PT1503987E - Preparação de um inibidor da cetp anidro à base de quinolina por cristalização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR DA CETP ANIDRO Ã BASE DE QUINOLINA POR CRISTALIZAÇÃO"

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a métodos para preparar um ínibídor da CETP anidro, éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4- [ (3,5-bis-trif luorometilbenzil) metoxicarbonilamino] -2-etil- 6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-guinolino-1-carboxílico„

ANTECEDENTES DO INVENTO A aterosclerose e as doenças das artérias coronárias (CAD) associadas são a principal causa de mortalidade no mundo industrializado. Apesar das tentativas para modificar factores de risco secundários (fumar, obesidade, falta de exercício físico) e do tratamento da dislipidemia com modificação dietética e terapia com fármacos, a doença cardíaca coronária (CHD) continua a ser a causa de morte mais comum nos Estados Unidos.

Foi mostrado que o risco de desenvolvimento deste estado está fortemente correlacionado com certos níveis de lípidos no plasma. Não obstante o C-LDL elevado ser a forma mais reconhecida de dislipidemia, não é, de modo nenhum, a única contribuição significativa associada a lípidos para CHD. Também o C-HDL baixo é um factor de risco conhecido para CHD (Gordon, D. J., et al. "High-density Lipoprotein ?

Cholesterol and Cardiovascular Disease" Circulation (1989) 79: 8-15). Níveis elevados de colesterol-LDL e triglicéridos estão correlacionados positivamente, ao passo que níveis elevados de colesterol-HDL estão negativamente correlacionados com o risco de desenvolver doenças cardiovasculares. Assim, a dislipidemia não é um perfil de risco unitário para CHD, podendo ser composta por uma ou mais aberrações lipídicas.

Entre os muitos factores que controlam os níveis no plasma destes princípios dependentes de doenças, a actividade da proteína de transferência de ésteres de colesterílo (CETP) afecta os três. 0 papel desta glicoproteína do plasma de 70 000 Dalton presente nalgumas espécies animais, incluindo humanos, consiste em transferir ésteres de colesterílo e triglicéridos entre partículas lipoproteícas, incluindo lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e quilomícrons, O resultado global da actividade da CETP é uma diminuição do colesterol de HDL e um aumento do colesterol de LDL. Crê-se que este efeito sobre o perfil lipoproteico é pró-aterogénico, especialmente em sujeitos cujo perfil de lípidos constitui um risco acrescido de contrair CHD. Não existem terapias de aumento do HDL completamente satisfatórias. A niacina pode aumentar significativamente o HDL, mas tem sérios problemas de tolerância que resultam em concordância reduzida do paciente. Os fibratos e os inibidores da HMG-CoA redutase aumentam o C-HDL apenas modestamente. Em resultado, hã uma necessidade médica 3 importante e ainda não satisfeita de um agente bem tolerado que consiga aumentar significativamente os níveis de HDL no plasma, desse modo invertendo ou abrandando a progressão de aterosclerose. A Patente U.S. 6 197 786 de atribuição comum, cuja revelação é aqui incorporada por referência, revela, inter alia, o inibidor da CETP, éster de etilo do ácido cís-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico, e processos para a sua preparação (por exemplo, o procedimento revelado no Exemplo 7) . A publicação do pedido de Patente Internacional de atribuição comum número WO 01/40190, cuja revelação é aqui incorporada por referência, revela éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4- [ (3,5-bis-trifluorometilbenzil) metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico anidro e métodos para preparar esse composto anidro,

RESUMO DO INVENTO

Um aspecto deste invento consiste em métodos para preparar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[ (3,5-bis- trif luorometilbenzil) metoxicarbonilamino]-2 - etil~6~tri~ fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico anidro, compreendendo; combinar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trif luorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4“di~hidro~2H-quinolino-l”Carboxílico com um solvente a uma temperatura suficiente para dissolver esse éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluoro- 4 metilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di~hidro-2H~quinolino-l-carboxílico de modo a formar uma solução, em que esse solvente compreende uma mistura compreendendo 10% até 50% de água e etanol; formar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4- [ (3,5-bis- trifluorometilbenzil}metoxicarbonilamino]-2-etil-S-tri-f luorometil-3,4-di-hidro~2H-quinolino-l-carboxílico sólido, em que essa formação compreende arrefecer essa solução ou evaporar solvente dessa solução de modo suficiente para formar esse éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[ (3,5-bis- trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico sólido; isolar desse solvente o referido éster de etilo do ácido (2R, 4Ξ)-4-[ (3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxi carboni lamino] -2-etil-6-trifluorometil- 3,4-di-hidro~2H-quinolino-l-carboxílico sólido, para dar origem ao éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4~[(3,5-bis~trifluorometilbenzil)- metoxicarbonilamino]- 2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico anidro -

Numa especificação mais preferida, essa mistura compreende cerca de 10% de água.

Numa especificação suplementarmente preferida deste invento, essa formação do éster de etilo do ácido {2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino] -2-etil"6~trifluorometil-3,4-di-hidro~2H-quinolino-l" carboxílico sólido compreende suplementarmente inocular essa solução com éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-((3,5-bis-trífluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-S-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino~1-carboxílico anidro. 5

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO O inibidor da CETP, éster de etilo do ãcido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6~trifluorometil-3,4-di-hidro~2H-quinolino-l-· carboxílico (daqui em diante o "Inibidor da CETP"), pode ser preparado de acordo com o processo revelado no Exemplo 7 da Patente U.S. 6 197 786 de atribuição comum.

Podem preparar-se as formas anidras do Inibidor da CETP dissolvendo o Inibidor da CETP numa mistura com um solvente orgânico aquoso, aquecendo suficientemente a solução para dissolver o Inibidor da CETP. Preferivelmente, o solvente orgânico aquoso é um álcool aquoso de cadeia curta, mais preferivelmente etanol aquoso, muito preferivelmente etanol aquoso numa razão desde 10% até 50% de água em etanol. Em seguida, a solução é arrefecida, resultando numa solução super-saturada. A cristalização pode ser iniciada por qualquer um de uma variedade de métodos conhecidos dos experimentados na área. Esses métodos incluem inoculação de uma quantidade pequena da forma anidra do Inibidor da CETP e métodos mecânicos, tais como utilização de energia ultra-sónica. 0 produto resultante pode ser isolado por filtração, seguida de secagem. 0 Inibidor da CETP preparado pelos métodos do presente invento pode ser administrado oralmente a um sujeito necessitado e, em conformidade, pode ser utilizado em combinação com um veículo, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável adequado para formas galénicas orais. 6 A forma anidra do Inibidor da CETP preparada pelos métodos do presente invento também pode ser administrada parentericamente. Para administração parentérica, o Inibidor da CETP pode ser combinado com meios aquosos ou orgânicos esterilizados de modo a formar soluções ou suspensões injectãveis. As soluções injectãveis preparadas desta forma podem então administradas intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente ou intramuscularmente . Métodos de administração adicionais podem incluir, mas não se limitam a estes, métodos de administração tópica, sublingual, anal e vaginal, de acordo com métodos usualmente conhecidos dos experimentados na área. A quantidade do Inibidor da CETP anidro utilizada para a preparação de uma composição farmacêutica deve variar de acordo com princípios bem conhecidos na área, tomando em consideração a gravidade do estado a ser tratado e a via de administração. Em geral, essa composição farmacêutica deve ser administrada a um animal de sangue quente, preferivelmente um mamífero e muito preferivelmente um humano, de modo que este receba uma dose eficaz, habitualmente uma dose diária administrada em porções unitárias ou divididas. Por exemplo, essa dose situa-se na gama de cerca de 0,01 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens acima são exemplificativas, podendo ser desejáveis doses maís elevadas ou mais baixas dependendo de alguns factores, incluindo o estado ou doença a ser tratado, características do sujeito e tipo da forma ou formulação farmacêutica utilizado. Esses desvios pertencem ao âmbito deste invento. 7

Transportadores farmaceuticamente aceitáveis e adequados para preparar uma composição farmacêutica utilizando o inibidor da CETP anidro preparado pelos métodos deste invento incluem agentes de enchimento sólidos ou diluentes inertes e soluções aquosas ou orgânicas esterilizadas. O Inibidor da CETP está presente nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes pax"a proporcionar a dosagem desejada de acordo com a gama descrita acima. Assim e para administração oral, o Inibidor da CETP anidro deste invento pode ser combinado com um transportador ou diluente sólido ou líquido adequado para formar cápsulas, pastilhas, pós, xaropes, soluções, suspensões e afins. Se desejado, as composições farmacêuticas podem conter componentes adicionais, como aromatizantes, adoçantes, excipientes e afins. Podem utilizar-se composições orais ou parentéricas de libertação controlada, libertação prolongada e libertação retardada.

As pastilhas, comprimidos, cápsulas e afins também podem conter um ou mais aglutinantes, como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um ou mais excipientes, tais como fosfato dicãlcico; um ou mais agentes de desintegração, como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um ou mais lubrificantes, como estearato de magnésio, e um agente adoçante, como sucrose, lactose ou sacarina. Quando uma forma galénica unitária for uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gel, pode conter, para além ou em vez de materiais do tipo acima, um transportador líquido, como um glicérído gordo ou misturas de glicéridos gordos, como azeite ou glicéridos Miglyol® {FARMA International, Coral Gables, FL) ou Capmul® (Karlshamns E.U.A., Columbus Ohio). As formas galénicas também podem incluir suspensões orais. s Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física de uma unidade de dosagem. Por exemplo, pastilhas podem ser revestidas com goma-laca, açúcar ou ambos. Para além do(s) ingrediente(s) activo(s), um xarope ou elixir pode conter sucrose como agente adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante, como sabor a cereja ou laranja.

As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões esterilizadas e pós esterilizados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis esterilizadas. Em todos os casos, a forma deve ser suficientemente fluida para permitir a incorporação numa seringa, e injecção subsequente, e deve ser substancialmente estável nas condições de fabrico e armazenamento. Adicionalmente, a forma deve estar substancialmente esterilizada e deve estar preservada da contaminação por microrganismos, como bactérias e fungos. A esterilização pode ser feita por filtração em filtros que retêm microrganismos, incorporando nas composições agentes de esterilização ou irradiando ou aquecendo as composições, em que essa irradiação ou aquecimento é apropriado e compatível com a formulação aplicável.

Formas farmacêuticas adicionais podem incluir supositórios, pastilhas sublinguais, formas galénicas tópicas e afins, e estas podem ser preparadas de acordo com métodos usualmente conhecidos dos experimentados na área. EXEMPLO 1 9 Éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis- trifluoro-metilbenzipitietoxicsarbonilamino] -2-etil-6-trifluorometil-3,4 -dl-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico arneiro

Um reactor adequado (equipado com um condensador, agitador, sonda de temperatura e fonte de aquecimento) foi carregado com éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro~2H-quinolino-l-carbox£lico (10,0 g} e etanol contendo 10% de água por peso (57 ml). Aqueceu-se a mistura para cerca de 50DC até cerca de 55°C, resultando numa solução. A mistura foi arrefecida para cerca de 3 0°C e foi inoculada com uma amostra da forma anidra do éster de etilo do ácido (2R, 43)-4- [ (3,5-bis- trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro~2H-quinolino-l-carboxílico (100 mg). Agitou-se a pasta a cerca de 30°C durante cerca de 16 horas. A pasta foi arrefecida para cerca de 20°C e foi tratada com água (20 gramas) durante cerca de 20 minutos, utilizando um funil de adição. O produto em suspensão foi agitado durante cerca de 4 horas a cerca de 20°C. O produto foi isolado por filtração, foi lavado com etanol aquoso a 50% (20 ml) e seco sob vácuo. Recolheu-se um total de 9,6 gramas da forma anidra do éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamíno]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico. 0 espaçamento d por difraeção de raios X foi consistente com o da forma anidra revelado em WO 01/40190 (referência Tabela 2).

Lisboa, 25/01/2007

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para preparar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-1(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil- 6-trifluorometil-3,4-di~hidro-2H-quinolino-l-carboxílico anidro, compreendendo: combinar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[ (3,5-bis-trif luorometilbenzil) metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico com um solvente a uma temperatura suficiente para dissolver esse éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluoro metilbenzil) metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico de modo a formar uma solução, em que esse solvente compreende uma mistura compreendendo 10% até 50% de água e etanol; formar éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis- trif luorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico sólido, em que essa formação compreende arrefecer essa solução ou evaporar solvente dessa solução de modo suficiente para formar esse éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis- trif luorometilbenzil)metoxicarbonilamino]~2~etil~6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino~l~carboxílico sólido; isolar desse solvente o referido éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)metoxi carbonilamino] -2-etil-6-trifluorometil-3,4-di~hidro~2H-quinolino-l-carboxílico sólido, para dar origem ao éster de ? etilo do ácido (2R, 4S}-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil}- metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-1-carboxílico anidro.
2. 2. Método da reivindicação 1, em que essa mistura compreende 10% de água.
3. 3„ Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que essa formação do éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4- [(3,5~bis~trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolíno-l-carboxílico sólido compreende suplementarmente inocular essa solução com éster de etilo do ácido (2R, 4S)-4-[ (3,5-bis- trifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-di-hidro-2H-quinolino-l-carboxílico anidro. Lisboa, 25/01/2007