KR20230156931A - 질병의 치료를 위한 화합물 및 이의 염 및 다형체 - Google Patents

질병의 치료를 위한 화합물 및 이의 염 및 다형체 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체, 이의 제조 방법, 및 이를 대상에서 안 질환 및 질병, 특히 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 것을 치료하는 데 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체 형태를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

질병의 치료를 위한 화합물 및 이의 염 및 다형체
본원은 약학적 화학, 제형 과학, 및 의학의 분야에 관한 것이다. 특히, 이는 화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 이의 다형체, 및 이러한 염 형태 및 다형체를 제조하고, 안 질환 및 질병, 특히 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 안 질환 및 질병을 치료하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 염 형태를 섬유증과 관련된 질환 또는 질병의 치료에 사용하는 것에 관한 것이다.
염증 및/또는 혈관 증식을 수반하는 안구 질환은 항상은 아니지만 통상적으로 안구의 전방- 및 후방-분절과 관련되어 있다. 예컨대, 염증 및/또는 혈관 증식에 병인을 갖는 안구 질병은 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 미생물 또는 미생물체, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균, 아메바 및 기생충으로부터의 감염에 의해 야기되는 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 당뇨병성 망막증(DR), 연령-관련 황반 변성(문헌[Kim et al. 2001; A. M. Joussen et al. 2004; S. C. Pflugfelder 2004]), 안구 폰 히펠-린다우 병(ocular von Hippel-Lindau disease)(망막에서의 미세한 혈관 증식을 특징으로 함), 및 증식성 유리체 망막증(PVR)일 수 있다.
전술한 안구 질환 중 하나인 DR은 당뇨병의 통상적인 합병증이고, 시력 상실의 주된 요인 중 하나이다. 문헌[Cheung et al. 2005]; 및 [Santos et al. 2005]를 참고한다. DR에서의 시력 상실은 망막 미세혈관 구조(혈관주위 세포 및 내피 세포)에 대한 느린 진행성 변형에 의해 발달하여 혈액-망막 장벽의 파괴, 병리적 혈관신행 및 흉터를 야기한다. 혈관 이상의 정도를 기준으로, DR은 크게 비-증식성DR(NPDR) 및 증식성 DR(PDR)로 분류될 수 있다. 문헌[Klein et al. 2004]를 참고한다. NPDR의 경우, 고혈당증은 모세혈관 기저 막의 비후, 혈관주위 세포의 세포 자멸 또는 탈락(dropout), 미세동맥류 및 혈관 누출을 유도한다. 망막 모세혈관의 차단은 국소 저산소증을 유발하여 혈관신생 성장 인자의 생성을 증가시킨다. 일부 미세혈관에서, 내피 세포는 세포 자멸성이 되어 무세포 모세활관(혈관주위 세포 및 내피 세포 둘 다의 부재), 모세혈관 폐색 및 망막 비-관류의 영역을 야기한다. 부착성 백혈구는 또한 망막 모세혈관 폐색을 유발하여 병변에 기여할 수 있다. 문헌[Joussen, et al. 2004]를 참고한다. 다발성 출혈, 연성 삼출물, 면화반(cotton wool spot), 망막 미세혈관 이상 및 염주 정맥(venous beading) 및 루프(loop)가 발달한다. 조직 비-관류의 증가된 영역은 혈관신생 인자의 생성을 자극하여 혈관의 증식을 야기하고, 이는 PDR의 특징이다. 망막 혈관신생은 섬유증을 동반하여 섬유혈관 융기(fibrovascular ridge)를 야기하고, 이는 유리체 구멍 내로 또는 망막의 표면 상으로 이어진다. 섬유혈관 융기의 수축은 망막 박리 및 시력 상실 및 실명을 유발한다. 문헌[Watkins 2003]을 참고한다.
DR의 발병 기전은 완전히 이해되지 않았다. 그러나, 폴리올 경로를 통한 포도당 플럭스 증가, 단백질 키나아제 C의 활성화, 산화적 손상 및 증가된 진행되는 당화 반응 최종 생성물 형성과 같은 대사 및 생화학적 변화는 DR의 발달에 기여한다. 문헌[Cheung et al. 2005]를 참고한다. 축적된 증거는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)가 DR의 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것을 나타내고(문헌[Sarlos, et al. 2003] 참고), 세포간 부착 분자(ICAM-1)는 백혈구 증가증을 매개하여 2차적인 내피 손상을 야기한다. 문헌[Joussen, et al. 2002]; 및 [Khalfaoui, et al. 2009]를 참고한다. 최근 DR은 만성 염증성 질환으로도 인식되어 왔다. 문헌[Adamis 2002]; 및 문헌[Joussen, et al. 2004]를 참고한다. 이러한 개념으로, 연구는 항염증 요법이 DR의 고전적인 조직병리학적 특징인 무세포 모세혈관 형성, 망막 출혈 발생, 미세동맥류 진행 및 혈관주위 세포 손실을 예방하는 것을 입증하였다. 문헌[Adamis 2002]; 및 [Joussen, Poulaki et al. 2002]를 참고한다.
현재 DR은 혈관신생 혈관 및 주변 저산소 조직을 파괴하는 절차인 레이저 광응고술(laser photocoagulation)로 치료된다. 문헌[Aiello 2003]을 참고한다. 유익하기는 하지만 레이저 광응고술은 건강한 망막을 파괴할 수 있고, 집중적인 치료에도 불구하고 질병이 계속된다. 따라서, VEGF 및 ICAM-1과 같은 유해 분자의 억제에 특히 중점을 두는 덜 침습적인 치료법이 연구되고 있다. 문헌[Arita, et al.]; [Sarlos, et al. 2003]; 및 [Khalfaoui, et al. 2009]를 참고한다. 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 안 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증, 및 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 미생물 또는 미생물체, 예컨대 박테리아, 바이러스, 진균, 아메바 및 기생충으로부터의 감염에 의해 야기되는 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및 안구 폰 히펠-린다우 병을 치료하기 위한 추가적인 요법이 필요하다.
한 양상에서, 본원은 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 결정질 형태에 관한 것이다:
(I).
본 발명의 이러한 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염, 칼륨 염, 아연 염, 마그네슘 염, 또는 칼슘 염일 수 있다.
본 발명의 제1 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 콜린 염, L-라이신 염, tert-부틸아민 염, 다이에탄올아민 염, 또는 메글루민 염일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 3개의 특성 피크는 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 4개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 5개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태는 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 이러한 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태는 약 197 내지 203℃의 융점을 나타낸다.
본 발명의 이러한 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 3개의 특성 피크는 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 4개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 양상의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태일 수 있다. 상기 형태는 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있고, 상기 5개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태는 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태는 약 196 내지 224℃의 융점을 나타낸다.
일부 양태에서, 전술한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염이다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염이다.
본 발명의 이러한 양상의 일부 양태에서, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 안 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 양태에서, 치료 효과량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태를 대상하게 투여하는 단계를 포함하는, 안 질환을 치료하는 방법이 개시되고, 상기 안 질환은 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종(proliferative vitreoretinopathy corneal edema), 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성, 또는 안구 폰 히펠-린다우 병일 수 있다.
일부 양태에서, 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수를 감소시키는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 치료 효과량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나, 또는 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 비제한적으로 섬유성 피부병, 예컨대 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증; 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증; 심장 질환, 예컨대 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 판막 심장 질환 및 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증 및 고혈압; 및 신장 질환, 예컨대 사구체 신염 및 당뇨병성 신병증에 기인하는 진행성 신장 질환 및 간경화로부터 선택되는 질환를 치료하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 치료 효과량의 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 심장 질환 또는 당뇨병성 신장 질환이다. 일부 양태에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 심근병증이다. 일부 양태에서, 신장 질환은 진행성 사구체 신장 질환, 예컨대, 비제한적으로 당뇨병성 신병증(예컨대, I형 또는 II형 당뇨병 또는 전신성 루푸스의 결과임), 원발성 사구체 신염(예컨대, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 막성 국소 분절 사구체 경화증) 또는 이차성 사구체 신염(예컨대, 당뇨병성 신병증, 허혈성 신병증)을 포함할 수 있다.
본 발명의 제2 양상의 일부 양태에서, 전술한 방법 중 어느 하나에서, 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태는 경구 투여된다.
본 발명의 제2 양상의 일부 양태에서, 전술한 방법 중 어느 하나에서, 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태, 또는 이를 포함하는 조성물이 안구에 투여된다.
일부 양태에서, 안 질환을 치료하는 방법은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 및 이의 결정질 형태 및/또는 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나; 또는 이들의 조합를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제2 양상의 일부 양태에서, 안 질환을 치료하는 방법은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 및 이의 다형체 및 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염 및 이의 다형체 중 어느 하나를 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 안 질환은 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 또는 안구 폰 히펠-린다우 병일 수 있다.
일부 양태에서, 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수를 감소시키는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나; 또는 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나; 또는 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염 및 이의 결정질 형태 중 어느 하나를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 양태에서, 섬유성 질환 또는 질병은, 예컨대, 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증으로부터 선택되는 섬유성 피부병일 수 있다. 일부 양태에서, 섬유증과 관련된 질환 또는 질병은 폐 섬유증일 수 있다. 일부 양태에서, 섬유증과 관련된 질환 또는 질병은 심장 질환일 수 있다. 일부 양태에서, 심장 질환은 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 판막 심장 질환 및 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증 및 고혈압일 수 있다. 일부 양태에서, 섬유증과 관련된 질환 또는 질병은 심장 질환일 수 있다. 일부 양태에서, 신장 질환은 사구체 신염 및 당뇨병성 신병증 및 간경화에 기인하는 진행성 신장 질환일 수 있다. 일부 양태에서, 신장 질환은 진행성 사구체 신장 질환, 당뇨병성 신병증, 원발성 사구체 신염 또는 이차성 사구체 신염일 수 있다. 일부 양태에서, 원발성 사구체 신염은 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 또는 막성 국소 분절 사구체 경화증일 수 있다. 일부 양태에서, 이차성 사구체 신염은 당뇨병성 신병증 또는 허혈성 신병증일 수 있다. 일부 양태에서, 신장 질환은 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환을 포함할 수 있다. 일부 특정 양태에서, 신장 질환은 만성 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증, 또는 역류성 신병증일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태는 경구 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태는 안구에 투여될 수 있다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴의 예를 도시한다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태에 대한 시차 열분석 및 열중량 분석 중첩의 예를 도시한다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴의 예를 도시한다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 I에 대한 시차 열분석 및 열중량 분석 중첩의 예를 도시한다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태에 대한 동적 증기 수착의 결과의 예를 도시한다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태에 대한 동적 증기 수착의 결과의 예를 도시한다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴의 예를 도시한다.
도 8은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴의 예를 도시한다.
도 9는 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 III에 대한 시차 주사 열량분석(DSC) 데이터의 예를 도시한다.
도 10은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴의 예를 도시한다.
도 11은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 IV에 대한 시차 주사 열량분석(DSC) 데이터의 예를 도시한다.
도 12는 공복 상태로 자극된 장 유체(Fasted Stated Simulated Intestinal Fluid, FaSSIF) 매질에서 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태의 용해 프로파일의 예를 도시한다.
도 13은 포스페이트-완충된 염수(phosphate-buffered saline, PBS) 매질에서 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태의 용해 프로파일의 예를 도시한다.
정의
본 명세서에서, 다수의 용어는 당업자에게 주지된 바와 같이 사용된다. 그러나, 명확성을 위해, 다수의 용어가 정의될 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 염을 지칭한다. 적합한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 다형체는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 및 아연으로부터 제조된 금속성 염, 및 유기 염기, 예컨대 콜린, 다이에탄올아민, 또는 모르폴린으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 유기 염의 다른 예는 하기와 같다: 암모늄 염, 예컨대 tert-부틸아민 및 다이에탄올아민; 4차 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염 및 콜린 염; 아미노산 부가 염, 예컨대 글리신, 아르기닌 및 L-라이신을 갖는 염. 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가적인 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1995]에서 찾을 수 있다. 고체인 제제의 경우, 개시된 화학식 (I)의 화합물, 제제 및 염이 상이한 결정질 또는 다형체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 특정된 포뮬라(formula)의 범주에 속하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 일반적으로 지칭되는 병태가 확립된 후 상기 병태의 완화 또는 제거를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "예방"은 지칭되는 병태의 개시 또는 상기 병태를 야기할 수 있는 과정의 개시를 예방하거나("일차적 예방"), 또는 병태의 증상의 재발을 예방할 수 있는 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 임의의 온혈 동물, 예컨대, 비제한적으로 마우스, 기니피그, 개, 말 또는 인간을 지칭한다. 바람직한 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 유익하거나 목적하는 임상적 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 효과량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 효과량은 전형적으로 질환의 상태의 진행을 경감, 완화, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분하다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 제형을 비롯한 다른 성분, 및/또는 치료되는 대상과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능한 물질 또는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "적합한 용매"는 일반적으로 단일 용매, 및 용매의 혼합물을 지칭한다. 용매는 소정 반응 단계에 적절한 경우, 예컨대 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, DMA, DMSO, 다이메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리돈(NMP), 및 헥사메틸포스포릭 트라이아미드; 에터 용매, 예컨대 다이에틸 에터, THF, 1,4-다이옥산, 메틸 t-부틸 에터, 다이메톡시메탄, 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터; 알코올 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 및 이소프로판올; 및 할로겐-함유 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 및 1,2-다이클로로에탄으로부터 선택될 수 있다. 용매의 혼합물은 또한 2상(biphasic) 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적 개관
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 결정질 형태가 본원에 개시된다. 화학식 (I)의 화합물은 하기 제시된다:
(I).
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하고, 허용되는 염은 비제한적으로 나트륨 염, 칼륨 염, 아연 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 콜린 염, L-라이신 염, tert-부틸아민 염, 및 다이에탄올아민 염일 수 있다.
화학식 (I)의 다른 염 형태는 본원에 기재된 L-라이신 염 및 이의 결정질 형태 및 tert-부틸아민 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
본원은 또한, 특히 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료 효과량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 질환 및 질병을 치료하기 위한 다양한 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체를 사용하는 방법에 관한 것이다
본원은 또한 다양한 화학식 (I)의 화합물의 염 형태 및 이의 결정 형태를 결정화시키는 방법에 관한 것이다. 염 형태는 유리하게는 향상된 용해도, 생체이용률, 안정성, 가공성 및 제조의 용이성을 나타낸다. 결과적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태 및 이의 결정질 형태는 장기적인 안정성, 수증기의 낮은 흡착률(adsorption) 및 탈착률(desorption), 및 화학식 (I)의 화합물의 자유 산 형태에 비해 우수한 용해 특성을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 염, 및 염의 결정질 형태
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체를 포함하고, 허용되는 염은 비제한적으로 나트륨 염, 칼륨 염, 아연 염, 마그네슘 염, 또는 칼슘 염일 수 있다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 칼륨 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 아연 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 마그네슘 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 칼슘 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 염을 포함하고, 허용되는 염은 비제한적으로 콜린 염, L-라이신 염, tert-부틸아민 염, 또는 다이에탄올아민 염일 수 있다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 콜린 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
일부 양태는 화학식 (I)의 화합물의 다이에탄올아민 염 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태가 본원에 개시된다. 달리 언급이 없는 한, 본원에 제공되는 X-선 분말 회절 데이터를 Cu Kα 복사 광원을 사용하여 측정하였다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태는 용매화될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태는 수화물일 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태는 용매화되지 않을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태("결정질 염 A")
일부 양태는 용매화되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염 형태를 포함하고, 이는 본원에서 임의적으로 결정질 염 A로서 지칭된다. 결정질 염 A을 형성하기 위한 정밀 조건은 실험적으로 측정될 수 있지만, 본원에 개시된 예시적인 방법이 결정질 염 A를 형성하는 데 실제적으로 적합한 것으로 밝혀졌다.
결정질 염 A는 실험 방법 부분에서 추가로 자세히 기재된 다양한 기법을 사용하여 특성규명된다. 도 1은 결정질 염 A에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴의 예를 도시한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 방법에 의해 수득될 수 있는 결정질 염 A는 약 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ에서 주요 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 약 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 특성 피크(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 특성 피크)를 갖는다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 약 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ로부터 선택되는 3개 이상의 특성 피크를 갖는다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, X-선 회절 패턴이 상이한 계기에서 측정될 때의 실험적 가변성에 기인하여, 2개의 세타(2θ) 값이 가변성의 특정 정도 이내에 상응하는 경우 피크 위치는 동일한 것으로 가정된다. 예컨대, 미국 약전은 10개의 가장 강한 회절 피크의 각도 세팅이 참조 물질의 것과 ± 0.2 도 이내에서 상응하고, 상기 피크의 상대적 강도가 20% 초과만큼 변하지 않는 경우, 동일성이 확인되는 것으로 언급한다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에 제시된 피크 위치는 ± 0.5 도 2θ 이내의 가변성을 포함한다. 다른 양태에서, 본원에 제시된 피크 위치는 ± 0.2 도 2θ 이내의 가변성을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 2θ의 값을 지칭할 때 용어 "약"은 ± 0.5 도 2θ로서 정의된다.
도 2는 결정질 염 A에 대한 시차 열분석(DTA) 및 열중량 분석(TG) 중첩의 예를 도시한다. 한 예에서, 결정질 염 A는 25℃ 내지 300℃에서 분석될 때 2.3%의 중량 손실을 나타냈다. DTA 분석은 결정질 염 A에 대해 약 197 내지 203℃의 융점 범위를 나타낸다.
도 5는 결정질 염 A에 대한 동적 증기 수착(dynamic vapor sorption: DVS) 분석의 예를 도시하고, 90% 상대 습도(RH)에서 4.2 중량%(1.3 당량의 물)의 질량 증가를 나타낸다.
결정질 염 A는 넓은 범위의 습도에 걸쳐 안정한 것을 특징으로 할 수 있다. 결정질 염 A는 또한 우수한 결정도를 나타내고, 융점은 상대적으로 높고(약 200℃) 결정질 염 A는 수화물 형성의 어떠한 증거도 나타내지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태("결정질 염 B")
일부 양태는 본원에서 결정질 염 B로 지칭되는 용매화되지 않은 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염을 포함한다. 결정질 염 B를 형성하기 위한 정밀 조건은 실험적으로 측정될 수 있고, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 다수의 방법만이 가능하다.
결정질 염 B는 실험 방법 부분에 추가로 상세히 기재된 다양한 기법을 사용하여 특성규명된다. 도 3은 결정질 염 B의 형태 I의 염 구조에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴의 예를 도시한다. 본원에 개시된 방법에 의해 수득될 수 있는 결정질 염 B는 약 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ에서 주요 피크를 나타낸다. 따라서, 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 약 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ로부터 선택되는 하나 이상의 특성 피크(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 특성 피크)를 갖는다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 약 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ로부터 선택되는 3개 이상의 특성 피크를 갖는다.
도 4는 결정질 염 B의 형태 I에 대한 시차 열분석(DTA) 및 열중량 분석(TG) 중첩의 예를 도시한다. 한 예에서, 결정질 염 B는 열 분해의 개시 후까지 상당한 질량 손실을 나타내지 않았다. DTA 분석은 결정질 염 B에 대해 약 196 내지 224℃의 융점 범위를 나타낸다.
도 6은 결정질 염 B의 형태 I에 대한 동적 증기 수착(DVS) 분석의 예를 도시하고, 90% RH에서 무시가능한 물 흡수를 나타낸다.
따라서, 결정질 염 B의 형태 I은 넓은 범위의 습도에 걸쳐 비-흡습성이고 안정한 것으로 특성규명된다. 결정질 염 B는 또한 우수한 결정도를 나타내고, 융점은 상대적으로 높고(약 210℃), 결정질 염 B는 수화물 형성의 어떠한 증거도 나타내지 않는다.
화학식 (I)의 결정질 형태의 제조 방법
화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 예컨대, L-라이신 염 형태는 하기 정리된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 최소량의 2-프로판올, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는 용매에 용해된다. 이어서, L-라이신(1.05 당량)이 첨가되고, 샘플 온도가 주위 온도 내지 고온, 예컨대, 40℃에서 고정된-시간 사이클, 예컨대, 4-시간 사이클로 연장된 시간, 예컨대 72시간 동안 사이클링된다. 상기 시간 후, 헵탄 또는 톨루엔의 목록으로부터 선택되는 항용매가 상기 혼합물에 첨가되고, 샘플이 2 내지 8℃에서 보관되어 침전이 촉진된다. 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염은, 특히 메탄올/톨루엔으로 이루어진 용매 혼합물로부터, 원심분리 여과를 통해 결정질 물질로서 단리될 수 있다. 결정질 물질이 수득되지 않는 경우, 용매는 주위 조건하에 증발될 수 있다. 이때, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 예컨대 L-라이신 염 형태는, 특히 2-프로판올/헵탄, 아세토니트릴/톨루엔, 및 에탄올/헵탄으로 이루어진 용매 혼합물로부터의 결정질 물질로서 수득될 수 있다. 관찰된 고체를 고온, 예컨대, 40℃에서 진공하에 연장된 시간, 예컨대 6시간 동안 건조하였다.
대안의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염은 하기 정리된 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 2-프로판올, 아세토니트릴, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는 최소량의 용매에 용해된다. 이어서, tert-부틸아민이 첨가되고, 샘플 온도가 주위 온도 내지 고온, 예컨대, 40℃에서 고정된-시간 사이클, 예컨대, 4-시간 사이클로 연장된 시간, 예컨대 72시간 동안 사이클링된다. 상기 시간 후, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태, 예컨대 tert-부틸아민 염 형태는, 특히 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트의 군으로부터 선택되는 용매를 사용하는 경우, 여과에 의해 결정질 물질로서 수득될 수 있다. 결정질 물질이 수득되지 않는 경우, 헵탄 또는 톨루엔의 목록으로부터 선택되는 항용매가 상기 혼합물에 첨가되고 상기 용매는 주위 조건하에 증발될 수 있다. 상기 시간 후, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염은 결정질 물질로서 수득될 수 있다. 관찰된 고체를 고온, 예컨대, 40℃에서 진공하에 연장된 시간, 예컨대 6시간 동안 건조하였다. 다른 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태, 예컨대 형태 II, 형태 III, 및 형태 IV는 용매로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(HFIPA)을 사용함에 의해 제조될 수 있다.
다양한 화학식 (I)의 화합물의 염의 결정질 형태를 제조하는 비제한적인 예가 하기 실시예에 제공된다.
약학 조성물의 제형
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태(예컨대, 결정질 염 A, 결정질 염 B, 본원에 개시된 바와 같음)는 다른 치료제와의 조합으로 또는 약학 조성물 중에 제공될 수 있다. 본원에 제공되는 약학 조성물은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태 및 이의 결정질 형태를 포함한다.
본원에 제공되는 조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태 및 이의 결정질 형태를 단독으로, 조합으로 또는 혼합물 중에 포함할 수 있다. 조성물은 적합한 약학적 제제, 예컨대 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지연 방출 제형 또는 엘릭서(elixir), 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액, 및 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제형화된다. 전형적으로, 전술한 화합물은 당업계에 주지된 기법 및 절차를 사용하여 약학 조성물로 제형화된다(예컨대, 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition (1985), 126] 참고).
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 총량은 약 50 중량% 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 총량은 약 80 중량% 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염 및 결정질 형태의 총량은 약 95 중량% 이상, 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 50 중량% 이상의 결정질 염 A를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 80 중량% 이상의 결정질 염 A를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 95 중량% 이상의 결정질 염 A를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상의 결정질 염 A를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 50 중량% 이상의 결정질 염 B를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 80 중량% 이상의 결정질 염 B를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 95 중량% 이상의 결정질 염 B를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염의 총량은 약 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상의 결정질 염 B를 포함할 수 있다.
일부 양태에서 조성물은 결정질 염 A를 포함한다. 예컨대, 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체의 총량은 약 20 중량% 이상; 약 50 중량% 이상; 약 90 중량% 이상; 약 95 중량% 이상; 또는 약 99 중량% 이상의 결정질 염 A를 포함할 수 있다. 유사하게, 조성물은 또한, 예컨대, 결정질 염 B를 포함할 수 있다. 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체의 총량은 약 20 중량% 이상; 약 50 중량% 이상; 약 90 중량% 이상; 약 95 중량% 이상; 또는 약 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상의 결정질 염 B를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 다형체를 포함하는 약학 조성물은 공지된 기법, 예컨대 비제한적으로 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 타정 공정을 사용하여 제조된다.
조성물에서, 효과적인 농도의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 조성물 중 화합물의 농도는 투여 시 본원에 기재된 것을 비롯한 섬유성 질환 또는 질병의 증상 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 완화하는 양의 전달에 효과적이다.
전형적으로, 조성물은 단일 용량 투여를 위해 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위해, 염 및 이의 결정질 형태의 중량 분획은 치료되는 병태가 진정 또는 완화되게 하는 효과적인 농도로, 선택되는 비히클 중 용해, 현탁, 분산, 또는 다르게는 혼합된다. 본원에 제공되는 화합물의 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클은 특정 방식의 투여에 적합한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 이러한 담체를 포함한다.
또한, 염 및 이의 다형체는 조성물 중 단독적인 약학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나, 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 리포솜 현탁액, 예컨대 조직-표적화된 리포솜, 예컨대 종양-표적화된 리포솜 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 리포솜 제형은 US 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 리포솜, 예컨대 다층 소포(multilamellar vesicle, MLV)는 플라스크 내부에서 에그(egg) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3 몰비)을 건조함으로써 형성될 수 있다. 2가 양이온을 결여하는 포스페이트 완충 식염수 중 본원에 제공되는 화합물의 용액은 지질 막이 분산될 때까지 진탕되는 플라스크에 첨가된다. 생성되는 소포는 세척되어 캡슐화되지 않은 화합물이 제거되고, 원심분리에 의해 펠릿화된 후, PBS에 재현탁된다.
본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태의 농도는 치료되는 대상에 대한 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체에 포함된다.
약학 조성물 중 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태의 농도는 화합물의 흡수, 비활성화 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 용량 일정, 및 투여되는 양, 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 의존할 것이다. 예컨대, 전달되는 양은 섬유성 질환 또는 질병, 예컨대 본원에 기재된 것의 증상 중 하나 이상을 완화하기에 충분하다.
본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 효과량은 당업자에 의해 측정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일당 약 0.05 내지 100 mg/kg의 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할된 용량의 형태로, 예컨대, 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상에 대한 특정 용량 수준 및 용량의 빈도는 다를 수 있고 다양한 요인, 예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 길이, 대상의 종, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 특정 병태의 중증도에 의존할 것이다. 일부 양태에서, 본원에 제공되는 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 1일 용량은 1일당 성인마다 약 또는 정확히 0.01 내지 약 또는 정확히 1000 mg의 범위에 걸쳐 다를 수 있다. 예컨대, 용량은 약 또는 정확히 0.1 내지 약 또는 정확히 200 mg/일의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 용량은 0.2 내지 20 mg/일의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 용량은 0.5 내지 10 mg/일의 범위일 수 있다. 적은 용량(0.01 내지 1 mg/kg/일)이 초기 투여된 후, 용량이 약 1000 mg/kg/일까지 증가할 수 있다. 대상에서 반응이 이러한 용량으로 불충분한 경우, 더 많은 용량(또는 상이한 보다 국소화된 전달 경로에 의해 효과적인 더 많은 용량)이 환자의 관용도가 허용하는 정도까지 사용될 수 있다. 더 바람직한 용량은 0.1 내지 300 mg/kg의 체중/1일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 체중/1일의 범위일 것이다. 적합한 용량이 1일마다 다수의 하위-용량으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 1일 용량은 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료되는 대상에 대한 용량의 증상적 조정을 위해 약 또는 정확히 0.01 내지 약 또는 정확히 1000 mg, 예컨대, 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 용량의 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 액체로 제공될 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 치료되는 대상에 대한 용량의 증상적 조정을 위한 약 또는 정확히 0.01 내지 약 또는 정확히 1000 μg, 예컨대, 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000 μg의 활성 성분을 포함하는 단위 용량의 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 액체로 제공될 수 있다.
본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두어 투여될 다수의 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 정밀한 용량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 측정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 용량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 변할 수 있음에 주의한다. 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법이, 개별적 필요 및 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 당사자의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시되는 농도는 단지 예시적인 것이고 본원에 제공되는 염 및 이의 다형체, 조성물, 방법 및 다른 대상의 범주 또는 실시를 제한하도록 의도한 것이 아님이 추가로 이해되어야 한다.
따라서, 효과적인 농도 또는 효과량의 본원에 기재된 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태의 농도는 약학 조성물을 형성하기 위해 전신, 국부 또는 국소 투여를 위한 적합한 약학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태는 본원에 기재된 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화하거나 이를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 포함된다. 조성물 중 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성화, 배설 속도, 용량 일정, 투여되는 양, 특정 제형, 및 당업자에게 공지된 기타 요인에 의존할 것이다.
조성물은 적합한 경로에 의해, 예컨대 경구로 캡슐, 정제, 과립, 분말 또는 액체 제형(예컨대, 시럽)의 형태로; 비경구로, 예컨대 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복수간(intersternal) 주사 또는 주입 기법(멸균 주사 수성(aq.) 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서)에 의해; 비강으로, 예컨대 스프레이에 의해; 국부적으로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로; 리포솜으로; 및 국소적으로 투여되도록 의도된다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태일 수 있고, 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된다. 특정 양태에서, 제형의 투여는 투여의 비경구 및 경구 방식을 포함한다. 한 양태에서, 조성물은 경구 투여된다. 또다른 양태에서, 조성물은 주사를 통해 눈에 직접 투여된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 본원에 제공되는 약학 조성물은 고체(예컨대, 분말, 정제, 및/또는 캡슐)이다. 상기 중 특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 다형체를 포함하는 고체 약학 조성물은 당업계에 공지된 성분, 예컨대 비제한적으로 전분, 당류, 희석제, 과립화 제제, 검, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 사용하여 제조된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 본원에 제공되는 약학 조성물은 액체 또는 반액체이다. 상기 중 특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태를 포함하는 액체 약학 조성물은 화학식 (I)의 염 형태를 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아세톤, 다이메틸 설폭사이드, 클로로포름, 및 이소프로필 미리스테이트에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 이러한 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 형태 및 이의 결정질 형태는 하나 이상의 액체를 포함하는 액체 분산 매질 중 현탁액으로서 제형될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 비제한적으로 리포솜 및 유화액를 포함한다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 비롯한 특정 약학 조성물을 제조하는 데 유용하다. 특정 양태에서, 특정 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드가 사용된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태(활성 성분)를 포함하는 약학 조성물은 약학 조성물을 특정 조직 또는 세포 유형으로 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예컨대, 특정 양태에서, 약학 조성물은 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 공-용매 시스템을 포함한다. 특정한 이러한 공-용매 시스템은, 예컨대 벤질 알코올, 무극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 공-용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공-용매 시스템의 비제한적인 예는 VPD 공-용매 시스템이고, 이는 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 무극성 계면활성제 폴리솔베이트 80™ 및 65% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올(absolute ethanol) 용액이다. 이러한 공-용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특징을 현저히 변경함 없이 현저히 달라질 수 있다. 또한, 공-용매 성분의 개성이 달라질 수 있다: 예컨대, 다른 계면활성제가 폴리솔베이트 80™ 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 달라질 수 있고; 다른 생호환성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고(예컨대, 폴리비닐 피롤리돈); 다른 당류 또는 다당류가 덱스트로스를 치환할 수 있다.
특정 양태에서, 비경구, 내피, 피하, 또는 국부 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의의 하기 성분를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항미생물 제제, 예컨대 벤질 알코올 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 나트륨 바이설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌다이아민-테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 장성(tonicity)을 조정하기 위한 제제, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 물질로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 단일 또는 다수 용량 바이알에 동봉될 수 있다.
염 및 이의 결정질 형태가 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 비제한적으로 공-용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하는 것, 계면활성제, 예컨대 솔비탄 모노로레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예컨대 TWEEN® 또는 폴리솔베이트 계면활성제를 포함하는 계면활성제를 사용하는 것, 또는 수성 나트륨 바이카보네이트 중 용해를 포함한다. 화합물의 유도체, 예컨대 화합물의 전구약물 또한 효과적인 약학 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 또는 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 지연 방출 시스템을 포함한다. 이러한 지연 방출 시스템의 비제한적인 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 양태에서, 지연 방출 시스템은 이의 화학적 성질에 따라 몇시간, 몇일, 몇주 또는 몇개월의 기간에 걸쳐 방출될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 염 및 이의 결정질 형태의 혼합 또는 첨가 시, 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 다수의 요인, 예컨대 의도되는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중 본원에 기재된 염의 용해도에 의존한다. 효과적인 농도는 치료되는 질환, 질병 또는 병태의 증상을 완화하기에 충분하고 실험적으로 측정될 수 있다.
약학 조성물은 인간 및 동물에게 투여를 위해 적합한 양의 염 및 이의 다형체 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수 유화액으로 제공된다. 약학적 활성 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위 투여 형태로 제형화되고 투여된다.
조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태 이외에도, 다른 성분, 예컨대, 비제한적으로 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 다이칼슘 포스페이트, 또는 카복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 활석; 및 결합제, 예컨대 전분, 천연 검, 예컨대 아카시아 검, 젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 결합제를 포함할 수 있다. 액체인 약학적으로 투여가능한 조성물은, 예컨대 본원에 기재된 염 또는 이의 결정질 형태 및 임의적인 약학적 보조제를 담체, 예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜 및 에탄올에서 용해, 분산 또는 다르게는 혼합함으로써 용액 또는 현탁액을 형성함에 의해 제조될 수 있다. 필요에 따라, 투여되는 약학 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 또는 가용화제, 또는 pH 완충제, 예컨대, 아세테이트 또는 나트륨 시트레이트, 또는 사이클로덱스트린 유도체, 솔비탄 모노로레이트, 트라이에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트라이에탄올아민 올리에이트를 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실질적인 방법은 당업자에게 공지되어 있고 명확할 것이다(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th edition (1975)] 참고). 임의의 경우에서, 투여되는 조성물 또는 제형은 활성 화합물의 양을 치료되는 대상의 증상을 완화하기에 충분한 양으로 포함한다.
투여 형태 또는 조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 0.005% 내지 100%(나머지는 비-독성 담체로 구성됨)의 범위로 포함하도록 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는 비-독성 조성물은 임의의 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 또는 나트륨 사카린의 혼입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 지연 방출 제형, 예컨대, 비제한적으로 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생호환성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스터, 폴리락트산 및 기타를 포함한다. 상기 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 0.001 내지 100%, 한 양태에서 0.1 내지 85%, 또다른 양태에서 75 내지 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 1 내지 10%의 활성 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 10 내지 25%의 활성 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 15 내지 35%의 활성 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 40 내지 60%의 활성 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 50 내지 75%의 활성 성분을 포함한다. 일부 양태에서, 활성 성분은 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 존재한다.
특정 양태에서, 염 및 이의 결정질 형태는 즉시 방출 또는 연장된 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장된 방출은 적합한 약학 조성물에 의해, 특히 연장된 방출의 경우, 장치, 예컨대 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프에 의해 성취될 수 있다. 국부 투여에 대한 예시적인 조성물은 국부 담체, 예컨대 폴리에틸렌에 의해 겔화된 미네랄 오일(예컨대, PLASTIBASE®)을 포함한다.
특정 양태에서, 약학적 염 및 이의 결정질 형태는 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 다형체를 치료 효과량으로 포함한다. 특정 양태에서, 치료 효과량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화하거나 치료되는 대상의 생존을 연장하기에 충분하다. 치료 효과량의 측정은 당업자의 용이한 재량 내에 있다.
조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태 이외에도 특성의 목적하는 조합을 수득하기 위한 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 염 및 이의 결정질 형태는 또한 유리하게는 전술한 질환, 질병 또는 의학적 병태 중 하나 이상, 예컨대 비제한적으로 본원에 기재된 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 안 질환, 섬유성 질환 또는 질병, 예컨대 본원에 기재된 것을 치료하는 데 가치가 있는 일반적인 분야에 공지된 또다른 약리학적 제제와 함께 치료 또는 예방 목적을 위해 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료가 본원에 제공되는 조성물 및 치료 방법의 추가 양상을 구성함이 이해되어야 한다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 포유동물, 특히 인간 대상에서 병태 또는 질병을 치료하는 데 유용하다. 적합한 투여 경로는 비제한적으로 경구, 직장, 경점막, 장, 장관, 국부, 좌제, 흡입을 통한 것, 척추강내, 실내(intraventricular), 복강내, 비내, 안구내 및 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 수내(intramedullary), 및 피하)를 포함한다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 전신 노출이 아닌 국소 노출을 성취하기 위해 투여된다. 예컨대, 약학 조성물은 목적하는 효과의 영역(예컨대, 안구 또는 각막)에 직접 주사될 수 있다. 약학 조성물이 국소 투여되는 특정 양태에서, 투여 요법은 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 목적하는 국소 농도를 성취하도록 조정된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물은 투여 단위의 형태(예컨대, 정제, 캡슐, 알약, 주사, 볼러스)로 투여된다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 필요에 따라, 1회/1일, 2회/1일, 3회/1일, 또는 4회/1일 이상으로 투여된다. 특정 용량, 빈도, 및 투여 기간은 다수의 요인, 예컨대 비제한적으로 목적하는 생물학적 활성, 대상의 병태, 및 약학 조성물의 관용도에 의존하는 것이 당업자에 의해 인지된다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 계속적인 치료의 기간 동안 투여된다. 예컨대, 본원에 제공되는 약학 조성물은 몇일, 몇주, 몇개월 또는 몇년의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여량, 투여 사이의 간격, 및 치료 기간은 목적하는 효과를 성취하기 위해 조정될 수 있다. 특정 양태에서, 투여량 및 투여 사이의 간격은 대상에서 화합물의 목적하는 농도를 유지하기 위해 조정된다. 예컨대, 특정 양태에서, 투여량 및 투여 사이의 간격은 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 혈장 농도를 목적하는 효과를 성취하기에 충분한 양으로 제공하도록 조정된다. 상기 중 특정 양태에서, 혈장 농도는 최소 효과 농도(MEC)를 상회하도록 유지된다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 10 내지 90%의 시간, 30 내지 90%의 시간, 또는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC를 상회하여 농도를 유지하도록 설계된 투여 요법에 의해 투여된다.
경구 투여를 위한 조성물
특정 양태에서, 경구 약학적 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 유형은 장용성 코팅되거나 당 코팅되거나 필름 코팅될 수 있는 압축된, 저작가능한(chewable) 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합된 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다.
특정 양태에서, 제형은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제이다. 정제, 알약, 캡슐, 트로쉐(troche) 및 다른 고체 투여 형태는 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 향미제.
특정 양태에서, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시 핏(push fit) 캡슐이다. 특정한 이러한 푸시 핏 캡슐은 하나 이상의 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의적으로, 안정화제와 혼합된 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 특정 양태에서, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이다. 특정 연질 캡슐에서, 제공되는 하나 이상의 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 볼(buccal) 투여를 위해 제조된다. 특정한 이러한 약학 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지이다. 일부 양태에서, 조성물은 용해성 필름, 예컨대 풀룰란에 의해 제조되거나 기술문헌에 기재된 것으로서 제형화된다(예컨대, US　6,596,298, 7,067,116, 7,182,964 및 7,241,411 참고).
본원에 제공되는 조성물에 사용하기 위한 결합제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 글루코스 용액, 아라비아 검, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 라이코포듐 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는, 예컨대 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 다이칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 비제한적으로 콜로이드성 규소 옥사이드를 포함한다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는, 예컨대 임의의 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 자일리톨 및 인공 감미제, 예컨대 사카린을 포함한다. 향미제는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미료 및 좋은 느낌을 생성하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 비제한적으로 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트, 예컨대 분무 건조된 천연 및 인공 향미료를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노로레이트 및 폴리옥시에틸렌 로랄 에터를 포함한다. 구토제성(emetic) 코팅은 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아로 처리된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여를 목적하는 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예컨대, 조성물은 위에서 이의 무결성(integrity)을 유지하고, 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅 내에 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산성(antacid) 또는 다른 이러한 성분과의 조합으로 제형화될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 포함할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질, 예컨대, 당 및 다른 장용성 제제의 코팅을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클 또는 츄잉 검의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미제로서 수크로스, 특정 보존제, 염료, 착색제 및 향미료를 포함할 수 있다.
활성 물질은 또한 목적하는 작용을 저해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제(산 감소제), 및 이뇨제와 혼합될 수 있다.
정제에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 및 습윤제이다. 장용성 코팅된 정제는 장용성 코팅에 기인하여 위산의 작용에 저항하고 중성 또는 알칼리성 장에서 용해 또는 붕해된다. 당 코팅된 정제는 약학적으로 허용되는 물질의 상이한 층이 적용된 압축된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅으로 코팅된 압축된 정제이다. 다수의 압축된 정제는 전술한 약학적으로 허용되는 물질을 이용하여 하나 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축된 정제이다. 착색제는 또한 상기 투여 형태에서 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축된 정제, 당 코팅된 정제, 다수의 압축된 정제 및 저작가능한 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 저작가능한 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수성 용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 수성 용액은, 예컨대 엘릭서 및 시럽을 포함한다. 유화액은 수-중-유 또는 유-중-수이다.
엘릭서는 투명한 감미된 하이드로알코올 제제이다. 엘릭서에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예컨대, 수크로스의 농축된 수성 용액이고, 이는 보존제를 포함할 수 있다. 유화액은 하나의 액체가 또다른 액체 전체에 작은 소구체(small globule)의 형태로 분산된 2상 시스템이다. 유화액에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁성 제제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위한 비-발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위해 발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 모든 상기 투여 형태에 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 유화액에 사용되는 비-수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 목화씨 오일을 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 잔탄 검, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트를 포함한다. 현탁성 제제는 잔탄 검, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노로레이트 및 폴리옥시에틸렌 로릴 에터를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 나트륨 바이카보네이트 및 나트륨 카보네이트를 포함한다. 착색제는 임의의 승인 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미료, 및 기분좋은 맛 감각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태의 경우, 예컨대, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세리드 중 용액 또는 현탁액은 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 이러한 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화 방법은 US　4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 개시되어 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 용이하게 측정되도록 충분량의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대, 물에 의해 희석될 수 있다.
다르게는, 액체 또는 반고체 경구 제형은 식물성 오일, 글리콜, 트라이글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스터(예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 다른 이러한 담체에 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태를 용해 또는 분산시키고, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내에 상기 용액 또는 현탁액을 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 US RE 28,819 및 4,358,603에 제시된 것을 포함한다. 요약하면, 이러한 제형은 비제한적으로 본원에 제공되는 화합물, 다이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 비제한적으로 1,2-다이메톡시-메탄, 다이글라임(diglyme), 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터(350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭함), 및 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 포함하는 제형을 포함한다.
기타 제형은 비제한적으로 수성 알코올 용액, 예컨대 약학적으로 허용되는 아세탈을 포함한다. 이러한 제형에 사용되는 알코올은 하나 이상의 하이드록실 기를 갖는 임의의 약학적으로 허용되는 수혼화성 용매, 예컨대 비제한적으로 프로필렌 글리콜 및 에탄올이다. 아세탈은 비제한적으로 저급 알킬 알데히드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예컨대 아세트알데히드 다이에틸 아세탈을 포함한다.
모든 양태에서, 정제 및 캡슐 제형은, 본원에 기재된 염 또는 이의 결정질 형태를 개질하거나 지속하기 위해, 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예컨대, 이는 통상적인 장용성으로 소화가능한 코팅, 예컨대 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
예시적인 조성물은 고속-용해성 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스(AVICEL®) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 점막 부착을 보조하는 부형제, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(SCMC), 및/또는 말레산 무수물 공중합체(예컨대, GANTREZ®); 및 방출을 제어하는 제제, 예컨대 폴리아크릴계 공중합체(예컨대, CARBOPOL 934®)가 상기 제형에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미료, 착색제 및 안정화제 또한 제작 및 사용의 편의를 위해 첨가될 수 있다.
상기 중 특정 양태에서, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 조합함으로써 제형화된다. 특정한 이러한 담체는 본원에 제공되는 화합물이 대상에 의한 경구 섭취를 위한 투여 형태, 예컨대 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리 및 현탁액으로 제형화될 수 있게 한다. 특정 양태에서, 경구 사용을 위한 약학 조성물은 본원에 제공되는 하나 이상의 염 및 이의 결정질 형태 및 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써 수득된다. 적합한 부형제는 비제한적으로 충전제, 예컨대 당류, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 솔비톨; 셀룰로스 제제, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 혼합물은 임의적으로 분쇄되고, 보조제가 임의적으로 첨가된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 정제 또는 당의정 코어(core)를 수득하도록 형성된다. 특정 양태에서, 붕해제(예컨대, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트)가 첨가된다.
특정 양태에서, 당의정 코어는 코팅에 의해 제공된다. 상기 중 특정 양태에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
특정 양태에서, 대상을 위한 1일 투여 요법은 0.1 μg 내지 2000 mg의 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 경구 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 대상을 위한 1일 투여 요법은 1 μg 및 500 mg의 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 경구 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 대상을 위한 1일 투여 요법은 10 μg 및 100 mg의 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태의 경구 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 대상을 위한 1일 투여 요법은 0.01, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 및 1000 mg의 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태로부터 선택되는 경구 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 1일 투여 요법은 단일 1일 용량으로서 투여된다. 특정 양태에서, 1일 투여 요법은 2, 3 또는 4회, 또는 4회 초과의 용량으로 투여된다.
주사물, 용액 및 유화액
특정 양태에서, 약학 조성물은 경점막 투여를 위해 제조된다. 상기 중 특정 양태에서, 장벽을 투과하게 하기에 적절한 투과제(penetrant)가 제형에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
비경구 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하고, 또한 본원에서 고려된다. 주사물은 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 고체 형태로서, 또는 유화액으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예컨대, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 1,3-부탄다이올, 링거액, 등장성 나트륨 클로라이드 용액 또는 에탄올이다. 또한, 필요에 따라, 투여되는 약학 조성물은 또한 소량의 비-독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 강화제, 및 다른 이러한 제제, 예컨대, 모노- 또는 다이글리세리드, 지방산, 예컨대 올레산, 나트륨 아세테이트, 솔비탄 모노로레이트, 트라이에탄올아민 올리에이트 및 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 용량의 일정한 수준이 유지되도록 하는 느린-방출 또는 지연 방출 시스템의 이식(예컨대, US 3,710,795 참고) 또한 본원에서 고려된다. 요약하면, 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태는 고체 내부 매트릭스, 예컨대 폴리메틸-메트아크릴레이트, 폴리부틸메트아크릴레이트, 가소화된 또는 비가가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌-테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸-실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산과 메트아크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알코올 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(외부 중합체성 막에 의해 둘러싸임), 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌에 의한 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 3량체, 및 에틸렌/비닐옥시-에탄올 공중합체(체액 중 불용성임)에 분산된다. 염 또는 이의 결정질 형태는 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체성 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 포함된 활성 화합물의 백분율은 이의 특정 성질, 화합물의 활성 및 대상의 필요에 크게 의존적이다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액, 멸균 건조 가용성 제품, 예컨대 사용 바로 전에 용매와 조합되도록 준비된 동결건조된 분말, 예컨대 피하 정제, 주사용으로 준비된 멸균 현탁액, 사용 바로 전에 비히클과 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품, 및 멸균 유화액을 포함한다. 상기 용액은 수성이거나 비수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리식염수 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물 제제, 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 나트륨 클로라이드 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균 물 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 유래의 고정유, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일을 포함한다. 정균성 또는 정진균성 농도의 항미생물 제제가 다회-용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가되어야 하고, 이는 페놀 또는 크레졸, 수은 함유 물질(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부타올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스터, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 등장성 제제는 나트륨 클로라이드 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 나트륨 바이설페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리솔베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약학적 담체는 또한 수혼화성 비히클을 위한 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조정을 위한 나트륨 하이드록사이드, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약학적 활성 화합물의 농도는 주사가 목적하는 약리학적 효과를 생성하는 효과량을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 대상 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 의존하고 이는 당업계에 공지된 바와 같다.
단위 용량 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 멸균성이고 이는 당업계에 공지되어 있고 실시된다.
예시적으로, 활성 화합물을 포함하는 멸균 수성 용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다. 또다른 양태는 목적하는 약리학적 효과를 생성하는 데 필수적으로 주사되는 활성 물질을 포함하는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사물은 국소 및 전신 투여를 위해 설계된다. 전형적으로, 치료 효과량은 치료되는 조직에 대해 약 0.1% w/w 이상 내지 약 90% w/w 이하, 일부 양태에서, 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 포함하도록 제형화된다. 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두어 투여될 다수의 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 정밀한 용량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이고 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 또한, 농도 및 용량 값은 치료되는 개체의 연령에 따라 다를 수 있음에 유의한다. 또한, 임의의 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법이 개별적 필요 및 제형을 투여하고 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하는 것, 및 본원에 제시되는 농도 범위는 단지 예시적인 것이고 본원에 제공되는 제형의 범주 또는 실시에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다.
염 및 이의 결정질 형태는 임의의 적합한 비히클 또는 형태로 제형화될 수 있다. 예컨대, 이는 미세화된 또는 다른 적합한 형태일 수 있고/있거나 더 가용성인 활성 생성물을 제조하기 위해 또는 다른 목적을 위한 전구약물을 제조하기 위해 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 다수의 요인, 예컨대 선택된 담체 또는 비히클 중 염 및 이의 다형태의 투여 방식 및 용해도에 의존한다. 효과적인 농도는 병태의 증상을 완화하기에 충분하고 실험적으로 측정될 수 있다.
특정 양태에서, 약학 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제조되고, 약학 조성물은 담체를 포함하고, 수성 용액, 예컨대 물 또는 생리적으로 호환가능한 완충제, 예컨대 행크(Hanks) 용액, 링거액, 또는 생리식염수 완충액으로 제형화된다. 특정 양태에서, 다른 성분(예컨대, 용해도를 보조하거나 보존제로서 사용되는 성분)이 포함된다. 특정 양태에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체 및/또는 현탁제를 사용하여 제조된다. 주사를 위한 특정 약학 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대, 앰풀 또는 다회 용량 용기로 제공된다. 주사를 위한 특정 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 유화액이고, 제형성 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 약학 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 비제한적으로 친지성 용매 및 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세리드, 및 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨, 또는 텍스트란을 포함할 수 있다. 임의적으로, 이러한 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 제공되는 약학 조성물은 연속적인 정맥내 주입에 의해 투입된다. 상기 중 특정 양태에서, 0.01 μg 내지 500 mg의 조성물이 1일마다 투여된다.
동결건조된 분말
또한, 본원에서의 관심 대상은 용액, 유화액 및 다른 혼합물로서 투여를 위해 재구성될 수 있는 동결건조된 분말이다. 또한, 이는 고체 또는 겔로서 재구성 및 재형화될 수 있다.
멸균, 동결건조된 분말은 본원에 제공되는 염 또는 이의 결정질 형태를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 안정성을 향상시키는 부형제, 또는 분말 또는 상기 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 기타 약리학적 성분을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 비제한적으로 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함한다. 또한, 용매는 완충제, 예컨대 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 또는 전형적으로 약 중성 pH의 당업자에게 공지된 다른 이러한 완충제를 포함할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과 및 이어지는 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건하의 동결건조는 목적하는 제형을 제공한다. 일반적으로, 생성되는 용액은 동결건조를 위해 바이알로 배분될 것이다. 일부 양태에서, 각각의 바이알은 10 μg 내지 1000 mg의 단일 용량을 포함한다. 또다른 양태에서, 각각의 바이알은 100 μg 내지 500 mg의 단일 용량을 포함한다. 또다른 양태에서, 각각의 바이알은 0.1 mg 내지 50 mg의 단일 용량을 포함한다. 또다른 양태에서, 각각의 바이알은 0.5 mg 내지 20 mg의 단일 용량을 포함한다. 또다른 양태에서, 각각의 바이알은 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 또는 10 mg의 단일 용량을 포함한다. 또다른 양태에서, 각각의 바이알은 다수의 용량의 본원에 기재된 화합물 염 또는 이의 결정질 형태를 포함한다. 동결건조된 분말은 적절한 조건하에, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다.
동결건조된 분말을 주사용 물에 의해 재구성하는 것은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성의 경우, 약 1 mg 내지 50 mg이 멸균 물 또는 다른 적합한 담체 1 mL당 첨가된다. 일부 양태에서, 5 mg 내지 35 mg이 멸균 물 또는 다른 적합한 담체 1 mL당 첨가된다. 다른 양태에서, 10 mg 내지 30 mg의 동결건조된 분말이 멸균 물 또는 다른 적합한 담체 1 mL당 첨가된다. 정밀한 양은 선택되는 화합물에 의존한다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 염, 이의 결정질 형태 및 이의 조성물을 사용하는 치료 방법
본원에 제공되는 염 및 이의 결정질 형태 및 조성물의 사용 방법이 제공된다. 상기 방법은 전술한 질환, 질병 또는 의학적 병태, 예컨대 비제한적으로 본원에 기재된 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 안 질환, 또는 섬유성 질환 및 질병, 예컨대 본원에 기재된 것 중 하나 이상의 치료, 예방 또는 완화를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 염 및 이의 다형체를 투여함으로써 대상을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 대상은 병태의 발생을 감소시키거나 예방하기 위해 예방적으로 치료된다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 임의의 조성물을 대상에게 투여하는 것은 장관 투여에 대해 임의의 허용되는 방식에 의해, 예컨대 경구 또는 직장에 의해, 또는 비경구 투여, 예컨대 피하, 근육내, 정맥내 및 내피 경로에 의해 투여될 수 있다. 주사는 볼러스이거나, 지속적 또는 간헐적 주입을 통한 것일 수 있다. 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제에 환자에게 치료 효과적인 용량을 전달하기에 충분한 양으로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 조성물로 제형화될 수 있다. 예컨대, 한 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 하나 이상의 부형제와 조합되어 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 고체 제형이 될 수 있다. 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 액체 조성물로 제형화될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 하나 이상의 액체 용매에 용해되어 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 용액을 형성할 수 있다. 다른 이러한 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 하나 이상의 액체에 분산되어 이를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 현탁액을 형성할 수 있다.
본원에 제공되는 조성물은 다양한 병태의 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 병태, 예컨대 비제한적으로 안 질환 또는 질병, 예컨대 당뇨병성 망막증, 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및/또는 안구 폰 히펠-린다우 병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 미생물 또는 미생물체로부터의 감염에 의해 야기될 수 있는 병태, 예컨대 비제한적으로 각막 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 미생물 또는 미생물체는 박테리아, 바이러스, 진균, 아메바, 및 기생충을 포함하는 임의의 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 병태, 예컨대 비제한적으로 염증 및/또는 혈관 증식 질환과 관련된 안 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 비제한적으로 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물은 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 예컨대 섬유성 피부병, 예컨대 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증; 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증; 심장 질환, 예컨대 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 판막 심장 질환 및 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증 및 고혈압; 및 신장 질환, 예컨대 사구체 신염 및 당뇨병성 신병증에 기인하는 진행성 신장 질환 및 간경화를 포함한다. 바람직한 양태에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 심장 질환 또는 당뇨병성 신장 질환이다. 추가로 바람직한 양태에서, 질환 또는 병태는 당뇨병성 심근병증이다. 일부 양태에서, 신장 질환은 비제한적으로 진행성 사구체 신장 질환, 예컨대, 비제한적으로 당뇨병성 신병증(예컨대, I형 또는 II형 당뇨병 또는 전신성 루푸스의 결과임), 원발성 사구체 신염(예컨대, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 막성 국소 분절 사구체 경화증) 또는 이차성 사구체 신염(예컨대, 당뇨병성 신병증, 허혈성 신병증)을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 신장 질환은 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 신장 질환은, 예컨대 만성 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증, 또는 역류성 신병증을 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 염증 및/또는 혈관 증식과 관련된 안 질환을 치료하기 위한 키트는 하기를 포함한다: 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태; 및 이를 대상에게 투여하여 안 질환을 치료하기 위한 지침서.
또다른 양태에서, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 키트는 하기를 포함한다: 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태; 및 이를 대상에게 투여하여 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 지침서.
특정 양태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 또는 이의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여함으로써 대상을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 다형체를 포함하는 조성물을 투여함으로써 하기 중 하나 이상을 감소시킴에 의해 대상을 치료하는 방법이 제공된다: 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 및 이의 조성물의 사용 방법
특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 하나 이상의 다른 치료제와 동반(co)-투여될 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 약학 조성물과 동일한 질환 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 상이한 질환 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 치료제는 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 목적하는 효과를 치료하도록 설계된다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물은 상기 다른 제제의 목적하지 않는 효과를 치료하기 위해 또다른 치료제와 동반-투여된다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태를 사용함에 있어서, 이는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 제형을 제조하는 당업자는 선택되는 화합물의 특정한 특징, 치료되는 병태, 치료될 병태의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 투여의 적절한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 추가 정보를 위해 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)]를 참고한다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 및/또는 부형제와 조합된 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
그러나, 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 목적하는 투여 방식에 따라 제형화되는 약학 조성물의 형태로 사용된다. 본 발명의 방법에 따라 사용하기에 적합한 조성물은 당업자에게 공지된 방법 및 절차에 따라 제조될 수 있고, 따라서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 특히, 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 본원에 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 동시에 투여된다. 일부 양태에서, 본원에 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 양태에서, 본원에 제공되는 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제는 개별적으로 제조된다.
또다른 양태에서, 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트는 약학 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된다. 이러한 양태에서, 팩 또는 키트는 단위 용량의 제제를 갖는 용기일 수 있다. 키트는 농축물로서도 효과적인 제제를 포함하는 조성물(예컨대, 동결건조된 조성물)을 포함할 수 있고, 이는 사용 전에 추가로 희석될 수 있거나, 이는 사용되는 농도로 제공될 수 있고, 바이알은 하나 이상의 용량을 포함할 수 있다. 편리하게는, 키트에서, 단일 용량은 주치의가 바이알을 바로 사용할 수 있도록 멸균 바이알로 제공될 수 있고, 상기 바이알은 제제의 목적하는 양 및 농도를 가질 것이다. 이러한 용기와 결합되는 것은 다양한 기재된 물질, 예컨대 사용에 대한 지침서, 또는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식의 공지문(상기 공지문은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 상기 기관의 승인을 반영함)일 수 있다.
본원에 기재된 염 및 결정질 형태는 언급된 질병/질환의 치료를 위해 하나 이상의 추가적인 약물과 조합으로 사용되거나 투여될 수 있다. 성분은 동일한 제형으로 또는 개별적인 제형 또는 조성물로 투여될 수 있다. 개별적인 제형 또는 조성물로 투여되는 경우, 본 발명의 염 및 이의 결정질 형태 또는 이를 포함하는 제형 또는 조성물은 다른 약물과 함께 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가적인 약물과 조합으로 투여될 수 있는 것 이외에도, 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 조합 치료에 사용될 수 있다. 상기가 수행될 때, 전형적으로, 화합물은 서로 조합으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태는 목적하는 효과를 성취하기 위해 동시에 (조합된 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 각각의 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 치료 프로파일이 상기 2개의 약물의 조합된 효과가 향상된 치료 결과를 제공하도록 상이한 경우 특히 바람직하다. 투여는 전신적, 국부적 또는 국소적일 수 있다.
개시된 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 약학 조성물은 표준적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 비경구(예컨대, 정맥내, 척수내, 피하 또는 근육내), 경구 또는 국부 경로에 의해 투여될 수 있다. 임의의 소정 상황에서 사용될 투여의 특정 경로는 다수의 요인, 예컨대 치료되는 병태의 성질, 병태의 중증도 및 정도, 전달될 특정 화합물의 필요 용량 및 화합물의 잠재적 부작용에 의존할 것이다.
비경구 주사를 위한 개시된 화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 사용 바로 전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 염 및 이의 결정질 형태의 사용에 있어서, 당업자는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)]를 이용하여 약학적으로 허용되는 부형제 조성물을 제조할 것이다.
본 발명의 국부 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 허용되는 담체, 및 임의적으로 임의의 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 국부 투여에 적합한 조성물은 치료가 필요한 부위에 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예컨대 도포제(liniment), 로션, 크림, 분말, 패치, 스프레이, 흡입제, 연고 또는 페이스트, 및 안구, 귀 또는 코에 대한 투여에 적합한 점적액(drop)을 포함한다. 활성 성분은 멸균 상태하에 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제, 또는 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명에 따른 점적액은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이는 살박테리아 및/또는 살진균 제제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제(및 임의적으로 표면 활성제를 포함함)의 수성 용액에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성되는 용액은 여과에 의해 청징되고, 적합한 용기로 전달되고 멸균될 수 있다. 멸균은 하기에 의해 성취될 수 있다: 90 내지 100℃에서 1시간 30분 동안 오토클레이빙(autoclaving) 또는 유지함, 또는 여과에 이어서 무균 기법에 의해 용기로 전달함. 점적액에 포함시키기에 적합한 살박테리아 및 살진균 제제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드(0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 안구에 적용하기에 적합한 것을 포함한다. 안구용 로션은 임의적으로 살박테리아제를 함유하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있고, 이는 점적액의 제조와 관련하여 전술한 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 피부에 대한 적용을 위한 로션 또는 도포제는 피부를 급속 건조하고 냉각하기 위한 제제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤, 또는 오일, 예컨대 캐스터 오일 또는 아라키스 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 제형이다. 이는 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유체 중 용액 또는 현탁액 중 미분된 또는 분말화된 형태의 활성 성분을 지성(greasy) 또는 비-지성 기제(basis)와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 기제는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점액(mucilage); 천연 유래의 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 아라키스, 캐스터 또는 올리브 오일; 양모 지방 또는 이의 유도체, 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산과 함께 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로골(macrogol)을 포함할 수 있다.
조성물은 임의의 적합한 계면활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 솔비탄 에스터 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입할 수 있다. 현탁제, 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규산염 실리카, 및 다른 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 바람직하게는 병태를 치료 및 감소 또는 완화할 것이다. 치료 효과량은 통상적인 기법의 사용에 의해 및 유사 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 전담 진단사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 치료 효과량을 결정함에 있어서, 다수의 요인이 고려되어야 하는데, 이는 비제한적으로 동물의 종, 이의 크기, 연령 및 일반적 건강, 수반되는 특정 병태, 병태의 중증도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 제제의 생체이용률, 선택되는 투여 요법, 다른 약제의 사용 및 다른 관련 상황을 포함한다.
당업자는 통상적인 실험에 의해 적용가능한 질환 및 병태를 치료하는 데 필요할 효과적인 비독성의 화합물의 양을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 전형적이고 효과적인 용량은 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg의 체중/1일, 전형적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg의 체중/1일, 보다 더 전형적으로 약 1 내지 약 10 mg/kg의 체중/1일, 및 추가로 약 5 mg/kg의 체중/1일의 범위인 것으로 예상된다. 적은 용량(0.01 내지 1 mg/kg/일)이 초기 투여된 후, 용량이 약 1000 mg/kg/일까지 증가할 수 있다. 대상에서 반응이 이러한 용량으로 불충분한 경우, 보다 많은 용량(또는 상이한 보다 국소화된 전달 경로에 의해 효과적인 더 많은 용량)은 환자의 관용도가 허용하는 정도까지 사용될 수 있다. 더 바람직한 용량은 0.1 내지 300 mg/kg의 체중/1일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 체중/1일의 범위일 것이다. 적합한 용량은 1일마다 다수의 하위-용량으로 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료적 적용에서, 치료는 질환 상태의 지속시간에 대한 것일 수 있다.
또한, 최적 정량 및 개별 용량의 간격, 예컨대 한정된 일수 동안 1일당 투여되는 조성물의 용량의 개수가 치료되는 질환 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료되는 특정 개체의 성질에 의해 결정될 것이 당업자에게 명확할 것이다.
하기 번호부여된 양태가 본원에 개시된다:
양태 1: 하기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태:
(I).
양태 2: 양태 1에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 아연 염, 마그네슘 염, 및 칼슘 염인, 결정질 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 3: 양태 1에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 콜린 염, L-라이신 염, tert-부틸아민 염, 및 다이에탄올아민 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 4: 양태 3에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 L-라이신 염인, 결정질 형태.
양태 5: 양태 4에 있어서, 결정질 형태가 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 3개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 6: 양태 4에 있어서, 결정질 형태가 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 4개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 7: 양태 4에 있어서, 결정질 형태가 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 5개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81, 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 8: 양태 4에 있어서, 결정질 형태가 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 형태.
양태 9: 양태 4, 5, 6, 7, 및 8 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태가 약 197 내지 203℃의 융점을 갖는, 결정질 형태.
양태 10: 양태 3에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 tert-부틸아민 염인, 결정질 형태.
양태 11: 양태 10에 있어서, 결정질 형태가 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 3개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 12: 양태 10에 있어서, 결정질 형태가 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 4개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 13: 양태 10에 있어서, 결정질 형태가 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 5개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91, 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
양태 14: 양태 10에 있어서, 결정질 형태가 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 형태.
양태 15: 양태 10, 11, 12, 13 및 14 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태가 약 196 내지 224℃의 융점을 갖는, 결정질 형태.
양태 16: 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 한 양태에 따른 결정질 형태, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
양태 17: 하기 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염:
(I).
양태 18: 하기 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염:
(I).
양태 19: 치료 효과량의 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 한 양태에 따른 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 안 질환을 치료하는 방법.
양태 20: 양태 19에 있어서, 안 질환이 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및 안구 폰 히펠-린다우 병을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 21: 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 치료 효과량의 양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 한 양태에 따른 결정질 형태, 또는 양태 16에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
양태 22: 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 양태 1 내지 15 중 어느 한 양태에 따른 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
양태 23: 양태 22에 있어서, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태가 섬유성 피부병, 폐 질환, 심장 질환 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 24: 양태 23에 있어서, 섬유성 피부병이 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 25: 양태 23에 있어서, 폐 질환이 폐 섬유증인, 방법.
양태 26: 양태 23에 있어서, 심장 질환이 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 당뇨병성 심장 질환, 판막 심장 질환, 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 27: 양태 23에 있어서, 신장 질환이 진행성 사구체 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 28: 양태 27에 있어서, 진행성 신장 질환이 원발성 사구체 신염 또는 이차성 사구체 신염인, 방법
양태 29: 양태 28에 있어서, 원발성 사구체 신염이 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 및 막성 국소 분절 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 30: 양태 28에 있어서, 이차성 사구체 신염이 당뇨병성 신병증 또는 허혈성 신병증인, 방법.
양태 31: 양태 23에 있어서, 신장 질환이 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환인, 방법.
양태 32: 양태 31에 있어서, 신장 질환이 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증 또는 역류성 신병증인, 방법.
양태 33: 양태 19, 20 및 21 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태 또는 약학 조성물이 경구 투여되는, 방법.
양태 34: 양태 19, 20 및 21 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태 또는 약학 조성물이 안구에 투여되는, 방법.
양태 35: 치료 효과량의 양태 17 또는 18에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 안 질환을 치료하는 방법.
양태 36: 양태 35에 있어서, 안 질환이 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및 안구 폰 히펠-린다우 병을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 37: 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서, 치료 효과량의 양태 17 또는 18에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
양태 38: 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 양태 17 또는 18에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
양태 39: 양태 38에 있어서, 섬유증과 관련된 질환 또는 병태가 섬유성 피부병, 폐 질환, 심장 질환 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 40: 양태 39에 있어서, 섬유성 피부병이 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 41: 양태 39에 있어서, 폐 질환이 폐 섬유증인, 방법.
양태 42: 양태 39에 있어서, 심장 질환이 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 당뇨병성 심장 질환, 판막 심장 질환, 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 43: 양태 39에 있어서, 신장 질환이 진행성 사구체 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 44: 양태 42에 있어서, 진행성 사구체 신장 질환이 원발성 사구체 신염 또는 이차성 사구체 신염인, 방법.
양태 45: 양태 44에 있어서, 원발성 사구체 신염이 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 및 막성 국소 분절 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
양태 46: 양태 44에 있어서, 이차성 사구체 신염이 당뇨병성 신병증 또는 허혈성 신병증인, 방법.
양태 47: 양태 39에 있어서, 신장 질환이 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환인, 방법.
양태 48: 양태 47에 있어서, 신장 질환이 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증 또는 역류성 신병증인, 방법.
양태 49: 양태 35 내지 48 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태 또는 약학 조성물이 경구 투여되는, 방법.
양태 50: 양태 35 내지 48 중 어느 한 양태에 있어서, 결정질 형태 또는 약학 조성물이 안구에 투여되는, 방법.
실시예
추가적인 양태가 하기 실시예에 추가로 상세 개시되고, 이는 청구범위의 범주를 어떻게든 제한하려고 의도된 것이 아니다.
X-선 분말 회절(XRPD)
XRPD 분석을 PANalytical X'pert pro(PIXcel 검출기(128개 채널)를 가짐)에서, 3 내지 35° 2θ로 샘플을 스캐닝(scanning)함으로써 수행하였다. 물질을 조심스럽게 분쇄하여 임의의 응집물(agglomerate)을 방출하고 Kapton 또는 Mylar 중합체 필름을 갖는 다수-웰 플레이트에 로딩하여 샘플을 지지하였다. 이어서, 다수-웰 플레이트를 회절 측정기에 놓고 40 kV/40 mA 발전기 세팅을 사용하여 투과 모드(간격 크기 0.0130° 2θ, 간격 시간 18.87초)에서 실행되는 Cu K 복사(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)를 사용하여 분석하였다. 데이터를 가시화하고 HighScore Plus 4.7 데스크탑 응용 프로그램(PANalytical, 2017)을 사용하여 이미지를 생성하였다.
다르게는, 샘플을 D/tex 검출기를 갖는 Rigaku MiniFlex 600에서 분석하였다. 상기 광학 장치에는 1.25° DS, 8 mm SS를 갖는 입사 광선 및 회절된 광선 둘 다에 대해 5° Soller 슬릿, 및 0.15 μm Ni Kβ 필터가 장착되었다. 분말에 대해 10° 2θ/분 또는 드랍캐스트(dropcast) 필름에 대해 3° 2θ/분으로 0.02°/단계에 의해 3 내지 40° 2θ에 스캔을 수행하였다.
열중량 분석(TG)
약 5 내지 10 mg의 물질을 사전-테어링된(pre-tared) 개방형 알루미늄 팬에 첨가하고 TA Instruments Discovery SDT 650 Auto - Simultaneous DSC에 로딩하고 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 10℃/분의 속도로 30℃로부터 400℃까지 가열하고, 그 시간 동안 샘플 중량의 변화를 열류 반응(DSC)을 따라 기록하였다. 질소를 샘플 퍼지 기체(purge gas)로서 200 cm3/분의 유속으로 사용하였다.
시차 열분석(DTA)
약 5 mg의 물질을 개방형 알루미늄 팬에 칭량하여 넣고 열중량/시차 열 분석기(TG/DTA)에 동시에 로딩하고 실온에서 유지하였다. 이어서, 샘플을 10℃/분의 속도로 20℃로부터 300℃까지 가열하고, 그 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 사건(DTA)에 따라 기록하였다. 질소를 퍼지 기체로서 300 cm3/분의 유속으로 사용하였다.
동적 증기 수착(DVS)
약 10 내지 20 mg의 샘플을 메쉬(mesh) 증기 수착 저울 팬(balance pan)에 넣고 Surface Measurement System에 의한 DVS Intrinsic 동적 증기 수착 저울에 로딩하였다. 샘플을 10% 증분으로 40%로부터 90%까지의 상대 습도(RH)로 상승(ramping) 프로파일로 처리하되, 안정한 중량이 성취될 때까지 각각의 간격에서의 샘플을 25℃에서 유지하였다(dm/dt 0.004%, 최소 간격 길이 30분, 최대 간격 길이 500분). 수착 사이클의 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 0% RH까지 건조한 후, 제2 수착 사이클로 40% RH로 되돌렸다. 2개의 사이클을 수행하였다. 수착/탈착 사이클 동안 중량 변화를 플로팅(plotting)하여 측정할 샘플의 흡습성 성질을 파악하였다. 이어서, XRPD 분석을 유지된 임의의 고체에 대해 수행하였다.
반올림적인 용해도의 측정
모든 샘플을 20 mg/mL로 제조하였다. 각각의 샘플의 초기 pH를 기록하고 필요에 따라 0.1 M NaOH 및 0.1 M HCl을 사용하여 조정하였다. 샘플을 37℃에서 3시간 동안 교반하였다. 샘플을 수집하고, pH를 기록하고 필요에 따라 조정하였다. 샘플을 원심분리를 통해 여과하고, 여과된 모액을 HPLC에 의해 분석하였다.
HPLC 조건은 하기와 같았다: 컬럼: Waters Sunfire C18, 150 x 4.6mm 3.5μm; 컬럼 온도: 25℃; 오토샘플러 온도: 주위; UV 파장: 220 nm; 주사 부피: 10 μL; 유속: 1.0 mL/분; 이동상 A: H2O 중 0.05 % TFA; 이동상 B: CAN 중 0.05 % TFA.
HPLC 구배 프로그램은 하기와 같았다:
Figure pct00006
용해 연구
약 175 mg의 각각의 뱃취(batch)를 칭량하고 3분 동안 약 약 3000 lb의 힘으로 13 mm 우드 다이(Wood's die)에서 소형 유압 프레스에 의해 압축함으로써 내부 용해 평가를 위한 디스크를 제조하였다. 각각의 디스크의 표면을 신중히 시험하여, 상기 디스크가 균일하고 매끈하며 루즈(loose) 분말로부터 자유로운 것을 확실히 하였다.
용해 실험을 상기 디스크가 담긴 우드 다이를 Erweka DT6 용해 장치 상의 매칭 쉐프트(matching shaft)에 부착함으로써 수행하였다. 디스크를 매질(37℃에서 500 mL)로 강하시키고, 즉시 100 rpm으로 회전시켰다. 매질(0.2 mL)의 중복(duplicate) 샘플을 디스크의 침액 전에 제거하고, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60 및 90분 후에 실험을 개시하였다. 실질적인 용해가 가시적인 경우 또는 디스크가 매질에서 붕해되는 경우 샘플링을 중단하였다.
각각의 실험 종료 시, 디스크를 매질로부터 제거하고 시험하여 디스크의 표면이 균일하게 유지되게 하고 실험 과정에 따른 용해의 정도를 정량적으로 평가하였다. 매질 샘플을 원심분리하고(10000 rpm x 3분), 소량 분취액(50 μL)을 제거하고, HPLC 분석 전에 50% 수성 아세토니트릴에 의해 5배 희석하였다.
실시예 1
화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염의 결정질 형태("결정질 염 A")의 제조
화학식 (I)의 화합물을 최소량의 메탄올에 용해시켰다. L-라이신(1.05 당량)을 이어서 첨가하고, 샘플 온도를 4시간 사이클로 약 72시간 동안 주위 온도 내지 40℃로 사이클링하였다. 상기 시간 후, 단일 항용매인 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 샘플을 2 내지 8℃에서 보관하여 침전이 촉진하였다. 다른 용매/항용매(anti-solvent) 시스템, 예컨대 (i)　2-프로판올/헵탄, (ii)　아세토니트릴/톨루엔, 및 (iii)　에탄올/헵탄을 사용하였다. 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염을 원심분리 여과에 의해 결정질 물질로서 단리하였다. 결정질 물질이 수득되지 않는 경우, 용매를 주위 조건하에 증발시켰다. 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염을 결정질 물질로서 수득하였다. 관찰된 고체를 진공하에 40℃에서 약 6시간 동안 건조하였다.
실시예 2
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태("결정질 염 B")의 제조
화학식 (I)의 화합물을 최소량의 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는 단일 용매에 용해시켰다. 이어서, tert-부틸아민(1.05 당량)을 첨가하고, 샘플 온도를 4시간 사이클로 약 72시간 동안 주위 온도 내지 40℃로 사이클링하였다. 상기 시간 후, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염을 여과에 의해 결정질 물질로서 수득하였다. 결정질 물질이 수득되지 않는 경우, 헵탄 및 톨루엔으로부터 선택된 단일 항용매를 혼합물에 첨가하고, 용매를 주위 조건하에 증발시켰다. 상기 시간 후, 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염을 결정질 물질로서 수득하였다. 관찰된 고체를 진공하에 40℃에서 약 6시간 동안 건조하였다.
실시예 2-1
화학식 (I)의 화합물의 tert - 부틸아민 염의 결정질 형태 I의 추가적인 제조
화학식 (I)의 화합물(0.83 mmol)을 40℃에서 교반하여 7 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. tert-부틸아민(0.87 mmol)을 화학식 (I)의 화합물의 용액에 첨가하였고, 이는 tert-부틸아민 염의 즉시 침전을 야기하였다. 혼합물을 25℃ 내지 40℃에서 온도 사이클링에 의해 72시간 동안 어닐링(annealing)하였다. 고체를 진공 여과한 후 40℃에서 진공 건조하여 결정질 백색 분말을 수득하고, 이를 tert-부틸아민 염 형태 I로서 식별하였다.
실시예 3
화학식 (I)의 화합물의 tert - 부틸아민 염의 형태 I의 시딩(seeding)된 재결정화 제조
80/20 메탄올/에틸 아세테이트 중 결정질 염 B(12.72 중량%)를 20℃에서 제조하였다. 이어서, 온도를 1℃/분으로 60℃까지 올리고 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 50℃까지 0.3℃/분으로 냉각하고 이러한 온도에서 75분 동안 유지하였다. 혼합물을 형태 I의 2 중량% 시드로 시딩한 후, 10℃까지 0.08℃/분으로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트를 이어서 에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 20/80에 도달할 때까지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 10℃에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 회수하였다.
실시예 4
화학식 (I)의 화합물의 tert - 부틸아민 염의 형태 I의 시딩되는 반응성 재결정화 제조
80/20 메탄올/에틸 아세테이트 중 화학식 (I)의 화합물(12.8 중량%)을 20℃에서 제조하여 결정화 혼합물을 형성하였다. 이어서, 온도를 1℃/분으로 50℃까지 올리고 75분 동안 유지하였다. 이어서, 1.5 내지 1.6 몰당량의 tert-부틸아민을 혼합물에 첨가하여 7.8 내지 8.2의 pH를 성취하였다. 이어서, 혼합물을 1℃/분으로 60℃까지 가열하고 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 50℃까지 0.3℃/분으로 냉각하고 이러한 온도에서 75분 동안 유지하였다. 혼합물을 형태 I의 2 중량% 시드로 시딩한 후, 10℃까지 0.08℃/분으로 냉각하고 1시간 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트를 이어서 에틸 아세테이트에 대한 메탄올의 비가 20/80에 도달할 때까지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 10℃에서 추가로 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 회수하였다.
실시예 5
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 형태 II의 제조
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염을 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 알코올(HFIPA)에 용해시키고 주위 온도에서 서서히 증발시켜 tert-부틸아민 염의 형태 II를 제조하였다.
실시예 6
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 III의 제조
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정 형태 II를 77℃ 내지 90℃로 가열한 후, 진공하에 40℃에서 밤새 추가 건조하여 tert-부틸아민 염의 형태 III을 수득하였다.
실시예 7
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정질 형태 IV의 제조
화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염의 결정 형태 IV를 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다. 추가로 서서히 증발시켜 형태 IV를 수득하였다.
실시예 8
결정질 염 A 및 결정질 염 B 용해 프로파일
결정질 염 A 및 결정질 염 B의 용해 프로파일을 화학식 (I)의 화합물의 자유 산과 비교하였다.
FaSSIF 매질에서(도 12), 결정질 염 A 및 결정질 염 B 둘 다는 화학식 (I)의 화합물의 자유 산의 용해도에 비해 우수한 용해 프로파일을 나타냈다.
PBS 매질에서(도 13), 결정질 염 A는 화학식 (I)의 화합물의 자유 산의 용해도에 비해 우수한 용해 프로파일을 나타낸 반면, 결정질 염 B는 화학식 (I)의 화합물의 자유 산의 용해도에 비해 우수하지 않더라도 동등한 용해 프로파일을 나타냈다.
실시예　9
결정질 샘플의 특성규명
결정질 고체 형태를 XRPD, 열중량 분석(TG), 및 DTA에 의해 특성규명하였다.
결정질 염 A의 XRPD 패턴(도 1)은 높은 결정화도를 나타낸다. 약 197 내지 203℃에서의 용융 온도 범위가 시차 열분석을 사용하여 관찰되었다(도 2). 결정질 염 A는 동적 증기 수착/탈착 분석에 의해 90% RH(1.3 당량의 물)에서 4.2 중량%의 질량 증가를 나타냈다(도 5).
결정질 염 B 형태 I의 XRPD 패턴(도 3)은 높은 결정화도를 나타낸다. 약 196 내지 224℃에서의 용융 온도 범위가 시차 열분석을 사용하여 관찰되었다(도 4). 결정질 염 B는 동적 증기 수착/탈착 분석에 의해 비-흡습성이었다(도 6).
결정질 염 B 형태 II의 XRPD 패턴(도 7)은 높은 결정화도를 나타낸다.
결정질 염 B 형태 III의 XRPD 패턴(도 8)은 높은 결정화도를 나타낸다. DSC 데이터(도 9)는 80 내지 90℃ 근처에서 HFIPA의 손실 후, 155 내지 165℃에서 2개의 흡열 및 최종적으로 약 200℃에서 큰 용융 흡열을 나타내어, 형태 I과 일치하였다.
결정질 염 B 형태 IV의 XRPD 패턴(도 10)은 높은 결정화도를 나타낸다. DSC 데이터(도 11)는 40℃에서 진공 건조에서 형태 IV가 HFIPA를 손실하고 형태 III으로 전환되는 것을 나타낸다. 80 내지 100℃에서의 이러한 현상은 155 내지 165℃에서 2개의 흡열 및 최종적으로 약 200℃에서 큰 용융 흡열을 나타내어, 형태 I과 일치하였다.
실시예 10
결정질 염 A의 X-선 분말 회절(XRPD) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 A의 XRPD를 측정하였다. 관찰된 피크를 표 1에 나타냈다. 우세한 피크를 표 2에 기재하였다. 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않음에 주의한다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화(d-space listing)의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 1.54252 Å(0.5:0.5, Cu-Kα1:Cu-Kα2)이었다.
결정질 염 A에 대해 관찰된 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		d 공간(Å) 강도(%)
3.23 ± 0.20 27.317 3
4.23 ± 0.20 20.906 100
7.08 ± 0.20 12.490 2
7.92 ± 0.20 11.169 24
8.45 ± 0.20 10.459 14
10.59 ± 0.20 8.353 45
11.64 ± 0.20 7.606 8
11.98 ± 0.20 7.387 10
12.45 ± 0.20 7.112 1
12.71 ± 0.20 6.967 7
13.14 ± 0.20 6.736 3
13.69 ± 0.20 6.468 1
14.44 ± 0.20 6.136 24
15.25 ± 0.20 5.809 40
15.50 ± 0.20 5.716 29
15.85 ± 0.20 5.593 8
16.65 ± 0.20 5.324 17
17.23 ± 0.20 5.147 1
17.66 ± 0.20 5.023 20
18.03 ± 0.20 4.920 7
18.33 ± 0.20 4.839 12
18.71 ± 0.20 4.743 13
19.32 ± 0.20 4.594 35
19.87 ± 0.20 4.469 29
20.37 ± 0.20 4.361 19
20.94 ± 0.20 4.243 8
21.30 ± 0.20 4.171 26
21.84 ± 0.20 4.069 5
22.63 ± 0.20 3.929 24
23.41 ± 0.20 3.801 36
23.94 ± 0.20 3.717 62
24.42 ± 0.20 3.645 25
25.30 ± 0.20 3.520 62
25.81 ± 0.20 3.452 46
26.00 ± 0.20 3.427 31
26.40 ± 0.20 3.376 12
26.75 ± 0.20 3.333 7
27.26 ± 0.20 3.272 2
28.10 ± 0.20 3.176 13
28.91 ± 0.20 3.088 4
29.77 ± 0.20 3.001 5
표 2는 "우세한 피크"로서 식별된 XRPD 데이터를 제공하고, 상기 용어가 본원에 사용된다. 우세한 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이다. 우세한 피크는 강한 강도를 갖는 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
결정질 염 A에 관한 우세한 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		d 공간(Å) 강도(%)
4.23 ± 0.20 20.906 100
7.92 ± 0.20 11.169 24
10.59 ± 0.20 8.353 45
14.44 ± 0.20 6.136 24
15.25 ± 0.20 5.809 40
15.50 ± 0.20 5.716 29
19.32 ± 0.20 4.594 35
19.87 ± 0.20 4.469 29
21.30 ± 0.20 4.171 26
23.41 ± 0.20 3.801 36
23.94 ± 0.20 3.717 62
24.42 ± 0.20 3.645 25
25.30 ± 0.20 3.520 62
25.81 ± 0.20 3.452 46
26.00 ± 0.20 3.427 31
실시예 11
결정질 염 B 형태 I의 X-선 분말 회절( XRPD ) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 B의 형태 I의 XRPD를 측정하였다. 관찰된 피크를 표 3에 나타냈다. 우세한 피크를 표 4에 기재하였다. 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않음에 주의한다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 평균으로 칭량된 1.54252 Å이었다.
결정질 염 B 형태 I에 대해 관찰된 피크
회절 각도
° 2θ ( deg ) 		d 공간(Å) 강도(%)
6.01 ± 0.20 14.712 3
7.76 ± 0.20 11.391 0
8.17 ± 0.20 10.818 0
9.03 ± 0.20 9.789 0
9.49 ± 0.20 9.317 0
10.08 ± 0.20 8.780 1
10.69 ± 0.20 8.278 1
11.61 ± 0.20 7.622 3
12.38 ± 0.20 7.151 2
13.19 ± 0.20 6.714 9
13.59 ± 0.20 6.515 19
13.75 ± 0.20 6.443 93
15.61 ± 0.20 5.677 1
16.03 ± 0.20 5.527 0
16.81 ± 0.20 5.276 0
17.65 ± 0.20 5.024 17
17.93 ± 0.20 4.948 42
18.36 ± 0.20 4.829 75
18.44 ± 0.20 4.820 44
19.39 ± 0.20 4.574 60
20.26 ± 0.20 4.379 47
20.66 ± 0.20 4.296 9
20.77 ± 0.20 4.274 35
21.22 ± 0.20 4.183 100
21.78 ± 0.20 4.078 27
21.84 ± 0.20 4.076 28
22.47 ± 0.20 3.954 2
22.82 ± 0.20 3.894 38
23.09 ± 0.20 3.848 4
23.34 ± 0.20 3.809 19
23.91 ± 0.20 3.719 18
24.47 ± 0.20 3.635 3
24.87 ± 0.20 3.578 12
25.41 ± 0.20 3.502 6
26.12 ± 0.20 3.409 20
26.49 ± 0.20 3.361 14
26.85 ± 0.20 3.318 4
27.49 ± 0.20 3.242 16
27.72 ± 0.20 3.216 5
28.18 ± 0.20 3.164 3
28.50 ± 0.20 3.130 1
28.78 ± 0.20 3.099 8
29.30 ± 0.20 3.045 6
29.78 ± 0.20 2.998 1
표 4는 "우세한 피크"로서 식별된 XRPD 데이터를 제공한다. 우세한 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이다. 우세한 피크는 강한 강도를 갖는 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
결정질 염 B 형태 I에 관한 우세한 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		d 공간(Å) 강도(%)
13.59 ± 0.20 6.515 19
13.75 ± 0.20 6.443 93
17.93 ± 0.20 4.948 42
18.36 ± 0.20 4.829 75
18.44 ± 0.20 4.820 44
19.39 ± 0.20 4.574 60
20.26 ± 0.20 4.379 47
20.77 ± 0.20 4.274 35
21.22 ± 0.20 4.183 100
21.78 ± 0.20 4.078 27
21.84 ± 0.20 4.076 28
22.82 ± 0.20 3.894 38
23.34 ± 0.20 3.809 19
23.91 ± 0.20 3.719 18
26.12 ± 0.20 3.409 20
실시예 12
결정질 염 B 형태 II의 X-선 분말 회절(XRPD) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 B의 형태 II의 XRPD를 측정하였다. 관찰된 피크를 표 5에 나타냈다. 우세한 피크를 표 6에 기재하였다. 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않음에 주의한다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 평균으로 칭량된 1.54252 Å이었다.
결정질 염 B 형태 II에 대해 관찰된 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
7.08 ± 0.20 9
8.01 ± 0.20 45
10.84 ± 0.20 7
11.39 ± 0.20 35
14.33 ± 0.20 66
15.12 ± 0.20 100
16.22 ± 0.20 56
17.27 ± 0.20 13
17.80 ± 0.20 3
18.34 ± 0.20 40
20.73 ± 0.20 29
21.44 ± 0.20 79
22.74 ± 0.20 37
23.70 ± 0.20 65
24.70 ± 0.20 11
26.63 ± 0.20 17
27.66 ± 0.20 37
27.96 ± 0.20 34
28.59 ± 0.20 20
29.59 ± 0.20 8
표 6은 "우세한 피크"로서 식별된 XRPD 데이터를 제공한다. 우세한 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이다. 우세한 피크는 강한 강도를 갖는 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
결정질 염 B 형태 II에 관한 우세한 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
8.01 ± 0.20 45
11.39 ± 0.20 35
14.33 ± 0.20 66
15.12 ± 0.20 100
16.22 ± 0.20 56
18.34 ± 0.20 40
21.44 ± 0.20 79
22.74 ± 0.20 37
23.70 ± 0.20 65
27.66 ± 0.20 37
실시예 13
결정질 염 B 형태 III의 X-선 분말 회절( XRPD ) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 B의 형태 III의 XRPD를 측정하였다. 관찰된 피크를 표 7에 나타냈다. 우세한 피크를 표 8에 기재하였다. 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않음에 주의한다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 평균으로 칭량된 1.54252 Å이었다.
결정질 염 B 형태 III에 대해 관찰된 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
5.93 ± 0.20 9
7.27 ± 0.20 34
11.09 ± 0.20 20
12.90 ± 0.20 35
13.72 ± 0.20 55
14.64 ± 0.20 72
16.37 ± 0.20 50
17.87 ± 0.20 100
19.33 ± 0.20 70
20.02 ± 0.20 48
21.78 ± 0.20 45
22.57 ± 0.20 89
23.18 ± 0.20 55
25.82 ± 0.20 25
27.00 ± 0.20 22
표 8은 "우세한 피크"로서 식별된 XRPD 데이터를 제공한다. 우세한 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이다. 우세한 피크는 강한 강도를 갖는 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
결정질 염 B 형태 III에 관한 우세한 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
12.90 ± 0.20 35
13.72 ± 0.20 55
14.64 ± 0.20 72
16.37 ± 0.20 50
17.87 ± 0.20 100
19.33 ± 0.20 70
20.02 ± 0.20 48
21.78 ± 0.20 45
22.57 ± 0.20 89
23.18 ± 0.20 55
실시예 14
결정질 염 B 형태 IV의 X-선 분말 회절(XRPD) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 B의 형태 IV의 XRPD를 측정하였다. 관찰된 피크를 표 9에 나타냈다. 우세한 피크를 표 10에 기재하였다. 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않음에 주의한다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 평균으로 칭량된 1.54252 Å이었다.
결정질 염 B 형태 IV에 대해 관찰된 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
7.35 ± 0.20 27
9.41 ± 0.20 35
10.81 ± 0.20 25
13.16 ± 0.20 100
13.63 ± 0.20 32
14.48 ± 0.20 17
15.35 ± 0.20 13
15.96 ± 0.20 69
17.63 ± 0.20 15
18.22 ± 0.20 44
19.88 ± 0.20 90
21.22 ± 0.20 6
21.53 ± 0.20 7
22.16 ± 0.20 28
22.61 ± 0.20 70
23.39 ± 0.20 33
24.70 ± 0.20 20
25.68 ± 0.20 21
26.91 ± 0.20 78
28.22 ± 0.20 13
29.09 ± 0.20 10
표 10은 "우세한 피크"로서 식별된 XRPD 데이터를 제공한다. 우세한 피크는 전체 관찰된 피크 목록의 부분집합이다. 우세한 피크는 강한 강도를 갖는 바람직하게는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰되는 피크로부터 선택된다.
결정질 염 B 형태 IV에 관한 우세한 피크
회절 각도
°2θ(deg) 		강도(%)
9.41 ± 0.20 35
13.16 ± 0.20 100
13.63 ± 0.20 32
15.96 ± 0.20 69
18.22 ± 0.20 44
19.88 ± 0.20 90
22.61 ± 0.20 70
23.39 ± 0.20 33
26.91 ± 0.20 78
실시예 15
대안의 결정질 염의 X-선 분말 회절(XRPD) 측정
화학식 (I)의 화합물의 결정질 염 형태의 XRPD를 측정하였다. 피크가 관찰되지만, 상기 샘플에서의 바람직한 배향의 상태가 공지되어 있지 않기 때문에, 피크 중 어느 것도 상기 물질에 대해 대표적이거나 특징적인 것으로 공지되지 않는다.
수집된 데이터의 범위는 계기 의존성일 수 있다. 대부분의 상황에서, 이는 0° 2θ 내지 약 30° 2θ 이하의 범위 내의 XRPD 피크의 산재된 개수에 따라 다형체 형태를 식별하는 목적에 충분하다. 데이터를 수집하는 데 사용되는 계기 및/또는 내재적인 피크 해상도에 근거하여, 반올림 알고리즘을 사용하여 각각의 피크를 0.01° 2θ에 가장 인접하게 반올림하였다. 도면 및 표 둘 다에서 X-축을 따라 있는 피크의 위치(° 2θ)를 사내 전용 소프트웨어를 사용하여 결정하고 상기 기준에 근거하여 소수점 후 1 또는 2개의 유효 숫자로 반올림하였다. 피크 위치 가변성은 ± 0.2° 2θ 이내로 제시된다. d-공간 목록화의 경우, d-공간을 계산하는 데 사용된 파장은 Cu-Kα1 및 Cu-Kα2 파장의 평균으로 칭량된 1.54252 Å이었다.
전술한 내용은 명확성 및 이해를 목적으로 예시 및 예에 의해 다소 상세히 기재되었지만, 다수의 및 다양한 변형이 본 발명의 사상으로부터 벗어남 없이 수행될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적이고 본 발명의 범주를 제한하도록 의도된 것이 아니고, 오히려, 본원의 진정한 범주 및 사상에 따라 수반되는 모든 변형 및 대안 또한 포괄하는 것으로 명확히 이해되어야 한다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태:
    (I).
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 아연 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 콜린 염, L-라이신 염, tert-부틸아민 염 및 다이에탄올아민 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 L-라이신 염인, 결정질 형태.
  5. 제4항에 있어서,
    결정질 형태가 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 3개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81 및 26.00 도(degree) 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  6. 제4항에 있어서,
    결정질 형태가 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 4개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81 및 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  7. 제4항에 있어서,
    결정질 형태가 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 5개의 특성 피크가 4.23, 7.92, 10.59, 14.44, 15.25, 15.50, 19.32, 19.87, 21.30, 23.41, 23.94, 24.42, 25.30, 25.81 및 26.00 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  8. 제4항에 있어서,
    결정질 형태가 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 형태.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질 형태가 약 197 내지 203℃의 융점을 갖는, 결정질 형태.
  10. 제3항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 염이 tert-부틸아민 염인, 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서,
    결정질 형태가 3개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 3개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91 및 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  12. 제10항에 있어서,
    결정질 형태가 4개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 4개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91 및 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  13. 제10항에 있어서,
    결정질 형태가 5개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 상기 5개의 특성 피크가 13.59, 13.75, 17.93, 18.36, 18.44, 19.39, 20.26, 20.77, 21.22, 21.78, 21.84, 22.82, 23.34, 23.91 및 26.12 도 2θ(± 0.2 도 2θ)에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정질 형태.
  14. 제10항에 있어서,
    결정질 형태가 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 형태.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질 형태가 약 196 내지 224℃의 융점을 갖는, 결정질 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태; 및
    약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  17. 하기 화학식 (I)의 화합물의 L-라이신 염:
    (I).
  18. 하기 화학식 (I)의 화합물의 tert-부틸아민 염:
    (I).
  19. 치료 효과량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 안 질환을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    안 질환이 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종(proliferative vitreoretinopathy corneal edema), 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및 안구 폰 히펠-린다우 병(ocular von Hippel-Lindau disease)을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서,
    치료 효과량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제16항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    치료 효과량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 또는 제16항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    섬유증과 관련된 질환 또는 병태가 섬유성 피부병, 폐 질환, 심장 질환 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    섬유성 피부병이 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    폐 질환이 폐 섬유증인, 방법.
  26. 제23항에 있어서,
    심장 질환이 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 당뇨병성 심장 질환, 판막 심장 질환, 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제23항에 있어서,
    신장 질환이 진행성 사구체 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    진행성 신장 질환이 원발성 사구체 신염 또는 이차성 사구체 신염인, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    원발성 사구체 신염이 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염 및 막성 국소 분절 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제28항에 있어서,
    이차성 사구체 신염이 당뇨병성 신병증 또는 허혈성 신병증인, 방법.
  31. 제23항에 있어서,
    신장 질환이 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환인, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    신장 질환이 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증 또는 역류성 신병증인, 방법.
  33. 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질 형태 또는 약학 조성물이 경구 투여되는, 방법.
  34. 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질 형태 또는 약학 조성물이 안구에 투여되는, 방법.
  35. 치료 효과량의 제17항 또는 제18항에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 안 질환을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    안 질환이 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체 망막병증 각막 부종, 전방 포도막염 및 후방 포도막염, 익상편, 각막 질환, 안구 건조증, 결막염, 알러지-유도된 삼출 및 레이저-유도된 삼출, 비-연령 관련 황반 변성, 황반 부종, 연령 관련 황반 변성 및 안구 폰 히펠-린다우 병을 포함하는 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 대상의 망막에서의 ICAM-1 mRNA의 수준; 대상의 망막에서의 VEGF mRNA의 수준; 및 대상의 망막에서의 백혈구의 수 중 하나 이상을 감소시키는 방법으로서,
    치료 효과량의 제17항 또는 제18항에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 섬유증과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    치료 효과량의 제17항 또는 제18항에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    섬유증과 관련된 질환 또는 병태가 섬유성 피부병, 폐 질환, 심장 질환 및 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    섬유성 피부병이 켈로이드, 비후성 흉터 및 경피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제39항에 있어서,
    폐 질환이 폐 섬유증인, 방법.
  42. 제39항에 있어서,
    심장 질환이 허혈성 심장 질환에 기인하는 심부전, 당뇨병성 심장 질환, 판막 심장 질환, 고혈압성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  43. 제39항에 있어서,
    신장 질환이 진행성 사구체 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    진행성 사구체 신장 질환이 원발성 사구체 신염 또는 이차성 사구체 신염인, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    원발성 사구체 신염이 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 막증식성 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염 및 막성 국소 분절 사구체 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제44항에 있어서,
    이차성 사구체 신염이 당뇨병성 신병증 또는 허혈성 신병증인, 방법.
  47. 제39항에 있어서,
    신장 질환이 요세관 간질에서 주로 유래되는 진행성 신장 질환인, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    신장 질환이 간질성 신염, 상염색체 우성 요세관 간질성 섬유증 또는 역류성 신병증인, 방법.
  49. 제35항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 경구 투여되는, 방법.
  50. 제35항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 안구에 투여되는, 방법.
KR1020237034605A 2021-03-17 2022-03-15 질병의 치료를 위한 화합물 및 이의 염 및 다형체 KR20230156931A (ko)

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US202163162425P 2021-03-17 2021-03-17
US63/162,425 2021-03-17
US202263316652P 2022-03-04 2022-03-04
US63/316,652 2022-03-04
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