ES2275902T3 - Preparacon de un inhibidor cetp anhidro a base de quinolina por cristalizacion. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un éster etílico del ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhidro que comprende: Combinar éster etílico del ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico con un disolvente a una temperatura que es suficiente para disolver dicho éster etílico del ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico para hacer una solución, en el que dicho disolvente comprende una mezcla que comprende del 10% al 50% de agua y etanol; formar éster etílico del ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico sólido en el que dicha formación comprende enfriar dicha solución o evaporar el disolvente de dicha solución suficientemente para formar dicho éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico sólido; aislar dicho éster etílico de ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico sólido de dicho disolvente para dar éster etílico del ácido (2R, 4S)-4-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3, 4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico anhídrido.
Description
Preparación de un inhibidor CETP anhidro a base
de quinolina por cristalización.
Esta invención se refiere a procedimientos para
preparar el inhibidor CETP anhídrido, éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
La aterosclerosis y su enfermedad de arteria
coronaria asociada (CAD) es la principal causa de mortalidad en el
mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los
factores de riesgo secundarios (fumar, obesidad, falta de
ejercicio) y el tratamiento de dislipidemia con la modificación de
la dieta y terapia de fármacos, la enfermedad coronaria del corazón
(CHD) sigue siendo la causa más común de enfermedad en los EEUU.
Se ha mostrado el riesgo de desarrollo de estas
afecciones que está muy relacionado con ciertos niveles de lípido
de plasma. Mientras el LDL-C elevado puede ser la
forma más reconocida de dislipidemia, no es por ningún medio el
único donante asociado lípido significativo para CHD. También un
HDL-C bajo es un factor de riesgo conocido para CHD
(Gordon, D.J. y col.:"High-density Lipoprotein
Colesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989),
79:8-15).
Niveles altos de triglicéridos y
LDL-colesterol se relacionan positivamente, mientras
que niveles altos de HDL-colesterol se relacionan
negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades
cardiovasculares. Así, la dislipidemia no es un perfil de riesgo
unitario para CHD pero puede constar de una o más aberraciones
lipídicas.
Entre los muchos factores que controlan los
niveles de plasma de estos principios dependiente de la enfermedad,
actividad de la proteína del éster de colesterilo transferasa (CETP)
afecta a los tres. El papel de estos 70,000 dalton de glicoproteina
de plasma encontrado en un número de especies animales, incluidos
humanos, es de transferir el éster de colesterilo y los
triglicéridos entre las partículas de lipoproteínas, incluyendo
lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad
(LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones.
El resultado neto de la actividad de CETP es una disminución del
colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Este efecto en el
perfil lipoproteína se crea para ser
pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo
perfil lipídico constituye un riesgo de aumento para CHD.
Existen terapias que elevan el HDL que no son
enteramente satisfactorias. El niacin puede aumentar
significativamente el HDL, pero tiene cuestiones graves de
tolerancia que resultan de reducida conformidad. Fibras e
inhibidores de reductasa HMG-CoA aumentan el
HDL-C sólo modestamente. Como resultado, hay una
necesidad médica no satisfecha significativamente de un agente bien
tolerado que pueden significativamente elevar los niveles de plasma
HDL, de ese modo invertir o retardar la progresión de la
aterosclerosis.
La Patente de EEUU número 6,197,786 transmitida
legalmente cuya descripción que se incorpora en el presente
documento por referencia, describe, entre otras cosas, el inhibidor
CETP, el éster etílico de ácido
cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxi-carbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
y los procedimientos para la preparación del mismo (por ejemplo, el
procedimiento que se describe en el ejemplo 7).
La publicación de la solicitud de la patente
internacional número WO 01/40190 transmitida legalmente, cuya
descripción se incorpora en el presente documento mediante
referencia, describe el éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
y los procedimientos de preparación de dicho compuesto anhidro.
Un aspecto de esta invención son los
procedimientos para preparar el éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
anhídrido que comprende:
Combinar el éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2-quinotina-1-carboxílico
con un disolvente a una temperatura que es suficiente para disolver
dicho éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometi-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
para hacer una solución, en el que dicho disolvente comprende una
mezcla que comprende del 10% al 50% de agua y etanol;
formar el éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido en el que dicha forma comprende el enfriamiento de dicha
solución o evaporación del disolvente de dicha solución suficiente
para formar dicho éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluormetilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido;
aislar dicho sólido del éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
a partir de dicho disolvente para proporcionar el éster etílico del
ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
anhídrido.
En una realización más preferida, dicha mezcla
comprende aproximadamente el 10% en agua.
En una realización más preferida de esta
invención dicha forma del éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido además comprende la siembra de dicha solución con el éster
etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílica
anhídrido.
El inhibidor CETP, éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(de ahora en adelante " inhibidor CETP") se puede preparar
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 de la Patente de
EEUU número 6,197,786 transmitida legalmente.
Las formas anhidrida del inhibidor CETP se
pueden preparar por disolución del inhibidor CETP en una mezcla de
disolución orgánica acuosa por calentamiento de la solución
suficiente para disolver el inhibidor CETP. Preferiblemente, el
disolvente orgánico acuoso es un alcohol de cadena corta acuosa, más
preferiblemente etanol acuoso, más preferiblemente etanol acuoso en
una relación del 10% al 50% agua en etanol. La solución luego se
enfría, resultando una solución supersaturada. La cristalización se
puede iniciar por cualquiera de la variedad de procedimientos
conocidos para estos expertos en la técnica. Tales procedimientos
incluyen la siembra con una pequeña cantidad de la forma anhidrida
del inhibidor CETP y los procedimientos mecánicos, tal como el uso
de la energía ultrasónica. El producto resultante se puede aislar
por filtración seguida por sequedad.
El inhibidor CETP preparado por los
procedimientos de la presente invención se puede administrar
oralmente a un sujeto en necesidad del mismo y puede, como
corresponde usar en combinación con un vehículo, transporte o
diluyente farmacéuticamente aceptable adecuado para las formas
orales de dosificación.
La forma anhidrida del inhibidor CETP preparado
por los procedimientos de la invención presente también se pueden
administrar parentalmente. Para la administración parental, el
inhibidor CETP se puede combinar con un medio orgánico o acuoso
estéril para formar soluciones inyectables o suspensiones. Las
soluciones inyectables preparadas de esta forma luego se pueden
administrar intravenosamente, intraperitonealmente, subcutáneamente
o intramuscularmente.
Los procedimientos adicionales de administración
pueden incluir, aunque no se limita a, procedimientos de
administración de uso tópico, sublingual, anal y vaginal según los
procedimientos que se conocen comúnmente por los expertos en la
técnica.
La cantidad de inhibidor CETP anhídrido usado
para la preparación de una composición farmacéutica podría variar
según los principios bien conocidos en la técnica teniendo en cuenta
la severidad de las afecciones que se está tratando y la ruta de
administración. En general, tal composición farmacéutica se
administraría a animales de sangre caliente, preferiblemente un
mamífero y más preferiblemente un humano, ya que se recibe una dosis
efectiva, normalmente una dosis diaria administrada en porciones
unitarias o divididas. Por ejemplo, dicha dosis está en un
intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg peso
cuerpo por día, preferiblemente aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10 mg/kg peso cuerpo por día. Las dosificaciones
anteriores son ejemplares, pero las dosis más altas y más bajas
pueden ser deseables dependiendo de un número de factores,
incluyendo la afección o enfermedad que se está tratando,
características del sujeto y el tipo de forma farmacéutica o
formulación usada. Dicha desviación está dentro del escape de esta
invención.
Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
para preparar una composición farmacéutica usando el inhibidor CETP
preparado por los procedimientos de esta invención incluye cargas o
diluyentes sólidos inertes y soluciones orgánicas o acuosas
estériles. Los inhibidores CETP están presentes en dichas
composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para
proporcionar la dosificación deseada según el intervalo descrito
anteriormente. Así, para la administración oral el inhibidor CETP
anhídrido de esta invención se puede combinar con un transporte
sólido o líquido adecuado o diluyente para formar cápsulas,
comprimidos, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener
componentes adicionales tales como aromatizantes, edulcorantes,
excipientes y similares. Se pueden usar composiciones de liberación
controlada, liberación sostenida y liberación retardada oral o
parental.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares
también pueden contener uno o mas aglutinantes tales como goma de
tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; uno o más
excipientes tales como fosfato de dicalcio; uno o más agentes
disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido
algínico; uno o más lubricantes tales como estearato de magnesio; y
un agente edulcorante tal como la sacarosa, lactosa o sacarina.
Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, por
ejemplo una cápsula de gel, puede contener, además o en vez de
materiales del tipo anterior, un transporte liquido tal como un
glicérido graso o mezclas de glicéridos grasos, tales como aceite
de oliva, o glicéridos Miglyol® (FARMA Internacional, CoralGables,
FL) o Capmul® (Karlshamns USA, Columbus Ohio). Las formas de
dosificación también pueden incluir suspensiones orales.
Otros materiales diversos se pueden presentar
como recubrimientos o modificar la forma física de una unidad de
dosificación. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con
goma, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además de
los ingredientes activos, sacarosa como un agente edulcorante,
metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y un
aromatizante tal como sabor a cereza o naranja.
Las formas farmacéuticas adecuadas para
inyectables que se usan incluyen soluciones estériles o dispersiones
y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
sería suficientemente fluida para permitir la incorporación en una
jeringuilla y la inyección del mismo y sería sustancialmente
estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Además, la forma debe ser sustancialmente estéril y se debe
preservar contra la contaminación de microorganismos tales como
bacterias y hongos. La esterilización se puede lograr por filtración
a través de microorganismos que conservan filtros, por
incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones o por
irradiación o calentamiento de las composiciones en el que dicha
irradiación o calentamiento es en los dos adecuado y compatible con
la formulación aplicable.
Formas farmacéuticas adicionales pueden incluir
supositorios, comprimidos sublinguales, formas de dosificación
tópica y similar y éstos se pueden preparar según los procedimientos
conocidos comúnmente por los expertos de la técnica.
El éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(10,0 g) y etanol que contiene el 10% de agua en peso (57 ml) se
carga en un reactor adecuado (hecho a medida con un condensador,
agitador, sonda temperatura y fuente de calentamiento). La mezcla se
calentó a aproximadamente 50ºC a aproximadamente 55ºC resultando
una solución. La mezcla se enfrió a aproximadamente 30ºC y se
sembró a una muestra de la forma anhídrida del éster etílico del
ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(100 mg). La suspensión se agitó a aproximadamente 30ºC durante
aproximadamente 16 horas. La suspensión se enfrió a aproximadamente
20ºC y se trató con agua (20 gramos) durante aproximadamente 20
minutos usando un embudo de adición. El producto en suspensión se
agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20ºC. El
producto se aisló por filtración, se lavó con 50% de etanol acuoso
(20 ml) y se secó bajo vacío. Se recogió un total de 9,6 gramos de
la forma anhidrida del éster etílico (2R,
4S)-4[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
La radiación de rayos X d-espaciado era consecuente
con que la forma anhídrida se describe en el documento WO 01/40190
(ref. Tabla 2).
Claims (3)
1. Un procedimiento para preparar un
éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
anhidro que comprende:
Combinar éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
con un disolvente a una temperatura que es suficiente para disolver
dicho éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
para hacer una solución, en el que dicho disolvente comprende una
mezcla que comprende del 10% al 50% de agua y etanol;
formar éster etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido en el que dicha formación comprende enfriar dicha solución o
evaporar el disolvente de dicha solución suficientemente para
formar dicho éster etílico de ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido;
aislar dicho éster etílico de ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido de dicho disolvente para dar éster etílico del ácido (2R,
4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
anhídrido.
2. Un procedimiento de la reivindicación
1, en el que dicha mezcla comprende 10% de agua.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha formación del éster etílico
del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
sólido comprende además la siembra de dicha solución con éster
etílico del ácido
(2R,4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
anhídrido.
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