CZ2004415A3 - Příprava bezvodého inhibitoru CETP chinolinového typu krystalizací - Google Patents

Příprava bezvodého inhibitoru CETP chinolinového typu krystalizací Download PDF

Info

Publication number
CZ2004415A3
CZ2004415A3 CZ2004415A CZ2004415A CZ2004415A3 CZ 2004415 A3 CZ2004415 A3 CZ 2004415A3 CZ 2004415 A CZ2004415 A CZ 2004415A CZ 2004415 A CZ2004415 A CZ 2004415A CZ 2004415 A3 CZ2004415 A3 CZ 2004415A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
quinoline
dihydro
methoxycarbonylamino
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ2004415A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Robert Rose
John Francis Lambert
Susan Lee Orrill
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2004415A3 publication Critical patent/CZ2004415A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobů výroby bezvodého inhibitoru CETP, ethylesteru (2R, 4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Atherosklerosa a s ní spojené onemocnění věnčitých tepen jsou hlavní příčinou mortality v průmyslových zemích. Přes pokusy zmírnit sekundární rizikové faktory (kouření, obezita, nedostatek pohybu) a léčení dyslipidemie změnou stravy a farmakoterapií zůstává koronární srdeční onemocnění (coronary heart disease, CHD) nej časnější příčinou smrti v USA.
Ukázalo se, že riziko rozvoje takového stavu velmi silně koreluje s určitými hladinami lipidů v plasmě. Ačkoliv zvýšený LDL cholesterol je možno považovat za nejlépe poznanou formu dyslipidemie, v žádném případě se nejedná o jediný významný lipid, který se podílí na CHD. Jako faktor zvyšující riziko tohoto onemocnění je také známa nízká hladina HDL cholesterolu (Gordon, D. J. et al., High-Density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, 1989, 79: 8 až 15).
Vysoká hladina LDL cholesterolu a triglyceridů je přímo úměrná riziku rozvoje kardiovaskulárních chorob, zatímco vysoká hladina HDL cholesterolu je úměrná nepřímo.
Dyslipidemie tedy není jednotnou charakteristikou CHD, nýbrž může zahrnovat jednu nebo více lipidových aberací.
• ·
Z řady faktorů, které ovlivňujících hladiny těchto charakteristických látek závisejících na nemoci, přenašečový protein cholesterylesterů (CETP) ovlivňuje všechny tři.
Zjistilo se, že u řady druhů savců, včetně člověka, je úlohou tohoto 70kDa plasmového glykoproteinu přenášet cholesterylester a triglycerid mezi částicemi lipoproteinů, jako jsou lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL), lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL) a chylomikrony. Čistým výsledkem aktivity CETP je snížení HDL cholesterolu a zvýšení LDL cholesterolu. Tento účinek na lipoproteinový profil je považován za proatherogenní, zejména u subjektů, jejichž lipidový profil vytváří zvýšené riziko CHD.
Zcela uspokojivé terapie zvyšující HDL neexistují. Niacin může významně zvýšit HDL, ale dochází k významným problémům s jeho snášenlivostí, což snižuje komplianci. Fibráty a inhibitory HMG CoA reduktasy HDL cholesterol zvyšují pouze mírně. Existuje tedy silná potřeba vyvinout dobře snášené léčivo, které by významně zvyšovalo hladinu HDL, čímž by revertovalo nebo zpomalovalo rozvoj atherosklerosy.
V US patentu 6 197 786 (stejného přihlašovatele), který je citován náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu, jsou mj. popsány inhibitor CETP, ethylester cis-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny a způsoby jeho výroby (například způsob popsaný v příkladu 7).
V mezinárodní patentové přihlášce WO 01/40190 (stejného přihlašovatele), která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu, jsou popsány bezvodý ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]3 • · • · ·
-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny a způsoby výroby této bezvodé sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou způsoby výroby bezvodého ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny, jejichž podstata spočívá v tom, že se
- ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny za účelem přípravy roztoku smísí s rozpouštědlem při teplotě, která je dostatečná pro rozpuštění tohoto ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny, přičemž rozpouštědlem jsou heptany nebo směs obsahující vodu a polární rozpouštědlo;
- vytvoří pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny tak, že se získaný roztok ochladí nebo se z něj odpaří rozpouštědlo natolik, aby vznikl pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3 ,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny;
- izoluje pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny z uvedeného rozpouštědla za vzniku bezvodého ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-64
-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.
V přednostním provedení vynálezu rozpouštědlo zahrnuje heptany.
V dalším přednostním provedení rozpouštědlo zahrnuje směs vody a C1-C4 alkanolu, přednostně ethanolu. Ve výhodnějšímm provedení tato směs obsahuje asi 10 % až asi 50 % vody, výhodněji 10 % vody.
V dalším přednostním provedení vynálezu se při vytváření pevné formy ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny roztok zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4 -dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Inhibitor CETP, ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny (dále označovaný jako inhibitor CETP) lze připravovat způsobem popsaným v příkladu 7 US patentu 6 197 786.
Bezvodé formy inhibitoru CETP lze podle vynálezu připravovat tak, že se inhibitor CETP rozpustí v nepolárním rozpouštědle obsahujícím heptany (tj. rozpouštědle obsahujícím isomery heptanu) při teplotě v rozmezí 20 až 90°C. Tímto nepolárním rozpouštědlem může být směs mísitelných organických rozpouštědel obsahující heptany v kombinaci s rozpouštědly, jako je ethylacetát, tetrahydrofuran, xylen nebo toluen.
• ·
• · · · · · ··· ·· «· 4
Vzniklý roztok se ochladí nebo se z něj rozpouštědlo odstraní odpařením, což vede ke vzniku přesyceného roztoku.
Krystalizaci lze vyvolat jakýmkoliv z řady způsobů, které jsou odborníkům známy. Jako takové způsoby lze uvést zaočkování malým množstvím bezvodé formy CETP inhibitoru a mechanické způsoby, jako je použití ultrazvukové energie. Výsledný produkt je možno odfiltrovat a vysušit.
Bezvodé formy inhibitoru CETP je také možno připravovat tak, že se inhibitor CETP rozpustí ve vodně-organické rozpouštědlové směsi tak, že se roztok dostatečně zahřívá, aby se inhibitor CETP rozpustil. Vodným organickým rozpouštědlem je přednostně vodný alkohol s krátkým řetězcem, výhodněji vodný ethanol, a nejvýhodněji vodný ethanol obsahující 10 až 50 % vody v ethanolu. Vzniklý roztok se poté ochladí, což vede ke vzniku přesyceného roztoku. Krystalizaci lze vyvolat jakýmkoliv z řady způsobů, které jsou odborníkům známy. Jako takové způsoby lze uvést zaočkování a výše popsané mechanické způsoby. Výsledný produkt je možno odfiltrovat a vysušit.
Inhibitor CETP připravený způsoby podle vynálezu lze podávat perorálně subjektu, který to potřebuje, a lze ho použít ve směsi s farmaceuticky vhodným vehikulem, nosičem nebo ředidlem vhodným pro perorální aplikační formy.
Bezvodou formu inhibitoru CETP připravenou způsoby podle tohoto vynálezu je také možno podávat parenterálně. Za účelem parenterálního podávání je inhibitor CETP možno smísit se sterilním vodným nebo organickým médiem, čímž se získají injekční roztoky nebo suspenze. Injekční roztoky připravené tímto způsobem pak lze podávat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně.
• ·
Jako další způsoby podávání lze uvést topické, sublinguální, anální a vaginální apod. způsoby podávání, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Množství bezvodého inhibitoru CETP, které se používá při přípravě farmaceutické kompozice by mělo kolísat podle dobře známých principů, přičemž je nutno brát v úvahu závažnost léčeného stavu a způsob podávání. Teplokrevným živočichům, přednostně savcům a nejvýhodněji lidem by se taková farmaceutická kompozice měla podávat tak, aby byla podána účinná dávka, obvykle denní dávka podaná ve formě jednorázové dávky nebo několika dílších dávek. Taková denní dávka například leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Výše uvedená rozmezí dávek je nutno chápat jako exemplární, přičemž v závislosti na řadě faktorů, jako jsou léčený stav nebo choroba, zvláštnosti subjektu a typ použité farmaceutické formy nebo formulace, může být žádoucí použít dávek, které leží vně tohoto rozmezí. Takové odchylky spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Jako farmaceuticky vhodné nosiče, kterých se může používat při přípravě farmaceutických kompozic obsahujících bezvodý inhibitor CETP připravený podle vynálezu je možno uvést inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Inhibitor CETP je v takových farmaceutických kompozicích přítomen v množstvích, která jsou dostatečná pro dosažení požadované dávky ve výše uvedeném rozmezí. Za účelem perorálního podávání je tedy bezvodý inhibitor CETP podle vynálezu možno smísit s vhodným tuhým nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku tobolek, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické kompozice mohou v případě potřeby obsahovat další složky, jako aromatizační přísady, sladidla, excipienty apod. Lze také využít perorál-
• · · · · · 9 • · · · · »9999
9 9 9 9 · ··· ·· ·· · nich nebo parenterálních kompozic s řízeným, dlouhodobým a odloženým uvolňováním.
Tablety, pilule, tobolky apod. rovněž mohou obsahovat jedno nebo více pojiv, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina; jeden nebo více excipientů, jako je dikalciumfosfát; jedno nebo více rozvolňovadel, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová; jeden nebo více lubrikantů, jako je stearan hořečnatý; a sladidel, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. V případě, že je jednotkovou dávkovači formou tobolka, například želatinová tobolka, tato forma může kromě nebo namísto látek výše uvedeného typu obsahovat kapalný nosič, jako glycerid mastné kyseliny nebo směs glyceridů mastných kyselin, jako olivový olej nebo glyceridy Miglyole (FARMA International, Coral Gables, FL, USA) nebo Capmul® (Karlshamns USA, Columbus, Ohio, USA). Jako aplikační formy lze také uvést perorální suspenze.
Jiné různé látky mohou být přítomny jako obaly nebo látky modifikující fyzikální formu dávkovači jednotky. Například tablety mohou být obaleny šelakem, cukrem nebo šelakem i cukrem. Sirup nebo elixír může kromě účinné přísady nebo účinných přísad obsahovat sacharosu jako sladidlo, methyl- a propylparaben jako konzervační činidlo, barvicí a aromatizační přísadu, jako třešňové nebo pomerančové aroma.
Jako farmaceutické formy vhodné pro injekční aplikaci lze uvést sterilní roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí v době potřeby. Ve všech případech forma musí být dostatečně kapalná, aby ji bylo možno natáhnout do injekční stříkačky a poté vstříknout a musí být dostatečně stálá za podmínek výroby a skladování. Kromě toho tato forma musí být v podstatě sterilní a musí být chráněna před znečištěním mikroorganismy, jako
• « · · · • · · · · · • · ♦ · · ··· • · · · · • ·· ·· * bakteriálními a fungálními mikroorganismy. Sterilizaci lze provádět tak, že se kompozice přefiltruje přes filtr zadržující mikroorganismy nebo se do ní začlení sterilizační činidla nebo se kompozice ozařuje nebo zahřívá, přičemž ozařování i zahřívání jsou vhodné a kompatibilní s aplikovatelnou formulací.
Jako další farmaceutické formy lze uvést čípky, sublinguální tablety, topické aplikační formy apod., které je možno připravovat způsoby, jež jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bezvodý ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny
Ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny (3 g) a heptan (30 ml, 10 ml/g) se předloží do vhodné reakční nádoby (opatřené zpětným chladičem, míchadlem, teplotní sondou a zdrojem tepla).
Vzniklá směs se zahřívá při asi 50°C, dokud se ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny nerozpustí. Výsledný roztok se ochladí na asi 45°C. Během asi 4 hodin pomalu vzniknou krystaly ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino] -2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny. Získaná suspenze se ochladí na asi 40°C, dalších 16 hodin míchá a poté ochladí na teplotu okolí
• φ · · • φ φ * φ φφφ · ···· φφφφ φφ φ • ·· (asi 15 až 20°C). Pevná látka se odfiltruje, promyje heptanem a vysuší za vakua. Celkem se izoluje 2,7 g (90 %) ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny v bezvodé formě. Vzdálenosti d stanovené na základě rentgenové difrakce jsou v souladu s bezvodou formou popsanou ve W001/40190 (viz tabulka 2).
Příklad 2
Bezvodý ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny
Ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny (10,0 g) a ethanol, který obsahuje 10 % hmotn. vody, (57 ml) se předloží do vhodné reakční nádoby (opatřené zpětným chladičem, míchadlem, teplotní sondou a zdrojem tepla). Vzniklá směs se zahřívá na asi 50 až asi 55°C, přičemž vznikne roztok. Směs se poté ochladí na asi 30°C a zaočkuje vzorkem bezvodé formy ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny (100 mg). Výsledná suspenze se asi 16 hodin míchá při asi 30°C, poté ochladí na asi 20°C a během asi 20 minut za použiti kapací nálevky smísí s vodou (20 g). Výsledná suspenze se asi 4 hodiny míchá při asi 20°C. Produkt se odfiltruje, promyje 50% vodným ethanolem (20 ml) a suší za vakua. Shromáždí se celkem 9,6 g ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny v bezvodé formě. Vzdálenosti d stanovené na základě • ·· ♦ · · · · • ·· • · · · • ♦ · ··· ·· · • ·· • · · • · · « · · • · · · ····· • · · · · • 99 9 rentgenové difrakce jsou v souladu s bezvodou formou popsanou ve W001/40190 (viz tabulka 2).
• · ·
AA
A A
A A A A A A A A A A

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby bezvodého ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se
    - ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny za účelem přípravy roztoku smísí s rozpouštědlem při teplotě, která je dostatečná pro rozpuštění tohoto ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny, přičemž rozpouštědlo zahrnuje heptany nebo směs obsahující vodu a polární rozpouštědlo;
    - vytvoří pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2-ethyl- 6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny tak, že se získaný roztok ochladí nebo se z něj odpaří rozpouštědlo natolik, aby vznikl pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl -3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny;
    - izoluje pevný ethylester (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl )methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny z uvedeného rozpouštědla za vzniku bezvodého ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylové kyseliny.
    ·· • φ · φφ • · · • · • φ * φ • Φ ♦ • φ φ • φφφ • · ···<
    φ e · ·· φ
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo zahrnuje heptany.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo zahrnuje směs vody a Ci-C4 alkanolu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že alkanolem je ethanol.
  5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 10 % až asi 50 % vody.
  6. 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 10 % vody.
  7. 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 10 až asi 50 % vody.
  8. 8. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že směs obsahuje asi 10 % vody.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při vytváření pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny roztok dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl- 6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
  10. 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se při vytváření pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny roztok dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluor- • · · • · methylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl- 6-tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
  11. 11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se při vytváření pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny rozpouštědlo ochladí natolik, aby vznikla pevná forma a roztok se dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
  12. 12. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se při vytváření pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny rozpouštědlo ochladí natolik, aby vznikla pevná forma a roztok se dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
  13. 13. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se při vytvářeni pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny rozpouštědlo ochladí natolik, aby vznikla pevná forma a roztok se dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzy1)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl- 6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
  14. 14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se při vytváření pevného ethylesteru (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6 -tri fluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny rozpouštědlo • 4 • Φ · · « • · · • · · · ·Φ· ·· · • * Φ • · · · • · ΦΦ Φ · • « ·
    ΦΦ « ochladí natolik, aby vznikla pevná forma a roztok se dále zaočkuje bezvodým ethylesterem (2R,4S)-4-[(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methoxykarbonylamino]-2 -ethyl-6 -trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-karboxylové kyseliny.
    01-62-04-Ma
CZ2004415A 2001-09-28 2002-08-22 Příprava bezvodého inhibitoru CETP chinolinového typu krystalizací CZ2004415A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32592601P 2001-09-28 2001-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004415A3 true CZ2004415A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=23270027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004415A CZ2004415A3 (cs) 2001-09-28 2002-08-22 Příprava bezvodého inhibitoru CETP chinolinového typu krystalizací

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6573383B2 (cs)
EP (1) EP1503987B1 (cs)
JP (1) JP2005505584A (cs)
KR (1) KR100629828B1 (cs)
CN (1) CN1289485C (cs)
AR (1) AR037325A1 (cs)
AT (1) ATE346842T1 (cs)
BR (1) BR0212916A (cs)
CA (1) CA2461686A1 (cs)
CY (1) CY1105843T1 (cs)
CZ (1) CZ2004415A3 (cs)
DE (1) DE60216520T2 (cs)
DK (1) DK1503987T3 (cs)
ES (1) ES2275902T3 (cs)
GT (1) GT200200170A (cs)
HK (1) HK1072424A1 (cs)
HU (1) HUP0501098A3 (cs)
IL (1) IL160026A0 (cs)
MX (1) MXPA04002882A (cs)
MY (1) MY134349A (cs)
PA (1) PA8553801A1 (cs)
PE (1) PE20030688A1 (cs)
PL (1) PL373611A1 (cs)
PT (1) PT1503987E (cs)
RS (1) RS12004A (cs)
UY (1) UY27454A1 (cs)
WO (1) WO2003029220A2 (cs)
ZA (1) ZA200400438B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200483700Y1 (ko) 2016-02-05 2017-06-14 이요한 젓갈제조용 위생용기

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
CO5271716A1 (es) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida

Also Published As

Publication number Publication date
BR0212916A (pt) 2004-10-13
US6573383B2 (en) 2003-06-03
ES2275902T3 (es) 2007-06-16
PA8553801A1 (es) 2003-07-28
JP2005505584A (ja) 2005-02-24
PL373611A1 (en) 2005-09-05
US20030065010A1 (en) 2003-04-03
HUP0501098A3 (en) 2008-02-28
AR037325A1 (es) 2004-11-03
EP1503987B1 (en) 2006-11-29
WO2003029220A2 (en) 2003-04-10
EP1503987A2 (en) 2005-02-09
UY27454A1 (es) 2003-06-30
MXPA04002882A (es) 2004-07-02
PT1503987E (pt) 2007-02-28
CY1105843T1 (el) 2011-02-02
WO2003029220A3 (en) 2004-11-11
ZA200400438B (en) 2005-03-30
CA2461686A1 (en) 2003-04-10
RS12004A (en) 2007-02-05
DE60216520T2 (de) 2007-06-06
HUP0501098A2 (en) 2007-11-28
PE20030688A1 (es) 2003-08-11
IL160026A0 (en) 2004-06-20
CN1612862A (zh) 2005-05-04
KR20040048906A (ko) 2004-06-10
GT200200170A (es) 2003-05-23
KR100629828B1 (ko) 2006-09-29
MY134349A (en) 2007-12-31
HK1072424A1 (en) 2005-08-26
DK1503987T3 (da) 2007-03-12
DE60216520D1 (de) 2007-01-11
CN1289485C (zh) 2006-12-13
ATE346842T1 (de) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69728267T2 (de) Antidiabetisches mittel
BG63601B1 (bg) Мезилат трихидратна сол на 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)-етил)-6-хлоро-1,3-дихидро-2(1н)- индол-2-он (=ципразидон), получаването й и използването й като антагонист на допамин d2
CA2419406A1 (en) Pharmaceutical combinations of torcetrapib and atorvastatin or hydroxy derivatives for the treatment of atherosclerosis, angina and low hdl levels
UA65615C2 (uk) Спосіб одержання 4-карбоксіаміно-2-заміщеного-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну
KR970005909B1 (ko) 치환된 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산과 이의 제조방법
AU2064701A (en) Method for the prevention and/or treatment of atherosclerosis
JP2000281626A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープン酸およびその塩
DK171789B1 (da) 4-Thiazolidincarboxylsyrederivat, dets fremstilli ng og lægemidler, der indeholder det
US20060106230A1 (en) Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
RU2468015C2 (ru) Полиморфные формы деферасирокса (icl670a)
JP2000256191A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のジヒドロキシオープン酸およびその塩
CZ2004415A3 (cs) Příprava bezvodého inhibitoru CETP chinolinového typu krystalizací
US4806568A (en) Gossypol derivatives
CN1863799B (zh) 治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物
RU2324692C1 (ru) Полиморфные и аморфные формы {2-фтор-5-[3-((е)-2-пиридин-2-илвинил)-1н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2н-пиразол-3-карбоновой кислоты
JP2004508347A (ja) シンバスタチンのジヒドロキシ開環酸塩
AU2002326071A1 (en) Preparation of an anhydrous quinoline-based CETP inhibitor by crystallization
WO2022122042A1 (zh) 阿比特龙衍生物及其制备方法
EP0308349B1 (fr) Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant
JPH08151367A (ja) 免疫反応を調節するための医薬組成物および新規化合物
WO2012110092A1 (en) Tamsulosin derivatives
KR20230156931A (ko) 질병의 치료를 위한 화합물 및 이의 염 및 다형체
PL185709B1 (pl) Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny
US6472430B2 (en) Amino thioxomethyl amino oxyacetic acid derivatives
JP2003267868A (ja) ヒドロキシ脂肪酸類縁体を有効成分とするマラリア感染症の予防および治療剤