CZ2003733A3 - Způsob výroby chirálních sloučenin - Google Patents
Způsob výroby chirálních sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003733A3 CZ2003733A3 CZ2003733A CZ2003733A CZ2003733A3 CZ 2003733 A3 CZ2003733 A3 CZ 2003733A3 CZ 2003733 A CZ2003733 A CZ 2003733A CZ 2003733 A CZ2003733 A CZ 2003733A CZ 2003733 A3 CZ2003733 A3 CZ 2003733A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- unsubstituted
- carbon atoms
- saturated
- reaction
- mono
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 94
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 45
- -1 lithium thiolates Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- PQLNMYAQIFEQOP-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CC)C(C)=C(C(OCC)=O)NC=O Chemical compound CCCCC(CC)C(C)=C(C(OCC)=O)NC=O PQLNMYAQIFEQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TUOXEBIUTJRPJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethylsulfanyl-2-formamido-3-methyloctanoate Chemical compound CCCCCC(C)(SCC)C(NC=O)C(=O)OCC TUOXEBIUTJRPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims description 3
- FVOWPAZZFLKTDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzylsulfanyl-2-formamido-3-methyloctanoate Chemical class CCCCCC(C)(C(NC=O)C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1 FVOWPAZZFLKTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FXMDDPLCWIYVHI-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-2-formamido-3-methyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)(C(NC=O)C(O)=O)SCC1=CC=CC=C1 FXMDDPLCWIYVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000146 antalgic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 32
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 20
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 8
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- AWRUKIQHUKYALU-HOTGVXAUSA-N [(1s,2s)-1,2-dimethoxy-2-phenylethyl]benzene Chemical compound C1([C@H](OC)[C@@H](OC)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 AWRUKIQHUKYALU-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC=O GMBCCEOJUWMBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 3
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WBLCSWMHSXNOPF-UHFFFAOYSA-N [Na].[Pb] Chemical compound [Na].[Pb] WBLCSWMHSXNOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- CGGQNICQGQTVQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamido-3-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCCC(C)=C(NC=O)C(=O)OCC CGGQNICQGQTVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000978 Pb alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- CGGQNICQGQTVQS-KHPPLWFESA-N ethyl (z)-2-formamido-3-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCC\C(C)=C(/NC=O)C(=O)OCC CGGQNICQGQTVQS-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IHPDTPWNFBQHEB-KBPBESRZSA-N (1s,2s)-1,2-diphenylethane-1,2-diol Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 IHPDTPWNFBQHEB-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BWSIKGOGLDNQBZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-amine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1N BWSIKGOGLDNQBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWQNBIUTWDZMW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-ol Chemical class C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=CC=CC2=C1 DVWQNBIUTWDZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- DBTPMQIQJZFVAB-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OC=NC1C1=CC=CC=C1 DBTPMQIQJZFVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008564 C01BA04 - Sparteine Natural products 0.000 description 1
- JRBXRBLYBYCVQC-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C(=C(C=O)C(=O)OCC)C)N Chemical compound CCCCC(C(=C(C=O)C(=O)OCC)C)N JRBXRBLYBYCVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCDWHWRAPLCFEM-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CC)C(C)=C(C(O)=O)NC=O Chemical compound CCCCC(CC)C(C)=C(C(O)=O)NC=O VCDWHWRAPLCFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMULSXAWLKKWFP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C)(C(CC)(C(O)=O)NC=O)SCC Chemical compound CCCCCC(C)(C(CC)(C(O)=O)NC=O)SCC KMULSXAWLKKWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDJEENNDNFKGW-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C)(C(CC)(C(O)=O)NC=O)SCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCC(C)(C(CC)(C(O)=O)NC=O)SCC1=CC=CC=C1 HGDJEENNDNFKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPAXDRSTQKYGY-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=C(CC)C(=O)OCC Chemical compound CCCCCC=C(CC)C(=O)OCC LQPAXDRSTQKYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N Diethyl tartrate Chemical group CCOC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBDSVYOSYSKVMX-UHFFFAOYSA-N Dimethylamphetamine Chemical class CN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 OBDSVYOSYSKVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229910010199 LiAl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017855 NH 4 F Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006202 Sharpless epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005598 Sharpless reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000032912 absorption of UV light Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000003998 acyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006668 aldol addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N alpha-isosparteine Natural products C1N2CCCCC2C2CN3CCCCC3C1C2 SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 101150002692 artJ gene Proteins 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CGGQNICQGQTVQS-ZHACJKMWSA-N ethyl (e)-2-formamido-3-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCC\C(C)=C(\NC=O)C(=O)OCC CGGQNICQGQTVQS-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWADKXWQVLDXEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formamidoprop-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C(=C)NC=O KWADKXWQVLDXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFMLTROGXXWZPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2-formamido-3-methyloct-2-enoate Chemical compound CCCCC([Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=C(NC=O)C(=O)OCC RFMLTROGXXWZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N isothiazolinone Chemical compound O=C1C=CSN1 MGIYRDNGCNKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 125000000396 limonene group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFQTCRYSOTMDJ-UHFFFAOYSA-M lithium;benzenethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C1=CC=CC=C1 HPFQTCRYSOTMDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N lithium;methanidylbenzene Chemical compound [Li+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N oxosilane Chemical compound [SiH2]=O HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M potassium;2-methylpropanoate Chemical compound [K+].CC(C)C([O-])=O LBOHISOWGKIIKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-ol Chemical compound [K+].CCCCO MKNZKCSKEUHUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010916 retrosynthetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N sparteine Chemical compound C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/16—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of hydrogen sulfide or its salts to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby chirálních sloučenin za podmínek 1,4-Michaelovy adice a odpovídajících sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Asymetrická syntéza
Ústředním tématem této přihlášky je asymetrická syntéza. Uhlíkový atom může tvořit čtyři vazby, které jsou prostorově uspořádány tetraedricky. Pokud nese uhlíkový atom čtyři rozdílné substituenty, jsou možná dvě uspořádání, která se k sobě chovají jako předmět a jeho obraz v zrcadle. Tyto sloučeniny se nazývají enanciomery. Chirální (odvozenu z řeckého cheir = ruka) molekuly nemají žádnou osu zrcadlového otáčení. Rozlišují se pouze svými fyzikálními vlastnostmi, totiž směrem, kterým o stejnou míru otáčejí lineárně polarizovaným světlem. V achirálním prostředí mají oba enanciomery stejné chemické, biologické a fyzikální vlastnosti. Oproti tomu mohou být v chirálním prostředí, jako příkladně v lidském těle, jejich vlastnosti velmi rozdílné.
(S) H2NX X OH o h2n hořká chuť
HO' - NH2 ňh2 o sladší chuť
Asparag in • · · · (S) ch3
ch2 vůně citronů
Limonen
vůně pomerančů
Obrázek 1 : Příklady enenciomerů s rozdílnými biologickými vlastnostmi
Vzájemný účinek enanciomerů je s receptory a enzymy vždy rozdílný, takže může v přírodě dojít k rozdílným fyziologickým účinkům (viz obrázek 1) [1]. Příkladně (S)-forma asparaginu (S z latinského sinister = levý) má hořkou chuť, zatímco (R)-forma (R z latinského rectus = pravý) chutná sladce. Běžný příklad představuje limonen, který se vyskytuje v citrusových plodech. (S)-forma připomíná vůni citronů, (R)-forma oproti tomu voní po pomerančích. Obecně jsou v popisném textu uváděny uváděny literaturní odkazy arabskými čísly v hranatých závorkách, které se vztahují dále uvedeným seznamům a k seznamu literatury, nacházejícím se před patentovými nároky. Pokud je v 1 iteraturním zdroj i za většinou citovaným jménem prvního autora římské číslo, je jím míněna odpovídající hodnota (v arabských čísíech), stejně jako v případech, ve kterých není hodnota uvedena v hranatých závorkách.
Výroba enanciomerů se může provádět třemi různými metodami :
klasické štěpení racemátu
· · «
- použití chirálních stavebních prvků z přírody (chiral pool)
- asymetrická syntéza
Především asymetrická syntéza získala velký význam. Patří k ní enzymatické, stechiometrické a také katalytické metody. Asymetrická katalýza je zdaleka nejefekti vnější metodou, protože se s minimein chirálního katalyzátoru může vyrábět maximum opticky aktivní substance.
Objevy Pasteura [2], LeBela [3] a van ΐ Hoffa [4] stoupl zájem o opticky aktivní substance, protože se rozpoznal jejich význam pro komplexní chemii života.
D.Enders a V.Hoffmann [1] definují asymetrickou syntézu následovně :
Asymetrická syntéza je reakce, při kterém se z procbirálního seskupení vyrobí chirální tak, že stereoisomerní produkty (enanciomery nebo diastereomery) vznikají v nestejném množství.
o chi rali tě.
ρ ret:r.iwov\ cl
Aby se úspěšně dosáhlo asymmetrické syntézy, musí diastereomorfní přechodové stavy během reakce probíhat s rozdílnou energií. Ty určují, který enanciomer se tvoří v přebytku. Diastereomorfní přechodové stavy s rozdílnými energiemi se mohou vyrábět dodatečnými informacemi
Ty se mohou ke tvorbě diastereomorfních -=ta'/Ů dodávat chirálním; rozpouštědly, obírá!
modifikovanými reagenciemí nebo chirálnimi katalyzátory.
Příklad asymetrické katalyzv představuje epoxidace Sharpless [5 j . Zde se z Lewisovy kysel íny Ti(0-i-Pr)4 a
4 4 ··»·
4 · 4 » · 44 «
4 4 4 4 4 4 4 4
444 4 444 4 4
4« 44444 «4 44 (-)-diethv1tartrátu vytváří chiráíní katalyzátor zobrazený na obrázku 2.
Obrázek 2 : Chiráíní katalyzátor epoxidace Sharpless [5]
S pomocí tohoto katalyzátoru se mohou allylalkoholy 1 epoxidovat s vysokou enancíonovou selektivitou na 2 (viz obrázek 3), přičemž se jako oxidační prostředek použije terč.-butylhydroperoxid.
Obecně se v popisném textu používají k označení a charakterizaci sloučenin, obzvláště takových sloučenin, které jsou zobrazeny na obrázku nebo jsou označeny jako obecný vzorec, převážně, ale ne vždy, korespondující tučná a podtržená čísla.
TKO-i-Prk (CHahCOOHDCM
Obrázek 3 : Epoxidace Sbarpless
Reakce Sharpless je velmi rozšířenou reakcí, obzvláště ♦ · · · « · ♦ · • · · φ · · · · * » · · «Φφφφ · φ φ φ · · « · * φφφ · φ v chemii přírodních látek. Nukleofilním otevřením kruhu je možné snadno vytvořit sloučeniny jako alkoholy, ethery nebo vicinální alkoholy s optickou čistotou více jak 90 %.
Michaelova reakce
Michaelova reakce má velmi velký význam v organické syntéze a je jednou z nejdůležitějších reakcí ke tvorbě spojení C-C. Má enormní syntezní potenciál.
Protože existuje množství různých Michaelových adicí, budou v následující kapitole uvedeny některé příklady.
Přitom bude kladen důraz na Michaelovy adice s thioly asymetrickou katalýzou.
Klasická Michaelova adice
Klasická Michaelova reakce [6], jak je znázorněna na obrázku 4, se provádí v protickém rozpouštědle. Přitom se nejprve deprotonuje karbonylová sloučenina 3 v a-poloze bází za tvorby enolátu 4.
R1, R2, R3 = H, Alkyl, Aryl R4 = H, Alkyl, Alkoxy. Aryl
Obrázek 4 : Klasická Michaelova adice « « » • 4
Tento enolátovy anion 4 (Michaelův donátor) se váže formou 1,4-adice na a,β-nenasycenou karbonylovou sloučeninu 5. (Michaelův akceptor). Po reprotonizaci potom vzniká Michaelův adukt 6, což je 1,5-diketon.
Nejdůležitější vedlejší reakce, ke které přitom může docházet, je aldoiová reakce [5]. Aldolová reakce je přitom kineticky preferovaný proces, ale tato 1,2-adice je reversibi 1ní. Protože Michaelova adice je irreverzibiLni, získá se při vyšších teplotách termodynamicky stabilnější 1,4-adukt.
Obecná Michaelova adice
V současné době je mnoho příbuzných 1,4-adicí, ve kterých se Michaelův akceptor a/nebo donátor odlišuje od klasické Michaelovy adice. Často se nazývají Michaelovy nebo se shrnují pod nadřízený pojem Michaelova adice. Jako obecná Michaelova adice se dnes označují všechny 1,4adice nukleofilu (Michaelův donátor) na násobnou vazbu C-C(Michaelův akceptor), aktivovanou skupinami přitahujícími elektrony. Přitom se nukleofil 1,4-aduje na aktivovanou násobnou vazbu C-C 7 za tvorby aduktu 8 (viz obrázek 5) [7],
0 0 ·0
EVG = skupina přitahující elektrony
N'u+ = karbanion, nukleofil S-, Se-, Si.-, Sn-, O- nebo NE+ = H, alkyl a pod.
Obrázek 5 : Obecná Michaelova reakce
Při práci v aprotickém rozpouštědle může intermediárnč vznikající karbanion reagovat s elektrofily za tvorby 9 (E=H). Pokud se v případě elektrofilu jedná o proton, hovoří se o normální Michaelově adici. Pokud se oproti tomu jedná o uhlíkový elektrofil, hovoří, se o tandemové Michaelově reakci, protože se po 1,4-adici jako druhý krok provádí adice elektrofilu [8],
Vedle α,β-nenasycených karbonylových sloučenin se mohou jako Michaelovy akceptory použít vinylogové sulfony [9], sulfoxidy [10], fosfonáty [11] a nitroolefiny [12].
Jako nukleofily slouží nejenom enoláty nýbrž také další karbaniony a rovněž další hetero-nukleofily jako je dusík [3], kyslík [14], křemík [15], cín [16], selen [17] a síra [18] Intramolekulární řízení Michaelovy adice
Jedna možnost, jak zavést asymetrickou indukci do Michaelovy adice thi.olů na Michaelovy akceptory je intrámo 1ekuLární řízení. Přitom se nachází již před reakcí buďto v Michaelově akceptoru nebo v thiolu stereogení centrum, které řídí stereochemii Michaelovy reakce.
S pomocí čistého enanciomeru pyrrolidinonu kyseLiny N-akrvlové provedli podobně jako Evans s oxazolidinonv
K.Tomioka a spol. [19] indukovanou Michaelovu adici s thioLy na kyseliny 2-alkylakrylové, jak je patrné z obrázku 6 :
1-2 Áq Mg(C!O4);
CH3CH2CN -70’C
R = Me, i-Pr, Bu, Ph de = 86-98 %
Obrázek 6
Asymetrická adice thhiofenolu na pyrrolidinon kyseliny N-akrylové 10
Reakce byla předem řízena (E/Z)-geometrií akrylpyrrolidinonu. Asymetrická indukce se provádí (R)-trifenylmethoxymethylovou skupinou v pozici 5 pyrrolidinonu. Toto ouško vyplňující prostor kryje během reakce poloviční Re-stranu dvojné vazby, takže je možný atak pouze z protilehlé Si-strany. Při jednorázovém přídavku 0,8 ekvivalentu thioLátu nebo Mg(C104)2 bylo možné dosáhnout de-hodnotv dokonce až 98 %. Přitom se jako de-hodnota rozumí podíl čistého enenciomeru produktu, přičemž ostatní zbytek, který chybí do 100 % je racemická směs. Hodnota ee se definuje i dent i cky,
Pro výstavbu nového stereogeního centra existuje mnoho příkladů, avšak Michaelovy adice thiolů s intramolekulárním řízením, při nichž se v jednom kroku vytvoří dvě stereogení centra se vyskytují řídce.
* · · · použili pro Michaelovu adici, při centra, oxazolidinony podle Evanse o chíralitě do Michaelova akceptoT.Naito a spol [20] níž se vytvořila dvě nová [21] k zavedení informace ru (obrázek 7) :
(£)-12, (2)-12
13c: ‘-SPh(3·,^ 13d: —SPh(3'S)
13a: .....'SPh(3'R)
13b: — SPh(3'S)
Obrázek 7 : Michaelova adice za vzniku dvou stereogeních cente r
Tabulka 1 : Podmínky pokusů a poměry obou nově vytvořených center
EDUKT | Výtěžek [%] | Teplota [°C] | dr [%] 13 a 13 b 13 c 13 d | |||
(E)-12 | 84 | RT | > 55 | < 1 | < 1 | > 43 |
(E)-12 | 98 | - 50 | > 89 | < 1 | 4 | 6 |
1E)-12 | 96 | - 50 | > 87 | < 1 | 4 | 8 |
(E) - 1 2 | 95 | -30-- 10 | 3 | 4 | < 1 | > 92 |
Aby se dosáhlo vysokých přebytků diastereomerů (80 - 86 %) a enanciomerů (98 %), přidá se k 1 ekvivalentu
0« * 0 « 0
0 0* «
chirálního imidu 12 roztok 10 ekvivalentů thiofenolu a 0,1 ekvivalentu lithiumthiofenolátu v THF při nízkých teplotách (-50 - -10 ’C). Když se methylskupina z 12 v pozici 3 vymění za fenylovou skupinu, dosáhne se ve stejné reakci stále ještě přebytku diastereomerů > 80 %. Přebytky enanciomerů jsou však jen mezi 0 a 50 %. Stereocentrum v pozici 2 se mohlo v tomto případě selektivně řídit, oproti tomu centrum v pozici 3 dosáhlo jen nepatrné selekti- vity.
Michaelova adice kata Lyžovaná chirálními bázemi,
Michaelova adice thiolů na α , β - nenasycené kcirbony 1 ové sloučeniny za katalýzy bázemi jako je triethylamin nebo piperidin je již delší dobu známa [22], Při použiti achirálních eduktů jsou však nutné čisté enanciomery báze, aby se získala opticky aktivní substance,
T.Mukaiyama a s pol. [23] zkoumali použití derivátů hydroxypro l i nu 14 jako chirálního katalyzátoru :
Tabulka 2 : Chirální báze hydroxyproli nu
I4a-e
Číslo | R1 | R2 |
14a | H | Fenyl |
14b | H | Cyklohexyl |
14c | H | 1,5-dimethylfeny1 |
14d | H | 1 - nafty L |
14e | Me | Fenyl |
Bvl.a vyšetřována adice thiofenolu (0,8 ekvivalentu) a »··· cyklohexanonu (1 ekvivalent) s deriváty hydroxypro1 inu 14 a-e (0,008 ekvivalentu) v toluenu. Z toho vyplynulo, že za použiti 14d se může dosáhnout hodnoty ee 72 %.
K chirální bazické katalýze byly rovněž testovány mnohé alkaloidy. Obzvláště často se používaly alkaloidy Cinchona [24], [25] a efedrinové alkaloidy.
Tak H.Vynberg [26] a řízení Michaelovy adice lohexanony s alkaloidy Ci (viz obrázek 8) :
velmi podrobně testoval katalýzu thiofenolů na α,β-nenasycené cyknchona a efedri novými alkaloidy
+
PhSH
Alkaloidy Cinchona Efedrinové alkaloidy
Obrázek 8 : Michaelova rekce řízená alkaloidy Cinchona a efedrinovvmi ulkaloidv • · « ·
Tabulka 3 : Přebytek enanciomerů pří použití různých alkaloidů při Michaelově adici
č. | J měno | Rl | R2 | R3 | R4 | ee [%] |
15a | Chin i n | C2H3 | OH | H | 0CH3 | 44 |
15b | Cinchon i din | C2H3 | OH | H | H | 62 |
15c | Dihyd rochinin | C2H5 | OH | H | 0CH3 | 35 |
15d | Epichin i n | C2H3 | H | OH | OCH3 | 18 |
15e | Acetyleh i n in | C2H3 | OAc | H | 0CH3 | 7 |
15f | Deoxycinchonid in | C2H3 | H | H | H | 4 |
15g | Epichhlorci nchonidin | C2H3 | H | Cl | H | 3 |
16a | ( - ) - N-methylefed.rin | OH | - | - | - | 29 |
16b | N,N-d i methylamfetami n | H | - | - | - | 0 |
Jak je z tabulky 3 zřejmé, způsobuje již nepatrná změna zbytku Rl - R4 v alkaloidech 15. 16 zřetelnou změnu přebytku enanciomerů. To znamená, že se katalyzátor musí přizpůsobit eduktům. Pokud se příkladně místo thiofenolu použije N-methy1thiofenol, bylo u stejných katalyzátorů rozpoznáno výrazné zhoršení přebytku enanciomerů,
Michaelova adice katalyzovaná chirálními. Lewisovými kyselinám i
Jednoduchá katalýza Michaelovy adice thiolů na Michaelovy receptory jednoduchými Lewisovými kyselinami jako je příkladně chlorid titaničitý jsou již delší dobu známy částečně i s dobrými výtěžky [27],
Pro katalýzu chirálními Lewisovými kyselinami existuje několik příkladů, při kterých se stejně jako v případě intramolekulárního řízení (kapitola 1.2.3) používá oxazolidinony kyseliny N-akrylové. Tyto však neobsahují žádné chiráíní centrum. Další karbonylové skupiny zavedeného oxazolidinonového kruhu jsou potřebné k chelatizaci kovového atomu chiráíní Lewisovy kyseliny - 17 . Lewisovu kyselinu 18 použil D.A.Evans k adici silylenoletherů na oxazolidinon kyseliny N-akrylové 17 a komplex Lewisovy kyseliny 18 s diastereomerními přebytky 80 až 98 % a enenciomerntmi přebytky 75 až 99 % (viz obrázek 9) [28].
Obrázek 9 : Chiráíní Lewisovy kyseliny 18 a 19 , které se vážou na oxazolidinon kyseliny N-akrylové 1 7
Lewisovu kyselinu Ni -(R,R)-DBFOX/Ph (DBFOX/Ph =
4,6-dibenzofurandiyl-2,2 -bis-(4-fenyloxazolin) 19 použil S.Kanemasa k adici thiolů na 17 [29], Dosáhl přebytků enanciomeru až do 97 % s dobrými výtěžky.
Podle toho byly také 1,1-binaftoly (Binol) vázány na kovové ionty, aby vytvořily chiráíní Lewisovy kyseliny (viz obrázek 10). Tak syntetizoval B.L.Feringa [30] LiAl binolo··*♦ ♦· »· »· • · • ·« · vý komplex 20, který použil v Michaelově adici a-nitroesterů na α,β-nenasycené ketony. Při teplotě -20 °C v THF získal při použití 10 mol. % LiAlBinolu 20 Michaelovy aduktv s až 71 % ee.
Shibasaki [31] používá NaSmBinolový komplex 21 při Michaelově adici thiolů na α,β-nenasycené acyklické ketony Při teplotě -40 °C získal Michaelovy adukty s přebytky enanciomeru 75 až 93 %.
z°-l 0 A '
G—|4a
AlLiBinol
SmNaBinol
Obrázek 10 (R,R )-binaftolový komplex hliníku a samaria
Tyto Michael.ova stav, čímž chirální Lewisovy kyseliny tvoří při donátoru a akceptoru di astereomorfní se dociluje řízení reakce.
dodán í přechodový
Řízení Michaelovy adice komplexací i th i ováného nukleof i Lu
Dalším druhem zásahu nukleofilu (Michaelova donátoru) do reakce s cílem jejího řízení je kompLexace lithiovaného donátoru externím ch.í rálním ligandem.
·*** *· » 9 · · · β * ···
Tomioka a spol.[32] k tomu účelu testovali mnoho externích chirálních Ligand k řízenému zásahu organokovů do různých reakcí, jako příkladně aldolových adicí, alkylace enolátů, Michaelovy adice a tak dále. Na obrázku 11 jsou uvedeny některé příklady enanciomerních čistých sloučenin, s nimiž Tomioka komplexoval organokovy.
Obrázek 11 : Příklady čistých enanciomerních ligand k řízení zásahu organolithia
Tak řídil příkladně di methyletherem 22 aldolovou aidci dimethylmagnesia na benzaldehyd a získal přebytek enanciomerů 22 %. Oproti tomu dosáhl s lithiumamidem 23 při adici BuLi na benzaldehyd přebytek enanciomeru 90 %. Při adici diethvIzínku na benzaldehyd dosáhl s 24 přebytek enanciomeru 90 %. S derivátem prolinu 26 řídil adici organokovů na Michaelovy systémy s přebytkem enanciomeru až do 90 %.
S 27 bylo možné dosáhnout při alkylaci cyklických enaminů pouze 50 %.
Později rozšířil· Tomioka svou syntézu tak, že nepo• · • · · · · • * ι « · 4 • · « · « užíval pouze organolithné sloučeniny, nýbrž také 1 ithiumthi oláty [33]. Přitom použil chirální d i.methy lether jako příkladné 25 . spartein nebo chirální diether. Ten je příbuzný s 27 a má v důsledku fenylových substituentů v pozici 2 další centrum chirality. Při Michaelově adici lithiumthiolátů na methy1 akrylát bylo možné pro tento chirální diether dosáhnout přebytku enanciomeru 90 %, pro 25 však pouze 6 %.
Pokud se zváží, že ve všech případech se chirální sLoučenina používá pouze v katalytickém množství 5 až 10 molových %, vycházejí přebytky enanciomeru zčásti jako velmi příznivé.
Torní oka postuloval pro dimethylether 28 v nepolárních rozpouštědlech koncept asymterického atomu kyslíku [34] :
Obrázek 12 : Model chirálního chelátu organolithných sloučen í n
Jak je zobrazeno na obrázku 12, jsou zbytky 28 v komplexu 29 v důsledku sterických efektů v pozici all-trans.
V důsledku asymetrických uhlíkových atomů v ethyLenovém můstku se stávají sousední atomy kyslíku asymetrickými centrv. PodLe rentgenové strukturní anaLvzv jsou tyto kyslíkové atomy, které cheLatizují lithium, v 2.9 tetraedricky • · · · * · « ·
·· ·♦ koordinovány. Proto je informace o chiralitě dána v přímém sousedství k chelatizovanému atomu lithia prostorově náročným zbytkem R2 .
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu bylo proto obecně vyvinout asymetrickou syntézu za podmínek Michaelovy adice, která odstraní nevýhody podLe stavu techniky a poskytne dobré výtěžky.
Obzvláště by měla být nalezena jednoduchá cesta syntézy k výrobě esteru kyseliny 2-formylamino-3-dialkylalkylakrylové 30 a k oddělení (E,Z)-směsi vytvořených esterů kyseliny akrylové 30. Rovněž by měla být nalezena cesta k Michaelově adici s thioly, která by vycházela ze syntetizovaného Michaelova akceptoru 30 . Pro tuto adici by měl být nejprve nalezen katalyzátor z Lewisovy kyseliny, který může být později opatřen chirálními ligandy k řízení (viz obrázek 13). Přitom by byly přímo stanoveny přebytky díastereomerů a enanciomerů Michaelových aduktů 31.
_+ RJ5H___
Michaelova adice katalyzátor = ? řízení katalýzy
Obrázek 13 : Úkol vvnáiezu * · · · « · • · · · • · ··
Proto je hlavním předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 9
EWG přičemž sloučenina obecného vzorce 7 reaguje podmínek 1,4-Michaelovou adicí s nuklecfilem následujícího schématu za vhodných Nu” podle
kde zbytky
A. D a G nezávisle na sobě jsou stejné nebo rozdílné • 9 · · · * w · · «·· * · * « ♦ · · · * · » · · « · · · · · · « 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 a představují libovolné substituenty,
E se vybere z H nebo aikvLu,
Nu se vybere z nukleofilů C-, S-, Se-, Si-, 0- nebo N- a
EVG znamená skupinu přitahující elektrony, vyznačující se tím, že podmínky se zvolí tak, aby stereoisomerní, obzvláště enanciomerní a/nebo diastereomerní produkty vznikaly v nestejných množstvích. Přitom je obzvláště výhodné, jestlilže nukleofií Nu” je nukleofilem S-.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 31
kde
R1, R2 a R3 se nezávisle na sobě vyberou z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; a * označuje stereoselektivní centrum,
R4 se vybere z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, rozvětveného nebo r.erozvětveného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného;
• φ· ♦ φφ φφ « · 9 · *» ι*«« ♦ φ φ φφφ * · φ φ·· φ φ φφφ β φ φ φ φ φ φ · « φ φ · φ φ φφφ φφ φ φφφφ
ΦΦ φφ ΦΦ Φφφ φ· φ φ cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; nebo arylu, cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylu, vázaného přes nasycený nebo nenasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vždy nesubstituovaný nebo jednou nebo násobně substituovaný;
při kterém sloučenina obecného vzorce 30 reaguje za podmínek Michaelovy adice se sloučeninou obecného vzorce R^SH podle následujícího reakčního schématu :
O
přičemž sloučeniny vzorce R^SH se použijí jako 1 ithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí T reagují na lithiumthioLáty a/nebo chirální katalyzátory, vybrané z : pomocných chi.rálních reagencií, obzvláště dietheru (S,S)- 1,2-dimethoxy- 1,2-difeny1 ethanu; použijí se Lewisovy kyseliny a/nebo Bronstedovy báze nebo jejich kombinace a případně se následné hydro lyžují bázemi, obzvláště hydroxidem sodným a případně se čistí, s výhodou sloupcovou chromatografií.
··»· ·· • * 4 t I • » 4 ♦ · · <
• * *♦ ·· ···· • · • ··· ··*·
Ve smyslu předloženého vynálezu se rozumí pod pojmem alkylové, popřípadě cykloalkylově zbytky, nasycené a nenasycené, ne však aromatické, rozvětvené, nerozvětvené a cyklické uhlovodíky, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom značí alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 uhlíkovými atomy. Dále značí cykloalkylová skupina se 3 až 4 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy cykloaikýlovou skupinu se 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy cyk1oalkvlovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 5 uhlíkovými atomy cyk1oalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy cyk1oalkvlovou skupinu se 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy,
F··· ·· • · * « · «
9 · · • · · · >F »1 ·· ·«·> • · · • · #·♦ • « · • · · *· «··
II FF·· r « · • · « • · « t • · · · ♦ · ·* cykloalkýlová skupina se 4 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy. Ve vztahu k cykloalkylové skupině zahrnuje tento výraz také nasycené cykloalkyly, ve kterých je jeden nebo dva uhlíkové natomy nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadají ale obzvláště také jednou nebop vícekrát, výhodně jednou nenasycené cykloalkyly bez heteroatomu v kruhu, pokud cykloalkyl nepředstavuje aromatický systém. Výhodně jsou alkylové, popřípadě cykloalkylové zbytky methylová, ethylová, vinylová (ethenylová), propylová, allylová (2-propenylová), 1-propiny1ová, methylethylová, butylová, l-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová, pentylová, 1,1-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová,
2,2-dimethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, cyklopropylová, 2-methylcyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmethy1ová, cyklohexylová. cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale také adamantyLová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, jakož i pyrazoLinonová, oxopyrazolinonová, [1,4]dioxanová nebo dioxolanová skupina.
Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou a cykloalkvlovou skupinou, pokud tyto nejsou vysloveně definovány jinak, pod pojmem subsdiduovaná ve smyslu tohoto vynálezu substituce alespoň jedním nebo popřípadě také více vodíkovými atomy, atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, aminoskupinami, skupinami SH nebo hydroxyskupi námi, přičemž pod pojmem vícekrát substituovaný, popřípadě substituovaný
4 4 · • 4
4 4*
4 4· · * * · 4 4 4 4 pří vícenásobné substituci se rozumí tak, že substituce je provedena jak na různých, tak také na stejných atomech vícekrát na stejných nebo různých substituentech, například třikrát na stejných uhlíkových atomech, jako v případě trifluormethýlové skupiny, nebo na různých místech, jako v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC1 7. Obzvláště výhodné substituenty jsou zde atomy fluoru a chloru a hydroxyskupi η. V případě cykloalkyIových skupin může být vodíkový atom nahrazen také O-alkýlovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy (vždy jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná), obzvláště methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.
Pod pojmem (CH2)2_g se rozumj- skupiny -CH7-CH2-CH7-,
-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch9-ch?-ch2-ch7a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH7-CH2-, pod pojmem (CH2)^_^ se rozumí skupiny -CH2-, -CH2~CH2-, -CH2~CH2-CH2- a -CH2~CH2-CH2-CH2a pod pojemm (-(^2)4.5 se rozumí skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2a -CH2-CH2-CH2-CH7-CH2- a podobně.
Pod pojmem arylový zbytek nebo arylová skupina se rozumí kruhové systémy s alespoň jedním aromatickým kruhem ale bez heteroatomů v také pouze jednom z kruhů. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fluoranthenylovou , fluorenylovou, tetraliny1ovou nebo indanylovou skupinu, obzvláště 9H-fluorenylovou nebo anthracenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Pod pojmem heteroarylová skupina nebo heteroarylový zbytek se rozumí heterocvk1ické kruhové systémy s alespoň • » « « ♦ · · · jedním nenasyceným kruhem, které obsahují jeden nebo více heteroatomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru a také mohou být jednou nebo vícekrát substituované. Například mohou být vybrané ze skupiny zahrnující heteroaryly furan, benzofuran, thiofen, benzothiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, chinolin, isochinolin, ftalazin, benzo[1,2,5]thiadiazol, benzothiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, karbazol, indol a chinazolin.
Při tom se rozumí v souvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmem substituovaný substituce aryiu 23 23 nebo heteroarylu skupinou R a OR , atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR^4r25, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (nasycenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloaikyiovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
3
Při tom značí zbytek R vodíkový atom, alkyLovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroary Lové skupiny samy nesmějí být substituované arvlovými nebo heteroarylovými zbytky.
Zbytky R a R-' jsou stejné nebo různé a značí vod íkovv atom, alkylovou skupinu s 1 až 1(1 uhlíkovými atomy, výhodné alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou
• · • · · skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky, nebo zbytky R2^ a R23 značí společně skupiny CH2CH2OCH2CH.-, , CH2CH2NR26CH?CH2 nebo (CH2)36 a zbytek R2^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že sloučeniny vzorce R^SH se použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na lithiumthioláty.
V jedné výhodné formě provedení způsobu pod Je vynálezu platí, že se před reakcí I k reakci sloučenin vzorce R^SH na 1 ithiumthioláty použije butyllithium (BuLi) , s výhodou v ekvivalentním poměru BuLi : R^SH mezi 1 : 5 a 1 : 20, obzvláště 1 : 10 a reaguje s R^SH a/nebo se reakce provádí při teplotách < 0 °C a/nebo v organickém rozpouštědle, obzvláště toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF.
• · 0 · • *
0
0 0«
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že při začátku reakce I činí je reakční teplota < 0 °C, s výhodou leží mezi -70 °C a -80 °C, obzvláště při -78 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu místnosti nebo při začátku reakce T činí je reakční teplota < 0 °C, s výhodou leží mezi -30 'C a -20 °C, obzvláště při -25 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu mezi -20 “C a -10 ’C, obzvláště na -15 °C.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se reakce I provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF, případně v nepolárním rozpouštědle, obzvláště v DCM nebo toluenu , způsobu podle vynálezu I oddělí, s výhodou obzvláště za použití a za chlazení.
V jedné výhodné formě provedení platí, že se diastereomery po reakci preparativní HPLC nebo krystalizací, rozpouštědla pentan/ethanol (10 : 1)
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se oddělení enanciomerů provádí před oddělením diastereome rů.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podLe vynálezu plat í, že
R1 znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;
R- znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerczvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;
• 4 4 4 4 s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a
R“ znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo ne rozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště ?
R znamená methyl a R n-butyl.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že
R^ se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že
R4 se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo í) substituovaný; nebo přes nasvceny CH3- vázaný fenvi, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH3, OH, SH, CFj, F, Cl, Br nebo 1) substi tuovaný;
• « s výhodou se se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propvl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenvl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH-j, CH^ , OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^,
CH^, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvláště se vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^ ,
OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaných,
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že se thiolát použije stechiometricky, TMSC1 se použije a/nebo se potom použije chirální donátor protonů R*-H , nebo že se sloučenina 30 před reakcí I modifikuje ster íčky náročnou (velkou) skupinou, s výhodou TBDMS.
V jedné výhodné formě provedení způsobu podle vynálezu platí, že sloučenina obecného vzorce 31 je ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové nebo ethylester kyseliny 3-benzylsulfanyl-2-formylamino3-methyloktanové, sloučenina obecného vzorce 30 je ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methylokt-2-enanové a R^SH je ethyLmerkaptan nebo benzylmerkaptan.
Dále jsou rovněž výhodnými formami provedení způsobu « · « · • · • · · « podle vynálezu další podmínky a formy provedení Michaelovy adice, jak jsou zde dále představeny.
Dalším předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce 31
kde
Rl, R2 a R3 se nezávisle na sobě vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; arylů nebo heteroarylů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných;
* označuje stereoselektivní centrum a
R4 se vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; cykloalkyiů s 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; arylů nebo heteroaryLů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; nebo přes nasycenou nebo
nenasycenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy váraných arylů, cykloalkylů se 3 až 8 uhLíkovými atomy nebo heteroarylů, vždy nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných;
ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi; ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Pod pojmem sůl se rozumí jakákoliv forma účinné látky podle předloženého vynálezu, ve které tato nabývá ionickou formu, popřípadě je nabitá a je spojena s protiiontem (kationtem nebo aniontem), popřípadě se nachází v roztoku. Pod tím se rozumí také komplexy účinné látky s jinými molekulami a ionty, obzvláště komplexy, které jsou komplexované přes ionické vzájemné působení. Obzvláště se pod tím rozumí fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi a fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu-většinou (deprotonované) kyseliny - jako aniontu s alespoň jedním, výhodně anorganickým, kationtem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, ale také s amoniakem, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvojdrase1 né, horečnaté nebo vápenaté.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze součenin podle předloženého vynálezu většinou, například na dusíku, protonisované - jako kationtu s alespoň jedním aniontem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště se rozumí pod tím ve smyslu předloženého vynálezu sůl. vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, totiž sůl odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Příklady fyziologicky přijatelných solí určitých kyselin jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou gluramovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1b6-benzolů d ] isothiazol-3-onem (kyselina sacharinová), kyselinou monomethyIsebakovou, 5-oxo-prolinem, kyselinou hexan-1-sulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimethy1-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycinem, kyselinou acety1salicylovou, kyselinou hippurovou a/nebo kyselinou asparagovou. Obzvláště výhodná je hydrochloridová sůl.
V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že
R1 znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasvcenv, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobné substituovaný nebo nesubstituovaný a ς> ,
R“ znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný;
s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl; o
R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště
Ί 2 zbytek R znamená methyl a R n-butyl,
V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že
R^ se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.
V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že
R4 se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenvl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou ··»· *
• · *
OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo pres nasyceny CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) subs t i tuovaný; · s výhodou se
R4 se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^,
CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvlášxě se
R4 vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH3, CH3,
OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaných.
V jedné výhodné formě sloučenin podle vynálezu platí, že se sLoučenina vybere z
- ethvLesteru kyseliny 3-ethy1suIfany1-2-formylamino3-methyloktanové nebo
- ethylesteru kyseliny 3-benzylsulfany1-2-formy1am i no - 3 - me thy lok. tanové .
Sloučeniny podle vynálezu jsou farmakologicky účinné, obzvláště jako analgetika a toxiko1ogicky nezávadné, takže daLším předmětem vynálezu jsou léčiva obsahující sloučeniny podle vynálezu a rovněž případně vhodné přísady a pomocné • « · » látky a/nebo případně další účinné látky. Kromě toho je dalším předmětem vynálezu použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva k ošetřování bolestivých stavů, obzvláště neuropatických, chronických nebo akutních bolestí, epilepsie a/nebo migrén, a rovněž odpovídající metody ošetřování.
Následující příklady mají vynález vysvětlit aniž by jej omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Popis syntézy
Cílová molekula 32/33 má vzniknout Michaelovou adicí. Obrázek 14 ukazuje retrosyntetickou analýzu eduktu 34 potřebného pro tuto násadu :
Michaelova adice H3C' - - >
+ RSH 35/36 h3c.
R
0
32/33 HV 'Cli katalytické řízení (E,Z)-34 externím chirálním ligandem
9,11 -R = Bn 10,12-R = Et
HaC'
CH,
N C
Obrázek 14
Retrosyntetické sledování eduktu 34 pro S-analogovou Michaelovu adici, přičemž R ve sloučeninách 32 a 35 znamená benzyl a ve sloučeninách 33 a 36 znamená ethyl • φφφ φ φφφ
Ester kyseliny 2-formylaminoakrylové 34 se má vyrobit olefinizační reakcí z ketonu 37 a ethylesteru kyseliny isokyanoctové 38.
Na obrázku 15 je znázorněn způsob syntézy k přípravě :
Obrázek 15 : Plánovaná syntéza k přípravě isokyanesteru 38
V plánované syntéze (38) se má v prvním kroku esterifikovat glycin (39) s ethanolem za vzniku glycinethylesteru (40). Tento se formyluje methy]formiátem na aminofunkci za vzniku formylaminoesteru (41). Za tvorby ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) se formylaminová funkce vzniklého ethylesteru kyseliny 2-formylaminooctové (41) převede fosfory Lchloridem na isokyanovou funkci.
Příklad 2
Výroba pomocné chirální reagencie : (S , S) - 1,2-d.i me thoxy1,2-d i fenylethan
1. NaH, Reflux, 1 n, THF
2. MezSOq, RT, 17 h
72%
Obrázek 16 : Výroba chirálního dimethvletheru 43 «« 4 · • 4 •4 4444
Výroba chirálního dimethvletheru (43) se provádí podle předpisu K.Tomioka a spol . (viz obrázek 16) [34], Přitom se do THF předloží v přebytku vyčištěný NaH, při teplotě místnosti se přidá (S,S)-hydrobenzoin (42) v THF a krátce se zahřeje k refluxu. Po 30 minutách se bílá, tuhá hmota dumíchává dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování a překrystalování z pentanu se získá (S,S)-1,2dimethoxy-1,2-difenylethan (43) ve formě bezbarvých jehel a ve výtěžku 72 %.
Příklad 3
Výroba ethylesteru kyseliny isokyanoctové
Výchozí sloučenina syntézy ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) se vyrobí způsobem syntézy znázorněným na obrázku 17 :
NH
OH 2 39
90%
EtOH, SOCt2, Δ
NH; HC1
NE!3, HCC2E1, TsOH Δ
90%
Obrázek 17 : Způsob syntézy ethylesteru kyseliny isokyanoctové (38) «· ···· s thionylehloridem a etrozpouštědlo, po dobu přebytečného ethanolu a jako pevná látka. Po giyeinethvlester jako 97 % ve formě bezbarvé
Přitom se zahřívá glycin (39 ) hanolem, který zároveň funguje jako 2 hodiny za refluxu. Po odstranění thi onylchloridu zbývá surový ester překrystalování z ethanolu se získá hydrochíorid (40) ve výtěžku 90 až pevné látky tvaru jehel.
Hydrochíorid glycinethylesteru (40.) se mírné modifikovanou syntézou podle C.-H.Vong a spol. [35] formyluje na aminofunkei. Přitom se hydrochíorid gl ycinethylesteru (40) suspenduje v methylesteru kyseliny mravenčí a v katalytickém množství se přidá kyselina toluensulfonová. Zahřeje se k refluxu, následně se přikape triethylamin a reakční směs se dále refluxuje. Po ochlazení reakční směsi se vypadlá sůl amoniumchloridu odfiltruje. Z filtrátu se odtáhne zbývající ethylester kyseliny mravenčí a triethylamin a surový ester se získá jako oranžový olej. Po destilaci se získá ethylester kyseliny 2-formylaminooetové (41) ve výtěžku 73 až 90 % jako bezbarvá kapalina.
Přeměna formylaminové skupiny na isokyanovou skupinu se provádí podle předpisu I.Ugi a spol [36]. Přitom se ethylester kyseliny 2-formylaminooctové (41) v diisopropyíaminu a dichlormethanu za chlazení smíchá s fosforylchloridem. Po dokončení přidávání se vyhřeje na teplotu místnosti a reakční směs se následně hydrolyzuje 20 %-ním roztokem hydrouhli čítánu sodného. Ethylester kyseliny isokyanoctové (38) se získá po zpracování a vyčištění destilací ve výtěžku 73 až 79 % jako slabě žlutý olej citlivý na svě 11 o.
•44 ···
9*9 · • · · « • · · 9 ·
Použitím fosforvlchloridu bylo možné obejít reakci s téžko zpracovatelným fosgenem, Přitom se muselo v tomto stupni počítat podle literatury [37], [38] se ztrátou na výtěžku ve výši asi 10 %. Přes tyto tři stupně bylo dosaženo celkového výtěžku 65 %, přičemž první dva stupně se mohou bez problémů provádět ve velkých násadách až 2 moly. Oproti tomu poslední stupeň se může provádět kvůli velkým množstvím rozpouštědla a vysoké reaktivitě fosforylchloridu pouze v malých násadách do 0,5 mol.
Příklad 4
Výroba ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)- 2-formyl amino-3methyl-okt-2-enové
Výroba ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)-2-formylamino3-methy1-okt-2-enové (34) se provádí podle předpisu U.SchólIkopfa a spol. J , [ 40 ] Přitom se ethylester kyseliny isokyanocotové (38.) in šitu deprotonuje terč.-butanoNasledně se potom přikape rozPo 30 minutách míchání se
Přidáním ekvivalentního množlátem draselným v a-pozici. tok 2-heptanonu (37.) v THF. vyhřeje na teplotu místnosti ství ledové kyseliny octové se reakce přeruší.
Ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methy1-okt-2-enové (34) vzniká vždy ve směsi (E) - a (Z)-, přičemž je tyto směsi možné snadno oddělit chromatografií. Celkové výtěžky vyčištěných a oddělených (E)- a (Z)-isomerů činí 73 % ve formě bezbarvé pevné látky.
Při této reakci, kterou Schóllkopf41nazval formylaminomethy1enizace karbonyLových sloučenin se v jednom kroku nahradí, kyslík ketonu formy lamino-alkoxykarbony 1• « « · * v ♦ ♦ · · · římo β-substituovaný
Základem reakce je na obrázku 18.
·« • · • · *· methylenovou skupinou a tvoří se p kyšeLiny a-formylaminoakrylové 34. ScholLkopfa mechanismus znázorněný
1. K-teft-butylat, -20 *C, THF
O 2.2-Heptanon (37). -20 ’C -> RT { o ch3
NC 33 ester pod 1 e
+ K-fert.-butylat -BuOH
+ H*
-K+
Obrázek 18 : Mechanismus formylam inomethylenizace karbonylových sloučenin podle Schollkopfa
Přitom se nejprve ethylester kyseliny isokyanocotové 38 deprotonuje terč.-butylátem draselným v a-pozici. Karbanion se potom nukleofilnč naváže na karbonylový atom uhlíku ketonu 37 . Po několika i ntramol ekulárních přechodech negativního náboje a následné protonizaci vznikají β-substituované estery kyše Liny ct-formy lam i noakry Lové 3 4 .
• · · · φ · ·· »·Φ· « φ· ·
Protože ethylester kyseliny 2-formylamino-3-methylokt-2-enové (34) vzniká vždy ve směsi (E)-/(Z)-, vzniká otázka vlivu teploty na poměr (E)-/(Z).
Tabulka 4 : Vliv reakční teploty na poměr (E)-/(Z)
Reakční teplota | Poměr (E)-/(Z)[a] |
0 °C až teplota místnosti | 57 / 43 |
-40 °C až teplota místnosti | 63 / 37 |
-78 °C až teplota místnosti | 62 / 38 |
stanoveno pomocí C-NMR
Z tabulky 4 je vidět vliv teploty na poměr (E)-/(Z). Reakce se provádí za výše uvedených podmínek. Mění se pouze počáteční teploty.
Je zřejmé, že teplota má jen nepatrný vliv na poměr (E)-/(Z). Protože jsou ale k syntéze nutné oba isomery, je výhodný vyrovnaný poměr při teplotě asi 0 C, neboť se oba isomery mohou získat chromatografíi v přibližně stejných množs tv í ch.
Přiřazení (E) - / (Z) se provádí podle li . Schol 1 kopf 39 , podle kterého protony v β-stojící methylové skupině isomerů (Z) absorbují při vyšší intenzitě poLe, než protony (E)„ r 43 1 isomeru1 J.
Příklad 5
Michaelova adice s thioly jako donátory • i «φφφ » φ · » < ·· » φ · • * φ φφ φφφ « ··« ·
Α)
Pokusy s thioláty jako katalyzátory
Protože Michaelova adice thiolů na ethylester kyseLinv 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (34) neprobíhá bez katalyzátorů, postupovalo se nejdříve podle předpisu T.Naito a spol.
[44.
R—SH 35,3ó
Obrázek 19 : Mechanismus Michaelovy adice katalyzované thioláty [44]
Přitom se nejprve vyrobí směs thiolu a 1 ithi umtbiolátu v poměru 10 ; 1 před tím, než se provede přídavek ethylestery kyseliny 2-formylaminoakrylové 34 . Reakce přitom probíhá podle mechanismu z názorněného na obrázku 19^44-L Po adici thiolátu 35 případně 36 na, ethylester kyseliny 2-formylami no-3-me thy 1 - ok t - 2 - enovč f(E,Z) 34] v β-pozíci se tento adukt 44 protonuje přímo thioLem přítomným v přebytku, přičemž vzniká Michaelův adukt 32.33.
Ke vzniku Michaelova aduktu 32,33 se předloží 0,1 ♦ · 9 * · 4 • * ·» ···» « · • ··· fr · » • · * 4 * » ·· ekvivalentu BuLi v THF a při teplotě 0 °C se přidá 10 ekvivalentů thiolu. Potom se při nízké teplotě při kape (E) nebo (Z)- 34 rozpuštěný v THF a pomalu se vyhřeje na teplotu místnosti . Po hydrolyze 5 %-ním roztokem hydroxidu sodného a sloupcové chromatografii se získá 32,33 jako bezbarvý, viskózní olej. který je směsí diastereomerů.
Tabulka 5 uvádí popsanou syntézou :
přehled Michaelových aduktů vyrobených
Tabulka 5 : Vyrobené Michaelovy adukty
Edukt | Thiol | T[°C] | Produk t | dra | de[%]a | Výtě- žek |
(Z)-34 | 35 | -78 °C až TM | 32 | 58:42 | 16 | 83 % |
(Z)-34 | 35 | -25 °C až -15 °C | 32 | 59:41 | 18 | 98 % |
(E)-34 | 35 | -78 “C až TM | 32 | 41 : 59 | 18 | 79 % |
(Z)-34 | 36 | -78 °C až TM | 33 | 57:43 | 14 | 82 % |
TM teplota místnosti
Ί A a Stanoveno chromatograficky pomocí ^C-NMR
Jak je z tabulky 5 zřejmé, došlo sice k předběžnému směrování volbou ethylesteru kyseliny 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (Z)- 34 nebo (E)- 34, byl tím však stanoven pouze přednostní diastereoisomer. V THF nebylo možné dosáhnout lepšího předběžného směrování s hodnotami de > 18 %, protože reakce v tomto mediu startuje teprve při teplotě > 20 “C a ani pří vyšších teplotách není možné očekávat lepší řízeni.
··· ·· *· ···* 0* ···* • · 0 *00 0 0 * • · · * 0**0 0 * *
Diastereomery threo/erythro 32 je možné od sebe oddělit teprve preparativní HPLC-chromatografií. Přitom se zjistilo, že threo-diastereomer (threo)-32 je pevná látka, erythro-di astereomer (e rythro)- 32 je viskozní kapalina.
Byly provedeny pokusy oddělit od sebe threo-/erythrodiastereomery krystalizací. Směs diastereomerů 32 se rozpustí v pokud možno malém množství pentan/ethanol (cca 10 : 1) a chladí se minimálně 5 dní na teplotu -22 °C, během této doby vykrystaluje diastereomer (threo)- 32 jako pevná látka. Získají se tak obohacené diastereomery ('threo)- 32 případně (ervthro)-32 s přebytkem diastereomerů 85 až 96 % pro (threo)-32 případně 62 až 83 % pro (ervthro)-32.
B) Pokusy s Lewisovýmj kyselinami jako katalyzátory
MX - Lewisova kyselina
Obrázek 20 : Michaelovy adice katalyzované Lewisovými kyselinám i
Jak vyplývá z obrázku 20, byly činěny pokusy katalyzovat Michaelovu adici benzylmerkaptanu na ethylester kyseLinv 2-formy Laminoakrylové (34) přídavkem Lewisovy kyseliny MXn. Pro aktivaci a,β-nenasycených esterů různými Lewisovy0 0 mi kyselinami k adici thiolů [^7] je mrioho příkladů, V tomto případě by se tvořil postulovaný komplex A nebo B, ve kterém kov koordinuje na kyslíku karbony]ové skupiny (víz obrázek 21) :
Komplex A
Obrázek 21
Postulované komplexy Lewisových kyselin
Tímto komplexem by se měla dvojná vazba aktivovat tak silně, že reakce probíhá přímo. Lewisovy kyseliny MXn uvedené v tabulce 6 byly v rozdílných rozpouštědlech testovány z hlediska jejích katalytického účinku na tuto Michaelovu reakci. Přitom se vždy předloží ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formylami no-3-methy1-okt-2-enové 34 v THF nebo v DCM a přidá se ekvivalent rozpuštěné nebo suspendované Lewiasovy kyseliny při teplotě 0 °C. Potom se přikape 1,2 ekvivalentu benzylmerkaptanu a po 2 hodinách se vyhřeje na teplotu místnosti. Zčásti se násady zahřívaly až k refluxu, jestliže nebyl po jednom dni rozpoznatelný počátek reakce.
• · · v
Tabulka 6 : Testované Lewisovy kyseliny pro katalýzu Michaelovy adice
Lewisova kyselina MXn | Rozpouštědlo | Teplota T | Konverze a |
TiCl4 | DCM | TM | po 18 hod žádná konverze |
Ti(O-i-Pr)3Cl | THF | TM | po 18 hod žádná konverze |
YbTf3 | DCM | TM | po 3 hod žádná konverze |
YbTf3 | THF | 1 den TM a 1 den reflux | po 2 dnech žádná konverze _( |
YC13 | DCM | TM | po 3 dnech žádná konverze |
SnTf 2 | DCM | TM | po 3 dnech žádná konve rze |
ZnTf2 | DCM | TM | po 3 dnech žádná konve rze |
ZnCl2 | THF | TM | po 4 dnech žádná konve rze |
SnCl4 | DCM | 1 den TM a 1 den reflux | po 2 dnech žádná konverze |
SnCl4 | THF | 1 den TM a 1 den reflux | po 2 dnech žádná konverze | |
BF3 . E t0^> | DCM | TM | po 2 dnech žádná konverze |
AlCi3 | THF | TM | po 2 dnech žádná konverze | |
stanoveno DC-vzorky případně pomocí NMR
Pouze v případě chloridu titanicitého byio možné rozpoznat barevné změny, což se dá odvodit od tvorby • 0 • 00 · • · 0 · 0 * • *000 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ♦ 00 000 00 0· komplexu. U všech ostatních Lewisových kyselin nebyla oproti tomu změnou barvy zřejmá tvorba komplexu. Žádná z vyzkoušených Lewisových kyselin nevykazovala katalytický účinek, neboť ve všech případech až do doby reakce 3 dny nebylo možné rozpoznat žádnou konverzi a edukty bylo možné získat zcela zpět.
C)
Pokusy s katalýzou Lewisovými kyselinami za přídavku bází
Michaelova adice thiolů na α,β-nenasycené ketony se může katalyzovat přídavkem bází (příkladně triethylamin) tak, jak se popisuje v kapitole 1.2.4^-45] Přitom zvyšuje Bronstedtova báze nukleofilitu thiolu, která je tak dostatečně velká, aby nastartovala reakci.
Při reakci ekvimolekulárních množství ethylesteru kyseliny 2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové 34, benzylmerkaptanu (35) a triethylaminu v THF nebyl při reakčních teplotách do 60 °C pozorován žádný katalýzický účinek. Výchozí látky bylo možné získat zpět.
MXn: Lewisova kyselina
Obrázek 22 : Katalýza bázemi a Lewisovými kyselinami
Proto je možné spojit mvšlenku katalýzy Lewisovými
0
0* 0 00000 0 0 · •0 *00 0 0 0 0 0 ·
0000 ·0 0 0 0 0 0 • 0 00 00 000 0 0 · · kyselinami (uvedené v kapitole 2.6.2) s katalýzou bázemi (viz obrázek 22), neboť katalýza samotnými Lewisovými kyselinami případně Bronstedtovými bázemi není funkční.
V případě kombinací bází a Lewisových kyselin uvedených v tabulce 7 byl vždy předložen ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formyLamino-3-methyl-okt-2-enové (34) v uvedeném rozpouštědle a přikapán roztok 1,2 ekvivalentu benzylmerkaptanu (35) a 1 ekvivalentu uvedené báze při teplotě 0 °C. Po dvou hodinách bylo vyhřáto na teplotu místnosti a míchalo se další tři dny. U žádné z kombinací bází a Lewisových kyselin nebylo možné zjistit žádnou konverzi. Dokonce ani v případě násady, kdy se jako báze použil benzyllithiumthilát v kombinaci s chloridem titaničitým nebyla pozorována žádná konverze, ačkoliv bez přísady chloridu titaničitého bylo možné dosáhnout úplné konverze již při teplotě 0 °C.
Tabulka 7 : Testování kombinací bází a Lewisových kyselin pro katalýzu Michaelovy ad i ce
Lewisova kysel i na | Báze | Rozpouštědo | Konverze a |
- | Net3 | THF | - |
TiCl4 | Net3 | THF | - |
TÍC14 | BnSL i | THF | - |
T1C14 | BnSLí | THF | + |
TÍC14 | Net3 | DCM | - |
A1C1-J | Met3 | THF | - |
a stanoveno DC-vzorky
D) VIiv rozpouštědla
Otázka vhodného rozpouštědla vzniká, jestliže se mají za reakčních podmínek popsaných v kapitole 2.6.1 dosáhnout případně vyšší de-hodnoty změnou rozpouštědla.
Tabulka 8 : Vliv rozpouštědla při adici benzyImerkaptanu (35) na (E.Z)-34,
Eduk t | Rozpou- štědlo | Teplota | Doba reakce | dra | de[%]a |
(Z)-34 | THF | -20 °C až -15 °C | 2 h | 59:41 | 18 |
<Έ)-34 | THF | -78 °C až TM | 2 h | 41: 59 | 18 |
(Z)-34 | Ether | -25 °C až -5 °C | 2 h | 63:27 | 26 |
(Z)-34 | Toluen | 0 C až TM | 18 h | 72:28 | 44 |
(E)-34 | Toluen | 0 “C až TM | 18 h | 32:68 | 36 |
(Z)-34 | DCM | 0 “C až TM | 7-17db | 75 : 25 | 50 |
(E)-34 | DCM | 0 °C až TM | 7-17b | 25 : 75 | 50 |
TM teplota místnosti a Stanoveno chromatograficky pomocí JC-NMR b Pouze 50 % konverze
Jak je z tabulky 8 zřejmé, je možné zvýšení de-hodnoty volbou jiného rozpouštědla. Je možné rozeznat zřetelné zvýšení v nepolárních rozpouštědlech jako je toluen a DMC.
V nich bylo dosaženo de-hodnoty 50 %, reakční doba však přitom stoupla ze 2 hodin v THF na 17 dní v DCM. Rovněž bylo možné zjistit v DCM po 7 až 17 dnech pouze 50 %-ní konve rz i.
♦ 0 * 0 «
E)
Pokusy k řízení komplexace Michaelova donátoru
(2)-34 (K,S}-32
Obrázek 23 : Michaelova adice s řízením pomocí chirálního dietheru (S,S)-43.
Cílem je řídit Michaelovu adici přídavkem chirální sloučeniny (viz obrázek 23) k reakci katalyzované thiolátem (viz kapitola 2.6.1).
Řízení reakce se provádí podle Tomioka a spol·.^^ přidáním ehirálních di- nebo trietherů. Přitom se benzyL1 ithiumthio Lát použije pouze v katalytickém množství. Přídavkem chirálního dimethyletheru (S,S)-43 by měl Lithiumthiolát kompLexovat, aby řídil jeho vliv. Tak by se měla místo směsi diastereomerů vyrobené postupem podle kapitoLy 2.5.1 a 2.5.4 vytvořit enancioseiektivně pouze jeden diastereoisome r .
Γ 32 1
Předpokládá se, že dochází ke tvorbě chelatuL J naznačeného na obrázku 24. V něm se komplexuje lithiumthiolát oběma kyslíkovými atomy dimethyLetheru. Při. ataku koordinu50 je také kyslík karbonylové skupiny Michaelův akceptor 34 na centrální atom lithia, čímž se reakce řídí.
CH3
Obrázek 24 : Postulovaný komplex řízení Michaelovy adice přídavkem dimethyletheru ( S , S)-43
Tabulka 9 : Pokusy s řízením pomocí chirálního dimethyletheru (S , S) -43
Edukt | Rozpou- štědlo | Chiráíní diether (S,S)-43 | Doba reakce | dra | ee[%]b diastereomerů |
lZ)-34 | THF | - | 2 h | 59:41 | 0 |
(Z)-34 | Ether | 0,12 ekv. | 2 h | 63 : 37 | 5 - 7 |
(2)-34 | Toluen | 0,12 ekv. | 18 h | 71 : 29 | 4 |
12)-34 | Toluen | - | 18 h | 72:28 | 1-4 |
(Z)-34 | DCM | 0,12 ekv. | 17 h | 75:25 | 1 - 9 |
(Z)-34 | DCM | - | 17 d | 79 : 21 | 4 - 6 |
(E)-34 | Toluen | 0,12 ekv. | 18 h | 30 : 70 | 1 |
(E)-34 | Toluen | - | 18 h | 32:68 | 0 |
(E)-34 | DCM | 0,12 ekv. | 7 d | 25 : 75 | 5 - 7 |
(E)-34 | DCM | - | 7 d | 32:68 | 1-6 |
(E)-34 | THF | - | 2 h | 41:59 | 0 |
a Stanoveno chromatografíčky pomocí ^^C-NMR b pomocí anal. HPLC
Pokusy s řízením pomocí dimethyLetheru (S,S)-43 se prováděly v etheru, DCM a v toluenu. Předloží se 0,1 ekvivalentu BuLi při teplotě 0 °C a přidá se 10 ekvivalentů benzylmerkaptanu 35 . K tomu se přidá 0,12 ekvivalentu rozpuštěného dimethyLetheru (3,51-43. Není však možné změnou barvy rozpoznat tvorbu komplexu. 30 minut později se přikape ekvivalent ethylesteru kyseliny 2-formy lam i. no-3methyl-okt-2-enové (34) při teplotě 0 ’C. Reakce se ukončí po uvedených časech přídavkem 5 %-ního roztoku hydroxidu sodného.
Přebytky diastereomeru se stanovily chromatograficky podle spektra ^^C-NMR po přečištění pomocí sloupcové chromatografie. Přebytky enanciomerů se zjistily po překrystalování diastereomeru (threo)- 32 z pentan/ethanol analytickou HPLC na chirální stacionární fázi.
Jak je z tabulky 9 zřejmé, nebylo možné po přidání chirálního dimethyletheru zjistit žádnou chirální indukci Michaelovy adice, neboř naměřené přebytky enanciomerů se pohybovaly v rámci přesnosti HPLC. To je způsobeno tím, že vyčištěné diastereomery jsou znečištěny jinými diastereomery a všechny 4 isomery dohromady nelze změřit s oddělenými základními liniemi.
Příklad 6
Shrnut i • · · ·
V rámci tohoto vynálezu byl nejprve vypracován způsob syntézy k přípravě esterů kyseliny (E,Z)-formylaminoakrylové (E,Z)-34. To se podařilo čtyřstupňovou syntézou, která vychází z glvcinu (39). Po esterifikaci, N-formyInci, kondenzaci N-formylaminofunkce a olefinizaci se získá jE.Z)-34 při celkovém výtěžku 47 % a s poměrem (E/Z) 1 : 1,3 (viz obrázek 25).
stupně
OH
NH47%
39
Obrázek 25 : Syntéza esterů kyseliny (E,Z)-2-formylaminoakrylové (E,Z)-34
Na syntetizované estery kyseliny (E,Z)-2-formyLaminoakrvlové (E.Z) - 3 4 se mají Michaelovou adicí adovat merkap• » « · taný. Přídavkem 0,1 ekvivalentu 1 ithiumthiolátu je možné reakci katalyzovat.
K umožnění enencioselektivního řízení pomocí chirálních katalyzátorů bylo zkoumáno použití různých katalyzátorů, které mohou být posléze opatřeny chirálními ligandy.
Z hlediska jejich katalytického účinku byly testovány Lewisovy kyseliny, Bronstedtovy báze a jejich kombinace v různých rozpouštědlech (viz obrázek 26), Pro požadovanou Michaelovu adici však nebyly dosud nalezeny žádné vhodné katalytické systémy.
Obrázek 26 : Pokusy katalýzy S-analogů Michaelovy adice
Při Michaelově adici katalvzované thioLáty vzniká směs obou diastereomerů. Výměnou rozpouštědla se podařilo zvýšit přebytek diastereomeru při použití (Z)- 34 ze 17 % (THF) přes 43 % (toluen) na 50 % (DCM). Pokud se vyšlo z (E)-34 bylo dosaženo srovnatelných de-hodnot s obráceným poměrem diastereomerů. Aby bylo dosaženo uspokojivé konverze, reak54 ·«· · • ·
ční doba ovšem s de-hodnotou také stoupla ze 2 hodin (THF) až na 17 dní (DCM).
Krystalizací threo-diastereomerů threo-(32) ze směsi pentan/ethanol (10 : 1) bylo možné threo- a erythro-diastereomery 32 dále vyčistit až na de-hodnotu 96 % pro threo-(32) a 83 % pro erythro-(32).
Na základě úspěšné katalýzy 0,1 ekvivalentem thiolátu byly činěny pokusy řídit^3·^] atak thiolátu přídavkem chirálního dietheru (S,S)- 1,2-dimethoxy-1,2-difenylethanu [(S,S)-431. Přitom se pracovalo v nepolárních rozpouštědlech. Nebyl však dosud pozorován žádný vliv dietheru (S.S)-43 na řízení reakce.
Příklad 7
Použití TMSC1
Protože dělení diastereomerů vyvinuté v tomto vynálezu dobře funguje, může se thiolát použít stechiometricky, jak je ukázáno v příkladu 5, a adukt s výhodou zachytit pomocí TMSC1 jako enolether 45. Protonizací tohoto aduktu 45. chirálním donátorem protonů R*-H je možné řízení druhého centra (viz obrázek 27).
·<♦»
dělení diastereomerů
32, čisté enanciomery
Obrázek 27
Řízení centra s navazujícím oddělením diastereomerů
Oba vytvořené enanciomerní diastereomery se mohou oddělit krystaLizací , jak je popsáno. Tímto způsobem řízení, jsou jednoduše dostupné všechny čtyři stereoisomerv.
Příklad 8
Použití stericky náročných skupin
Druhou možnost řízení Michaelovy adice představuje intramoLekulární řízení pomocí stericky náročných skupin, s výhodou skupiny TBDMS. Ty se mohou enanci ose lektivně za56 ·♦*· ·· φφ φφφφ φφφ φφφ φφ · • ΦΦ φφφφφ φφ φ φφ ·ΦΦ · φφφ · φ φφφφ φφ · φφφφ « φ ··· · vést metodou podle D.Enders a B.Lohray]t47] a-Silylketon 47 vyrobeny z výchozího acetonu (46 ) potom reaguje s ethylesterem kyseliny isokyanoctové (38) na ethylester kyseliny 2-formylamino-3-rnethyl-4-(t-butyldimethylsilyl)-2-oktenové (E)-48 a (Z)-48 (viz obrázek 28).
O
U
H3r xh3
1. SAMP
2. LPA, TBDMSC1
3. LDA, n-8uBr
4. O3
H3C'
CH3
TBDMS
(Z)-4S
NC
OEt
Obrázek 28 : Zavedení řídící TBDMS-skupiny (E)-48 případně (Z)-48 potom reagují Michaelovoou adicí s thiolem, přičemž se reakce řídí TBDMS-skupinou a (E/Z)-isomery. Řídící TBDMS-skupina se může opět odstranit metodou T.Otten^12] s pomocí n-BuNF4/NH4F jako štěpící
Γ12 1 reagenc i i , přičemž zveřejnění T.Otten1- je časti přihlášky. Také takovým způsobem existuje možnost syntetizovat nezávisle na sobě všechny čtyři isomery.
Protože výše uvedená alternativní syntéza nabízí možnost asymetrické katalýzy při protonizaci silylenoLetheru 45. je tento způsob lepši alternativou. Při druhé • · · · *·
alternativě případně vzniká ještě problém s odštěpením silvlové skupiny, neboť za podmínek odštěpení se často odštěpí také N-formylová skupina za tvorby hydrofluoridu.
Příklad 8
Experimentální podmínky :
Poznámky k preparativní práci
A) Technika využití ochranného plynu
Všechny reakce citlivé na vzduch a vlhkost se provádějí v evakuovaných, vyhřátých baňkách uzavřených clonkou v atmosféře argonu.
Kapalné komponenty nebo komponenty rozpuštěné v rozpouštědlech se dávkují s pomocí plastových injekčních stříkaček s kanylami V2A. Pevné látky se doplňují v proudu argonu.
B) Rozpouštědla
K absolutizaci se použila předem vysušená případně předčištená rozpouštědla :
Tetrahydrofuran čtyřhodinový reflux nad hvdridem vápenatým a následná destilace
Abs. tetrahydrofuran dvouhodinový reflux předem upravenéD i ch Lormethan ho THF nad slitinou sodík-olovo pod argonem a následná destilace čtyřhodinový refLux nad hybridem vápenatým a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu
···· ·* «·«« ···* ··· * · · · · · | |
··*«·»·» · · · | |
58 ······ ·»*· · | |
······ · · * t + | |
·* · · ·«« · · ·· | |
Abs. dichiormethan | protřepání předem upraveného dichlormethanu s koncentrovanou kyselinou sírovou, neutralizace, sušení, dvouhodinový reflux nad hvdridem vápenatým pod argonem a následná destilace |
Pentan | dvouhodinový reflux nad hvdridem vápenatým a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu |
Diethylether | dvouhodinový reflux nad hydroxidem draselným a následná destilace přes 1 m plněnou kolonu |
Abs. diethylether | dvouhodinový reflux nad slitinou sodík-olovo pod argonem a následná destilace |
Toluen | dvouhodinový reflux nad sodíkovým drátem a následná destilace přes 0,5 m plněnou kolonu |
Abs. toluen | dvouhodinový reflux nad slitinou sodík-olovo a následná destilace |
Methanol | dvouhodinový reflux nad hořčík/ methanolát hořečnatý a následná dest i láce |
C) Použité reagencie
Argon n-butyllithí um (S,S)-(-)-l,2-di fenyl1,2-ethandiol Benzy Lme rkap tan Ethylmerkaptan argon byl odebírán od firmy Lindě n-BuLi byl získán jako 1,6 molární roztok v hexanu od firmy Merck byl odebírán od firmy Aldrich byl odebírán od firmy Aldrich byl odebírán od firmy Aldrich «ι>« Φ* • φ φ φ * φ φ φ φ · « φ · · * φφφφ φ φ
ΦΦ φ* «φ φφφφ Φ# ·ΦΊΦ • ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ » • ΦΦΦ · • ΦΦΦΦ
ΦΦφ ΦΦ ΦΦ
2-heptanon byl odebírán od firmy Aldrich.
Všechny ostatní reagencie byly odebí rány od firem Aldrich, Fluka, Merck a Acros nebo byly na pracovišti k dispozici .
D) Kontrola průběhu reakce
Ke kontrole průběhu reakce a rovněž k detekcí po sloupcové chromatografíi se používá chromatografíe v tenké vrstvě (viz kapitola 3,1.5). Provádí se na skleněné desce povlečené vrstvou silikagelu s fluorescenčním indikátorem (Merck, Kieselgel 60, vrstva 0,25 mm). Detekce se provádí fluorescencí (absorpce UV-světla o vlnové délce 254 nm) a rovněž ponořením do roztoku mostainu (5 % roztok (NH4)6Mo7024 v 10 % kyselině sírové (v/v) s přídavkem 0,3 % Ce(S04)2) a následným zahřátím v proudu horkého vzduchu.
E)
Čištění produktu
Čištění substancí se provádí většinou sloupcovou chromatograf i i ve skleněných kolonách s vestavěnou skleněnou fritou se silikagelem 60 (firma Merck, velikost zrna 0,040 až 0,063 mm). Přitom se pracuje za přetlaku 0,01 až 0,03 MPa. Eluční prostředek se většinou volí tak, aby Rf hodnota izolované substance činila 0,35. Složení směsi rozpouštědel se odměřuje volumetrickv. Průměr a délka sloupce se přizpůsobí problému dělení a množství substance.
Některé krystalické substance se také čistí rekrysta1 i zac í ve vhodných rozpouštědlech nebo jejich směsích.
• * · ·
F) Analytika
R
HPLC Gilson Abimed, sloupec : Hibar preparátívn r
Fertigsaule (25 cm x 25 mm) od fy Merck a UV-detektor ^P^^analyt icka ^H-NMR-spektroskopie 13C-NMR-spektroskopie
2D-NMR-spektroskopie Plynová chromatografie
IČ-spektroskopie
Hmotová spektroskopie Elementární analýza
Hewlett-Packard, sloupec ; Daicel OD, UV-detektor
Varian GEMTNI 300 (300 MHz) a Varian lnová 400 (400 MHz) s tetramethylsilanem jako interním standardem Varian GEMINI 300 (75 MHz) a Varian lnová 400 (100 MHz) s tetramethy!sílaném jako interním standardem Varian lnová 400
Siemens Sichromat 2 a 3, detektor FID, sloupce : OV-17-CB (Fused Silica, 25 m x 0,25 mm, ID),
CP-Síl-8 (Fused Silica, 30 m x 0,25 mm, ID)
a) měření KBr tablet : Perkin-Elmer FT/IR 1750
b) měření v roztoku : Perkin-Elmer FT/IR 1720X
Varian MAT 212 (El 70 eV, Cl 100 eV) Heraeus CHN-O-Rapid, Elementar Vario El
Teploty tání
Tottoli aparatura ke stanovení teploty tání Buchi 535.
G) Poznámky k analytickým datům
Výtěžky
Uvedené výtěžky se vztahují na izolované vyčištěné produkty • φ · φ
Tepota varu/tlak | Uvedené teploty varu byly měřeny v aparatuře rtuťovým teploměrem a nejsou korigovány. Odpovídající tlaky byly měřeny analogovými měří - čími čidly |
Ί Η-NMR-spek troskopie | chemické posuny delta jsou udány v ppm proti tetramethylsi Lanu jako internímu standardu a konstanta vazby J v Hertz (Hz). K popisu násobnosti signálů se používají následující zkratky : s=singulet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, quin=kvintet, m=multiplet. Pomocí kB se označuje komplexní oblast spektra. Předřazené br označuje široký signál |
1^C-NMR-spektroskop ie | chemické posuny delta jsou udány v ppm proti tetramethy1si lanu jako internímu standardu |
de-hodnoty | Zjišťování přebytku diastereomeru 1 Q (de) se provádí pomocí C-NMR- spektra sloučenin. Tato metoda využívá rozdílné posuny diastereomerních sloučenin ve vyvázaném protonovém spektru |
IČ spektroskopie | Poloha absorpčních pásů (ný) je uvedena v cm'4. K charakterizaci pásů se používají následující zkratky ; vs=velmi silný, s=sílný, m=střední , w=s.Labý, vw=vel.mi slabý, br=ši roky |
Plynová chromatografíe | Uvádí se retenční dobtt neroziožených sloučenin v minutách. Potom násLe- |
0 0 *
dují údaje o podmínkách měření : použitý sloupec, počáteční teplota, teplotní gradient, konečná teplota, (vždy ve °C) a injekční teplota T , pokud se tyto teploty odchyluj í od standardních teplot (Sil 8 :
Ts=270 °C, OV-17 : T =280 ’C
Hmotová spektroskopie Údaje hmoty fragmentů (m/z) se uvádějí jako bezrozměrné číslo, jehož intenzita je procentem k základnímu k základnímu peaku (rel.int.). Uvádějí se signály s vysokou intenzitou (> 5 %) nebo charakteristické signály.
Elementární analýza Údaje uvedené ve hmotnostních % uvedených prvků. Vzorky látek byly považovány za autentické při delraC,H,N s 0’5 %
Příklad 10
Obecný pracovní předpis
Příprava hvdrochloridů glycinalkylesterů [AAV 1]
1,2 ekvivalentu thionyIchloridu se za chlazení ledem při teplotě -10 °C přidá k 0,6 ml alkoholu na mmol glycinu. Po odstranění ledové lázně se po částech přidá 1 ekvivalent glycinu. Směs se zahřívá 2 hodiny k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se na rotační odparce odstraní přebytečný alkohol a thionylchlorid. Získaná bílá látka se dvakrát rozmíchá v alkoholu a ten se opět odstraní na rotační odparce, aby se zceLa odstranil ulpělý thionyleh 1 orid.
» »
Příprava alkviesterů kyseliny formylaminooctové [AAV 2] ekvivalent, hydrochloridu glyc inalky lesteru se suspenduje v 0,8 ml ethyl- nebo methylformiátu na mmol hydrochloridu glycinalkylesteru. Přidá se 130 mg kyseliny toluensulfonové na mmol hydrochloridu glycinalkyLesteru a zahřeje se k refluxu. K vroucímu roztoku se pak přikape 1,1 ekvivalentu triethylaminu a reakční roztok se přes noc míchá při refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se vypadlá amoniumehloridová sůl odfiltruje, filtrát se odpaří na asi 20 % původního objemu a ochladí se na teplotu -5 ’C. Znovu vypadlá amoniumehloridová sůl se odfiltruje, filtrát se zahustí a destiluje za tlkau 100 Pa.
Příprava alkylesteru kyseliny isokyanoctové [AAV 3] ekvivalent alkylesteru kyseliny formylaminooctové a 2,7 ekvivalentu diisopropylaminu se vloží do DCM (10 ml na mmol alkylesteru kyseliny formylaminooctové) a v ledové lázni se ochladí na teplotu -3 °C. Potom se přikape 1,2 ekvivalentu fosforylchloridu a následně se při této teplotě míchá další hodinu. Po odstranění ledové lázně a dosažení teploty místnosti se opatrně hydrolyzuje 1 ml 20 %-ního roztoku uhličitanu sodného na mmol alkylesteru kyseliny formy1aminooctové. Po asi 20 minutách lze pozorovat silnou tvorbu pěny a baňka se musí chladit ledovou vodou. Po 60 minutách mícháni při teplotě místnosti se přidá daiší voda (1 ml na mmol· ekvivalent 1 ekvivalent alkylesteru kyseliny formylamínooctové) a DCM (0,5 ml na mmol alkylesteru kyseliny formylaminooctové). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje dvakrát 5 %-ním roztokem uhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbývající hnědý olej se destiluje.
Příprava alkylesterů kyseliny (E) - a (Z)-2-formylamino-3dialkylprop-2-enové [AAV 4]
1.05 ekvivalentu terč. butanolátu draselného v 0,7 ml THF na mmol alkylesteru kyseliny isokyanoctové se ochladí na teplotu -78 °C. K tomu se pomalu přidá roztok 1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny isokyanoctové v 0,25 ml THF na mmol a míchá se při této teplotě po dobu 30 minut (- růžově zbarvená suspenze). Pak se přikape roztok 1,0 ekvivalentu ketonu v 0,125 ml THF na mmol . Po 30 minutách míchání při teplotě - 78 °C se vyhřeje na teplotu místnosti (1 hodina) a po částech se přidá 1,05 ekvivalentu ledové kyseliny octové (žlutý roztok) a míchá se dalších 20 minut. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce (teplota lázně 40 °C). Surový produkt se získá jako pevná látka. Pevná látka se suspenduje v 1,5 ml diethyletheru na mmol a přidá se 0,5 ml vody na ekvivalent. Čirá fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se získá voskovitá látka. Chromatografií s eluentem diethylether/ pentan (4 : 1) se oddělí (E)- a (Z)- produkty,
Příprava alkylesterů kyseliny 2-formylamino-3-dialkyl~3alkylsulfanyIpropanové [AAV 5]
0.1 ekvivalentu butyllithia se vloží do 50 ml THF mmol a ochladí se na teplotu 0 °C. Pak se přikape 10 ekvivalentů merkaptanu. Po 20 minutách míchání se roztok vychladí na teplotu mezi -40 °C a 0 °C a pomalu přidá se jeden ekvivalent alkylesteru kyseliny 2-formylamino-3-dialkylprop-265 enové v 5 ml THF. Při nastavené teplotě se míchá 2 hodiny a potom se zahřeje na 0 °C a hydrolyzuje 5-%ním roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Mcrkaptan použitý v přebytku se může oddělit pomocí chromatografie s eluentem DCM/diethylether (6 : 1).
Příklad 11
Specielní pracovní předpisy a analytická data
A) (S,S)-(-)-1,2-dimethoxy-l,2-difenylethen (S,S)-43
140 mg hydridu sodného (60 %-ní v parafinu) se promyje třikrát pentanem a vysuší v HV. Potom se suspenduje v 5 mi absolutního THF. Pak se přikape 250 mg (1,17 mmol) (S,S)-(-)-2,2-diefenyl-2,2-ethandiolu (42) rozpuštěného ve 3 ml THF. Po přídavku se 30 minut míchá za refluxu a nakonec se ochladí na teplotu 5 ’C, Pozvolným přikapáváním se přidá 310 mg dimethy1 sulfátu a dalších 30 minut se míchá za chlazení ledem. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se vyhřeje na teplotu místnosti, přičemž vzniká viskózní bílá hmota, která se přes noc míchá při tepLotč místnosti. Reakce se ukončí přidáním 5 ml nasycého roztoku chloridu amonného. Pak se odděl i fáze a vodná fáze se extrahuje dvakrát diethylether. Spojené organické fáze se nejprve promyjí nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného a potom pomocí Brine a vysuší se nad síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla na rotační odparce se získá bezbarvá pevná látka, která se rekrystaluje v pentanu při teplotě -22 “C. Dimethylether se získá ve formě bezbarvých jehliček.
Výtěžek: 204 mg (0,84 mmol, 72 % theorie)
T. t.: 98,5 °C (Lit: 99 - 100 °C)[39]
GC; Rt=3,08 min (OV-17, 160-10-260) ^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13):
δ = 7,15 (m, 6H, HAp), 7,00 (m, 4H, UAr), 4,31 (s, 2H, CH0CH3), 3,27 (s, 6H, CH3) ppm.
l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
S = 138,40 (CAr> quartJ, 128,06 (4xHCAr) , 127,06 (HCAr, para), 8?’98 (£H3), 57,47 (HC0CH3) ppm.
IR-spektrum (KBr-):
v = 3448 | (br m), 3082 (vw), 3062 (m), | 3030 (s) , | 2972 |
(s), 2927 | (vs), 2873 (s), 2822 (vs), | 2583 (vw) , | 2370 (vw), |
2179 (vw) | , 2073 (vw), 1969 (br m), 1883 (m), 1815 (m), 1760 | ||
(w), 1737 | (vw), 1721 (vw), 1703 (w), | 1686 (vw), | 1675 (vw), |
1656 (w), | 1638 (vw), 1603 (m), 1585 ( | w), 1561 ( | w), 1545 (w), |
1525 (vw) | , 1492 (s), 1452 (vs), 1349 | (s), 1308 | (m), 1275 |
(w), 1257 | (vw), 1215 (vs), 1181 (m), | 1154 (m), | 1114 (vs), |
1096 (vs) | , 1028 (m), 988 (s), 964 (s) | , 914 (m), | 838 (s), 768 |
(vs), 701 | (vs), 642 (m), 628 (s), 594 | (vs), 515 | (s) [cm-1]. |
MS (Cl, isobutan): M/z [%] = 212 (M+ + 1 - OMe, 16), 211 | (M+ - MeOH, 100), 165 |
(M+, Ph, 2), 121 (%M+, 15), 91 (Bn+, 3), 85 (M+ - 157, 8), (M+ - 161, 7), 79 (M+ - 163, 6), 71 (M+ - 171, 8).
Elementární analýza:
vypočteno: C = 79,31 H = 7,49 nalezeno: C = 79,12 H = 7,41
Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaji podle liteΓ 341 ratury L J.
B) Hydrochlorid glycinethylesteru (40.)
O
NH2 · HC1 M = 139.58 g/mol
Podle AAV 1 reaguje 1000 ml ethanolu se 130 g (1,732 mol) glycinu 39 a 247,3 g (2,08 mol) thionylchloridu. Po rekrystalizací z ethanolu se získá bezbarvá pevná látka ve formě jehliček, která se vysuší ve HV.
Výtěžek: 218,6 g (1,565 mmol, 90,4 % theorie)
GC: Rt: 1,93 min (OV-17, 60-10-260)
T. t.: 145 °C (Lít: 144 °C)[48Í 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDjOD) :
δ = 4,30 (q, J = 7,14, 2H, OCHj), 3,83 (s, 2H, H2CNH2), 1,32 (tr, J = 7,14, 3H, CH3) ppm.
4^C-NMR-spektrum (75 MHz, CD3OD):
δ = 167,53 (C=0), 63,46 (OCH2), 41,09 (H2CNH2), 14,39 (CH3) ppm.
analytická data souhlasí s údaji podle lite68
Všechna ratury ostatní [48]
C) N-formyl-glycinethylester (4á)
O h3c^o HY
M = 139.58 g/moi 0
Podle AAV 2 reaguje 218 g (1,553 mol) hydrochlorídu glycinethylesteru (40), 223 mg kyseliny toluensulfonové a 178 g triethylaminu v 1,34 1 ethyIformiátu. Po destilaci za tlaku 100 Pa se získá bezbarvá kapalina.
Výtěžek: 184,0 g (1,403 mmol, 90,3 % theoríe)
GC: Rx=6,95 min (CP-Sil 8, 60-10-300)
T.v.: 117 “C/l mbar (Lit: 119 - 120 °C/ 1 mbar)^49^ 'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13):
δ = 8,25, 8,04 (s, d, J = 11,81, 0,94 H, 0,06 H, HC=O),
4,22 (dq, J =7,14, 3,05, 2H, (0CH2), 4,07 (d, J = 5,50, 2H, H2CC=O), 1,29 (tr, J = 7,14, 3H, CH3) ppm.
l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
δ = 169,40 (0C=0), 161,43 (HC=O), 61,55 (OCH2), 39,90 (H2CNH2), 14,10 (CH3) ppm.
Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaj i podle liteΓ 49 1 ratury L J .
D) Ethylester kyseliny isokyanoctové (38)
NC
M = 113,12 g/mol
Podle AAV 3 reaguje 50 g (381 mmol) formylglycinethylesteru 41, 104 g (1,028 mol) diisopropylaminu a 70,1 g (457 mmol) fosforylchloridu ve 400 ml DCM. Po destilaci za tlaku 500 Pa se získá slabě nažloutlá kapalina.
Výtěžek: 34,16 g (302 mmol, 79,3 % theorie)
GC: Rt=l,93 min (OV-17, 50-10-260)
T.v.: 77 °C/5 mbar (Lit: 89 - 91 “C/20 mbar)[50] ^H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13):
δ = 4,29 (q, J = 7,14, 2H, 0¾) , 4,24 (d, J = 5,50, 2H, H2CC=O), 1,33 (tr, J =7,14, 3H, CH3) ppm. l^C-NMR-spektrum (75 MHz, CDC13):
δ = 163,75 (0C=0), 160,87 (NC) , 62,72 (OCH2), 43,58 (H2CNH2), 14,04 (CH3) ppm.
IR-spektrum (kapilární):
= v 2986 (s), 2943 (w) , 2426 (br vw), 2164 (vs, NC), 1759 (vs, C=0), 1469 (w) , 1447 (v), 1424 (m), 1396 (vw), 1375 (s), 1350 (s), 1277 (br m), 1213 (vs), 1098 (m), 1032 (vs), 994 (m), 937 (vw), 855 (m), 789 (br m) , 722 (vw) , 580 (m) , 559 (w) [cm-.
MS (Cl, isobutan):
M/z [%] = 171 (M+ + isobutan, 6), 170 (M+ + isobutan - 1, 58), 114 (M+ + 1, 100), 113 (M+, 1), 100 (M+ - 13, 2), 98 (M+ - CH3, 2), 87 (M+ - C2H5 +1, 1), 86 (M+ - C2H5 , 18), (M+ - 29, 2) .
*0*0 · ··*· ··* 0·ν 00 · »·· 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 000 0
0*0· 00 e 0000 ·* 00 000 0» 00
Všechna ostatní analytická data souhlasí s údaji podle literatury 150 ]
E) Ethylester kyseliny (E) - a (Z)-2-formylamino-3-nie thy 1okt-2-enové ((E,Z)- 34)
Podle AAV 4 reaguje 15 g (132 mmol) ethylesteru kyseliny isokyanoctové 38. 15,6 g (139 mmol) kalium-terc.butanolátu, 15,1 g (132 mmol) heptan-2-onu 37 a 8,35 g 139 mmol) ledové kyseliny octové.
Pomocí chromatografie s eluentem diethylether/pentan (4 : 1) se od sebe oddělí (E)- a (Z)- produkty.
Výtěžek: 11,52 g (50,7 mmol, 38,0 % theorie) (Z)-produkt
9,07 g (39,9 mmol, 30,2 % theorie) (E)-produkt 1,32 g (5,8 mmol, 4,4 % theorie) směsná frakce
F) Ethylester kyseliny (Z)-2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové ((Z)- 34)
O • · ** »·
GC: Rt = 12,96 min (CP-Sil 8, 80-10-300)
T. t.: 57 °C (bezbarvý, amorfní)
DC: = 0,32 (ether:pentan - 4:1)
R = 0,34 (DCM:ether - 4:1)
Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 65 : 35.
spektrum (400 MHz, CDC13) :
δ = 8,21, 7,95 (d, d, J = 1,38, 11,40, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,80, 6,69 (br s, br d, J = 11,40, 0,65, 0,35 Η, HN), 4,22 (dq, J = 1,10 (dq, J =1,10, 7,14, 2H, OCH2), 2,23 (dtr, J = 7,97, 38,73, 2H, C=CCH2), 2,20 (dd, J = 1,10, 21,7, 3H, C=CCH3), 1,45 (dquin, J = 1,25, 7,97, 2H, CCH2CH2), 1,30 (dquin, J = 4,12, 7,14, 4H, CH3CH2CH2), 1,30 (m, 3H,
OCH2CH3), 0,89 (tr, J =7,00, 3H, CH2CH3) ppm.
l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
S = 164,82, 164,36 (0C=0), 159,75 (HC=O), 152,72, 150,24 (C=CNH), 120,35, 119,49 (C=CCH3), 61,11, 60,89 (OCH2),
35,82, 35,78 (CH2), 31,80, 31,72 (CH2), 27,21, 26,67 (CH2), 22,45, 22,42 (CH2), 19,53, 19,17 (C=CCH3), 14,18 (0CH2CH3), 13,94, 13,90 (CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (KBr ):
= v | 3256 | (vs) , | 2990 (v), | 2953 | (w) , | 2923 | (m), 2872 (w), | 2852 |
(w) , | 2181 | ( br | vw), 1711 | (vs , | C=O) , | 1659 | (vs, OC=O), | |
1516 | (s) , | 146 5 | (s), 1381 | (s) , | 1310 | (vs) , | , 1296 (vw), 1269 | |
(m) , | 1241 | (s), | 1221 (s), | 1135 | (w) , | 1115 | (vw), 1032 (vs) | |
1095 | (s) , | 1039 | (m), 884 | (m) , | 804 ( | m), 727 (vw), 706 (vw | ), | |
590 | (w) , | 568 ( | vw) [cml] |
MS (El, 70 eV):
24), 181 (M+ 8), 156 (M+ HC0oEt, 13), 152
M/z [%] = 227 (M+, 19), 182 (M+ - EtOH + 1,
EtOH, 100), 170 (M+ - 57, 9), 166 (M+ - 61,
71, 5), 154 (M+ - HCO2Et +1, 6), 153 (M+ (M+ - HC02Et - 1, 13), 142 (M+ - 85, 15), 139 (M+ - HCO2Et CH3 +1, 8), 138 (M+ - HC02Et - CH3 , 65), 126 (M+ - HCO2Et CHO +2, 16), 125 (M+ - HCO2Et - CHO +1, 34), 124 (M+ HC02Et - CHO, 51), 114 (M+ - 113, 36), 111 (M+ - HCO2Et HNCHO + 1, 17), 110 (M+ - HCO2Et - HNCHO, 36), 109 (M+ HCO2Et - HNCHO - 1, 20), 108 (M+ - HCO2Et - HNCHO - 2, 10), 98 (M+ - 129, 6), 97 (M+ - 130, 9), 96 (M+ - 131, 12), 82 (M+ - 145, 10), 68 (M+ - 159, 48), 55 (M+ - 172, 12).
Elementární analýza:
vypočteno: C = 63,41 H = 9,31 N = 6,16 nalezeno: C = 63,51 H = 9,02 N = 6,15
G) Ethylester kyseliny (E)-2-formylamino-3-methylokt-2-enové ( (E(-34)
GC: Rt = 13,71 min (CP-Sil 8, 80-10-300) T. t.: 53 °C (bezbarvý, amorfní)
DC: R^ = 0,20 (ether:pentan - 4:1)
Rf = 0,26 (DCM:ether - 4:1)
Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 65 : 35.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13): S = 8,16, 7,96 (dd, J = 1,64, 11,68, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,92, 6,83 (br s, br d.
··· · • · · · « « • 4 f ···
J = 11,68, 0,65, 0,35 Η, HN) , 4,23 (dq, J = 0,82, 7,14, 2H, 0CH2), 2,56 (dtr, J= 7,96, 18,13, 2H, C=CCH2), 1,90 (dd,
J = 0,55, 39,55, 3H, C=CCH3), 1,51 (m, 2H, CCH2CH2), 1,32 (dquin, J = 2,48, 7,14, 4H, CH3CH2CH2), 1,32 (m, 3H,
OCH2CH3) , 0,90 (dtr, J = 3,57, 7,14, 3H, CH2CH3) ppm. l^c-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
= 164,75, 164,14 (OC=O), 158,96 (HC=O), 151,38, 150,12 (C=CNH), 120,74, 119,48 (C=CCH3), 61,10, 60,90 (OCH2), 35,59 (CH2) , 31,90 (CH2) , 28,09, 28,04 (CH2), 22,48 (CH2), 20,89 (C=CCH3), 14,17 (OCH2CH3), 13,99 (CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (KBr ):
V - | 3276 | (vs) , | 2985 | (v), 2962 | (w) , | 2928 (m), | 2859 (m), | 2852 |
(v) . | 1717 | (vs, | C=O) | , 1681 (s, | OC=O) | , 1658 (vs | , OC=O), | 1508 |
(s) , | 1461 | (s) , | 1395 | (s), 1368 | (vv) , | 1301 (vs) | , 1270 (w | ) , |
1238 | (m) , | 1214 | (s) , | 1185 (m), | 1127 | (m), 1095 | (s), 1046 | (ra) , |
1027 | (w) , | 932 | (m) , | 886 (s), 793 (m) | , 725 (br | s), 645 ( | m) , |
607 (m), 463 (w) [cm-1].
MS (El, 70 eV):
M/z [%] = 227 (M+, 19), 182 (M+ - EtOH +1, 20), 181 (M+ EtOH, 100), 170 (M+ - 57, 8), 166 (M+ - 61, 8), 156 (M+ 71, 7), 154 (M+ - HCO2Et +1, 6), 153 (M+ - HCO2Et, 14), 152 (M+ - HCO2Et - 1, 12), 142 (M+ - 85, 151), 139 (M+ - HC02Et CH3 +1, 8), 138 (M+ - HCO2Et - CH3, 58), 126 (M+ - HC02Et CHO +2, 13), 125 (M+ - HC02Et - CHO +1, 32), 124 (M+ HC02Et - CHO, 46), 114 (M+ - 113, 31), 111 (M+ - HCO2Et HNCHO + 1, 16), 110 (M+ - HCO2Et - HNCHO, 34), 109 (M+ HCO2Et - HNCHO - 1, 18), 108 (M+ - HC02Et - HNCHO - 2, 9), (M+ - 129, 5), 97 (M+ - 130, 7), 96 (M+ - 131, 11), 93 (M+ - 134, 7), 82 (M+ - 145, 9), 69 (M+ - 158, 6), 68 (M+ 159, 43), 55 (M+ - 172, 10).
• V · ·*♦ • « » · « ·· » · *
Elementární analýza: vypočteno: C = 63,41 nalezeno: C = 63,23
H) Ethylester kyseliny 3-benzylsulf any1-2-formylamino-3 -methyloktanové (32)
H = 9,31 H = 9,38
N = 6,16 N = 6,10
Výtěžek: 1,51 g (43 mmol, 98 % theoríe)
DC: Rf = 0,51 (DCM:ether - 6:1)
Podle AAV 5 reaguje 0,28 ml (0,44 mmol) n-butyllithia,
5,5 g (44 mmol) benzylmerkaptanu 35 a 1 g (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny (E)- a (Z)-2-formylamino-3-methyl-okt-2enové 34 ve 40 ml absolutního THF (-78 °C až RT). Získaný bezbarvý olej se vyčistí sloupcovou chromatografií pomocí DCM/ether (6 : 1), přičemž se získá bezbarvý, viskozní olej.
Vzniklé diastereomery se mohou od sebe oddělit preparativní HPLC nebo krystalizací ve směsi pentan/ethanol (10 : 1).
J) Threo-diastereomer ((threo)-32):
t··· • »* ·
T. t,: 75 °C de: >96 % (13C-NMR)
HPLC ’ 19,38 min (ether:pentan = 85:15) prep
Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 91 : 9.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13):
δ = 8,22, 7,98 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,21 7,32 (kB, 5H, CHar), 6,52, 6,38 (dm, J = 8,66, 0,91, 0,09 H, HN), 4,74 (d, J = 8,66, 1H, CHNH), 4,24 (ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2H, OCH2), 3,71 (s, 2H, SCH2), 1,59 (m, 3H, SCCH3), 1,45 (dquin, 1,25, 7,97, 2H, CCH2CH2), 1,20 - 1,45 (kB, 11H, CH3CH2CH2CH2CH2 + OCH2CH3), 0,89 (dtr, J = 3,3, 7,00, 3H, CH2CH3) ppm.
l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
= 170,37 (0C=0), 160,90 (HC=O), 137,31 (CAr qUartJ’ 129,31 (HCAr), 128,81 (HCAr), 127,41 (HCAr para), 61,94 (0CH2), 57,00 (CHNH), 52,30 (CS) , 38,59 (CH2), 33,31 (CH2) , 32,42 (CH2), 24,00 (CH2), 22,92 (CH2), 22,51 (SCCH3), 14,54 (OCH2CH3), 14,42 (CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (KBr):
= v 3448 (m) , 3184 (br vs) , 3031 (m), 2975 (m) , 2929 (s) , 2899 (w), 2862 (m), 1954 (w), 1734 (vs, C=O), 1684 (vs, OC=O) , 1601 (v), 1561 (s), 1495 (m), 1468 (s), 1455 (m),
1296 (s) , (vw) (m) , (vw), 1441 (v), 1381 (vs), 1330 (s), 1294 (m), 1195 (vs), 1158 (w), 1126 (s), 1096 (s), 1070
1028 (w) , 1008 (s) , 958 (m) , 919 (v), 854 (s) 783 (s) , 715 (vs), 626 (vw), 626 (m), 567 (vw)
1248 (w), 1043 , 833 , 483 (s)
MS (El, 70 eV):
M/z | [%] = | 351 (M+, 1), | 324 (M+ - C2H5, 1), | 306 (M+ | - C2H5OH |
- 1, | 1), | 278 (M+ - 73, | 1), 250 (M+ - HC02Et | - HCO, | 1), 223 |
(M+ | - 128 | , 5), 222 (M+ | - 129, 16), 221 (M+ | - EtO2CCHNHCHO, | |
100) | , 184 | (M+ - 167, 6) | , 91 (M+ - 260, 71). |
Elementární vypočteno: nalezeno:
analýza:
C = 64,92 C = 64,88
H = 8,32 H = 8,40
N = 3,98 N = 3,92
K) Erythro-diastereomer ((erythro)- 32):
Čirá olej ovitá kapalina de: 82 % (13C-NMR)
HPLC : 20,61 min (ethe r: pentan = 85:15) prep
Poměr rotamerů okolo vazby N-CH0 je 85 : 15.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^):
S = 8,22, 7,97 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,20 7,34 (kB, 5H, CHar), 6,61, 6,43 (br dm, J = 9,34, 0,91, 0,09 • o
Η, HN) , 4,74 (d, J = 9,34, IH, CHNH), 4,24 (ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2H, OCH2), 3,77 (d, J = 11,53, IH, SCHH), 3,69 (d, J = 11,53, IH, SCHH), 1,70 (m, 2H, CH2) , 1,52 (m, 2H, CH2), 1,17 - 1,40 (kB, 10H, CH3C + 2 x CH2 + OCH2CH3), 0,90 (tr, J = 7,14, 3H, CH2CH3) ppm.
l^C-NMR-spektrum (100 MHz, CDC13):
S = 169,87 (OC=O), 160,49 (HC=O), 137,05 (CAr quart,), 128,91 (HCAr), 128,40 (HCAr), 126,99 (HCAr, para)- 61,52 (OCH2), 56,81 (CHNH), 51,91 (CS) , 37,51 (CH2), 32,83 (CH2), 32,13 (CH2), 23,65 (CH2), 23,19 (CH2), 22,55 (SCCH3), 14,11 (OCH2CH3), 14,03 (CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (kapilár):
= y 3303 (br vs), 3085 (vw), 3062 (w), 3029 (m), 2956 (vw), 2935 (vw), 2870 (w), 2748 (w), 1949 (br w) , 1880 (br w) , 1739 (vs, C=O), 1681 (vs, OC=O), 1603 (m), 1585 (vw), 1496 (br vs), 1455 (vs) , 1381 (br vs), 1333 (s) , 1197 (br vs), 1128 (w), 1095 (m), 1070 (s), 1030 (vs), 971 (br w) , 918 (m), 859 (s), 805 (vw), 778 (ra), 714 (vs), 699 (vw), 621 (w) , 569 (w) , 484 (s) [cm'1].
MS (El, 70 eV):
M/z [%] = 351 (M+, 1), 324 (M+ - C2H5, 1), 306 (M+ - C2H5OH
- 1, 1), 278 (M+ - 73, | 1), 250 (M+ | - HCO2Et - | HCO, 1), 223 |
(M+ - 128, 6), 222 (M+ | - 129, 17), | 221 (M+ - | EtO2CCHNHCHO, |
100), 184 (M+ - 167, 6) | , 91 (M+ - | 260, 70). | |
Elementární analýza: | |||
vypočteno: C = 64,92 | H = 8,32 | N = 3,98 | |
nalezeno: C = 64,50 | H = 8,12 | N = 4,24 |
• · · ·
* «
L) Ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyl-oktanové (33)
Podle AAV 5 reaguje 0,28 ml (0,44 mmol) n-butyllithia, 2,73 g (44 mmol) ethylmerkaptanu 36 a 1 g (4,4 mmol) ethylesteru kyseliny (E)-2-formylamino-3-methyl-okt-2-enové (E)-34 ve 40 ml absolutního THF (-78 °C až RT), Získaný bezbarvý olej se vyčistí sloupcovou chromatografíi pomocí DCM/ether (6 : 1). Produkt se získá jako bezbarvý, viskozní olej ,
Výtěžek : 1,05 g (36,3 mmol, 82 % teorie) de ; 14 % (podle 2Η- a 13C-NMR)
DC : Rf = 0,49 (DCM ; ether =4:1)
Poměr rotamerů okolo vazby N-CHO je 91 ^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^):
S = 8,26 (s, 0,91 H, HC=0), 8,02 (d, J = 11,82 + d, J = 11,81, 0,09 H, HC=0), 6,79 (d, J = 9,34 + d, J = 8,71, 0,91 Η, HN) , 6,55 (m, 0,09 Η, HN) , 4,77 (d, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,64 (d, 1 = 8,71, 0,43 H, CHNH), 4,22 (m, 2H,
OCH2), 2,50 (m, 2H, SCH2), 1,43 - 1,73 (kB, 4H, 2 x CH2), 1,20 - 1,37 (kB, 10H), 1,18 (tr, J = 7,42 + tr, J = 7,00, 3H, SCH2CH3), 0,90 (dtr, J = 4,71, 7,14, 3H, CH2CH3) ppm.
« · · a · a · · · a · · · · · · · • a · a a « ·· · « · · » · · · · · · · ««···· · · · · * f ··*···*·«·· l^c-NMR-spektrum (100 MHz, CDCl^):
δ = 170,36, 170,25 (0C=0), 160,98, 160,93 (HC=O), 61,74, 61,70 (OCH2), 57,15, 57,02 (CHNH), 51,19 (SCquarX ), 38,66, 37,86 (CH2), 32,51, 32,42 (CH2), 23,94 (CH2), 23,45, 22,50 (SCCH3), 22,90, 22,85 (CH2), 22,17, 22,11 (CH2), 14,44,
14,41 (OCH2CH3), 14,38, 14,36 (SCH2CH3), 14,27, 14,25 CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (kapilární):
v = 3310 (br s) , 2959 (s), 2933 (vs), 2871 (s) , 2929 (s) , 2746 (br w), 1739 (vs, C=O), 1670 (vs, OC=O), 1513 (br s), 1460 (m) , 1468 (m) , 1381 (s), 1333 (m), 1298 (vv), 1262 (w) , 1196 (vs), 1164 (vw), 1127 (m), 1096 (m), 1070 (w), 1030 (s) , 978 (w), 860 (m), 833 (m), 727 (br m) [cm-1].
MS (El, 70 eV):
M/z [%] = 289 (M+, 1), 260 (M+ - C2Hg, 1), 244 (M+ - C2H5OH - 1, 1), 228 (M+ - SC2H5, 1), 188 (M+ - HC02Et-HC0, 1), 161 (M+ - 128, 5), 160 (M+ - 129, 11), 159 (M+ - EtO2CCHNHCHO, 100), 97 (M+ - 192, 11), 89 (M+ - 200, 11), 75 (M+ - 214,
5), 55 (M+ - 214, 14),
Elementární analýza:
vypočteno: C = 58,10 H = 9,40 N = 4,84 nalezeno: C = 57,97 H = 9,74 N = 5,13
Krystalizací ve směsi pentan/ethanol bylo možné po 30 dnech získat krystaly threo-diastereomeru (threo)-33 o vysoké čistotě.
M)
Threo-diastereomer (threo)-33 • · ·
de ·. 86 % (podle 43C-NMR)
T.t. : 45,5 “C (bezbarvý, krystalický) 4H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj):
δ = 8,26, 8,01 (br s, dd, J = 11,81 H, 0,91, 0,09 H, HC=0), 6,61, 6,40 (dm, J = 9,06, 0,91, 0,09 H, HN), 4,77 (d, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,22 (ddq, J = 7,14, 10,72, 17,79, 2H, OCH2), 2,50 (ddq, J = 7,42, 10,72, 27,36, 2H, SCH2), 1,42 1,76 (kB, 4H, 2 x CH2), 1,24 - 1,38 (kB, 10H), 1,18 (dtr,
J = 3,3, 7,42, 3H, SCH2CH3), 0,90 (tr, J = 7,14, 3H, CH2CH3) ppm.
43C-NMR-spektrum (75 MHz, CDC13):
δ = 170,13 (OC=O), 160,71 (HC-O), 61,50 (OCH2), 56,85 (CHNH), 50,97 (SCquart ), 37,64 (CH2), 32,22 (CH2), 23,66 (CH2), 23,47 (SCCH3), 22,60 (CH2), 21,81 (CH2), 14,09 (0CH2CH3), 14,07 (SCH2CH3), 13,93 (CH2CH3) ppm.
IR-spektrum (KBr):
= y 3455 (m), 3289 (br s), 3036 (w), 2981 (s) , 2933 (vs) ,
2860 | (vs), 2829 (s), | 2755 | (br , | m) , | 2398 (vv), | 2344 | (vw) , |
2236 | (vw), 2062 (w), | 1737 | (vs , | C=0) | , 1662 (vs | , OC= | 0) , 1535 |
(s), | 1450 (m), 1385 ( | s) , | 1373 | (s) , | 1334 (vs) , | 1267 | (m), 1201 |
(vs) | , 1154 (m), 1132 | (s) , | 1118 | (v) , | 1065 (m) , | 1050 | (w), 1028 |
(s) , | 1016 (m), 978 (m | ), 959 (vw), 929 (w), 896 (m) | , 881 (m), | ||||
839 | (w), 806 (m), 791 | (m) | , 724 | (s) , | 660 (m) , | 565 ( | m) [cm4 ] . |
• · *
MS (Cl, isobutan):
M/z [%] = 346 (M+ + isobutan, 1, 2), 292 (M+ +3, 6), 291 (M+ + 2, 17), 290 (M+, 1, 100), 245 (M+ - C2HgOH, 1), 228 (M+ - SC2H5, 6), 159 (M+ - EtC^CCHNHCHO, 8).
Elementární analýza:
vypočteno: C = 58,10 H = 9,40 N = 4,84 nalezeno: C = 58,05 H = 9,73 N = 4,76
Diastereomer (ervthro)-33 bylo možné dosud získat krystalizací (tbreo)-33 pouze s hodnotou de 50 %, nebyla provedena samostatná analytika.
Seznam zkratek
AAV | Obecný pracovní předpis |
abs . | absolutní |
ekv. | ekvivalent |
AcCl | chlorid kyseliny octové |
Ar | aromát |
vyp. | vypočteno |
Bn | benzyl |
Br ine | nasycený roztok NaCl |
BuLi | buty11i thium |
DC | chromatografie v tenké |
DIPA | d íisopropylamin |
DCM | dichlormethan |
de | přebytek diastereomeru |
DMSO | d ímethylsulfoxid |
dr | poměr diastereomerů |
ee | přebytek enanciomeru |
Et | ethyl |
et al. | a spol. |
• ·
GC gef . ges. HPLC IR konz . Lit.
Me min
MS
NMR quart.
Pr
R
RT
Sdp.
Smp .
TBS
Tf
THF
TMS
TsOH
V plynová chromatografie nalezeno nasycený vysokotlaká kapalinová chromatografie infračervený koncentrovaný li teratura methyl minuta
Hmotová spektroskopie
Nukleární magnetická resonance kvarterní propyl organický zbytek teplota místnosti teplota varu teplota tání terč.-butyldimethylsilyl Triflat tetrahydrofuran trimethylsilyl kyselina toluensulfonová obj em
Seznam literatury E11 D. Enders, R. W. Hofrmann, Ch. i. u. Z. 1985, 19,177.
L. Pasíeur, Ann. Chím. 1848, 24,442.
ίη J. A. Le Bel, Bull Soc. Chim. Fr. 1874, 22, 337.
[1s J. H. van't Hoff, Bull. Soc. Chim. Fr. 1875, 23, 295.
111 T. Laue, A. Plagens, Namen- und Schlagwort-Reaktionen der Qrganischen Chemie, B. G. Teubner Verlag Stuttgart 1998,
R. Brúckner, Reakiionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1996.
[11 E. E. Bergmann, D. Ginsburg, R. Rappo, Org. React. 1959, 10, 179, E1) T. Hudlicky, J. D. Price, Chem. Rez 1989, 89,1467.
111 H. Scherer, Dissertation, RWTH Aachen, 1991,
S. G. Pyne, P. Bloem, S. L. Chapman, C. E. Dixon, R. Griffith, J. Org. Chem 1990, 55,1086.
111 E. S, Gubnitskaya, L. P. Peresypkina, L. 1. Samarai, Russ. Chem. Rev. 1990,
1.
2.
3,
d.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20. 21.
59, 807.
115 T. Otten, Dissertation, RWTH Aachen, 2000.
[1] D. Enders, H. Wahl, W. Bettray, Angew. Chem. 1995, 107, 527.
ίη V. S. Martin, Μ. T, Ramirez, M. S. Soíer, Tetrahedron Letí. 1990, 31, 763.
[1] W. Amberg, D. Seebach, Chem. Ber. 1990, 123, 2250.
111 D, Enders, K, Heider, G, Raabe, Angew. Chem. 1993, 105, 592.
[1i A. Kamimura, H. Sasatani, T. Hashimoto, T. Kawai, K. Hoři, N. Ono, J. Org. Chem. 1990, 55, 3437.
[1] W. D. Rudorf, R. Schwarz, Wiss. Z.-Martin-Luther Univ. Halle-Wittenberg, Math. Naturwiss. Reihe 1989, 38, 25.
[1i K. Tomioka, A. Muraoka, M. Kanai, J. Org. Chem. 1995, 60, 6188.
[11 T. Naito, O. Miyata, T. Shinada, I. Ninomiya, Tetrahedron 1997, 53, 2421. f1! a) D, A. Evans. D. M. Ennis, D, J. Mathre, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.
b) D. A, Evans, K. T. Chapman, J. Bisaha, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,
1238.
r;
A. A. Schispcnik, -. Ξ. Zleniv, J. Cm. T. Mukaivans. K. Suzuki, I. Ikecawa.
Chem. 1S64, 39.1510.
£uil. Chem. Soc. Jer. 1S32
* ♦ * ‘ 24.t1] CD Rompp Chemie Lexikon - Version 1.0, Stutigart/New York; Georg Thieme Veriag 1995.
25Á1 A. Kumar, R. V. Salunkhe, R. A. Rané, S. Y. Dike, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 485.
26. cn H. Wynberg, H. Hiemstra, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 417.
27. [1] T. Mukaiyama, T. Izawa, K. Saigo, H. Takei, Chem. Letí. 1973, 355.
28. [1] D. A. Evans, M. C. Willis, J. N. Johnston, Org. Letí. 1999, 1, 865.
29. ίη S. Kanemasa, Y. Oderaotoshi, E. Wada, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8675.
30. ιη B. L. Feringa, E. Keller, N, Veidman, A. L. Speck, Tetrahedron Asymmetry
1997, 8, 3403.
.(1] M. Shibasaki, T. Arai, H. Sasai, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4043.
32.111 K. Tomioka, Syníhesis 1990, 541.
33. t1] K. Tomioka, K. Nishimura, M. Ono, Y. Nagaoka, J. Am. Chem. Soc. 1997,
119, 12974.
34. K. Tomioka, M. Shindo, K. Koga, J. Org. Chem. 1998, 63, 9351.
35. [η C. H. Wong, W. K. C. Park, M. Auer, H. Jasche J. Am. Chem. Soc. 1996,
118, 10150.
36.I1] I. Ugi, R. Obrecht, R. Herrmann, Synthesis 1985, 400.
37. í11 1. Ugi, U. Fetzer, U. Ehofzer, H. Knupper, K. Offermann, Angew. Chem. 1965, Í1.492.
38. Π1 I. Maeda, K. Togo, R. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44,1407.
39. í1] U. Scholikopf, R. Meyer, LiebigsAnn. Chem. 1981, 1469.
40. [η U. Schfiiikopf, R. Meyer, LiebigsAnn. Chem. 1977, 1174.
41.111 U. Scholikopf, F. Gerhart, R. Schrfider, Angew. Chem. 1969, 81, 701.
42.U. Scholikopf, F. Gerhart, R. Schróder, D. Hoppe, LiebigsAnn. Chem. 1972, 766, 1174.
43.111 R. K. Olsen, A. Srinivasan, K. D. Richards, Tetrahedron Letí. 1976, 12, 891.
44. f1] T. Nato, O. Míyata, T. Shinada, I. Ninomiya. T, Dáte, K. Okamura, S. Inagaki, J. Org. Chem. 1991, 55, 6555.
45. [1) D. N. Reinhoudt, V. van Axel Casíelli, A. Daila Cort, L. Mandolini, L. Schiaffino, Chem. Eur. J. 2000, 6, 1193.
46. ιη D. Enders, Β. B. Lchray, Angew. Chem. 1987, S9, 360.
-7·:η D. Enders, 8. B. Lchray, Angew. Chem. 1988, ICO, 5S<
48.111 Beiistein 4, /, 342,
49. N r. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 644.
50. ” I. Maeda. K. Togo, R. Yoshida. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44.1407
Claims (17)
1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 31 kde
Rl, R2 a R3 se nezávisle na sobě vyberou z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; a * označuje stereoselektivní centrum,
R4 se vybere z alkylu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, rozvětveného nebo nerozvětvenébo, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasyceného nebo nenasyceného, jednou nebo násobně substituovaného nebo nesubstituovaného; nebo arylu, cykloalkylu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylu, vázaného přes nasycený nebo nenasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vždy nesubstituovaný ·· ··«» nebo jednou nebo násobně substituovaný;
při kterém sloučenina obecného vzorce 30 reaguje za podmínek Michaelovy adice se sloučeninou obecného vzorce R4SH podie následujícího reakčního schématu :
30 Reakce I přičemž sloučeniny vzorce R4SH se použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na lithiumthioláty a/nebo chirální katalyzátory, vybrané z : pomocných chirálních reagencií, obzvláště dietheru (S,S)- 1,2-dímethoxy-1,2-diřenylethanu; použijí se Lewisovy kyseliny a/nebo Bronstedovy báze nebo jejich kombinace a případně se následně hydrolyzuji bázemi, obzvláště hydroxidem sodným a případně se čistí, s výhodou sloupcovou chromatografii.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce R4SH použijí jako lithiumthioláty nebo při reakci nebo před reakcí I reagují na 1ithiumthiláty.
3.
Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se před reakcí I k reakci sloučenin vzorce R4SH na lithiumthioláty použije butyllithium (BuLi), s výhodou v ekvivalentním poměru BuLi : R^SH mezi 1 : 5 a 1 : 20, obzvláště 1 : 10 a reaguje s R4SH a/nebo se reakce provádí při teplotách £ 0 °C a/nebo v organickém rozpouštědle, obzvláště toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že při začátku reakce I činí je reakční teplota s 0 °C, s výhodou leží mezi
-70 0C a -80 °C, obzvláště při -78 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu místnosti nebo při začátku reakce I činí je reakční teplota =£ 0 °C, s výhodou leží mezi -30 °C a -20 °C, obzvláště při -25 °C a v průběhu reakce I se teplota uvede na teplotu mezi -20 °C a -10 °C, obzvláště na -15 °C.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce I provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v toluenu, etheru, THF nebo DCM, obzvláště v THF, případně v nepolárním rozpouštědle, obzvláště v DCM nebo v toluenu.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se že se diastereomery po reakci I oddělí, s výhodou preparativní HPLC nebo krystalizaci, obzvláště za použití rozpouštědla pentan/ethanol (10 : 1) a za chlazení.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se dělení enanciomerů provádí před dělením diastereomerů.
8.
Způsob podle některého z nároků 1 až 7, «
vyznačující se tím, že R1 znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný a R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, s výhodou znamená
R^ znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terč.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště τ 9
R znamená methyl a R n-butyl.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, a
vyznačující se tím, že R se vybere z alkylů s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; s výhodou methyl nebo ethyl.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou, s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo i, substituovaný; nebo přes nasycený CH3- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou, s výhodou 0CH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I, substituovaný;
• 4 · · • 4 4 4
4 4 4 4 4 » 4 4 4 4
44 44 s výhodou se
R4 se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH·^,
CHj, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný, obzvláště se
R4 vybere ze skupin methyl, ethyl nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CFg, F, Cl, Br nebo I) substituovaných.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se thiolát použije stechiometricky, použije se TMSC1 a/nebo se potom použije chiráíní donátor protonů R+-H, nebo že se sloučenina 30 před reakcí I modifikuje stericky náročnou (velkou) skupinou, s výhodou TBDMS,
12, Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 31 je ethylester kyseliny 3-ethylsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové nebo ethylester kyseliny
3-benzyIsulfanyl-2-formylamino-3-methyloktanové, sloučenina obecného vzorce 30 je ethylester kyseliny 2-formylamino3-methylokt-2-enové a R^SH je ethyImerkaptan nebo benzylmerkaptan.
13.
Sloučenina obecného vzorce 31 • · • · · ♦ · « kde
19 9
R , R a se nezávisle na sobě vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných;
* označuje stereoselektivní centrum, a
R4 se vybere z alkylů s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobné substituovaných nebo nesubstituovaných; cykloalkylů se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, nesubstituovaných nebo jednou nebo násobně substituovaných; aryl- nebo heteroaryl, vždy nesubstituovaný nebo jednou násobně substituovaný; nebo přes nasycený alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázaný aryl, cykloalkyl se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroaryl, vždy nesubstituovaný nebo jednou nebo násobně substituovaný;
ve formě jejich racemátů, enanciomerů, diastereomerů, obzvláště směsí jejich enanciomerů nebo diastereomerů nebo jednotlivých enanciomerů nebo diastereomerů; nebo ve formě jejich fyziologicky snášenlivých kyselých • Φ « · ♦ · φφ ··** v · · · · · Φ · « · φ · · φφ · · φ • · · · φ · · · · φ · φ Φ · V · Φ · · · φ · «« ·» · · · · φ ·· φ φ *· φφφφ a bazických solí případně solí s kationy případně bázemi nebo s aniony případně kyselinami nebo ve formě ' volných kyselin nebo bází.
14. Sloučenina podle nároku 13, vyznačující se tím, že FÚ znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný a
R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy,, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, s výhodou r! znamená alkyl s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště methyl nebo ethyl a
R znamená alkyl se 2 až 9 uhlíkovými atomy, s výhodou alkyl se 2 až 7 uhlíkovými atomy, nasycený nebo nenasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený, jednou nebo násobně substituovaný nebo nesubstituovaný, obzvláště ethyl, propyl, n-propyi, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl, hexyl nebo heptyl, obzvláště Ί 9
R znamená methyl a R n-butyl.
15. Sloučenina podle některého z nároků 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se R vybere z alkylů r s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo ne rozvětvených, jednou nebo násobně subs* tituovaných nebo nesubstituovaných, s výhodou methyl nebo ethyl.
16. Sloučenina podle některého z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že se R se vybere z al• · · ·· · *··· • 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 * 9 9 999 9 9 · ···*«· · · · ft «
9-, ····*·««··· «· 99 99 999 99 99 ·· ···· kýlů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených nebo nenasycených, rozvětvených nebo nerozvětvených, jednou nebo násobně substituovaných nebo nesubstituovaných; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH^, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaných; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CHj, OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaných ;
s výhodou se R4 se vybere z alkylů s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycených, nerozvětvených a nesubstituovaných, obzvláště methyl, ethyl, propyl, n-propyl, i-propyl, butyl, n-butyl, i-butyl, terc.-butyl, pentyl nebo hexyl; fenyl nebo thiofenyl, nesubstituovaný nebo jednou (s výhodou OCH^, CH3 , OH, SH, CF^, F, Cl, Br nebo I) substituovaný; nebo přes nasycený CH^- vázaný fenyl, nesubstituovaný nebo jednoduše (s výhodou OCH3, CH3, OH, SH, CF3, F, Cl, Br nebo I) substituovaný.
obzvláště se R4 vybere ze skupin methyl, ethyl, nebo benzyl, nesubstituovaných nebo jednou (s výhodou OCH3, CH3, OH, SH, CFj, F, Cl, Br nebo I) substituovaných ,
17. Sloučenina podle některého z nároků 13 až 16, vyznačující se tím, že se sloučenina vybere z ethylesterů kyseliny 3-ethylsulfany1-2-formylamino-3 methyloktanové nebo ethylesterů kyseliny 3-benzylsulfanyl2-formylamino-3-methyloktanové.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10045832A DE10045832A1 (de) | 2000-09-14 | 2000-09-14 | Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003733A3 true CZ2003733A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=7656434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003733A CZ2003733A3 (cs) | 2000-09-14 | 2001-09-14 | Způsob výroby chirálních sloučenin |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030236429A1 (cs) |
EP (1) | EP1317427B1 (cs) |
JP (1) | JP2004509102A (cs) |
KR (1) | KR20030039371A (cs) |
CN (1) | CN1474808A (cs) |
AT (1) | ATE284867T1 (cs) |
AU (1) | AU2002212241A1 (cs) |
BR (1) | BR0113944A (cs) |
CA (1) | CA2422024A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2003733A3 (cs) |
DE (2) | DE10045832A1 (cs) |
EC (1) | ECSP034515A (cs) |
ES (1) | ES2234908T3 (cs) |
HK (1) | HK1052923B (cs) |
HU (1) | HUP0302903A3 (cs) |
IL (1) | IL154915A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03002253A (cs) |
NO (1) | NO20031137L (cs) |
NZ (1) | NZ524973A (cs) |
PL (1) | PL363012A1 (cs) |
PT (1) | PT1317427E (cs) |
RU (1) | RU2003109607A (cs) |
SK (1) | SK2792003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002022569A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200302824B (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101643383B (zh) * | 2008-12-19 | 2012-05-23 | 烟台金正精细化工有限公司 | 一种1,1-二苯基乙烷绝缘油的制备方法 |
JP2012136466A (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-19 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 2−オキソ−4−メチルチオブタン酸又はその塩の製造方法 |
CN105294519B (zh) * | 2015-11-20 | 2017-03-29 | 哈尔滨工业大学(威海) | 一种海洋天然产物apratoxin E的moCys片段的合成方法 |
CN111423332B (zh) * | 2020-05-25 | 2023-02-10 | 上海科技大学 | 一种拆分手性化合物的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2217706A (en) * | 1988-07-07 | 1989-11-01 | W A Gibbons | alpha -Amino-alkanoic acid derivatives and process for their preparation with anti-inflammatory, analgesic, sedative, hypnotic, anxiolytic, spasmolytic, anaesthetic, muscle relaxant and cardiovascular activity |
-
2000
- 2000-09-14 DE DE10045832A patent/DE10045832A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-14 RU RU2003109607/04A patent/RU2003109607A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 ES ES01980386T patent/ES2234908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-14 CN CNA018187021A patent/CN1474808A/zh active Pending
- 2001-09-14 MX MXPA03002253A patent/MXPA03002253A/es unknown
- 2001-09-14 WO PCT/EP2001/010626 patent/WO2002022569A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-14 DE DE50104847T patent/DE50104847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 IL IL15491501A patent/IL154915A0/xx unknown
- 2001-09-14 SK SK279-2003A patent/SK2792003A3/sk unknown
- 2001-09-14 CZ CZ2003733A patent/CZ2003733A3/cs unknown
- 2001-09-14 EP EP01980386A patent/EP1317427B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-14 CA CA002422024A patent/CA2422024A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-14 NZ NZ524973A patent/NZ524973A/en unknown
- 2001-09-14 KR KR10-2003-7003777A patent/KR20030039371A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 HU HU0302903A patent/HUP0302903A3/hu unknown
- 2001-09-14 PT PT01980386T patent/PT1317427E/pt unknown
- 2001-09-14 PL PL01363012A patent/PL363012A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 AT AT01980386T patent/ATE284867T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 BR BR0113944-4A patent/BR0113944A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-14 AU AU2002212241A patent/AU2002212241A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-14 JP JP2002526822A patent/JP2004509102A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-12 NO NO20031137A patent/NO20031137L/no unknown
- 2003-03-14 EC EC2003004515A patent/ECSP034515A/es unknown
- 2003-03-14 US US10/387,870 patent/US20030236429A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-10 ZA ZA200302824A patent/ZA200302824B/en unknown
- 2003-07-16 HK HK03105139.8A patent/HK1052923B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004509102A (ja) | 2004-03-25 |
ECSP034515A (es) | 2003-04-25 |
PL363012A1 (en) | 2004-11-15 |
WO2002022569A1 (de) | 2002-03-21 |
KR20030039371A (ko) | 2003-05-17 |
AU2002212241A1 (en) | 2002-03-26 |
DE10045832A1 (de) | 2002-05-29 |
RU2003109607A (ru) | 2004-10-20 |
NO20031137D0 (no) | 2003-03-12 |
DE50104847D1 (de) | 2005-01-20 |
MXPA03002253A (es) | 2003-06-24 |
PT1317427E (pt) | 2005-04-29 |
NO20031137L (no) | 2003-05-05 |
CA2422024A1 (en) | 2003-03-12 |
US20030236429A1 (en) | 2003-12-25 |
WO2002022569A8 (de) | 2002-06-13 |
ZA200302824B (en) | 2004-05-11 |
HK1052923A1 (en) | 2003-10-03 |
HUP0302903A3 (en) | 2007-05-02 |
IL154915A0 (en) | 2003-10-31 |
EP1317427B1 (de) | 2004-12-15 |
BR0113944A (pt) | 2004-06-22 |
ATE284867T1 (de) | 2005-01-15 |
SK2792003A3 (en) | 2003-10-07 |
HUP0302903A2 (hu) | 2003-12-29 |
ES2234908T3 (es) | 2005-07-01 |
CN1474808A (zh) | 2004-02-11 |
NZ524973A (en) | 2005-08-26 |
EP1317427A1 (de) | 2003-06-11 |
HK1052923B (zh) | 2005-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020504707A (ja) | Magl阻害剤 | |
UA106994C2 (uk) | Похідні (тіо)морфоліну як модулятори s1p | |
BR112019023582A2 (pt) | Método de preparar (3r,4s)-3-acetamido-4-alil-n-(terc-butil)pirrolidina-3-carboxamida | |
JP2014234376A (ja) | トリフルオロメタンスルホニル基を含む超原子価ヨウ素イリドを用いるトリフルオロメチルチオ化法 | |
JP6504530B2 (ja) | 光学活性な2−(2−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン酸の製造法 | |
CZ2003733A3 (cs) | Způsob výroby chirálních sloučenin | |
CA2986954A1 (en) | Separation of enantiomers of 3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one | |
ES2240297T3 (es) | Fosfinito-oxazolinas y complejos metalicos. | |
US20160039827A1 (en) | Activation of carbonyl beta-carbons for chemical transformations | |
JP5041219B2 (ja) | 光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体を不斉触媒とするn−保護アミノアルコール化合物の不斉エステル化反応 | |
JP2011057665A (ja) | 光学活性な1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法 | |
TWI395750B (zh) | 對亞胺進行鏡像選擇性加成之方法 | |
Michalski | New Methods for Allenyl Sulfoxide Formation and Interconversion, and the Synthesis of Partially Deuterated 2-Octenylsuccinic Anhydride | |
JP3856850B2 (ja) | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 | |
Escriche Molina | An approach to direct and catalyzed alkylation reaction: Synthesis of N-acyl-1, 3-thiazinane-2-thiones and N-acyl-1, 3-thiazolidine-2-thiones | |
TWI426069B (zh) | 樟腦衍生化合物及其製造方法與應用 | |
Hindle | Lithiation and Trapping of Acyclic Sulfoximines: Scope and Diastereoselectivity | |
Chan | Stereoselective Functionalization of Carbonyl Compounds and N-Alkylamines Promoted by Cooperative Catalysts | |
Straub | Enantioselective Synthesis of β-Amino Acid Derivatives Using Amidine-Based and Bifunctional Organocatalysts | |
이준영 | Part I: Reoptimized Phase-transfer Catalytic Alkylation of α-acetylthiomalonate Part II: Application and Confirm the Absolute Configuration of α-benzoxy-α-alkylmalonate | |
Findlay | Chiral beta-Amino Sulfenates: Synthetic Access and Diastereoselective Alkylation | |
Mingat | Tertiary thiols via stereospecific α-arylation of lithiated allylic thiocarbamates | |
Keipour | Non-enantioselective and enantioselective synthetic transformations using copper and iron salts for diazo insertion reactions into Si–H and S–H bonds and hydrosilylation reactions of ketones | |
Soderman | Alkylations, Rearrangements, and Cyclizations of Oxidized Organosulfur Compounds | |
KR101101145B1 (ko) | 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법 |