 hodin byla reakční směs zfiltrována, pryskyřice byla promyta ethylaeetátem /***10 ml/, , zpracována 1 H HCl /'VLO ml/ a dvakát extrahována ethylacetátem //V10 ml /. Po usušení spojených organických extraktů s magneziumsulfátea, filtraci, odpaření rozpouštědla a sušení při vysokém vakuu, získalo se 78 mg 15b, mírně znečištěného podílem B-Val 1 % / plynová chromatografie GC/· Další čištění bleskovou chromatografií /5 % methanolu v diethyletheru / poskytlo po 24 hodinovém sušení při vysokém vakuu 66 mg /83 £/ bílého prášku 15 b s teplotou tání 71 až 52 °C.
Příklad 9
Štěpení peptidu-pryskyřice , výroba Boc-Leu-AlaSly-Val-OH / 15c/
Po suspendování Boc-leu-Ala-Gly-7al-/PS-Pam-pryskyřice/ / 15 a / / 150 mg, 0,093 mmolu peptidu / v roztoku LiBr / 40 mg, 0,46-mmolu / v TH3? / 1,8 ml /a vodě / 0,2 ml / a míchání po dobu 15 minut při teplotě místnosti,byl přidán BBU / 7 ul,0,047 mmolu /.
Po 4 hodinovém míchání při teplotě místnosti byla re13akční směs zfiltrována, pryskyřice byla promyta ethylacetátem / 10. ml /,zpracována 1 H HC1 10 ml / a dvakrát extrahována ethylacetétem /»*10 ml /· Po usušení spojených Organických extraktů s MgSO^, filtraci a oddestilování rozpouštědla byla sušena při vysokém vakuu. Získaný produkt /81 mg/ byl mírně znečištěn podílem D-Val 1 i» / plynová ehromatografie 00/. Výtěžek byl určován pomocí na surovém produktu acetonitrilem jako vnitřním standardem: 34 mg /81 #/.. .Ssterifikaoe surového produktu GHgHg vedla k produktu s ^H-NMR spektrém odpovídajícím spektru 15b·
Příklad 10
Alkoholýza peptidu-pryskyřiee ,Boc-leu-Ala-01yPhe-OMe /16b/
Po suspendování Boc-leu-Ala-01y-Phe-/PS-Pam-pryskyřiee /16a/ / 150 mg,0,084 mmolu peptidu/ v roztoku liBr / 36 mg,0,41 mmolu / v MeOH / 2 ml / byl přidán po-15 minutovém míchání při 0 °G DBU / 6,3 ul , 0,042 mmolu /· Po 8mi hodinovém míchání při 0 ®C byla reakční směs zfiltrována,pryskyřioebyla promyta ethylaeetátem /asi 10 ml /, zpracována 1 K HG1 / asi 10 ml/ a zpracována jako výše / poloviční množství rozpouštědla/· Bylo získáno 64 mg bezbarvého oleje 16b s podílem 0-Phe 2 # / plynová ehromatografie 00/. 0bsah 16b byl zjišťován pomoci ^H-HMB na surovém produktu s acetonitrilem jako vnitřním standardem: 38 mg /86 # /·
Další čištění bleskovou chromatografií / 10 # v/v MeOH/ diethylether / poskytlo po 24 hodinách sušení při vysokém vakuu 36 mg / 82 # / bílého prášku 16b.
Příklad 11
Štěpení peptidu-pryskyřiee,výroba Boo-Ieu-Ala-GlyPhe-OH /16c/
-14Po suspendování Boo-Beu-Ala-Gly-Phe / PS -Pas -pryskyřice / / 16a/ / 15© mg, ©,084 smolu peptidů / v roz toku BiBr / 36 mg , ©,41 mmolu / v THF / 10 % v/v HgO / ml / se přidalo po 15ti minutovém míchání při teplo tě místnosti DBU / 6,3 ul , 0,042 mmolu / · Po 4 hodi nách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zfiltrovala, pryskyřiee se promyla ethylacetátem / asi lo ml/, zpracovala 1 B HC1 / asi 10 ml / a dvakrát pitrahovala ethylaoetátem / asi 10 ml/. Po zpracování ,jako výše , bylo izolováno 96 mg zněěištěného 16c s podílem D-Phe 2^^/ plynová chromatografie GC/. Podíl 16 o byl zjišťován pomocí u surového produktu s aeetonitrileffi jako vnitřním standardem ve výši 40 mg / 93 $>/· Esterifikace surového jproduktu GHgHg poskytla H-NMR spektrum odpovídající 16b.<
Příklad 12
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-L-Cit-Beu-rOH
250 mg / 0,223 mmolu / Ac-D-Bal«D-p-Cl-Phe-L~PalSer-Tyr-D-Cit-Beu-OMe bylo suspendováno v 15 ml THF, suspenze byla doplněna 1 ml vody a roztokem 11,2 mg /0,468 mmolů / BiOH v 1 ml vody a reakění směs se míchala 4 hodiny při teplotě místnosti.Pak již podle HPBG nebyl, přítomen žádný edukt. Reakční roztok se pomocí 1 B kyseliny selné upravil na pH 4, ve vakuu se odstranil THF, zbytek se zředil 15 ml vody a odsál. Produkt byl digerován při 80 °G 3© ml aeetonitrilu za horka , znovu odsát a usušen. Nakonec se získalo 220 mg / 90 # / Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-DCit-Beu-OH, podle HPBG s čistotou 98,5 $>· V ^H-BKffi spektru nebyl signál methylesteru při 3,6 ppm již přítomný, jinak spektrum odpovídalo srovnávacímu spektru nezávisle vyrobenému Ac-D-Bal-B-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser tyr-0-Cit-Beu-OH. Test na racemát prováděný plynovou
-15chromátografií neukázal žádnou významnou raeemizaoi leucinu /D-leu 0,5 % /
Příklad 13
Ve 30 ml suchého THP se rozpustí 300 mg / 0,86 mmolů Boo-Phe-Ala-OMe a 274 mg / 2,6 mmolů, 3 ©kv./, jakož suspenduje i 400 mg £P ha AlgO^ / * 2,2 mmolů P /·
Při 0 °C se nechá protékat suchý plynný NH^· Po 24 h se ftdnkt u největší částí spotřebuje. poskytla podíl esteru asi 10 % ; χ · chromatografií na tenké vrstvě nebyly zjištěny žádné vedlejší produkty.
Claims (22)
1. Způsob reakce derivátu kyseliny fosforečné,kyseliny fosfonové nebo karboxylové kyseliny s alkoholem, vodou nebo v přítomnosti amidinové báze , vyzná* čující se tím , že se reakce provádí za přísady kovové sloučeniny.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující s e tím , že derivát je ester nebo amid.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím , že se provádí v přítomnosti dalšího rozpouštědla.
4. Způsob podle nároku 3 , vyznačující se tím , že se jako další rozpouštědlo používá alkohol, tetrahydrofuran, methylenchlorid, dioxan,toluen nebo směs těchto rozpouštědel.
5. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím , že se jako kovová sloučenina používá Ithná sloučenina,hořečnatá sloučenina nebo cézná sloučenina.
6. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím , že se jako ko vová sloučenina používá halogenid, chloristan,acetát, sulfát nebo karbonát.
7. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím,že se jako amidlnová báze používá N-substituovaná, ne nukleofilní
-17amidinová báze.
8. Způsob podle nároku 7 ,vyznačuj í c í se tím , že se jako amidinová báze po užije l,8-diazabieyklo/”5.4.0__7rundec-7-en /DBE/ nebo l,5*diazabioyklo/^’4.3*0—7uon-5-en /DBS/.
9. Způsob podle jednoho z předcházejících náro ků, vyznačující se tím , že derivát je polymer vázaný na peptid, polymery vázané na pep tid, aminokyselina nebo kyselina nukleová*
10. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků ,vyznačující se tím , že se amidinová báze puužívá v 0,01 až 10 molárhím množ — ství.
11. Způsob podle nároku 10,vyznačuj io í s e tím , že. se amidinová báze používá v 0^2 až 4 molárním množství*
12. Způsob podle jednoho z předcházejících ná roků , vyznačující se tím , že se reakce provádí za vyloučení vody a jako kovové slou* čenina se používá alkoholát alkoholu*
13. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků ,vyznačujicíse tím, že se ester karboxylové kyseliny nechá zreagovat v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu alkoholu na ester tohoto alkoholu*
14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící se tím , že ester karboxylové kyseliny je ester aminokyseliny nebo ester peptidu*
15. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11 , vyznačující se tím , že se re-18akce provádí s vodou a zmýdelnění vede k volné kyselí ně, a amidinová báze nebo další pomoená báze se podívá minimálně v molárním množství.
16.Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11 , v y znaóující se tím , že reakee je amonolýza, a ester karboxylové kyseliny se nechá zreago vat v polárním rozpouštědle, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu,přičemž ester karboxylové kyseliny se nechá zreagovat v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu na amid.
Γ7. Způsob podle nároku 16 , vyznačuj ío í s e t í m , že se reakce provádí v přítomnosti soli lithia, sůi paládia a/nebo měáné sloučeniny jakož i v přítomnosti halogenidu a v tetrahydrofuran/ /dimethylformamidu.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ίο í se tím, že se reakce provádí v přítomnosti soli lithia,soli paládia a/nebo soli alkalického kovu jakož i v přítomnosti fluoridu a v přítomnosti dalšího halogenidu a/nebo chloristanu.
19. Způsob zmýdelnění esteru peptidů ve vodném prostředí v přítomnosti kovové sloučeniny jako báze , vyznačující se tím , že se jako báze používá li= a hydroxid alespoň v 0,1 molárním množství, a pro kompansaci vznikající volné ky selinyse používá pomocná báze nebo pufrační systém.
20. Způsob podle jednoho z předcházejících ná roků, vyznačující se tím , že se kovová sloučenina používá v 0,1 až 20 molárním množství.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačuj í -19c í se tím , že kovová sloučenina se používá v množství 2 až 10 molárním·
22. Způsob podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující setím , že se provádí při teplotě v rozmezí - 20 °G až + 120 °G.
23. Způsob podle nároku 22,vyznačující se tím , že se při reakci derivátů amino kyseliny nebc^eptidu provádí při teplotě až 30 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4123408 | 1991-07-15 | ||
| DE4124283A DE4124283A1 (de) | 1991-07-15 | 1991-07-22 | Umesterung von peptiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220292A3 true CZ220292A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ286094B6 CZ286094B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=25905493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19922202A CZ286094B6 (cs) | 1991-07-15 | 1992-07-14 | Reesterifikace a jiné konverzní reakce derivátů kyseliny s amidinovou bází |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090913A (cs) |
| EP (2) | EP0675101B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05271104A (cs) |
| AT (2) | ATE165078T1 (cs) |
| CA (1) | CA2073818A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286094B6 (cs) |
| DE (3) | DE4124283A1 (cs) |
| DK (1) | DK0523461T3 (cs) |
| ES (1) | ES2097242T3 (cs) |
| HU (2) | HU221753B1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4825448A (en) * | 1986-08-07 | 1989-04-25 | International Mobile Machines Corporation | Subscriber unit for wireless digital telephone system |
| ES2156037B1 (es) * | 1997-04-01 | 2002-03-01 | Nicolau Francisco E Palomo | Sales de aminoacidos solubles en disolventes organicos y su uso en la preparacion de dipeptidos. |
| ES2156050B1 (es) * | 1998-03-31 | 2002-03-16 | Nicolau Francisco E Palomo | "sales de aminoacidos solubles de disolventes organicos y su uso en la preparacion de dipeptidos". |
| DE10107051C2 (de) | 2001-02-13 | 2003-06-26 | Dorma Gmbh & Co Kg | Elektromechanischer Drehflügelantrieb |
| US8541477B2 (en) | 2011-03-04 | 2013-09-24 | International Business Machines Corporation | Methods of depolymerizing terephthalate polyesters |
| CN104066451B (zh) | 2011-07-19 | 2017-04-05 | 希默赛生物技术有限责任公司 | 新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法 |
| GB201119871D0 (en) | 2011-11-17 | 2011-12-28 | Davy Process Techn Ltd | Process |
| GB201218078D0 (en) | 2012-10-09 | 2012-11-21 | Davy Process Techn Ltd | Process |
| US9969769B2 (en) | 2014-12-19 | 2018-05-15 | Cem Corporation | Coupling method for peptide synthesis at elevated temperatures |
| US10308677B2 (en) | 2014-12-19 | 2019-06-04 | Cem Corporation | Coupling method for peptide synthesis at elevated temperatures |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8005121A (nl) * | 1979-09-20 | 1981-03-24 | Erba Farmitalia | Biologisch actieve peptiden. |
| US4559180A (en) * | 1982-11-26 | 1985-12-17 | Bp Chemicals Limited | Transesterification of esters |
| JPH062397B2 (ja) * | 1983-11-28 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | 共縮合ポリエステル層を有する積層体 |
| GB8401919D0 (en) * | 1984-01-25 | 1984-02-29 | Bp Chem Int Ltd | Transesterification process |
| US5015753A (en) * | 1986-07-14 | 1991-05-14 | The Dow Chemical Company | Process for preparing poly(alkylene carbonate) monoahls and polyahls useful as surfactants |
| US4876378A (en) * | 1988-05-23 | 1989-10-24 | Eastman Kodak Company | Recovery of dialkyl naphthalene-2,6-dicarboxylates from naphthalene-2,6-dicarboxylic acid-containing polyesters |
-
1991
- 1991-07-22 DE DE4124283A patent/DE4124283A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-02 DE DE59209289T patent/DE59209289D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-02 DE DE59207927T patent/DE59207927D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-02 EP EP95108067A patent/EP0675101B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 AT AT95108067T patent/ATE165078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 AT AT92111238T patent/ATE148090T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 ES ES92111238T patent/ES2097242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 EP EP92111238A patent/EP0523461B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 DK DK92111238.9T patent/DK0523461T3/da active
- 1992-07-14 HU HU0004999A patent/HU221753B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 CZ CS19922202A patent/CZ286094B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 CA CA002073818A patent/CA2073818A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-14 JP JP4186658A patent/JPH05271104A/ja active Pending
- 1992-07-14 HU HU9202315A patent/HU220069B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-27 US US08/826,258 patent/US6090913A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE165078T1 (de) | 1998-05-15 |
| HU221753B1 (hu) | 2002-12-28 |
| ES2097242T3 (es) | 1997-04-01 |
| EP0523461B1 (de) | 1997-01-22 |
| DK0523461T3 (da) | 1997-05-12 |
| HU0004999D0 (en) | 2001-03-28 |
| HUT61577A (en) | 1993-01-28 |
| HU9202315D0 (en) | 1992-10-28 |
| HU220069B (hu) | 2001-10-28 |
| US6090913A (en) | 2000-07-18 |
| EP0523461A3 (en) | 1993-10-20 |
| EP0523461A2 (de) | 1993-01-20 |
| EP0675101B1 (de) | 1998-04-15 |
| ATE148090T1 (de) | 1997-02-15 |
| JPH05271104A (ja) | 1993-10-19 |
| CA2073818A1 (en) | 1993-01-16 |
| EP0675101A1 (de) | 1995-10-04 |
| DE59207927D1 (de) | 1997-03-06 |
| DE4124283A1 (de) | 1993-01-21 |
| DE59209289D1 (de) | 1998-05-20 |
| CZ286094B6 (cs) | 2000-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950013679B1 (ko) | 폴리스티렌계 합성 수지 및 이를 이용한 펩티드의 제조방법 | |
| CA2557017C (en) | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives | |
| WO2019198833A1 (ja) | ペプチド合成方法 | |
| CZ220292A3 (en) | Re-esterification and other conversion reactions of acid derivatives by amidine base | |
| CA2190570C (en) | Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives | |
| EP0098865B1 (en) | Peptide synthesis and amino acid blocking agents | |
| JPH0357118B2 (cs) | ||
| JP2022538692A (ja) | α－アマニチン及びその誘導体の合成 | |
| Buchardt et al. | Novel methodology for the solid-phase synthesis of phosphinic peptides | |
| JPH02292245A (ja) | 保護されたアミノ酸及びその製造方法 | |
| US5157145A (en) | Process for the preparation of dipeptides with c-terminal non-proteinogenous amino acids | |
| EA022476B1 (ru) | Индолсульфонильные защищенные соединения и способ их получения | |
| NL8303845A (nl) | Nieuwe biologisch actieve peptiden. | |
| EP3792250A1 (en) | Synthesis of alpha-amanitin and its derivatives | |
| EP0277561B1 (en) | New arginine derivative, process for the preparation thereof and its use in peptide synthesis | |
| CN1113067C (zh) | 新活性肽及其制备 | |
| US8981049B2 (en) | Aziridine mediated native chemical ligation | |
| CA3200199A1 (en) | Iodotyrosine derivatives and process for preparing iodotyrosine derivatives | |
| JP2748897B2 (ja) | 新規なアルギニン誘導体およびこれを用いるペプチドの製造方法 | |
| RU2073011C1 (ru) | Линкер для твердофазного синтеза пептидов | |
| EP1992611B1 (en) | Isodipeptide useful as a synthetic unit for making peptides | |
| CN1513871A (zh) | 制备酪-丝-亮三肽的方法 | |
| RU1781226C (ru) | Способ получени пироглутамилсодержащих субстратов | |
| EP0204481A2 (en) | Process for optically active threo-3-(3,4-methylenedioxyphenyl) serine | |
| IE842352L (en) | Peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100714 |