KR101101145B1 - 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법 - Google Patents

신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101101145B1
KR101101145B1 KR1020090046675A KR20090046675A KR101101145B1 KR 101101145 B1 KR101101145 B1 KR 101101145B1 KR 1020090046675 A KR1020090046675 A KR 1020090046675A KR 20090046675 A KR20090046675 A KR 20090046675A KR 101101145 B1 KR101101145 B1 KR 101101145B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
alkyl group
mmol
reaction
Prior art date
Application number
KR1020090046675A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100128183A (ko
Inventor
장두옥
김상윤
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to KR1020090046675A priority Critical patent/KR101101145B1/ko
Publication of KR20100128183A publication Critical patent/KR20100128183A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101101145B1 publication Critical patent/KR101101145B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용하여 4차 탄소 포함 키랄 아미노산을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 특정한 구조를 갖는 신코나 알칼로이드계 화합물의 염의 형태를 가지는 유기 촉매를 이용하여 리디칼 첨가반응을 수행함으로써 4차 탄소를 포함하는 키랄 아릴미노산의 수율과 선택도 및 부산물의 생성억제 면에서 매우 향상될 뿐만 아니라 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성면에서도 현저하게 향상된 효과를 얻을 수 있다.
신코나 알칼로이드계 유기 촉매, 4차 탄소 포함 키랄 아미노산, 라디칼 첨가반응

Description

신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법{A process of preparing chiral amino acid comprising quaternary carbon by using cinchona-alkaloid-based organic catalyst}
본 발명은 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법에 관한 것이다.
많은 거대 분자들을 비롯하여 미시적인 분자들까지도 키랄성 요소를 지니고 있으며, 이것은 특히 자연계 생체 내에서의 물질간의 상호작용 및 여러 반응에 있어서의 근본이 된다. 생명 그 자체는 키랄성의 인식에 의존하게 되는데 이는 키랄 성분 간의 정확한 인식을 통하여 생물학적 기능들이 작용되기 때문이다. 예를 들어서 생체내의 모든 효소들은 각기 특수한 키랄성을 지니며 이를 이용한 분자인식을 통하여 원하는 반응체와만 반응을 하게 된다. 또한 이러한 생체 시스템들은 두 거울상 선택성 이성질체들과도 완전히 다른 형식으로 상호작용을 한다. 효소 수용체에 기질이 작용하기 위해서는 일차적으로 3차원적인 구조가 상호간에 일치해야 되기 때문에 두 가지 거울상 선택성 이성질체들 가운데 한 종류만이 유효하다. 또한 한 쌍의 거울상 선택성 이성질체는 동일한 화학적, 물리적 특성을 가지고 있으나 키랄 환경에 놓이게 되면 서로 다른 생리학적 활성도를 나타내게 된다. 대부분의 경우에 생체조직은 한 쌍의 거울상 선택성 이성질체를 각각 다른 물질로 인식하므로 결과적으로 이 거울상 선택성 이성질체는 서로 다른 생리학적 특성을 나타내게 된다. 이들은 주로 의약품, 식품 첨가제, 농약이나 살충제 등 우리의 일상생활과 매우 밀접한 용도로 사용되고 있다.
특히 의약품의 경우 한 쌍의 거울상 선택성 이성질체 중 한 이성질체는 효과적인 치료제로 다른 이성질체는 효과가 없거나 심각한 부작용을 일으켜 치명적이 될 수 있다. 보통 한 거울상 선택성이성질체는 다른 거울상 선택성이성질체보다 높은 생리활성을 나타낸다. 이러한 이유로 라세믹 화합물을 의학적으로 사용하는 것은 위험하다. 한 거울상 선택성이성질체만이 의학적 사용이 가능하거나 두 거울상 선택성이성질체가 모두 부작용을 나타낼 수도 있으며 두 거울상 선택성이성질체가 각각 다른 부작용을 보이기도 한다. 생리활성적인 거울상 선택성이성질체가 부작용을 갖는다면 더 심각해 질 수 있다. 신진 대사에 관여하는 효소가 키랄 물질이라면 거울상 선택성이성질체의 대사경로와 속도 또한 다르게 된다.
예를 들면 Thalidomide는 독일에서 1960년대에 개발된 약물이다. 이 당시 의약품들은 50%의 (R)-형과 50%의 (S)-형으로 이루어져 있는 라세믹체로 판매가 되고 있었는데 이 Thalidomide의 (R)-형은 좋은 진통제로 사용되어지나 (S)-형은 임산부에게 치명적인 태아기형을 유발하여 큰 문제가 되었다. 또 다른 예로 Ethambutol의 (S,S)-이성질체는 결핵 치료제, (R,R)-이성질체는 눈의 퇴화를 야기 하여 눈을 멀게 할 수 있다.
이러한 광학활성 화합물의 이성질체가 인체에 부작용을 일으킨다는 것이 알려진 후, 이에 대한 법적 규제가 크게 강화되고 있는 추세이므로 더욱 많은 연구 개발이 활발히 진행되고 있다. 미국 식품 의약청 (FDA)은 의약품 제조 시 부작용을 우려하여 한 가지 거울상 선택성 이성질체만을 사용할 것을 요구하고 있다. 따라서 한 개의 거울상 선택성 이성질체를 얻을 수 있는 효과적인 방법의 개발은 유기합성이나 의학분야에서 아주 중요한 과제이다. 이처럼 광학활성인 이성질체를 서로 구분하여 광학적 순도가 높은 화합물을 합성하기 위한 비대칭 합성법의 연구가 활발히 진행되고 있다.
지금까지 과학자들이 순수한 이성질체를 얻기 위하여 많은 노력을 기울여 왔으며, 그 대략적인 방법을 도 1에 나타내었다. 순수한 광학활성을 얻는 방법으로 사용된 물질에 따라 3가지로 나눌 수 있다. 첫째는 라세메이트를 각각으로 분리하는 방법으로 각 이성질체의 반응속도 차이를 이용한 kinetic resolution과 diastereomeric salt로 결정화시켜서 분리하는 방법이며 초기에 주로 이용되었던 방법이다. 하지만 racemate를 분리하는 방법은 분리 조건이 매우 까다로울 뿐 아니라 원하는 물질의 최대 수율이 50%이고 원하는 이성칠제를 분리하고 난 뒤 다른 이성질체의 손실이 있다는 단점을 가지고 있다.
둘째는 천연물로부터 얻어지는 키랄 화합물을 이용하여 키랄성의 변환를 포함하는 합성법이다. 하지만 이 방법은 많은 양의 비싼 키랄 시약이 필요하다는 단점을 지니고 있다.
이러한 점에서 키랄 촉매를 이용하는 비대칭 촉매반응이 가장 바람직한 방법이라 할 수 있겠다. 비대칭 촉매반응은 생체 내에서 일어나는 매우 중요한 반응이다. 그와 같은 반응을 일으킨다고 알려진 대부분의 metalloenzyme은 매우 빠른 속도로 prochiral 물질을 광학 활성을 지닌 키랄 화합물로 변환시킨다. 즉 작은 양의 chiral enzyme이 prochiral 화합물로부터 enantiomerical purity를 가진 많은 양의 키랄 물질로의 합성을 유도케 한다. 효소가 대표적인 키랄 촉매로 현재까지 많이 이용되고 있으나 효소가 지닌 본질적인 난점으로 인해 더 이상의 발전이 제한을 받고 있다. 그 예로 효소는 특정한 기질에만 작용한다는 점과 그러한 반응은 적당한 온도, 중성에 가까운 pH, 수용액 하에서 이루어져야 한다는 점을 들 수 있다. 더욱이 대부분의 효소들은 값이 비싸며 불안정한 면도 가지고 있다. 이러한 효소와 같은 키랄 촉매를 대체할 수 있는 화합물을 개발이 시급한 연구과제이다.
한편, 라디칼은 다양한 작용기와 큰 반응속도의 차이로 반응을 하여 용매나 시약을 적절히 선택할 경우 선택적인 화학 변환을 할 수 있다. 라디칼과 라디칼간의 반응속도는 매우 빨라 조절하기가 어렵지만 반응 중 라디칼의 농도를 낮게 조절해 주면 높은 수율로 생성물을 생성할 수 있다. 이와 같은 라디칼 반응은 기존에 널리 사용되고 있는 이온 반응에 비하여 여러 가지 장점을 가지고 있다. 라디칼 반응은 중성 반응조건에서 수행할 수 있으며, 낮은 입체장애 및 낮은 극성효과를 나타내며, 원치 않는 제거반응이 일어나는 경향이 이온반응에 비하여 낮다. 또한 이온반응에서 보호기를 사용하여 보호한 후 반응을 수행해야 하는 알코올, 아 민, 케톤과 같은 작용기들을 보호기로 보호하지 않고 반응을 수행할 수 있다. 이와 같은 라디칼 반응은 라디칼은 존재가 알려진 이후 주로 고분자 합성에 이용되어 왔지만, 최근 30여 년간 라디칼 반응을 이용한 유기합성법이 많이 연구 개발되어 기존의 이온 반응으로는 합성하기 매우 어려운 복잡한 구조의 분자 및 생리활성 물질의 합성에 널리 응용되고 있다.
라디칼 반응은 유기화학에서 중요한 위치를 점하고 있지만, 효과적으로 비대칭 합성에 응용한 예는 매우 드물다. 최근 10 여 년 동안 라디칼 반응을 이용한 비대칭 합성에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 연구방향은 입체선택적인 관점에서 보면 크게 두 방향으로 나눌 수 있으며, 첫 번째는 부분입체 선택적(diastereoselective) 라디칼 반응이고 두 번째는 거울상 선택성 선택적(enantioselective) 라디칼 반응이다. 그 중 가장 많이 연구가 진행된 연구방향은 키랄 보조제(chiral auxiliary)와 루이스 산을 이용한 부분입체 선택적 라디칼 반응이며 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응은 상대적으로 많은 연구가 되어있지 않다.
부분입체 선택적 라디칼 반응을 이용한 탄소-탄소 결합형성 반응을 수행한 예를 살펴보면 다음과 같다. 우선, Sibi 그룹은 4-(디페닐메틸)-2-옥사졸리디논을 키랄 보조제로 사용하여 루이스 산 존재 하에서 라디칼 첨가반응조건을 이용하여 methyl crotonate에 높은 부분입체 선택성을 가지고 알킬기를 도입할 수 있었다. 다양한 루이스 산을 사용하였고, 사용된 루이스 산은 키랄 보조제와 출발물질의 카르보닐 산소에 배위하여 rotamer를 조절하는 역할을 하여 부분입체 선택성 을 증가시키는 역할을 한다. 사용된 루이스 산 중에서 두 자리를 배위할 수 있고 친산소성이 매우 큰 Yb(OTf)3 가 가장 효과적이었다. 또한, Sibi 그룹은 루이스 산 Mg(ClO4)2 존재 하에서 bis-oxaxoline를 키랄 리간드로 사용하여 benzimide에 알킬기를 라디칼 첨가반응을 이용하여 부분입체 선택성이 매우 큰 벤자미도-2,4-디메틸-1-옥소펜타닐 벤조에이트 화합물을 합성하였다.
다음으로 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응에 대하여 알아보면, 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응은 부분입체 선택적 라디칼 반응과 비교하여 상대적으로 연구가 많이 진행되어있지 않다. 그 예를 살펴보면 첫째로 라디칼 수소주게와 사슬 운반체로 키랄성을 가지는 시약을 사용하는 것이다. 이 방법은 주로 라디칼 환원 반응에 이용되었다. Metzger 그룹에서는 C2-대칭 binaphthyl기가 붙어있는 키랄 유기주석 화합물을 합성하여 bromoester 화합물의 환원반응에 응용한 결과를 보고하였다. 생성물은 -78 ℃에서 52%의 ee 값을 보여 주었다.
두 번째로 키랄 리간드나 키랄 루이스 산이 기질이나 반응 중간에 생기는 라디칼 중간체에 배위하도록 반응을 고안하는 것이다. 이 분야의 연구가 가장 많이 보고 되어 있으며 그 응용 예를 살펴보면 다음과 같다. Naito 그룹은 키랄 리간드인 (4S,4'S)-2,2'-(프로판-2,2-디일)비스(4-페닐-4,5-디하이드로옥사졸)과 루이스 산을 사용하여 glyoxylate imine에 isopropyl기를 도입하는 분자 간 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응을 수행하였다. 다양한 루이스 산 중에서 MgBr2가 가장 효과적이었고 수율은 97%로 높은 반면 52% ee로 입체선택성은 낮았다.
Friestad 그룹은 키랄 리간드인 (4S,4'S)-2,2'-(프로판-2,2-디일)비스(4-tert-부틸-4,5-디하이드로옥사졸)과 루이스 산으로 Cu(OTf)2을 사용하여 N-acyl hydrazone에 다양한 알킬기를 도입하여 상온에서 라디칼 첨가반응을 수행하였다. Isopropyl기인 경우가 원하는 생성물의 수율은 가장 낮았으나 95% ee로 가장 높은 거울상 선택성을 보였다.
세 번째로 Bach 그룹에서 수소결합을 이용한 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응이 있다. 3-(ω-요오도알킬리덴)파이퍼리딘-2-온과 키랄 시약으로 (1R,5R,7S)-1,5,7-트리메틸-7-(5,6,7,8-테트라하이드로나프토[2,3-d]옥사졸-2-일)-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-온을 함께 반응용매인 toluene에서 개시제 Et3B과 라디칼 수소주게 Bu3SnH를 사용하여 거울상 선택성 선택적 라디칼 고리화 반응을 진행하였다. 반응은 -78 ℃에서 원하는 생성물 71% 얻었으며 79% ee를 얻었다.
부분입체 선택적 라디칼 반응에서 최소 1 당량의 키랄 보조제가 사용되고 반응 후 다시 제거하여야 한다. 또한 알킬기를 도입하려는 목적으로 사용되는 알킬 할라이드를 과량 사용하여야 하며 rotamer를 조절하기 위하여 반드시 루이스 산을 사용하여야 하는 단점을 가지고 있다.
이와 같이, 종래에 거울상 선택성 선택적 라디칼 반응이 보고된 예가 매우 적을 뿐만 아니라, 그 종래에 보고된 거울상 선택성을 높이기 위한 라디칼 반응의 연구 역시 다음과 같은 문제점을 포함하고 있다.
첫째로 라디칼 수소주게와 사슬 운반체로 키랄성을 가지는 시약을 사용한 경 우를 살펴보면, 이 방법은 주로 라디칼 환원 반응에 이용되었고 라디칼 반응의 가장 일반적인 수소주게로 사용되는 금속의 장점인 좋은 반응성을 취하며 동시에 거울상 선택성을 높이기 위한 목적으로 사용되었지만, 금속이 갖는 여러 단점을 그대로 가지고 있다.
둘째로 키랄 촉매나 루이스 산을 사용하는 경우를 살펴보면, 거울상 선택성을 높이기 위한 방법으로 키랄 리간드와 금속을 사용함으로서 입체 선택성을 높이는 방법을 취하고 있다. 이 방법은 전체적인 반응을 촉매화 할 수 있다는 가능성을 열어주었지만 금속을 이용한 한계를 벗어날 수 없다. 대부분이 금속을 포함하고 있으며 촉매의 합성이 어렵고 그 가격 또한 고가로 산업화에는 한계가 있다.
특히 4차 키랄 아미노산의 입체선택적 합성은 보고 된 예가 매우 적으며, 4차 키랄 아미노산의 입체선택적 합성을 하기 위해 키랄 암모늄염을 이용하여 라디칼 첨가 반응을 수행한 예는 더더욱 보고된 바가 없다. 이는 일반적으로 4차 탄소의 절대배열을 조절하는 것은 기술적으로 매우 어려우며, 반응성도 키랄 알릴 아민을 제조하는 반응보다 매우 느리기 때문이다.
좀 더 구체적으로 살펴보면, C-C 결합 형성은 목적 화합물의 탄소 골격을 형성하는데 있어서 매우 중요하다. 최근 라디칼 반응을 이용한 비대칭 C-C 결합형성 반응은 큰 주목을 받아 왔으며, 많은 연구 결과가 보고되었다. 수소가 아닌 4개의 서로 다른 치환기를 갖는 키랄 4차 탄소 중심을 도입하는 반응은 매우 중요하며 또한 수행하기 어려운 작업 중 하나이다. 따라서 키랄 4차 탄소를 도입하는 연구는 매우 흥미롭고 도전적인 연구 과제이다. 많은 생리활성 물질들이 키랄 4 차 탄소 중심을 포함하고 있어 이 분야의 연구는 필수적이다.
그 중에 몇 가지 예를 들면, 질소 헤테로 원자를 포함하고 있는 키랄 4차 탄소는 항생제, 이온 채널 blocker 등 생활성 분자의 기본구조를 이루고 있다. 또한, Lactacystin는 키랄 4차 탄소를 포함하는 γ-락탐 티오 에스터 화합물로 20S proteosome에 대한 억제 효과가 있어 관절염, 천식, 뇌졸중의 치료제로 사용된다. Kaitocephalin는 pyrrolidine 중심 구조를 가지고 있는 화합물로 간질, 뇌혈관 수축에 의한 국소 빈혈, 뇌졸중, 통증과 같은 중추신경계 치료제로 사용되는 중요한 물질이다.
또한, 모두 탄소로 치환된 키랄 4차 탄소 중심을 포함한 Lyngbyatoxin A는 포유동물 세포에서 신호전달체계에 관여하는 protein kinase C에 결합하여 암을 촉진하는 화합물로 알려져 있다.
또한 키랄 4차 탄소를 갖는 α-아미노산으로 구성된 펩타이드는 형태 제한으로 인하여 펩타이드 결합의 화학적, 효소적 가수분해를 어렵게 하여 안정도를 증가시켜준다. 이와 같은 이유로 입체적으로 경직된 아미노산의 합성법은 펩타이드 화학에서 매우 중요한 역할을 한다.
이러한 중요성에도 불구하고, 4차 키랄 아미노산의 입체선택적 합성은 보고 된 예가 매우 적으며, 4차 키랄 아미노산의 입체선택적 합성을 하기 위해 키랄 암모늄염을 이용하여 라디칼 첨가 반응을 수행한 예는 더더욱 보고된 바가 없다. 따라서, 이런 문제를 해결하기 위해 키랄 촉매로써 금속을 포함하고 있지 않는 유 기 촉매의 연구가 활발히 진행되어지고 있다. 유기 촉매는 천연물에서 간편하게 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 취급하기 쉽다. 금속으로부터 자유로워 인체에 유독하지 않으며 촉매로써 회수가 가능하고 재사용이 가능하다는 장점들이 있어 친환경적이라 할 수 있겠다.
본 발명에서는 위에서 언급한 종래 관련 기술들의 문제점을 극복하는 것을 목적으로 하고 있다. 특히, 금속을 함유한 키랄 촉매가 지니는 문제점, 예를 들어 고가의 가격, 인체 유독성, 촉매 회수의 어려움, 환경 오염 등의 문제점을 해결하고자 한다.
이러한 목적을 위하여, 본 발명에서는 특히 보고된 예가 매우 적은 4차 키랄 아미노산의 입체선택적 합성에 있어서 여러 장점을 지니고 있는 라디칼 치환 반응을 그대로 채택할 수 있음과 동시에, 위에서 언급한 종래 관련 기술의 금속 함유 촉매의 사용에 따른 문제점을 극복할 수 있도록 신코나 알칼로이드계 키랄 유기 촉매를 이용한 거울상 선택성 키랄 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법에 대해서 개시한다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 아래 화학식 1의 구조를 갖는 거울상 선택성 키랄 라디칼 유기 촉매에 관한 것이다.
Figure 112009032085696-pat00001
상기에서 R은 벤질기 또는 벤조일기이거나 상기 RO가 안트라센-9-카르복실레이트기이며; X는 H3PO2 및 PF6 중에서 선택된다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 위 화학식 1의 구조를 갖는 유기 촉매를 사용하여 반응물과 알킬화제를 서로 라디칼 첨가 반응시키는 단계를 포함하는 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 신코나 알칼로이드계 유기 촉매 및 이를 이용한 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 본 발명의 유기 촉매는 특정한 구조를 갖는 신코나 알칼로이드계 화합물의 염 형태를 가지며, 이를 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산을 리디칼 첨가반응에 사용함으로써 수율 및 선택도가 매우 향상될 뿐만 아니라 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성면에서도 현저하게 향상된 효과를 얻을 수 있다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 아래 화학식 1의 구조를 갖는 거울상 선택성 키랄 라디칼 유기 촉매에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112009032085696-pat00002
상기에서 R은 벤질기 또는 벤조일기이거나 상기 RO가 안트라센-9-카르복실레이트기이며; X는 H3PO2 및 PF6 중에서 선택된다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 위 화학식 1의 구조를 갖는 유기 촉매를 사용하여 반응물과 알킬화제를 서로 라디칼 첨가 반응시키는 단계를 포함하는 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법에 관한 것이다.
위와 같이, 본 발명의 유기 촉매는 특별한 구조를 갖는 신코나 알칼로이드로서 그 자체로 사용되는 것이 아니라 위에서 언급한 바와 같은 염의 형태로 사용함에 그 특징이 있다. 아래 실시예에서 실험적으로 뒷받침하고 있는 반응뿐만 아니라 그 이외의 반응에서도 유기 촉매를 그대로 사용하는 대신에 위 유기 촉매의 염 형태로 사용하는 경우에 본 발명의 효과를 현저하게 극대화하는데 매우 유리함을 본 발명자에 의해서 확인되었다.
본 발명에서 반응물은 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산을 생성시키기에 적합한 구조를 갖는 반응물이면 특별히 제한되지 않으나, 다만 일 구현예에 있어서 상기 반응물은 아래 화학식 2의 구조를 가지는 것이 높은 수율과 광학순도뿐만 아니라 유기 촉매의 회수용이성 및 재활용 가능성, 대규모 반응 가능성 면에 서 매우 유리하다.
Figure 112009032085696-pat00003
상기에서 R'', R''', R2는 각각 독립적으로 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기,
Figure 112009032085696-pat00004
,
Figure 112009032085696-pat00005
중에서 선택되며; 상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고; 상기 치환된 아릴기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-C5의 저급 알킬기 또는 C6-C20의 고급 알킬기를 나타낸다.
바람직한 구현예에 따르면, 위 화학식 2에서 상기 R2는 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 치환된 C6-C20 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 중에서 선택되고; 상기 R''-는 R1CO-, 벤조일기, 치환된 벤조일기 중에서 선택되며; 상기 R1은 페닐기,
Figure 112009032085696-pat00006
, 치환 된 페닐기 중에서 선택되며; 상기 R'''는 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 치환된 C6-C20 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기,
Figure 112009032085696-pat00007
,
Figure 112009032085696-pat00008
,
Figure 112009032085696-pat00009
중에서 선택되고; 상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고; 상기 치환된 페닐기 및 상기 치환된 벤질기는 각각 독립적으로 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C6-C20의 고급 알킬기 중에서 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에 따르면, 위 화학식 2에서 상기 R2는 에틸기 또는 페닐기이고; 상기 R''-는 R1CO- 또는 벤조일기이며; 여기서 R1은
Figure 112009032085696-pat00010
,
Figure 112009032085696-pat00011
,
Figure 112009032085696-pat00012
,
Figure 112009032085696-pat00013
,
Figure 112009032085696-pat00014
중에서 선택되며; 상기 R'''는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기,
Figure 112009032085696-pat00015
,
Figure 112009032085696-pat00016
,
Figure 112009032085696-pat00017
,
Figure 112009032085696-pat00018
,
Figure 112009032085696-pat00019
,
Figure 112009032085696-pat00020
중에서 선택된다.
즉, 상기 반응물에 페닐기를 포함하는 경우에 유기 촉매의 페닐기와 파이-파이 스태킹을 형성하여 수율 및 광학순도를 현저하게 향상시킬 수 있으며, 특히 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성면에서 현저하게 향상됨을 본 발명자에 의해서 확인되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 알킬화제는 아래 화학식 3의 구조를 가지는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법:
R-A
상기에서 R은 1차, 2차 또는 3차 알킬기이고; 상기 알킬기는 C1-C5의 저급 알킬기 또는 C6-C20의 고급 알킬기이며; A는 할라이드이다.
바람직한 구현예에 따르면, 위 화학식 3에서 상기 R은 이소프로필기, 사이클로헥실기, tert-부틸기 및 1-아다만틸기 중에서 선택되며; 상기 A는 I, Cl, F 중에서 선택된다.
즉, 상기 알킬화제가 1차 알킬할라이드인 경우에도 본 발명의 범위에는 포함되나 수율 및 광학순도가 저하된다는 점에서 바람직하지 않으며, 특히 2차 또는 3차 알킬할라이드를 알킬화제로 사용하는 경우에 수율 및 광학순도의 증가 이외에 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성 면에서 크게 향상됨을 본 발명자에 의해서 확인되었다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 라디칼 첨가 반응은 -35℃ 내지 -25℃의 반응온도에서 수행되며, 상기 반응물 1당량을 기준으로 상기 유기 촉매를 0.9~3 당량으로 사용하여 수행된다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위함이며, 이에 의해서 본 발명의 범위가 한정되어 해석될 수 없다.
A. 실험재료 및 실험방법
(1) 시약 및 기기
모든 실험은 아르곤 하에서 수행하였으며, 실험에 사용한 초자기구들은 120℃의 oven에서 충분히 건조시킨 다음 상온까지 식힌 후에 사용하였다. 반응에 사용한 용매는 종래 문헌의 방법에 따라 정제하여 사용하였다. 반응에 사용한 시약들은 알드리치사의 제품을 사용하였고 시약이 액체인 경우는 글래스 시린지나 마이크로시린지로 옮겨 사용하였다. TLC (thin-layer chromatography)는 알드리치사 제품의 프리코티드(precoated) 실리카겔 글래스 플레이트(실리카겔 60, F-254, layer thickness 250㎛)를 사용하였으며 컬럼 크로마토그래피 분리를 위하여 E. Merck사의 실리카겔 60 (230-240mesh)과 알드리치사의 실리카겔, Merck, Grade 9385 (230-400 mesh)를 사용하였다. TLC상에서 분리된 물질의 확인을 위하여 UV lamp (254㎚)를 이용하거나 발색시약을 spray하여 plate를 구웠다. 발색시약은 1% cerium sulfate와 molybdic acid를 포함하는 10% 황산 수용액 또는 K2CO3와 KMnO4를 포함하는 수용액을 이용하였다. 고성능 액체 크로마토그라피는 Gilson GX-281를 사용하였고 비대칭 컬럼은 Daicel사의 Chiralpak IA column을 사용하였다. 1H NMR spectrum은 Brucker Advance 400 (400MHz)를 사용하였으며 화학이동은 tetramethylsilane (TMS)을 내부표준물질로 사용하여 downfield로 ppm (δ)단위로 표시하였다. GC/MS 분석은 Hewlett-Packard 5890 GC/5970 MSD (EI, 70 eV)를 이용하였다. Specific rotation의 측정은 Schmidt Polartronic HN8 polarimeter를 이용하였으며 원소 분석은 EA1110 elemental analyzer를 이용하였다.
(2) 절대배열의 결정
SmI2를 이용하여 동일한 조건에서 96% ee를 갖는 ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2,3-dimethylbutanoate (3d')를 반응을 진행하여 ethyl 2-amino-2,3-dimethylbutanoate를 81%의 수율로 얻었다. 종래의 문헌에 보고된
Figure 112009032085696-pat00021
값과 비교하여 R이성질체로 결정하였다(반응식 1).
Figure 112009032085696-pat00022
B. N -벤조일 히드라존의 합성
2구 플라스크에 aldehyde 1당량을 넣어주고 N-benzoyl hydrazones 1.2당량을 Zn(ClO4)2 촉매량과 함께 MeOH (10 mL)에 녹여 2구 플라스크에 넣어었다. 상온에서 4에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과한 후 diethyl ether로 씻어 주어 원하는 생성물을 90% 이상의 수율로 얻었다.
C. 유기 촉매 키랄 암모늄 염의 제조
키랄 암모늄 염은 먼저 신코나 알칼로이드인 신코닌의 C=C 결합을 Pd/C(0.1 equiv, 10wt%)를 촉매로 이용하여 H2(5 bar)에서 MeOH 용매 하에서 3시간 교반하여 환원하였다. 환원된 신코닌 유도체를 염기(base)와 알킬할라이드를 무수 THF를 가하고 70 ℃로 3시간 가열 환류하여 히드록실기를 알킬기로 치환된 신코닌 유도체를 얻었다. 이렇게 얻어낸 신코나 알칼로이드 유도체와 여러 가지 HX를 MeOH 용매 하에서 10분간 상온에서 교반한 후 농축하여 다양한 키랄 암모늄 염을 얻었다. 이에 관한 도식적인 절차는 아래 반응식에 나타내었으며, 더욱 구체적인 내용에 대해서도 추가로 아래에 기재하였다.
Figure 112009032085696-pat00023
(1) ( 2R,4S,8R )-2-(( S )-Benzyloxy(quinolin-4-yl)methyl)-8-ethylquinuclidine (1a)의 합성
수분을 제거한 고온·고압 반응기에 (+)-cinchonine (5 g, 17 mmol)와 Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol)을 MeOH에 함께 넣었다. 고온·고압 반응기에 H2를 5 bar 주입하여 3 시간동안 교반하였다. Celite를 이용하여 사용하여 Pd/C를 제거한 후 용매를 감압 하에 제거해 주었다. 수분을 제거한 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충분히 흘려준 후 n-hexane으로 씻은 NaH (1 g, 25 mmol, 60% dispersion)을 무수 THF (70 mL) 용매 하에 넣어준 후 상온에서 1시간 교반한 후 benzyl bromide (2.2 mL, 18.7 mmol)을 넣고 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후 diethyl ether로 희 석시킨 후 포화 NaCl 수용액으로 씻은 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에 silca gel 컬럼 크로마토그래피 (eluent; hexane : EtOAc = 6 : 4)로 분리하였다. 원하는 생성물 1a 86% (3.3g)의 수율로 얻었다.
Yellow syrup;
Figure 112009032085696-pat00024
= +170.4 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38-1.51 (m, 4H), 1.90-2.40 (m, 5H), 2.40-2.81 (m, 2H), 3.30-3.57 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.01-5.18 (m, 1H), 7.10-7.31 (m, 6H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ 152.3, 151.1, 149.5, 142.9, 139.9, 138.2, 130.8, 130.0, 128.8, 127.5, 127.1, 126.3, 122.3, 118.1, 116.1, 80.1, 71.9, 63.7, 59.4, 44.5, 40.9, 34.4, 28.9, 26.9, 21.3, 12.7; IR (neat) ν 3196, 2938, 1641, 1283, 1141. Anal. calcd for C26H30N2O: C, 80.79; H, 7.82; N, 7.25. Found: C, 80.77 H, 7.84 N, 7.24.
(2) ( S )-(( 2R,4S,5R )-5-Ethylquinuclidin-2-yl)(quinolin-4-yl)methyl benzoate (1b)의 합성
수분을 제거한 고온·고압 반응기에 (+)-cinchonine (5 g, 17 mmol)와 Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol)을 MeOH과 함께 넣었다. 고온·고압 반응기에 H2를 5 bar 주입하여 3 시간동안 교반하였다. Celite를 이용하여 사용하여 Pd/C를 제거한 후 용매를 감압 하에 제거해 주었다. 수분을 제거한 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충분히 흘려준 후 환원된 cinchonine (3 g, 10.1 mmol)과 Et3N (10.2 mL, 101.2 mmol)을 무수 THF (80 mL) 용매 하에 넣어준 후 상온에서 20분 교반한 후 benzoyl chloride (1.8 mL, 15.2 mmol)을 넣고 24시간 동안 가열 환류 하였다. 반응이 완결된 후 diethyl ether로 희석시킨 후 포화 NaHCO3 수용액와 포화 NaCl 수용액으로 씻은 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (eluent; hexane : EtOAc = 6 : 4)로 분리하였다. 원하는 생성물 1b 81% (3.3 g)의 수율로 얻었다.
Yellow syrup;
Figure 112009032085696-pat00025
= +161.0 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.68 (m, 5H), 1.94-2.83 (m, 6H), 3.30-3.59 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.18-7.88 (m, 5H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 9.01-9.19 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 152.1, 150.7, 149.1, 129.9, 129.8, 128.1, 127.8, 126.4, 125.5, 122.1, 118.2, 70.1, 60.1, 55.7, 44.0, 40.0, 30.0, 28.6, 27.3, 20.1, 10.7; IR (neat) ν 3026, 2914, 1726, 1648, 1401. Anal. calcd for C34H32N2O2: C, 77.97; H, 7.05; N, 6.99; Found: C, 78.00; H, 7.07; N, 6.98.
(3) ( S )-(( 2R,4S,8S )-8-Ethylquinuclidin-2-yl)(quinolin-4-yl)methyl anthracene-9-carboxylate (1c)의 합성
수분을 제거한 고온·고압 반응기에 (+)-cinchonine (5 g, 17 mmol)와 Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol)을 MeOH과 함께 넣었다. 고온·고압 반응기에 H2를 5 bar 주입하여 3 시간동안 교반하였다. Celite를 이용하여 사용하여 Pd/C를 제거한 후 용매를 감압 하에 제거해 주었다. 수분을 제거한 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충분히 흘려준 후 환원된 cinchonine (3 g, 10.1 mmol)과 Et3N (10.2 mL, 101.2 mmol)을 무수 THF (80 mL) 용매 하에 넣어준 후 상온에서 20분 교반한 후 anthracene-9-carbonyl chloride (3.6 g, 15.2 mmol)을 넣고 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후 diethyl ether로 희석시킨 후 포화 NaHCO3 수용액와 포화 NaCl 수용액으로 씻은 다음 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (eluent; hexane : EtOAc = 6 : 4)로 분리하였다. 원하는 생성물 1c 82% (4.1 g)의 수율로 얻었다.
Yellow syrup;
Figure 112009032085696-pat00026
= +152.6 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.40 (m, 4H), 1.52-2.12 (m, 6H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 6H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82-8.01 (m, 3H), 8.22-8.40 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 151.4, 150.7, 148.6, 143.0, 137.4, 129.9, 129.7, 129.2, 128.5, 128.3, 128.2, 126.7, 125.8, 121.4, 118.3, 71.7, 63.5, 55.7, 48.9, 40.5, 29.4, 28.6, 27.3, 19.9, 12.4; IR (neat) ν 3035, 2938, 1748, 1620, 1466. Anal. calcd for C34H32N2O2: C, 81.57; H, 6.44; N, 5.60. Found: C, 81.57 H, 6.46 N, 5.62.
(4) 신코나 유도체와 hypophosphorous acid 염(1a·H 3 PO 2 )의 합성
Cinchonine 유도체 (1 g, 2.5 mmol)와 hypophosphorus acid (0.27 mL, 2.5 mmol, 50% 수용액)를 녹인 MeOH 용액을 상온에서 10 분간 교반한 다음 농축하여 1.2 g (100%)의 1a·H3PO2를 얻었다:
Yellow syrup;
Figure 112009032085696-pat00027
= +107.5 (c 0.50, EtOH); 1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42-1.70 (m, 4H), 2.00-2.48 (m, 5H), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.38-3.62 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.02-5.30 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.10-7.48 (m, 6H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO) δ 152.2, 151.2, 149.7, 137.3, 129.6, 129.2, 128.5, 128.2, 126.7, 125.8, 121.4, 118.4, 80.6, 72.7, 63.5, 56.3, 45.8, 33.2, 32.5, 31.3, 28.6, 19.3, 12.7; IR (neat) ν 3120, 2912, 1648, 1117. Anal. calcd for C26H31F6N2OP C, 69.01; H, 7.35 N, 6.19. Found: C, 69.03 H, 7.38 N, 6.20.
(5) 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid 염(1a· HPF 6 )의 합성
Cinchonine 유도체 (2a) (1 g, 2.5 mmol)와 hexafluorophosphoric acid (0.34 mL, 2.5 mmol, 60% 수용액)를 녹인 MeOH 용액을 상온에서 10 분간 교반한 다음 농축하여 6 g (100%)의 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 (1a·HPF6)을 얻었다: mp 133-135 oC;
Figure 112009032085696-pat00028
= +110.4 (c 0.50, EtOH); 1H NMR (DMSO) δ 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.00-2.35 (m, 5H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.98-5.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.51 (m, 6H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO) δ 151.4, 150.3, 148.6, 143.0, 137.3, 130.0, 129.6, 129.2, 128.5, 128.2, 126.7, 125.8, 121.4, 118.2, 116.7, 79.7, 71.7, 63.5, 55.7, 41.7, 45.1, 39.5, 39.3, 28.6, 18.5, 12.6 IR (KBr) ν 3220, 2938, 1660, 1221, 1114. Anal. calcd for C26H31F6N2OP C, 58.64; H, 5.87; N, 5.26. Found: C, 58.65 H, 5.89 N, 5.26.
(6) 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid 염(1c· HPF 6 )의 합성
Cinchonine 유도체 (1 g, 2.0 mmol)와 hexafluorophosphoric acid (0.27 mL, 2.0 mmol, 60% 수용액)를 녹인 MeOH 용액을 상온에서 10 분간 교반한 다음 농축하 여 1.3 g (100%)의 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 1c·HPF6를 얻었다:
Yellow syrup;
Figure 112009032085696-pat00029
= +148.2 (c 0.50, EtOH); 1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.38 (m, 4H), 1.51-2.10 (m, 6H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 5.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.44 (m, 6H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.84-8.00 (m, 3H), 8.20-8.44 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3) δ 171.1, 152.1, 151.1, 148.6, 143.2, 137.9, 130.0, 129.8, 129.2, 128.6, 128.4, 128.2, 126.8, 126.0, 121.8, 118.0, 69.8, 63.5, 55.7, 48.9, 39.0, 29.6, 28.7, 27.2, 20.2, 12.6; IR (neat) ν 3301, 3196, 2880, 1641, 1538, 1083. Anal. calcd for C34H33F6N2O2P: C, 63.16; H, 5.14; N, 4.33. Found: C, 63.18 H, 5.17 N, 4.34.
D. 신코나 유도체의 염의 유기 촉매를 사용한 라디칼 첨가 반응
(1) 신코나 유도체와 hypophosphorous acid의 염(1a·H 3 PO 2 )을 이용한 라디칼 첨가 반응
반응용매인 CH2Cl2를 1시간동안 sonication 한 다음 아르곤 기체를 흘려주면서 아르곤 기체가 가득 찬 풍선 3개를 사용하여 순차적으로 degassing 하였다. 1a·H3PO2 (3 eqiuv), N-benzohydrazide유도체 (1 eqiuv)를 넣고 -30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 1 시간이 지난 후 alkyl halide (5 eqiuv), Et3B (1 equiv, 1 M solution in n-hexane)를 넣고 syringe pump를 통하여 무수 air를 1 시간에 20 mL씩 모두 4 시간동안 80 mL를 주입하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
(2) 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 (1a·HPF 6 )을 이용한 라디칼 첨가 반응
반응용매인 CH2Cl2를 1시간동안 sonication 한 다음 아르곤 기체를 흘려주면서 아르곤 기체가 가득 찬 풍선 3개를 사용하여 순차적으로 degassing 하였다. 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 (1 eqiuv), benzohydrazide 유도체 (1 eqiuv)를 넣고 -30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 1 시간이 지난 후 alkyl halide (1.5 eqiuv)와 Ph2SiH2 (1 equiv), Et3B (1 equiv, 1 M solution in n-hexane)를 넣고 syringe pump를 통하여 무수 air를 1 시간에 20 mL씩 모두 4 시간동안 80 mL를 주입하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다.
(3) 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 1c·HPF 6 를 이용한 라디칼 첨가 반응
반응용매인 C2H4Cl2를 1시간동안 sonication 한 다음 아르곤 기체를 흘려주면서 아르곤 기체가 가득 찬 풍선 3개를 사용하여 순차적으로 degassing 하였다. 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 1c·HPF6 (1 eqiuv), N-benzohydrazide 유도체 (1 eqiuv)를 넣고 -30 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 1 시간이 지난 후 alkyl halide (1.5 eqiuv)와 Ph2SiH2 (1 equiv), Et3B (1 equiv, 1 M solution in n-hexane)를 넣고 needle을 통해 3일 동안 air를 지속적으로 주입하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 각 화합물의 합성에 관하여 이하에서 더욱 구체적으로 살펴보았다.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2,3-dimethylbutanoate (3z)
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3z을 95 mg (79%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 22.4 min, tr (minor) = 24.2 min]. Yellow oil;
Figure 112009032085696-pat00030
= +1.4 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.22-1.41 (m, 6H), 2.10-2.22 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H); 13C NMR (CD3COCD3) δ 174.9, 167.3, 134.5, 132.2, 129.3, 128.1, 68.6, 61.3, 33.9, 18.0, 17.3, 16.2, 14.5; IR (neat) ν 3307, 1767, 1469, 1170. Anal. calcd for C15H22N2O3: C, 64.73; H, 7.97; N, 10.06. Found: C, 64.75 H, 7.80 N, 10.05.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-methylbutanoate (3a')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3a'을 103 mg (91%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 80% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL/min, λ = 254 nm, tr (major) = 15.8 min, tr (minor) = 17.9 min]. Yellow oil;
Figure 112009032085696-pat00031
= +6.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.71-1.88 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90-8.10 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 175.7, 167.9, 133.8, 132.0, 129.3, 127.0, 70.6, 61.4, 24.0, 18.6, 15.4, 11.5; IR (neat) ν 3187, 1717, 1498, 1108. Anal. calcd for C14H20N2O3: C, 63.62; H, 7.63; N, 10.60. Found: C, 63.64 H, 7.60 N, 10.62.
Phenyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2,3-dimethylbutanoate (3b')
(E)-Phenyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.35 mmol), 1c·HPF6 (226 mg, 0.35 mmol), Et3B (1.05 mL, 1.05 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.53 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.35 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3b'을 48 mg (42%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 62% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 26.8 min, tr (minor) = 28.6 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00032
= +5.3 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.92-2.10 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.60 (m, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 167.7, 151.0, 132.0, 131.9, 131.6, 130.5, 128.3, 128.2, 127.5, 124.7, 124.5, 70.5, 34.7, 26.3, 18.9; IR (neat) ν 3260, 1765, 1575, 1194. Anal. calcd for C19H22N2O3: C, 69.92; H, 6.79; N, 8.58. Found: C, 69.91 H, 6.80 N, 8.60.
에틸 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)히드라지닐)-2,3-디메틸부타노에이트 (3d')
(E)-Ethyl 2-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl)hydrazono)propanoate (100 mg, 0.40 mmol), 1c·HPF6 (258 mg, 0.40 mmol), Et3B (1.20 mL, 1.20 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.60 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3d'을 48 mg (43%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 60% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 15.3 min, tr (minor) = 17.0 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00033
= +33.9 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 078-0.98 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.58-3.72 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.94 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.7, 162.2, 136.8, 133.2, 130.1, 128.8, 127.3, 81.5, 57.2, 30.1, 19.7, 16.0, 13.8; IR (neat) ν 3214, 2992, 1720, 1173. Anal. calcd for C17H20F6N2O3: C, 49.28; H, 4.87; N, 6.76. Found: C, 49.30 H, 4.88 N, 6.78.
에틸 2,3-디메틸-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤조일)히다라지닐)부타노에이트 (3f')
(E)-Ethyl 2-(2-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)hydrazono)propanoate (100 mg, 0.33 mmol), 1c·HPF6 (213 mg, 0.33 mmol), Et3B (0.99 mL, 0.99 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.50 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.33 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3f'을 50 mg (44%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 60% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 18.5 min, tr (minor) = 20.1 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00034
= +26.3 (c 0.60, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 078-0.98 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.58-3.72 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.94 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.7, 162.2, 136.8, 133.2, 130.1, 128.8, 127.3, 81.5, 57.2, 30.1, 19.7, 16.0, 13.8; IR (neat) ν 3214, 2992, 1720, 1173. Anal. calcd for C17H20F6N2O3: C, 49.28; H, 4.87; N, 6.76. Found: C, 49.30 H, 4.88 N, 6.78.
Ethyl 2,3- dimethyl -2-(4- methylphenylsulfonamido ) butanoate (3 h' )
Ethyl 2-(tosylimino)propanoate (100 mg, 0.37 mmol), 1c·HPF6 (240 mg, 0.37 mmol), Et3B (1.11 mL, 1.11 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.56 mmol), Ph2SiH2 (0.07 mL, 0.37 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3h'을 60 mg (52%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): racemic as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 12.7 min, tr (minor) = 14.2 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00035
= +1.0 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 092-1.00 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 4H), 4.06-4.19 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 8.43 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.8, 143.8, 139.3, 129.9, 126.7, 70.0, 57.6, 35.0, 20.8, 20.0, 17.4, 15.2; IR (neat) ν 3244, 2924, 1648, 1323, 1155. Anal. calcd for C15H23NO4S: C, 57.48; H, 7.40; N, 4.47 S, 10.23. Found: C, 57.48 H, 7.41 N, 4.47 S, 10.24.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2,3-dimethylbutanoate (3j')
(E)-Ethyl 2-(2-(2-hydroxybenzoyl)hydrazono)propanoate (100 mg, 0.40 mmol), 1c·HPF6 (258 mg, 0.40 mmol), Et3B (1.20 mL, 1.20 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.60 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3j'을 47 mg (40%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 40% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 25.7 min, tr (minor) = 26.4 min]. mp 82-84 oC;
Figure 112009032085696-pat00036
= +3.0 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.99-1.08 (m, 6H), 1.22-1.38 (m, 6H), 2.08-2.24 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.80-7.02 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 2H), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 175.9, 168.5, 161.4, 134.4, 125.1, 119.0, 118.8, 113.3, 68.3, 61.5, 34.1, 18.3, 17.5, 16.9, 14.4; IR (KBr) ν 3390, 2986, 1738, 1074. Anal. calcd for C15H22N2O4: C, 61.21; H, 7.53; N, 9.52. Found: C, 61.22 H, 7.55 N, 9.53.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-cyclohexylpropanoate (3l')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시 켜 화합물 3l'을 101 mg (74%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 24.5 min, tr (minor) = 26.2 min]. Yellow oil;
Figure 112009032085696-pat00037
= +4.0 (c 0.11, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.04-1.41 (m, 10H), 1.58-1.92 (m, 6H), 2.21-2.40 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.37-7.60 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 175.6, 166.6, 133.2, 131.8, 128.9, 127.0, 68.5, 61.3, 44.5, 27.8, 27.3, 26.9, 26.8, 26.5, 18.5, 14.4; IR (neat) ν 3379, 2863, 1705, 1141. Anal. calcd for C18H26N2O3: C, 67.90; H, 8.23; N, 8.80. Found: C, 67.92 H, 8.25 N, 8.80.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2,3,3-trimethylbutanoate (3m')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3m'을 92 mg (73%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 23.8 min, tr (minor) = 25.6 min]. Yellow oil;
Figure 112009032085696-pat00038
= +13.7 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 4.16-4.35 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.38-7.64 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.7, 167.0, 133.1, 130.3, 128.9, 127.0, 71.6, 61.3, 36.7, 36.7, 26.1, 16.6, 14.5; IR (neat) ν 3263, 1731, 1581, 1116. Anal. calcd for C16H24N2O3: C, 65.73; H, 8.27; N, 9.58. Found: C, 65.75 H, 8.30 N, 9.60.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-adamanoate (3n')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3n'을 113 mg (71%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 21.5 min, tr (minor) = 22.8 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00039
= +33.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.10-1.51 (m, 8H), 1.59-1.93 (m, 11H), 2.04 (s, 2H), 4.12-4.36 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.34-7.60 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90-8.07 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 174.4, 167.0, 132.0, 130.3, 128.9, 127.9, 72.0, 61.2, 38.5, 37.0, 36.8, 36.3, 30.9, 28.9, 15.5, 14.6; IR (neat) ν 3304, 1718, 1159. Anal. calcd for C22H30N2O3: C, 71.32; H, 8.16; N, 7.56. Found: C, 71.33 H, 8.18 N, 7.55.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-methyldecanoate (3o')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)propanoate (100 mg, 0.43 mmol), 1c·HPF6 (278 mg, 0.43 mmol), Et3B (1.29 mL, 1.29 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.65 mmol), Ph2SiH2 (0.08 mL, 0.43 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3o'을 81 mg (54%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 80% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 16.2 min, tr (minor) = 18.0 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00040
= +3.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.48 (m, 18H), 17.72-1.90 (m, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.30-7.61 (m, 3H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90-8.01 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 175.7, 166.8, 133.2, 131.9, 128.9, 127.1, 65.6, 61.4, 37.6, 32.0, 30.1, 29.5, 29.4, 24.0, 22.8, 21.5, 14.4, 14.3; IR (neat) ν 3405, 1714, 1547, 1130. Anal. calcd for C20H32N2O3: C, 68.93; H, 9.26; N, 8.04. Found: C, 68.95 H, 9.28 N, 8.06.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-ethyl-3-methylbutanoate (3p')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)butanoate (100 mg, 0.40 mmol), 1c·HPF6 (260 mg, 0.40 mmol), Et3B (1.20 mL, 1.20 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.60 mmol), Ph2SiH2 (0.07 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3p'을 91 mg (77%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 97% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 22.9 min, tr (minor) = 24.9 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00041
= +4.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.10 (m, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H) 2.43-2.58 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 167.0, 133.5, 131.9, 128.9, 127.0, 71.6, 56.3, 29.1, 23.7, 16.6, 14.5, 10.1; IR (neat) ν 3320, 1723, 1493, 1264. Anal. calcd for C16H24N2O3: C, 65.73; H, 8.27; N, 9.58. Found: C, 65.71 H, 8.30 N, 9.57.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-3-methyl-2-(trifluoromethyl)butanoate (3r')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-3,3,3-trifluoropropanoate (100 mg, 0.35 mmol), 1c·HPF6 (224 mg, 0.35 mmol), Et3B (1.05 mL, 1.05 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.53 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.35 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3r'을 94 mg (81%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 20.5 min, tr (minor) = 22.3 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00042
= +12.4 (c 0.12, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 2.43-2.60 (m, 1H), 4.14-4.31 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 7.21-7.52 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 169.7, 166.3, 136.0, 132.5, 130.1, 128.7, 127.4, 86.5, 61.1, 15.1, 13.9, 11.5; IR (neat) ν 3274, 1720, 1478, 1087. Anal. calcd for C15H19F3N2O3: C, 54.21; H, 5.76; N, 8.43. Found: C, 54.21 H, 5.77 N, 8.44.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropyl-3,3-dimethylbutanoate (3t')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-3,3-dimethylbutanoate (100 mg, 0.36 mmol), 1c·HPF6 (232 mg, 0.36 mmol), Et3B (1.08mL, 1.08mmol), i PrI (0.06 mL, 0.54 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.36mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3t'을 72 mg (62%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 40% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 27.9 min, tr (minor) = 29.8 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00043
= +1.4 (c 0.25, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.30 (m, 15H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.41-2.58 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.32-7.66 (m, 4H), 7.70-7.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.9, 168.9, 134.6, 132.1, 129.0, 127.1, 92.6, 61.0, 35.3, 27.6, 23.7, 17.2, 14.8; IR (neat) ν 3317, 1751, 1561, 1102. Anal. calcd for C18H28N2O3: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.49 H, 8.84 N, 8.75.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropyl-4-methylpentanoate (3v')
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-4-methylpentanoate (100 mg, 0.36 mmol), 1c·HPF6 (232mg, 0.36mmol), Et3B (1.08 mL, 1.08 mmol), i PrI (0.06 mL, 0.54 mmol), Ph2SiH2 (0.07 mL, 0.36 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3v'을 88 mg (76%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 26.0 min, tr (minor) = 27.6 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00044
= +4.3 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.78 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.40-7.65 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 167.6, 133.4, 164.5, 133.4, 132.8, 129.4, 127.1, 65.6, 56.2, 38.4, 32.0, 24.0, 20.0, 16.5, 12.3; IR (neat) ν 3287, 1726, 1449, 1125. Anal. calcd for C18H28N2O3: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.47 H, 8.83 N, 8.76.
Diethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropylpentanedioate (3x')
(E)-Diethyl 2-(2-benzoylhydrazono)pentanedioate (100 mg, 0.31 mmol), 1c ·HPF6 (201 mg, 0.31 mmol), Et3B (0.93 mL, 0.93 mmol), i PrI (0.05mL, 0.31mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3x'을 89 mg (78%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 31.2 min, tr (minor) = 33.0 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00045
= +11.3 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (d, J = 14.8 Hz, 6H), 1.18-1.30 (m, 6H), 2.10-2.50 (m, 5H), 4.12-4.46 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 7.42-7.60 (m, 3H), 7.88-8.18 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.9, 168.5, 162.4, 125.0, 124.8, 122.1, 118.9, 71.3, 61.9, 53.2, 31.9, 28.3, 23.3, 17.2, 16.9, 15.1; IR (neat) ν 3413, 2939, 1714, 1493, 1130. Anal. calcd for C19H28N2O5: C, 62.62; H, 7.74; N, 7.69. Found: C, 62.59 H, 7.76 N, 7.68.
Diethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropylsuccinate (3z')
(E)-Diethyl 2-(2-benzoylhydrazono)succinate (100 mg, 0.33 mmol), 1c·HPF6 (213 mg, 0.33 mmol), Et3B (0.99 mL, 0.99 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.50 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.33 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시 켜 화합물 3z'을 88 mg (77%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 30.9 min, tr (minor) = 32.6 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00046
= +17.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.28-1.42 (m, 6H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 2H), 3.97-4.21 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 7.39-7.60 (m, 3H), 7.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.06 (d. J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.6, 171.9, 168.8, 132.9, 131.0, 129.3, 127.1, 68.7, 60.4, 51.6, 25.0, 24.1, 18.6, 14.8; IR (neat) ν 3368, 2918, 1663, 1234. Anal. calcd for C18H26N2O5: C, 61.70; H, 7.48; N, 7.99. Found: C, 61.72 H, 7.49 N, 8.01.
Diethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropylsuccinate (3b")
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate (100 mg, 0.31 mmol), 1c·HPF6 (201 mg, 0.31 mmol), Et3B (0.93 mL, 0.93 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.47 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3b"을 85 mg (75%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 95% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 34.5 min, tr (minor) = 36.3 min]. mp 78-80 oC;
Figure 112009032085696-pat00047
= +1.7 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.91-3.11 (m, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.68-6.85 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.84-8.08 (m, 2H), 9.27 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.3, 168.8, 157.8, 136.7, 133.1, 132.1, 129.1, 128.7, 127.9, 115.6, 71.0, 52.2, 32.7, 29.8, 19.6, 19.2, 14.5; IR (neat) ν 3317, 1705, 1561, 1102. Anal. calcd for C21H26N2O4: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56. Found: C, 68.10 H, 7.10 N, 7.57.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-3-methyl-2-(2-nitrobenzyl)butanoate (3d")
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-3-(2-nitrophenyl)propanoate (100 mg, 0.28 mmol), 1c·HPF6 (182 mg, 0.28 mmol), Et3B (0.84 mL, 0.84 mmol), i PrI (0.04 mL, 0.42 mmol), Ph2SiH2 (0.05 mL, 0.28 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3d"을 89 mg (79%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 97% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 32.1 min, tr (minor) = 33.8 min]. Yellow oil;
Figure 112009032085696-pat00048
= +22.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.94-3.12 (m, 2H), 3.88-4.36 (m, 3H), 7.30-7.68 (m, 7H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82-8.02 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.3, 166.8, 148.9, 132.2, 131.9, 131.2, 130.4, 128.3, 128.0, 127.5, 124.7, 124.2, 70.5, 52.7, 20.7, 20.1, 17.0, 14.3; IR (neat) ν 3261, 1719, 1612, 1250. Anal. calcd for C21H25N3O5: C, 63.14; H, 6.31; N, 10.52. Found: C, 63.14 H, 6.33 N, 10.51.
Ethyl 2-(2-benzoylhydrazinyl)-2-isopropyl-4-phenylbutanoate (3f")
(E)-Ethyl 2-(2-benzoylhydrazono)-4-phenylbutanoate (100 mg, 0.31 mmol), 1c·HPF6 (200 mg, 0.31 mmol), Et3B (0.93 mL, 0.93 mmol), i PrI (0.05 mL, 0.47 mmol), Ph2SiH2 (0.06 mL, 0.31 mmol)을 사용하여 일반적 합성 방법에 따라 반응시켜 화합물 3f"을 86 mg (76%)의 수율로 얻었다: (eluent; hexane : EtOAc = 8 : 2): 97% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / i PrOH = 90 / 10, 0.5 mL / min, λ = 254 nm, tr (major) = 33.2 min, tr (minor) = 35.0 min]. colorless oil;
Figure 112009032085696-pat00049
= +22.5 (c 0.10, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.51-2.69 (m, 1H), 3.02-3.22 (m, 4H), 4.12-4.28 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.14-7.55 (m, 10H), 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 163.1, 144.5, 136.7, 132.9, 132.1, 129.1, 128.9, 128.8, 128.6, 126.9, 72.2, 54.6, 32.9, 29.1, 23.6, 16.6, 15.1; IR (neat) ν 3336, 1730, 1582, 1172. Anal. calcd for C22H28N2O3: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60. Found: C, 71.72 H, 7.67 N, 7.62.
E. 실험 결과
(1) 1a·HPF 6 의 유기 촉매를 사용한 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조
입체선택적 합성을 하기 위해 키랄암모늄염을 이용하여 라디칼 첨가 반응을 수행하였다. 출발물질인 N-benzoylhydrazone 유도체의 R1과 R2에 다양한 치환체에 따른 enantiomeric excess를 검토하였다(표 1). 먼저 R2 위치에 에틸기과 페닐기인 경우에 반응을 수행하였다. 원하는 생성물 3z는 R2 위치에 에틸기인 경우로 42%로 얻었으며 페닐기인 경우 42%로 얻을 수 있었다. 각각 60% ee, 62% ee로 비 슷한 입체선택성을 보여주었다(entry 1-2). R2의 구조는 입체선택성에 크게 영향을 주지 않는 것으로 사료되었다. R1에 다양한 치환체가 있는 aromatic ring의 기질로 반응을 수행하였다. 페닐기인 경우와 페닐기에 trifluoromethyl기가 3,5에 위치하였을 때와 para 위치하였을 때 반응을 수행하였다. 비슷한 수율과 입체선택성을 보였다. 그러나 ortho 위치의 hydroxyl기인 경우는 원하는 생성물 3b'의 수율은 40%로 비슷하였으나 40% ee로 입체선택성이 떨어짐을 보여주었다(entry 1, 3-5). p-toluenesulfonyl인 경우 수율면에서 52%로 높았으나 입체선택성은 나타나지 않았다(entry 6).
Figure 112009032085696-pat00050
(2) 1a·HPF 6 유기 촉매, 1b·HPF 6 유기 촉매 또는 1c·HPF 6 유기 촉매를 사용한 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조
합성한 chiral ammonium 염을 N-benzoyl hydrazone 2k, 반응기질로 하여 degassing한 반응용매에 -30 ℃에서 알킬 공급체인 i PrI, 개시제인 Et3B와 Ph2SiH2 함께 반응을 수행하였다(표 2). 1a·HPF6를 0.3당량, i PrI를 1.5당량으로 각각 용매를 CH2Cl2과 C2H4Cl2를 사용하여 반응을 수행하였다. 30시간이 지난 후에 반응을 종결하여 원하는 생성물 3z를 용매가 CH2Cl2에는 49%로 얻었으며 C2H4Cl2를 사용한 경우는 60%로 얻을 수 있었다. 생성물의 60% ee로 거울상 선택성은 동일하였다. 다음으로 반응의 최대의 수율을 알아보고자 반응시간을 늘려주고 1a·HPF6의 당량과 i PrI의 당량을 각각 1당량과 10당량으로 넣어주어 반응을 진행하였다. 그 결과 반응용매가 CH2Cl2인 경우는 반응시간이 4일에 완결되었으며 원하는 생성물을 68%의 수율로 얻었다. 원하는 생성물은 84% ee의 거울상 선택성을 보였다. 반응용매가 C2H4Cl2인 경우는 반응시간은 3일에 완결되었으며 원하는 생성물은 78%로 CH2Cl2인 경우보다 10% 높게 얻었다. 84% ee로 동일한 거울상 선택성을 보였다. 위 반응에서 반응용매는 C2H4Cl2이 최적이라 사료되었다(entry 1-4).
다음으로 1b·HPF6와 1c·HPF6을 0.3당량 사용하여 반응용매는 C2H4Cl2로 하여 30시간 동일하게 반응을 진행하였다. 1b·HPF6인 경우 원하는 생성물 4d의 수율은 60%로 얻을 수 있었으며, 64% ee로 확인하였다. 1a·HPF6에 비해 수율면은 비슷하였으나 더 높은 ee값으로 더 좋은 거울상 선택성을 보여주었다.
1c·HPF6인 경우 역시 원하는 생성물의 수율면에서 61%로 얻어 비슷하였으나 거울상 선택성면에서 78% ee로 높은 거울상 선택성을 보여주었다 (entry 5-6). 1a·HPF6 0.3당량으로 사용하고 i PrI를 5당량으로 하여 반응을 3일 동안 수행한 결과, 76%의 수율로 원하는 생성물 얻었으며 78% ee의 거울상 선택성을 보여주었다(entry 7). 1c·HPF6을 0.75당량으로 늘려 반응을 수행하였다. 원하는 생성물을 78%의 수율로 얻었으며 86% ee의 거울상 선택성을 보였다(entry 8). 1c·HPF6을 1당량으로 늘리고 알킬 공급체인 i PrI은 1.5당량으로 줄려주어 C2H4Cl2 용매 하에서 3일 동안 반응을 수행하였다. 원하는 생성물은 79%의 수율로 얻었으며 96% ee를 얻어 높은 거울상 선택성을 보여 주었다(entry 9).
Figure 112009032085696-pat00051
(3) 다양한 알킬 할라이드를 사용한 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조
다양한 알킬 할라이드 (5당량)와 1c·HPF6 (0.75당량)을 사용하여 C2H4Cl2 용매 하에서 라디칼 첨가 반응을 수행하였다. 그 결과를 표 3에 정리하였다. 2차 알킬 할라이드인 isopropyl iodide, cyclohexyl iodide를 알킬 공급체로 한 반응을 수행하였다. 각각 원하는 생성물 3z, 3l'을 78%, 74%의 수율로 얻었으며 각각 78% ee, 74% ee를 얻었다(entry 1-2). 3차 알킬 할라이드는 원하는 생성물의 수율이 상대적으로 낮았지만 98% ee로 높은 거울상 선택성을 보여주었다. 이러한 이유는 알킬 공급체가 자체 입체 장애를 갖기 때문으로 사료된다 (entry 3-4). 그러나 1차 알킬 할라이드인 n octyl iodide와의 반응은 반응성이 떨어져서 원하는 생성물 3s'을 56%의 수율을 얻을 수 있었으며 62% ee로 거울상 선택성 역시 낮았다 (entry 5).
Figure 112009032085696-pat00052
높은 거울상 선택성의 원하는 생성물을 얻고자 chiral ammonium 염인 1c·HPF6을 1당량으로 늘려 다양한 알킬 할라이드 1.5당량을 사용하여 라디칼 첨가 반응을 수행하였다 (표 4).
2차 알킬 할라이드인 isopropyl iodide, cyclohexyl iodide를 알킬 공급체로 한 반응을 수행하였다. 각각 원하는 생성물 3z, 3l'을 79%, 74%의 수율로 얻었으며 96% ee로 높은 거울상 선택성을 보여주었다 (entry 1-2). 3차 알킬 할라이드는 원하는 생성물의 수율이 상대적으로 낮았지만 99% ee로 높은 거울상 선택성을 보여주었다 (entry 3-4). 그러나 1차 알킬 할라이드인 n octyl iodide와의 반응은 반응성이 떨어져서 원하는 생성물 3o'를 54%의 수율을 얻을 수 있었으며 76% ee로 거울상 선택성 역시 낮았다 (entry 5). 개시제인 Et3B에 의한 부생성물인 3a'의 전체 반응의 수율의 알아보고자 1차 알킬 할라이드인 ethyl iodide를 사용하여 반응을 수행하였다. 원하는 생성물 3a'를 91%의 수율로 얻었으며 80% ee의 거울상 선택성 보여주었다 (entry 6).
Figure 112009032085696-pat00053
다음으로 최적의 조건에서 1c·HPF6을 사용하여 출발물질인 다양한 hydrazone 유도체를 통해 라디칼 첨가반응을 수행하였다(표 5).
출발물질을 알킬기 그룹의 유도체로서 methyl, ethyl, trifluromethyl, tert-butyl, isobutyl 기를 지닌 유도체에서 반응을 수행하였다. Trifluoromethyl기를 지닌 유도체가 원하는 생성물 81%의 수율로 가장 높이 얻을 수 있었다. 96% ee, 97% ee로 비슷한 거울상 선택성을 보여주었다. 단 tert-butyl 기인 경우는 원하는 생성물을 62%의 비교적 낮은 수율로 얻었으며 40% ee로 거울상 선택성도 낮게 나타났다. 그 이유는 입체장애에 의한 것으로 사료된다 (entry 1-4). 다음으로 ester기를 지닌 유도체 그룹으로 원하는 생성물은 78%, 77%의 수율로 얻었으며 96% ee로 동일한 거울상 선택성을 보여주었다 (entry 5-6). Aromatic 그룹을 지닌 유도체에서 반응을 수행하였다. 각각 원하는 생성물의 수율은 75%, 76%, 79%로 비슷하였으며 95% ee, 97% ee, 97% ee로 비슷한 거울상 선택성을 보여주었다 (entry 7-9).
Figure 112009032085696-pat00054
Chiral ammonium 염 과 반응 기질과의 반응 메카니즘을 알아내기 위하여 출발물질인 2k와 chiral ammonium 염 중 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염 1c·HPF6을 1H NMR study를 CDCl3 용매에 녹인 후 수행하였다. 출발물질 2k 1당량에 1c·HPF6 1당량을 첨가하여 NMR spectrum의 변화를 관찰하였다. 1c·HPF6의 Ht N-H 결합의 수소가 spilitting 되며 약 0.46 ppm이 upfield로 이동하였고 출발물질 2k의 Hd N-H 결합의 수소가 약 0.16 ppm이 downfield로 이동하였다. 출발물질 2k의 카보닐기와 1c·HPF6의 N-H 결합과 수소 결합을 하는 것으로 보인다. 1c·HPF6의 quinoline의 수소인 Ho, Hq는 약 0.08 ppm, 약 0.05 ppm이 downfield로 이동였으며 또 다른 수소인 Hl은 약 0.07 ppm이 upfield로 이동하였다. 출발물질인 2k의 aromatic group의 수소인 Hc는 약 0.05정도 upfield로 이동하는 것을 확인할 수 있었다. 이 결과로 보아 1c·HPF6의 quinoline group과 출발물질인 2k의 aromatic group이 π-π stacking에 의한 것으로 사료된다.
위 실시예에서 비록 명시적으로 실험 데이터를 기재하지는 않았으나, 본 명세서의 해당 부분에서 언급한 바와 같이, 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성 면에서도 현저한 정도의 정량적 향상의 증가가 확인되었다.
도 1은 순수한 이성질체를 얻기 위한 종래기술에 대한 분류도

Claims (7)

  1. 아래 화학식 1의 구조를 갖는 유기 촉매를 사용하여 반응물과 알킬화제를 서로 라디칼 첨가 반응시키는 단계를 포함하는 4차 탄소 포함 거울상 선택성 키랄 아미노산의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011050157947-pat00055
    상기에서 R은 벤질기 또는 벤조일기이거나 상기 RO가 안트라센-9-카르복실레이트기이며; X는 H3PO2 및 PF6 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응물은 아래 화학식 2의 구조를 가지는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112009032085696-pat00056
    상기에서 R'', R''', R2는 각각 독립적으로 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기,
    Figure 112009032085696-pat00057
    ,
    Figure 112009032085696-pat00058
    중에서 선택되며;
    상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고;
    상기 치환된 아릴기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-C5의 저급 알킬기 또는 C6-C20의 고급 알킬기를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R2는 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 치환된 C6-C20 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 중에서 선택되고;
    상기 R''-는 R1CO-, 벤조일기, 치환된 벤조일기 중에서 선택되며; 상기 R1은 페닐기,
    Figure 112009032085696-pat00059
    , 치환된 페닐기 중에서 선택되며;
    상기 R'''는 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 치환된 C6-C20 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질 기,
    Figure 112009032085696-pat00060
    ,
    Figure 112009032085696-pat00061
    ,
    Figure 112009032085696-pat00062
    중에서 선택되고;
    상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고;
    상기 치환된 페닐기 및 상기 치환된 벤질기는 각각 독립적으로 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-C5의 저급 알킬기, C6-C20의 고급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C1-C5 저급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C6-C20의 고급 알킬기 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R2는 에틸기 또는 페닐기이고;
    상기 R''-는 R1CO- 또는 벤조일기이며;
    여기서 R1은
    Figure 112009032085696-pat00063
    ,
    Figure 112009032085696-pat00064
    ,
    Figure 112009032085696-pat00065
    ,
    Figure 112009032085696-pat00066
    ,
    Figure 112009032085696-pat00067
    중에서 선택되며;
    상기 R'''는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기,
    Figure 112009032085696-pat00068
    ,
    Figure 112009032085696-pat00069
    ,
    Figure 112009032085696-pat00070
    ,
    Figure 112009032085696-pat00071
    ,
    Figure 112009032085696-pat00072
    ,
    Figure 112009032085696-pat00073
    중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알킬화제는 아래 화학식 3의 구조를 가지는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법:
    [화학식 3]
    R-A
    상기에서 R은 1차, 2차 또는 3차 알킬기이고; 상기 알킬기는 C1-C5의 저급 알킬기 또는 C6-C20의 고급 알킬기이며; A는 할라이드를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 R은 이소프로필기, 사이클로헥실기, tert-부틸기 및 1-아다만틸기 중에서 선택되며; 상기 A는 I, Cl, F 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법.
  7. 제4항 또는 제6항에 있어서, 상기 라디칼 첨가 반응은 -35℃ 내지 -25℃의 반응온도에서 수행되며, 상기 반응물 1당량을 기준으로 상기 유기 촉매를 0.9~3 당 량으로 사용함을 특징으로 하는 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법.
KR1020090046675A 2009-05-27 2009-05-27 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법 KR101101145B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090046675A KR101101145B1 (ko) 2009-05-27 2009-05-27 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090046675A KR101101145B1 (ko) 2009-05-27 2009-05-27 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100128183A KR20100128183A (ko) 2010-12-07
KR101101145B1 true KR101101145B1 (ko) 2012-01-05

Family

ID=43505176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090046675A KR101101145B1 (ko) 2009-05-27 2009-05-27 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101101145B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100275786B1 (ko) 1997-09-27 2001-02-01 박호군 실리카겔지지체에결합된비스-신코나알칼로이드유도체,그의제조방법및용도
KR100298145B1 (ko) 1999-05-20 2001-10-29 박호군 올레핀 화합물의 비균일계 비대칭 아미노히드록시화 반응용 신코나알칼로이드 촉매

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100275786B1 (ko) 1997-09-27 2001-02-01 박호군 실리카겔지지체에결합된비스-신코나알칼로이드유도체,그의제조방법및용도
KR100298145B1 (ko) 1999-05-20 2001-10-29 박호군 올레핀 화합물의 비균일계 비대칭 아미노히드록시화 반응용 신코나알칼로이드 촉매

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100128183A (ko) 2010-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Boratyński et al. Cinchona alkaloids—derivatives and applications
JP2014525408A (ja) Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成
WO1989006225A1 (en) Ligand-accelerated catalytic asymmetric dihydroxylation
CN108026014B (zh) 光学活性的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的制备方法
Kodama et al. Direct enantioseparation of diarylmethylamines with an ortho-hydroxy group via diastereomeric salt formation and their application to the enantioselective addition reaction of diethylzinc
CN112312902B (zh) Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C-H芳基化
KR101101145B1 (ko) 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법
US10875822B2 (en) Directed β-C(sp3)#H iodination and arylation of ketones
US7906669B2 (en) Metallocene-based phosphorus chiral phosphines
KR20100130453A (ko) 신코나 알칼로이드계 유기 촉매를 이용한 4차 탄소 포함 키랄 아미노산의 제조방법
KR101111096B1 (ko) 신코나 알칼로이드계 유기 촉매 및 이를 이용한 키랄 아릴아민의 제조방법
US8716520B2 (en) Method of resolution of (RS)- 1,1′-BI-2-naphthol for obtaining enantiomeric pure I.E. (S)-(−)-1,1′-BI-2-naphthol and/or (R)-(+)-1,1′-BI-2-naphthol via co-crystal formation with optically active derivatives of γ-amino acids
JP5569938B2 (ja) ピロリジン誘導体及びその製造方法
KR20100130451A (ko) 신코나 알칼로이드계 유기 촉매 및 이를 이용한 키랄 아릴아민의 제조방법
US9340519B2 (en) Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis
KR20170093017A (ko) 베타-아미노-다이싸이오에스터 화합물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 베타-아미노-다이싸이오에스터 화합물
US20200040021A1 (en) Chiral metal complex compounds
JP2021109847A (ja) アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法
US6184404B1 (en) Process for the selective alkylation of aldehydes by means of organozinc compounds
JP2004509102A (ja) キラルな化合物の製造方法
US9493492B2 (en) Compound, manufacturing method therefor, and method for manufacturing optically active α-aminophosphonate derivative
KR100386305B1 (ko) 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응에 유용한 신규의 키랄살렌 유도체
KR101203005B1 (ko) 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 델타-인돌릴 베타-케토 포스포네이트 화합물의 제조방법
JP2005104895A (ja) 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
KR20130003905A (ko) 키랄 알파-하이드록시 포스포네이트 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141029

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151211

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161202

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee