ES2234908T3

ES2234908T3 - Procedimiento de sintesis de compuestos quirales.

Info

Publication number: ES2234908T3
Application number: ES01980386T
Authority: ES
Inventors: Matthias Gerlach; Claudia Putz; D. Enders; Gero Gaube
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2000-09-14
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2021-09-14
Also published as: ATE284867T1; DE10045832A1; NZ524973A; ECSP034515A; EP1317427A1; HK1052923B; HK1052923A1; BR0113944A; US20030236429A1; AU2002212241A1; NO20031137L; PL363012A1; SK2792003A3; JP2004509102A; EP1317427B1; WO2002022569A1; NO20031137D0; MXPA03002253A; CA2422024A1; RU2003109607A

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula** que indica un centro estereoselectivo, donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre sí entre: alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R4 se selecciona entre alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo unido a través de alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.

Description

Procedimiento de síntesis de compuestos quirales.

La invención se refiere a procedimientos para la producción de compuestos quirales bajo las condiciones de la adición de Michael-1,4 y a los compuestos así obtenidos.

Síntesis asimétrica

El tema central de esta solicitud es la síntesis asimétrica. Un átomo de carbono puede formar cuatro enlaces orientados espacialmente en forma de tetraedro. Cuando un átomo de carbono porta cuatro sustituyentes diferentes existen dos disposiciones posibles que se asimilan entre sí como imagen original y su reflejo. Éstas se denominan enantiómeros. Las moléculas quirales (del griego kiros = mano) no poseen ningún eje de rotación impropio. Sólo se diferencian por sus propiedades físicas, a saber: la dirección en la que desvían la luz polarizada lineal en la misma magnitud. En entornos aquirales, los dos enantiómeros poseen las mismas propiedades químicas, biológicas y físicas. En cambio, en entornos quirales, por ejemplo en el cuerpo humano, sus propiedades pueden ser muy diferentes.

1

2

Figura 1 Ejemplos de enantiómeros con propiedades biológicas diferentes

Los enantiómeros interactúan de forma diferente en cada caso con receptores y enzimas, de modo que en la naturaleza se pueden producir efectos fisiológicos diferentes (véase la Figura 1) [1]. Por ejemplo, la forma (S) (S del latín sinister = izquierda) de la asparagina tiene un sabor amargo, mientras que la forma (R) (R del latín rectus = derecha) sabe dulce. Un ejemplo habitual es el limoneno, que se encuentra en los cítricos. El olor de la forma (S) recuerda a limones. En cambio, la forma (R) huele a naranjas. En general, las referencias bibliográficas en el texto de la descripción se indican con números de referencia arábigos entre corchetes que remiten a la lista bibliográfica que se encuentra después de la lista de abreviaturas y delante de las reivindicaciones. Si hay una cifra romana detrás de una referencia bibliográfica citada, en la mayoría de los casos mencionando el autor principal, ésta se refiere al valor correspondiente (en cifras arábigas). Lo mismo ocurre en los casos en los que el valor no se encuentra entre corchetes.

La preparación de sustancias enantioméricamente puras puede realizarse siguiendo tres métodos diferentes:

\bullet Disociación racémica clásica

\bullet Utilización de elementos constituyentes quirales naturales ("chiral pool")

\bullet Síntesis asimétrica

La síntesis asimétrica en especial ha adquirido una gran importancia. Ésta incluye métodos enzimáticos, estequiométricos y también catalíticos. La catálisis asimétrica es con mucho el método más eficaz, dado que con un mínimo de catalizador quiral se puede sintetizar un máximo de sustancias ópticamente activas.

Los descubrimientos de Pasteur [2], LeBel [3] y van't Hoff [4] aumentaron el interés por las sustancias ópticamente activas, ya que se reconoció su importancia en la química compleja de la vida.

D. Enders y W. Hoffmann [1] definen la síntesis asimétrica de la siguiente manera:

"Una síntesis asimétrica es una reacción en la que a partir de un agrupamiento proquiral se genera un agrupamiento quiral de tal modo que los productos estereoisómeros (enantiómeros o diastereómeros) se forman en cantidades desiguales".

Para obtener un buen resultado en una síntesis asimétrica se ha de pasar por estados diastereomorfos transitorios, con energías diferentes, durante la reacción. Éstos determinan qué enantiómero se forma en exceso. Los estados diastereomorfos transitorios con energías diferentes se pueden generar aportando más informaciones de quiralidad adicionales. Éstas se pueden incorporar a su vez a través de disolventes quirales, reactivos modificados en forma quiral o catalizadores quirales para formar estados diastereomorfos transitorios.

La epoxidación de Sharpless [5] es un ejemplo de catálisis asimétrica. En este caso, a partir del ácido de Lewis Ti(O-i-Pr)_{4} y de (-)-tartrato dietilo se forma el catalizador quiral mostrado en la Figura 2.

3

Figura 2 Catalizador quiral de la epoxidación Sharpless [5]

Con ayuda de este catalizador se pueden epoxidar alcoholes alílicos 1 con alta enantioselectividad a 2 (véase Figura 3), utilizando peróxido de terc-butilo como agente oxidante.

En general, para designar y señalar compuestos en el texto de la descripción, en particular compuestos que se muestran en una figura o que se indican en forma de una fórmula general, en la mayoría de los casos, pero no siempre, se utilizan los números correspondientes en negrita y subrayado.

4

Figura 3 Epoxidación de Sharpless

La reacción de Sharpless se ha convertido en una reacción muy utilizada, en particular en la química de las sustancias naturales. Mediante apertura de anillo nucleófila se pueden sintetizar fácilmente compuestos como alcoholes, éteres o alcoholes vicinales con una pureza óptica > 90%.

Reacción de Michael

La reacción de Michael tiene gran trascendencia en la síntesis orgánica y es una de las reacciones de enlazamiento C-C más importantes. Además posee un enorme potencial de síntesis.

Dado que existen numerosas adiciones de Michael diferentes, en los próximos capítulos se indicarán algunos ejemplos. En este contexto se pone un énfasis especial en las adiciones de Michael con tioles mediante catálisis asimétrica.

Adición de Michael clásica

La reacción de Michael clásica [6], tal como se muestra en la Figura 4, se lleva a cabo en disolventes próticos. En primer lugar, un compuesto carbonilo 3 se desprotoniza en posición \alpha mediante una base formando un enolato 4.

5

Figura 4 Adición de Michael clásica

Este anión enolato 4 (dador de Michael) reacciona según una adición 1,4 con un compuesto carbonilo \alpha,\beta-insaturado 5 (aceptor de Michael). Después de una reprotonización se forma el aducto de Michael 6, una 1,5-dicetona. La reacción secundaria más importante que se puede producir en este proceso es la reacción aldólica [5]. El anión enolato formado reacciona después según una adición 1,2 no en la posición \beta, sino directamente sobre el oxígeno del carbonilo del aceptor de Michael. La reacción aldólica es el proceso cinéticamente más favorecido, pero esta adición 1,2 es reversible. Dado que la adición de Michael es irreversible, cuando se aplican temperaturas más elevadas se obtiene el aducto 1,4 estabilizado termodinámicamente.

Reacción de Michael general

Entre tanto se han desarrollado muchas adiciones 1,4 similares, en las que el aceptor y/o el dador de Michael son diferentes de los de la adición de Michael clásica. Frecuentemente se denominan "de tipo Michael" o se incluyen en el concepto general "adición de Michael". Actualmente se llama adición de Michael general a todas las adiciones 1,4 de un nucleófilo (dador de Michael) a un enlace múltiple C-C (aceptor de Michael) activado por grupos atractores de electrones. En este contexto se lleva a cabo una adición 1,4 del nucleófilo al enlace múltiple C-C activado 7, formando el aducto 8 (véase la Figura 5) [7].

6

Figura 5 Reacciones de Michael generales

Al trabajar en disolventes apróticos, el carbanión 8 generado como intermedio puede reaccionar con electrófilos formando 9 (E = H). Si el electrófilo es un protón, se habla de una adición de Michael "normal". En cambio, si se trata de electrófilos de carbono, se habla de una "reacción de Michael tándem" dado que después de la adición 1,4 tiene lugar la adición del electrófilo como segundo paso [8].

Además de los compuestos carbonilo \alpha,\beta-insaturados, como aceptores de Michael también se pueden utilizar sulfonas vinílogas [9], sulfóxidos [10], fosfonatos [11] y nitroolefinas [12]. Como nucleófilos no sólo se pueden utilizar enolatos, sino también otros carbaniones y otros heteronucleófilos como nitrógeno [13], oxígeno [14], silicio [15], estaño [16], selenio [17] y azufre [18].

Control intramolecular de las adiciones de Michael

Una forma posible para introducir una inducción asimétrica en la adición de Michael de tioles a aceptores de Michael consiste en el control intramolecular. En este caso, ya antes de la reacción o bien el aceptor de Michael o bien el tiol presentan un centro estereogénico que controla la estereoquímica de la reacción de Michael.

K. Tomioka y col. [19] han llevado a cabo una adición de Michael inducida de tioles a ácidos 2-alquilacrílicos con ayuda de pirrolidinonas de ácido N-acrílico enantioméricamente puras de modo similar a Evans con oxazolidinonas, tal como se muestra en la Figura 6:

7

Figura 6 Adición asimétrica de tiofenol a pirrolidinona de ácido N-acrílico 10

La reacción se controló previamente mediante la geometría (E/Z) de las acril-pirrolidinonas. La inducción asimétrica tiene lugar a través del grupo (R)-trifenilmetoximetilo en posición 5 de las pirrolidinonas. Esta "rama" que ocupa mucho espacio tapa, durante la reacción, la parte Re del enlace doble, de modo que sólo es posible una acción sobre el lado Si opuesto. Con una única adición de 0,08 equivalentes de tiolato o de Mg(ClO_{4})_{2} se pudo alcanzar un valor de correspondiente de hasta un 70%. Mediante la adición combinada, el valor de aumentó incluso hasta un 98%. Por el concepto "valor de" se entiende la proporción de enantiómero puro en el producto, constituyendo la parte que falta hasta el 100% la mezcla racémica. El valor ee se define idénticamente.

Existen muchos otros ejemplos de la formación de un nuevo centro estereogénico, pero las adiciones de Michael de tioles con control intramolecular, en las que se forman dos centros estereogénicos en un paso, son infrecuentes.

Para llevar a cabo una adición de Michael en la que se formaron dos nuevos centros, T. Naito y col. [20] utilizaron oxazolidinonas de Evans [21] para introducir la información de quiralidad en el aceptor de Michael (Figura 7):

8

Figura 7 Adición de Michael con formación de dos centros estereogénicos

TABLA 1 Condiciones del ensayo y proporción de los dos centros recién formados

9

Una solución de 10 equivalentes de tiofenol y 0,1 equivalentes de tiofenolato de litio en THF a bajas temperaturas (-50ºC - -10ºC) se añadió a 1 equivalente de la imida quiral 12 para lograr grandes excesos de diastereómeros (80 - 86%) y enantiómeros (98%). Al sustituir el grupo metilo de 12 en posición 3' por un grupo fenilo, en la misma reacción todavía se obtuvieron excesos de diastereómeros >80%. Sin embargo, los excesos de enantiómeros ya sólo oscilaban entre el 0 y el 50%. El estereocentro de la posición 2' también se pudo controlar selectivamente en este caso. En cambio, en el centro de la posición 3' sólo se pudieron lograr selectividades reducidas.

Adición de Michael catalizada por bases quirales

La adición de Michael de tioles a compuestos carbonilo \alpha,\beta-insaturados bajo catálisis con bases como trietilamina o piperidina ya se conoce desde hace tiempo [22]. Sin embargo, si se utilizan eductos aquirales se requieren bases enantioméricamente puras para obtener sustancias ópticamente activas.

T. Mukaiyama y col. [23] investigaron la utilización de derivados de hidroxiprolina 14 como catalizadores quirales:

TABLA 2 Bases de hidroxiprolina quirales

10

Se investigó la adición de tiofenol (0,8 equivalentes) y ciclohexanona (1 equivalente) a los derivados de hidroxiprolina 14a-e (0,008 equivalentes) en tolueno. En este proceso se comprobó que utilizando 14d se podía obtener un valor ee del 72%.

Para la catálisis básica quiral también se han probado muchos alcaloides. Frecuente y ampliamente se han utilizado alcaloides de la cincona [24], [25] y alcaloides de efedrina.

Por ejemplo, H. Wynberg [26] ha ensayado ampliamente la adición de tiofenoles a ciclohexanonas \alpha,\beta-insaturadas con alcaloides de cincona y efedrina (véase la Figura 8) para catálisis y control:

11

Figura 8 Reacción de Michael controlada por alcaloides de cincona o efedrina

TABLA 3 Exceso de enantiómeros utilizando diferentes alcaloides en la adición de Michael

12

Tal como se puede observar en la Tabla 3, una ligera modificación de los grupos R^{1} - R^{4} en el alcaloide 15, 16 ya provocaba una variación clara del exceso de enantiómeros. Esto significa que el catalizador se ha de ajustar a los eductos. Por ejemplo, al utilizar p-metiltiofenol en lugar de tiofenol se pudo observar una clara disminución del exceso de enantiómeros con el mismo catalizador.

Adición de Michael con catálisis de ácido de Lewis quiral

Ya se conocen desde hace tiempo catálisis simples de la adición de Michael de tioles a aceptores de Michael mediante ácidos de Lewis simples, por ejemplo TiCl_{4}, en parte con buenos rendimientos [27].

Existen algunos ejemplos de catálisis mediante ácidos de Lewis quirales en los que, como en el caso del control intramolecular (capítulo 1.2.3), se han utilizado oxazolidinonas de ácido N-acrílico. Sin embargo, en este caso éstas no contienen ningún centro quiral. Se requiere otro grupo carbonilo en el anillo oxazolidinona introducido para la quelatización del átomo metálico del ácido de Lewis quiral \rightarrow 17. D. A. Evans utilizó el ácido de Lewis 18 para la adición de éteres de silileno al complejo oxazolidinona de ácido N-acrílico 17 + ácido de Lewis 18 con excesos de diastereómeros de un 80 - 98% y excesos de enantiómeros de un 75 - 99% (véase la Figura 9) [28].

13

Figura 9 Ácidos de Lewis quirales 18 + 19 que se unen a oxazolidinona de ácido N-acrílico 17

S. Kanemasa utilizó el ácido de Lewis Ni-(R,R)-DBFOX/Ph (DBFOX/Ph = 4,6-dibenzofurandiil-2,2'-bis(4-feniloxazolina)) 19 para la adición de tioles a 17 [29]. Obtuvo excesos de enantiómeros de hasta un 97% con buenos rendimientos.

Con frecuencia también se han unido 1,1-binaftoles (Binol) a iones metálicos para formar ácidos de Lewis quirales (véase la Figura 10). Por ejemplo, B. L. Feringa [30] sintetizó un complejo LiAlBinol 20 que utilizó en una adición de Michael de \alpha-nitroésteres a cetonas \alpha,\beta-insaturadas. A una temperatura de -20ºC en THF y utilizando un 10% en moles de LiAlBinol 20 obtuvo aductos de Michael con un ee de hasta un 71%.

Shibasaki [31] utilizó el complejo NaSmBinol 21 en la adición de Michael de tioles a cetonas \alpha,\beta-insaturadas. A una temperatura de -40ºC obtuvo los aductos de Michael con excesos de enantiómeros de un 75 - 93%.

14

Figura 10 Complejos (R,R)-binaftol de aluminio y samario

En caso de adición del dador y aceptor de Michael, estos ácidos de Lewis quirales adoptan un estado transitorio diastereomorfo, con lo que después tiene lugar el control de la reacción.

Control de la adición de Michael mediante formación de complejo del nucleófilo con litio

Otro modo de controlar la acción sobre un nucleófilo (dador de Michael) en una reacción consiste en la formación de un complejo del nucleófilo con litio mediante un ligando quiral externo.

En este contexto, Tomioka y col. [32] han ensayado diversos ligandos quirales externos para la acción controlada de organilos metálicos en diferentes reacciones, por ejemplo adiciones aldólicas, alquilaciones de enolatos, adiciones de Michael, etc. En la Figura 11 se muestran algunos ejemplos de compuestos enantioméricamente puros que Tomioka utilizó para la formación de complejos de organilos metálicos.

15

Figura 11 Ejemplos de ligandos enantioméricamente puros para el control de la acción de organilos de litio

Por ejemplo, controló la adición aldólica de dimetilmagnesio a benzaldehído con dimetil éter 22 y obtuvo un exceso de enantiómeros de un 22%. En cambio, utilizando amida de litio 23 en la adición de BuLi a benzaldehído obtuvo un exceso de enantiómeros de un 90%. En el caso de la adición de dietilestaño a benzaldehído, con 24 obtuvo excesos de enantiómeros de un 90%. Con el derivado de prolina 26 controló la adición de organilos metálicos a sistemas de Michael con excesos de enantiómeros hasta de un 90%. Utilizando 27 en la alquilación de enaminas cíclicas sólo pudo alcanzar un ee de un 50%.

Posteriormente, Tomioka amplió su síntesis utilizando no sólo organilos de litio, sino también tiolatos de litio [33]. En este contexto utilizó dimetil éteres quirales, como por ejemplo 25, esparteína o diéteres quirales. Éste está relacionado con 27 y posee otro centro quiral gracias a un sustituyente fenilo en posición 2. En una adición de Michael de tiolatos de litio a acrilatos de metilo se pudieron obtener excesos de enantiómeros de un 90% en el caso de este diéter quiral, pero sólo de un 6% en el caso de 25.

Teniendo en cuenta que en todos los casos los compuestos quirales sólo se utilizaron en cantidades catalíticas de un 5 - 10% en moles, los excesos de enantiómeros han de ser considerados bastante buenos.

Tomioka postuló el concepto del átomo de oxígeno asimétrico para los dimetil éteres 28 en disolventes apolares [34]:

16

Figura 12 Modelo de un quelato quiral de compuestos organolitio.

Como muestra la Figura 12, los grupos de 28 se encuentran en el complejo 29 en posición all-trans por efectos estéricos. Debido a los átomos de carbono asimétricos en el puente de etileno, los átomos de oxígeno adyacentes se convierten en centros asimétricos. Según el análisis estructural por rayos X, estos átomos de oxígeno que quelan el litio están coordinados de forma tetraédrica en 29. En consecuencia, los grupos R^{2} ocupantes de espacio proporcionan la información de quiralidad en la cercanía inmediata del átomo de litio quelado.

En general, el objetivo de la invención consistía en desarrollar una síntesis asimétrica bajo las condiciones de una adición de Michael, que evitara determinadas desventajas del estado actual de la técnica y proporcionara buenos rendimientos.

En particular se debía descubrir un método de síntesis sencillo para la preparación de ésteres del ácido 2-formilamino-3-dialquilacrílico 30 y separar entre sí las mezclas (E,Z) de los acrilatos 30 formados. Igualmente, partiendo del aceptor de Michael 30 sintetizado, se debía descubrir un método para la adición de Michael con tioles. Para esta adición se debía descubrir primero un catalizador ácido de Lewis que se pudiera dotar después de ligandos quirales para el control (véase la Figura 13). En este contexto se determinaron directamente los excesos de diastereómeros y enantiómeros de los aductos de Michael 31.

17

Figura 13 Objetivo

Por consiguiente, un objeto general de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 9,

18

procedimiento en el que un compuesto de fórmula general 7 se somete a reacción bajo condiciones adecuadas a una adición de Michael 1,4 con un nucleófilo Nu^{-} de acuerdo con el siguiente esquema:

19

20

donde los grupos

: A, D y G son iguales o diferentes entre sí y representan cualquier sustituyente,

: E se selecciona entre H o alquilo,

: Nu se selecciona entre nucleófilos C, S, Se, Si, Sn, O o N,

: y EWG representa un grupo atractor de electrones,

procedimiento caracterizado porque las condiciones se eligen de tal modo que los productos estereoisómeros, en particular enantiómeros y/o diastereómeros, se forman en cantidades desiguales. De forma especialmente preferente, el nucleófilo Nu^{-} es un nucleófilo S.

Otro objeto especial de la invención consiste en un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 31

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

donde

R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre:

\quad: alquilo de 1 a 10 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y

R_{4}: se selecciona entre:

\quad: alquilo de 1 a 10 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo unido a través de un alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

procedimiento en el que un compuesto de fórmula general 30 reacciona bajo las condiciones de una adición de Michael con un compuesto de fórmula general R_{4}SH de acuerdo con la siguiente reacción I:

\newpage

Reacción I

22

y en el que los compuestos de fórmula R_{4}SH se utilizan en forma de tiolatos de litio o se transforman en tiolatos de litio en la reacción I o antes de la misma, y/o se emplean catalizadores quirales seleccionados entre reactivos auxiliares quirales, en particular el diéter (S,S)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano; ácidos de Lewis y/o bases de Brönsted, o combinaciones de éstos, y en caso dado a continuación se hidroliza con bases, en particular NaOH, y dado el caso se purifican, preferentemente mediante cromatografía en columna.

En el sentido de esta invención, por grupos alquilo o cicloalquilo se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto, C_{1-2}-alquilo es un alquilo de 1 a 2 C, C_{1-3}-alquilo es un alquilo de 1 a 3 C, C_{1-4}-alquilo es un alquilo de 1 a 4 C, C_{1-5}-alquilo es un alquilo de 1 a 5 C, C_{1-6}-alquilo es un alquilo de 1 a 6 C, C_{1-7}-alquilo es un alquilo de 1 a 7 C, C_{1-8}-alquilo es un alquilo de 1 a 8 C, C_{1-10}-alquilo es un alquilo de 1 a 10 C y C_{1-18}-alquilo es un alquilo de 1 a 18 C. Además, C_{3-4}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 4 C, C_{3-5}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 5 C, C_{3-6}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 6 C, C_{3-7}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 7 C, C_{3-8}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 3 a 8 C, C_{4-5}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 4 a 5 C, C_{4-6}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 4 a 6 C, C_{4-7}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 4 a 7 C, C_{5-6}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 5 a 6 C y C_{5-7}-cicloalquilo es un cicloalquilo de 5 a 7 C. En relación con cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo, S, N u O. Pero el término cicloalquilo también incluye principalmente cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no represente un sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]dioxano o dioxolano.

En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto sustituido en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por grupos "sustituidos de forma múltiple" que la sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En cuanto al cicloalquilo, el hidrógeno también puede estar sustituido con OC_{1-3}-alquilo o C_{1-3}-alquilo (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.

Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Por grupo arilo se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan: grupos fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden ser no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple.

Por grupo heteroarilo se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Dentro del grupo de los heteroarilos se pueden mencionar por ejemplo: furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.

En este contexto, en relación con arilo y heteroarilo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o heteroarilo con R^{23}, OR^{23}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{24}R^{25}, un C_{1-6}-alquilo (saturado), un C_{1-6}-alcoxi, un C_{3-8}-cicloalcoxi, un C_{3-8}-cicloalquilo o un C_{2-6}-alquileno.

El grupo R^{23} representa H, un C_{1-10}-alquilo, preferentemente un grupo C_{1-6}-alquilo, un arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo C_{1-3}-alquileno, no pudiendo estar sustituidos a su vez estos grupos arilo y heteroarilo con grupos arilo o heteroarilo; los grupos R^{24} y R^{25}, iguales o diferentes, significan H, un grupo C_{1-10}-alquilo, preferentemente un C_{1-6}-alquilo, un grupo arilo o heteroarilo, o arilo o heteroarilo unido a través de un grupo C_{1-3}-alquileno, no pudiendo estar sustituidos a su vez estos grupos arilo y heteroarilo con grupos arilo o heteroarilo; o los grupos R^{24} y R^{25} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{26}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; y el grupos R^{26} representa H, un C_{1-10}-alquilo, preferentemente un C_{1-6}-alquilo, un grupo arilo o heteroarilo, o un arilo o heteroarilo unido a través de un grupo C_{1-3}-alquileno, no pudiendo estar sustituidos a su vez estos grupos arilo y heteroarilo con grupos arilo o heteroarilo.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, los compuestos de fórmula R_{4}SH se utilizan en forma de tiolatos de litio o se transforman en tiolatos de litio durante la reacción I o antes de la misma.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, para transformar los compuestos de fórmula R_{4}SH en tiolatos de litio, antes de la reacción I se utiliza butillitio (BuLi), preferentemente en una relación de equivalentes BuLi:R_{4}SH entre 1:5 y 1:20, en particular 1:10, y se somete a reacción con R_{4}SH, y/o la reacción se lleva a cabo a temperaturas \leq 0ºC y/o en disolventes orgánicos, en particular tolueno, éter, THF o DCM, en particular THF.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, al comienzo de la reacción I la temperatura de reacción se ajusta a valores \leq 0ºC, preferentemente entre -70ºC y -80ºC, en particular -78ºC, y en el curso de la reacción I la temperatura se ajusta a temperatura ambiente, o al comienzo de la reacción I la temperatura de reacción se ajusta a valores \leq 0ºC, preferentemente entre -30ºC y -20ºC, en particular -25ºC, y en el curso de la reacción I la temperatura se ajusta a valores entre -20ºC y -10ºC, en particular -15ºC.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, la reacción I se lleva a cabo en un disolvente orgánico, preferentemente tolueno, éter, THF o DCM, en particular en THF, o en un disolvente apolar, en particular en DCM o tolueno.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, los diastereómeros se separan después de la reacción I, preferentemente mediante HPLC preparativa o cristalización, en particular utilizando disolventes pentano/etanol (10:1) y enfriando.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, la separación de enantiómeros tiene lugar antes de la separación de diastereómeros.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, R^{1} es C_{1-6}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R^{2} es C_{2-9}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

: R^{1} es C_{1-2}-alquilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en particular metilo o etilo; y R^{2} es C_{2-9}-alquilo, preferentemente C_{2-7}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en particular etilo, propilo, n-propilo, i-propilo, butilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o heptilo;

en particular

: el grupo R^{1} es metilo y R^{2} n-butilo.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, R^{3} se selecciona entre C_{1-3}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente metilo o etilo.

En una forma de realización preferente del procedimiento según la invención, R^{4} se selecciona entre C_{1-6}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo o tiofenilo no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

: preferentemente, R^{4} se selecciona entre C_{1-6}-alquilo saturado, no ramificado y no sustituido, en particular metilo, etilo, propilo, n-propilo, i-propilo, butilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo; fenilo o tiofenilo, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

: en particular R^{4} se selecciona entre metilo, etilo o bencilo, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I).

En una realización preferente del procedimiento según la invención, el tiolato se utiliza de forma estequiométrica, se emplea TMSCI y/o después de utiliza un dador de protones quiral R*-H,

o

: el compuesto 30 se modifica antes de la reacción I con un grupo estéricamente exigente (grande), preferentemente TBDMS.

En una realización preferente del procedimiento según la invención, el compuesto de fórmula general 31 es 3-etilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo o 3-bencilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo, el compuesto de fórmula general 30 es 2-formilamino-3-metil-2-octenoato de etilo y R_{4}SH es etilmercaptano o bencilmercaptano.

Además, las otras condiciones y formas de realización de la adición de Michael, tal como se describen a continuación, también constituyen formas de realización preferentes del procedimiento según la invención.

Otro objeto de la invención consiste en un compuesto de fórmula general 31

23

donde

R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan, independientemente entre sí, entre

\quad: C_{1-10}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y

R_{4}: se selecciona entre:

\quad: C_{1-10}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; C_{3-8}-cicloalquilo saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo unido a través de C_{1-3}-alquilo saturado o insaturado, C_{3-8}-cicloalquilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

\quad: en forma de sus mezclas racémicas; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o un enantiómero o diastereómero individual; en forma de sus ácidos fisiológicamente compatibles y sales básicas o sales con cationes o bases con aniones o ácidos, o en forma de los ácidos o bases libres.

Por el concepto sal se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopta una forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se encuentra en disolución. También se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que están formados a través de interacciones iónicas.

En el sentido de esta invención, por el concepto de sal fisiológicamente compatible con cationes o bases se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) - como anión con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de ser utilizados en personas y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también con NH_{4}^{+}, en particular sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di) potásicas, de magnesio o de calcio.

En el sentido de esta invención, por el concepto de sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de ser utilizados en personas y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención se entiende una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, a saber: sales del principio activo correspondiente en cada caso con ácidos inorgánicos u orgánicos, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de ser utilizadas en personas y/o mamíferos. Las sales fisiológicamente compatibles de ácidos determinados son, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro-1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. De forma especialmente preferente se utiliza la sal clorhidrato.

En una forma preferente de los compuestos según la invención, R^{1} es C_{1-6}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R^{2} es C_{2-9}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

: preferentemente

: en particular

: el grupo R^{1} es metilo y R^{2} n-butilo.

En una forma preferente de los compuestos según la invención, R^{3} se selecciona entre C_{1-3}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; preferentemente metilo o etilo.

En una forma preferente de los compuestos según la invención, R^{4} se selecciona entre C_{1-6}-alquilo saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo o tiofenilo, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

En una forma preferente de los compuestos según la invención, el compuesto se selecciona entre

\bullet 3-etilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo o

\bullet 3-bencilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo

Los compuestos según la invención son farmacológicamente activos, en particular como analgésicos, y toxicológicamente inocuos, de modo que otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen los compuestos según la invención y en caso dado aditivos y sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos. Además, otro objeto consiste en la utilización de los compuestos según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático, crónico o agudo, de la epilepsia y/o la migraña, y los métodos de tratamiento correspondientes.

Los siguientes ejemplos explican más detalladamente la invención sin limitarla a los mismos.

Ejemplos Ejemplo 1 Vía de síntesis

La molécula objetivo 32/33 se ha de sintetizar mediante una adición de Michael. La Figura 14 muestra el análisis retrosintético del educto 34 requerido para esta fórmula:

24

Figura 14 Consideración retrosintética del educto 34 para la adición de Michael S-análoga, siendo R bencilo en los compuestos 32 y 35 y etilo en los compuestos 33 y 36

El éster del ácido 2-formilaminoacrílico 34 se ha de preparar en una reacción de olefinación a partir de la cetona 37 y el etil éster del ácido isocianoacético (38).

La Figura 15 muestra la vía de síntesis para la preparación de 38:

25

Figura 15 Síntesis proyectada para la preparación del éster isocianato 38

En la síntesis proyectada de 38, en el primer paso se ha de esterificar glicina (39) con etanol para obtener el etil éster de glicina (40). Éste se ha de formilar con formiato de metilo en la función amino formando el éster formilamínico 41. La función formilamino del etil éster del ácido 2-formilaminoacético (41) formado se ha de transformar en la función isociano con cloruro de fosforilo formando el etil éster del ácido isocianoacético (38).

Ejemplo 2 Síntesis del reactivo auxiliar quiral: (S,S)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano

26

Figura 16 Preparación del dimetil éter quiral 43

La síntesis del dimetil éter quiral 43 tuvo lugar de acuerdo con unas especificaciones de K. Tomioka y col. (véase Figura 16) [34]. En este proceso, primero se cargó un exceso de NaH purificado en THF, se añadió (S,S)-hidrobenzoína 42 en THF a T ambiente y se calentó brevemente a reflujo. Luego se enfrió la solución a 0ºC y se añadió sulfato de dimetilo gota a gota. Después de 30 minutos de agitación, la masa blanca viscosa se agitó durante otras 16 h a T ambiente. Después del procesamiento y recristalización a partir de pentano, se obtuvo (S,S)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano (43) en forma de agujas incoloras y con rendimientos del 72%.

Ejemplo 3 Síntesis de etil éster del ácido isocianoacético

El compuesto de partida de la síntesis del etil éster del ácido isocianoacético (38) se preparó mediante la vía de síntesis representada en la Figura 17:

27

Figura 17 Vía de síntesis de etil éster del ácido isocianoacético (38)

En este proceso se calentó glicina (39) con cloruro de tionilo y etanol, que al mismo tiempo actuó como disolvente, durante 2 horas a reflujo. Una vez retirado el etanol y el cloruro de tionilo en exceso, quedó el éster crudo en forma de sólido. Después de recristalización a partir de etanol se obtuvo el etil éster de glicina en forma de clorhidrato (40) con rendimientos del 90 - 97% en forma de un sólido acicular incoloro.

El clorhidrato de etil éster de glicina (40) se formiló en la función amino de acuerdo con una síntesis ligeramente modificada de C.-H. Wong y col. [35]. En este proceso, el clorhidrato de éster de glicina 40 se suspendió en formiato de metilo y se añadió ácido toluensulfónico en cantidades catalíticas. La mezcla se calentó a reflujo. A continuación se añadió trietilamina gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo. Una vez enfriada la mezcla de reacción se filtraron las sales de cloruro de amonio precipitadas. El formiato de etilo y la trietilamina restantes se separaron del filtrado y se obtuvo el éster crudo en forma de un aceite naranja. Después de la destilación se obtuvo el 2-formilaminoacetato de etilo (41) en rendimientos del 73 - 90% en forma de un líquido incoloro. La transformación del grupo formilamino en grupo isociano tuvo lugar de acuerdo con unas especificaciones de I. Ugi y col [36]. En este proceso, el formilaminoacetato de etilo (41) se añadió a diisopropilamina y diclorometano y se mezcló con cloruro de fosforilo bajo enfriamiento. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a T ambiente y a continuación se hidrolizó con una disolución de bicarbonato sódico al 20%. Después de procesamiento y purificación por destilación se obtuvo el etil éster del ácido isocianoacético (38) con rendimientos del 73 - 79% en forma de un aceite ligeramente amarillo y fotosensible. Utilizando cloruro de fosforilo se pudo evitar una reacción con fosgeno, que es difícil de manipular. En este paso se tuvo en cuenta una pérdida de rendimiento de aproximadamente un 10% de acuerdo con la literatura [37], [38]. A través de las tres etapas se obtuvo un rendimiento total de un 65%. Las dos primeras etapas se pudieron llevar a cabo sin problemas en grandes cargas: hasta dos mol. En cambio, debido a la gran cantidad de disolvente y a la gran reactividad del cloruro de fosforilo, la última etapa sólo se pudo llevar a cabo en cargas menores: hasta 0,5 mol.

Ejemplo 4 Síntesis de los etil ésteres de los ácidos (E)- y (Z)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico

La síntesis de los etil ésteres de los ácidos (E)- y (Z)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) se realizó según las especificaciones de U. Schöllkopf y col. [39], [40]. En este proceso, el etil éster del ácido isocianocético (38) se desprotonizó in situ en posición \alpha a bajas temperaturas con terc-butanolato de potasio. A continuación se añadió gota a gota una solución de 2-heptanona (37) en THF. Después de 30 min de agitación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de cantidades equivalentes de ácido acético glacial.

El etil éster del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) se encontraba siempre en mezclas (E/Z), pudiendo separarse éstas fácilmente mediante cromatografía. Los isómeros (E) y (Z) purificados y separados se obtuvieron en forma de sólidos incoloros con rendimientos del 73%.

En esta reacción, que Schöllkopf [41] denominaba "formilaminometilación de compuestos carbonilo", se sustituye en un solo paso el oxígeno de la cetona por el grupo formilamino-alcoxicarbonil-metileno y se forman directamente los ésteres del ácido \alpha-formilaminoacrílico \beta-sustituidos 34. De acuerdo con Schöllkopf, la reacción se basa en el mecanismo mostrado en la Figura 18 [42].

28

Figura 18 Mecanismo de "formilaminometilación de compuestos carbonilo" según Schöllkopf [42]

En este proceso, primero se desprotoniza el etil éster del ácido isocianoacético 38 en posición \alpha con terc-butilato de potasio. El carbanión actúa entonces de forma nucleófila en el átomo de C-carbonilo de la cetona 37. Después de varias transposiciones intramoleculares de la carga negativa y posterior protonización se obtienen los ésteres del ácido \alpha-formilaminoacrílico \beta-sustituidos 34.

Dado que los etil ésteres del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) siempre se formaban en mezclas (E/Z), se planteó la cuestión de la influencia de la temperatura en la proporción (E/Z).

TABLA 4 Influencia de la temperatura de reacción en la proporción (E/Z)

29

En la Tabla 4 se muestra la influencia de la temperatura en las proporciones (E/Z). Las reacciones se llevaron a cabo bajo las condiciones arriba indicadas. Únicamente se variaron las temperaturas iniciales. Se puede observar que la temperatura sólo influye ligeramente en las proporciones (E/Z). Pero dado que para la síntesis se requieren los dos isómeros, la proporción equilibrada a aproximadamente 0ºC resulta ventajosa, ya que los dos isómeros se pueden obtener mediante cromatografía en cantidades aproximadamente iguales. La asignación (E/Z) tuvo lugar de acuerdo con U. Schöllkopf [39], tras lo cual los protones del grupo metilo de la posición \beta del isómero (Z) absorben en un campo más elevado que los del isómero (E) [43].

Ejemplo 5 Adición de Michael con tioles como dadores A) Ensayos con tiolatos como catalizadores

Dado que la adición de Michael de tioles a etil éster del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) no se desarrolla sin catalizador, primero se procedió siguiendo unas especificaciones de T. Naito y col. [44]. En primer lugar se preparó una mezcla de tiol y tiolato de litio en una proporción 10:1, y después se añadió el etil éster del ácido 2-formilaminoacrílico 34. La reacción se basó en el mecanismo mostrado en la Figura 19 [44]:

30

Figura 19 Mecanismo de la adición de Michael catalizada por tiolato [44]

Después de la adición de los tiolatos 35 o 36 a los etil ésteres del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico [(E,Z)-34] en posición \beta, este aducto 44 es protonizado directamente por el tiol presente en exceso, con lo que se forma el aducto de Michael 32, 33. Para sintetizar los aductos de Michael 32, 33, en primer lugar se cargaron 0,1 equivalentes de BuLi en THF y después se añadieron 10 equivalentes de tiol a 0ºC. Luego se añadió gota a gota a baja temperatura el (E)-34 o (Z)-34 disuelto en THF y la mezcla se calentó lentamente a T amb. Después de hidrólisis con NaOH al 5% y cromatografía en columna se obtuvieron 32, 33 como aceites incoloros viscosos presentes en forma de mezclas diastereoméricas. La Tabla 5 enumera los aductos de Michael preparados de acuerdo con la síntesis descrita.

TABLA 5 Aductos de Michael sintetizados

31

Como se puede observar en la Tabla 5, si bien hubo un control previo mediante la selección del etil éster del ácido formilamino-3-metil-2-octenoico (Z)-34 o (E)-34, de este modo sólo se determinó el diastereómero preferente. En THF no fue posible lograr un control previo mejor con valores de >18%, dado que la reacción en este medio no comienza hasta \geq -20ºC y no es de esperar un control mejor a temperaturas mayores.

Los treo-/eritro-diastereómeros 32 se separaron entre sí en primer lugar mediante HPLC preparativa. De este modo se comprobó que el treo-diastereómero (treo)-32 era un sólido y el eritro-diastereómero (eritro)-32 era un líquido viscoso.

Se intentó separar entre sí los treo-/eritro-diastereómeros 32 mediante cristalización. Las mezclas diastereoméricas 32 se disolvieron en la menor cantidad posible de pentano/etanol (\sim10:1) y se enfriaron a -22ºC a lo largo de como mínimo 5 d. Durante este tiempo, el diastereómero (treo)-32 cristalizó en forma sólida. De este modo se obtuvieron los diastereómeros enriquecidos (treo)-32 o (eritro)-32 con excesos de diastereómeros del 85 - 96% en el caso del (treo)-32 o del 62 - 83% en el caso del (eritro)-32.

B) Ensayos con ácidos de Lewis como catalizadores

32

Figura 20 Adición de Michael catalizada por ácidos de Lewis

Tal como se puede observar en la Figura 20, se intentó catalizar la adición de Michael de bencilmercaptano a etil éster del ácido 2-formilaminoacrílico 34 mediante la adición de un ácido de Lewis MX_{n}. Existen muchos ejemplos de la activación de ésteres \alpha,\beta-insaturados mediante diferentes ácidos de Lewis para la adición de tioles [27]. En este caso se formaría uno de los complejos A o B postulados mediante la coordinación del metal en el oxígeno del carbonilo (véase la Figura 21).

33

Figura 21 Complejos de ácidos de Lewis postulados

Mediante esta reacción se debía activar el enlace doble con tanta fuerza que la reacción se desarrollara directamente.

Los ácidos de Lewis MX_{n} enumerados en la Tabla 6 se ensayaron en diferentes disolventes en cuanto a su efecto catalítico sobre esta reacción de Michael. En cada caso se cargó en primer lugar un equivalente de los etil ésteres del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) en THF o DCM y después se añadió un equivalente del ácido de Lewis disuelto o suspendido a 0ºC. A continuación se añadieron gota a gota 1,2 equivalentes de bencilmercaptano y después de 2 h la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Las cargas también se calentaron en parte a reflujo cuando después de un día no se observaba ninguna reacción.

TABLA 6 Ácidos de Lewis ensayados para la catálisis de la adición de Michael

34

Únicamente en el caso del TiCl_{4} se pudo observar una variación del color, lo que indicaba una formación de complejos. En cambio, con ninguno de los otros ácidos de Lewis se pudo observar una formación de complejos mediante variación de color. Ninguno de los ácidos de Lewis ensayados mostró efecto catalítico, dado que, después de hasta 3 días de mantenimiento de la reacción, en ninguno de los casos se pudo observar conversión y los eductos se pudieron recuperar por completo.

C) Ensayos de catálisis con ácidos de Lewis bajo adición de bases

La adición de Michael de tioles a cetonas \alpha,\beta-insaturadas se puede catalizar mediante adición de bases (por ejemplo trietilamina) [45], tal como se describe en el capítulo 1.2.4. En este proceso, la base de Brönsted aumenta la nucleofilia del tiol, que después es suficientemente grande para iniciar la reacción.

En la reacción de cantidades equimolares de etil éster de ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34), bencilmercaptano (35) y trietilamina en THF no se pudo observar ningún efecto catalítico a temperaturas de reacción de hasta 60ºC. Los compuestos de partida se pudieron recuperar.

36

Figura 22 Catálisis mediante base y ácido de Lewis

De ahí vino la idea de combinar la catálisis con ácidos de Lewis (presentada en el capítulo 2.6.2) con la catálisis con bases (véase la Figura 22), ya que la catálisis sólo con ácidos de Lewis o sólo con bases de Brönsted no funciona. En las combinaciones de bases y ácidos de Lewis mostradas en la Tabla 7, en cada caso se cargó previamente un equivalente de etil éster de ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) en el disolvente indicado y se añadió gota a gota una solución de 1,2 equivalentes de bencilmercaptano (35) y 1 equivalente de la base indicada a 0ºC. Después de 2 h, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 3 días. En ninguna de las combinaciones de bases y ácidos de Lewis se pudo observar ninguna conversión. Ni siquiera en el caso de la carga en la que se había utilizado el tiolato de bencillitio como base en combinación con TiCl_{4} se observó ninguna conversión, aunque sin la adición de TiCl_{4} se podía lograr una conversión completa ya a una temperatura de 0ºC.

TABLA 7 Combinaciones ensayadas de bases y ácidos de Lewis para la catálisis de la adición de Michael

37

D) Influencia del disolvente

Posteriormente se planteó la cuestión de cuál era el disolvente adecuado para intentar lograr valores de mayores variando el disolvente bajo las condiciones de reacción descritas en el capítulo 2.6.1.

TABLA 8 Influencia del disolvente en la adición de bencil-mercaptano (35) a (E,Z)-34

38

Tal como se puede observar en la Tabla 8, eligiendo distintos disolventes se pudo lograr un aumento del valor de. Con disolventes apolares como tolueno y DCM se pudo observar un claro aumento. En estos casos se lograron valores de del 50%, pero la duración de la reacción aumentó de 2 h en THF a 17 d en DCM. Con DCM también registró una conversión de sólo un 50% después de 7 - 17 d.

E) Ensayos de control mediante formación de complejo de dadores de Michael

39

Figura 23 Adición de Michael con control mediante diéter quiral (S,S)-43

El objetivo consistía en controlar la reacción de Michael mediante la adición de un compuesto quiral a la reacción catalizada con tiolato (véase el capítulo 2.6.1) (véase la Figura 23).

El control tuvo se realizó según Tomioka y col. [33] mediante biéter o triéter quiral. El tiolato de bencillitio sólo se utilizó en cantidades catalíticas. Mediante la adición del dimetil éter quiral (S,S)-43 debía formarse complejo con el tiolato de litio para controlar la acción de éste. En lugar de la mezcla diastereomérica preparada de acuerdo con los capítulos 2.5.1 y 2.5.4 se debía formar únicamente un diastereómero de forma enantioselectiva. Se supone que se forma el quelato mostrado en la Figura 24 [32]. Dentro de éste, los dos átomos de oxígeno del dimetil éter forman complejo con el tiolato de litio. Durante esta actuación, el oxígeno carbonilo del aceptor de Michael 34 se coordina en el átomo de litio central, con lo que se controla la reacción.

40

Figura 24 Complejo postulado para el control de la adición de Michael mediante adición del dimetil éter (S,S)-43

TABLA 9 Ensayos de control con dimetil éteres quirales (S,S)-43

41

Los ensayos de control con el dimetil éter (S,S)-43 se llevan a cabo en éter, DCM y tolueno. Primero se cargan 0,1 equivalentes de BuLi a 0ºC y después se añadieron 10 equivalentes de bencilmercaptano 35. A esta mezcla se añadieron 0,12 equivalentes del dimetil éter (S,S)-43 disuelto. Sin embargo no se pudo observar ninguna variación de color indicadora de formación de complejos. Treinta minutos después se añadió gota a gota un equivalente de 2-formilamino-3-metil-2-octenoato de etilo 34 a 0ºC. Una vez transcurrido el tiempo indicado en cada caso, la reacción se finalizó mediante adición de NaOH al 5%. Los excesos de diastereómeros se determinaron después de cromatografía a partir de los espectros ^{13}C-NMR tras purificación por cromatografía en columna. Los excesos de enantiómeros se calcularon mediante HPLC analítica en fase estacionaria quiral después de la cristalización del diastereómero (treo)-32 (pentano/etanol)

Como se puede observar en la Tabla 9, por adición de dimetil éteres quirales no se pudo detectar ninguna inducción quiral en la adición de Michael, ya que los excesos de enantiómeros medidos se encuentran dentro del nivel de precisión de HPLC. Esto se debe a que los diastereómeros purificados están impurificados con el otro diastereómero y los cuatro isómeros juntos no se podían medir separados para establecer sus líneas base.

Ejemplo 6 Resumen

En el marco de esta invención, primero se debía elaborar una vía de síntesis para la producción de ésteres de ácido (E,Z)-2-formilaminoacrílico (E,Z)-34. Esto se logró mediante una síntesis en cuatro etapas que comienza con glicina (39). Después de esterificación, N-formilación, condensación de la función N-formilamino y olefinización se obtuvo (E,Z)-34 con un rendimiento total de un 47% y con una proporción (E/Z) de 1:1,3 (véase la Figura 25)

42

Figura 25 Síntesis de ésteres de ácido (E,Z)-2-formilaminoacrílico (E,Z)-34

A los ésteres del ácido (E,Z)-2-formilaminoacrílico (E,Z)-34 sintetizados se les debían añadir mercaptanos en una adición de Michael. La reacción se pudo catalizar por adición de 0,1 equivalentes de tiolato de litio. Para posibilitar un control enantioselectivo a través de catalizadores quirales se investigó la utilización de diferentes catalizadores que posteriormente se podían dotar de ligandos quirales. Se ensayó el efecto catalítico de ácidos de Lewis, bases de Brönsted y una combinación de ambos en diferentes disolventes (véase la Figura 26). No obstante, hasta ese momento no se descubrió ningún sistema catalítico para la adición de Michael perseguida.

43

Figura 26 Ensayos de catálisis de la adición de Michael S-análoga

\newpage

En la adición de Michael catalizada por tiolato se formó una mezcla de los dos diastereómeros. Cambiando el disolvente se pudo aumentar el exceso de diastereómeros utilizando (Z)-34 desde el 17% (THF), pasando por el 43% (tolueno), hasta el 50% (DCM). Partiendo de (E)-34 se lograron valores de comparables con una proporción de diastereómeros inversa. Sin embargo, junto con el valor de también aumentó la duración de la reacción de 2 h (THF) a 17 d (DCM) para alcanzar niveles de conversión satisfactorios.

Mediante cristalización del treo-diastereómero (treo)-32 a partir de pentano/etanol (10:1), los treo-/eritro-diaste-
reómeros 32 se pudieron purificar más hasta un valor de del 96% en el caso del (treo)-32 y del 83% en el caso del (eritro)-32. En virtud de la catálisis lograda con 0,1 equivalentes de tiolato, se intentó controlar la acción del tiolato mediante adición del diéter quiral (S,S)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano [(S,S)-43] [33]. En este proceso se trabajó con disolventes apolares. No obstante, no se pudo observar ninguna influencia del diéter (S,S)-43 en el control de la reacción.

Ejemplo 7 Utilización de TMSCI

Dado que la separación de los diastereómeros desarrollada en esta invención funciona bien, el tiolato se puede utilizar estequiométricamente tal como se muestra en el Ejemplo 5A y el aducto se puede captar preferentemente con TMSCI en forma de enol éter 45. Mediante la protonización de este aducto 45 con un dador de protones quiral R*-H es posible controlar el segundo centro (véase la Figura 27).

44

Figura 27 Control de un centro con separación posterior de diastereómeros

Como se ha descrito anteriormente, los dos diastereómeros enantioméricamente puros formados se pueden separar mediante cristalización. Mediante este tipo de control se puede acceder separadamente a cada uno de los cuatro estereoisómeros.

Ejemplo 8 Utilización de grupos estéricamente exigentes

Una segunda posibilidad para el control de la adición de Michael consiste en el control intramolecular mediante grupos estéricamente exigentes, preferentemente el grupo TBDMS. Éstos se pueden introducir de forma enantioselectiva mediante el método D. Enders y B. Lohray [46], [47]. La \alpha-sililcetona 47 producida a partir de acetona (46) reacciona después con isocianoacetato de etilo (38) para dar los etil ésteres de ácido 2-formilamino-3-metil-4-(t-butildimetilsilil)-2-octenoico (E)-48 y (Z)-48 (véase la Figura 28).

45

Figura 28 Introducción del grupo de control TBDMS

A continuación, el (E)-48 o el (Z)-48 se someten a reacción con un tiol según una adición de Michael, controlándose la reacción mediante el grupo TBDMS y los isómeros (E/Z). El grupo de control TBDMS se puede retirar de nuevo siguiendo el método de T. Otten [12] con n-BuNF_{4}/NH_{4}F/HF como reactivo de disociación, por lo que la publicación de T. Otten [12] forma parte de esta divulgación. También existe la posibilidad de sintetizar los cuatro estereoisómeros independientemente entre sí.

Dado que la síntesis alternativa presentada en primer lugar sigue ofreciendo la posibilidad de catálisis asimétrica en la protonización del sisilenol éter 45, esta vía es la mejor alternativa. La segunda vía alternativa también puede presentar el problema de la disociación de grupos sililo, dado que bajo las condiciones de la disociación a veces también se disocia el grupo N-formilo formando fluorhidratos.

Ejemplo 9 Condiciones experimentales Observaciones con respecto a los trabajos preparatorios A) Técnicas de atmósfera de protección

Todas las reacciones sensibles al aire y la humedad se llevaron a cabo bajo atmósfera de argón en matraces al vacío, calentados y cerrados con séptum.

Los componentes líquidos o disueltos en disolventes se añadieron con ayuda de jeringas con cánulas V2A. Los sólidos se cargaron en contracorriente de argón.

B) Disolventes

Para la obtención de compuestos absolutos se emplearon disolventes previamente secados o purificados:

Tetrahidrofurano:: Cuatro horas a reflujo a través de hidruro de calcio y destilación subsiguiente.

Tetrahidrofurano abs.:: Dos horas a reflujo de THF pretratado a través de aleación de sodio-plomo bajo argón y destilación subsiguiente.

Diclorometano:: Cuatro horas a reflujo a través de hidruro de calcio y destilación subsiguiente en columna de llenado de 1 m.

Diclorometano abs.:: Extracción por agitación del diclorometano pretratado con ácido sulfúrico concentrado, neutralización, secado, dos horas a reflujo a través de hidruro de calcio bajo argón y destilación subsiguiente.

\newpage

Pentano:: Dos horas a reflujo a través de hidruro de calcio y destilación subsiguiente en una columna de llenado de 1 m.

Dietil éter:: Dos horas a reflujo a través de KOH y destilación subsiguiente en columna de llenado de 1 m.

Dietil éter abs.:: Dos horas a reflujo a través de aleación de sodio-plomo bajo argón y destilación subsiguiente.

Tolueno:: Dos horas a reflujo sobre hilo de sodio y destilación en una columna de llenado de 0,5 m.

Tolueno abs.:: Dos horas a reflujo a través de aleación de sodio-plomo y destilación subsiguiente.

Metanol:: Dos horas a reflujo a través de magnesio/metanolato de magnesio y destilación subsiguiente.

C) Reactivos utilizados

Argón:: El argón se compró a la firma Linde.

n-butillitio:: El n-BuLi se adquirió en solución 1,6 M en hexano, firma Merck.

(S,S)-(-)-1,2-difenil-1,2-etanodiol:: Comprado a la firma Aldrich.

Bencilmercaptano:: Comprado a la firma Aldrich.

Etilmercaptano:: Comprado a la firma Fluka.

2-heptanona:: Comprado a la firma Fluka.

Todos los demás reactivos fueron adquiridos de las firmas Aldrich, Fluka, Merck y Acros o estaban a disposición del círculo de trabajo.

D) Seguimiento de la reacción

Se empleó cromatografía de capa fina para el seguimiento de la reacción y para la detección después de la cromatografía en columna (véase el capítulo 3.1.5). Se llevó a cabo sobre placas de vidrio revestidas con gel de sílice con indicador de fluorescencia (Merck, Kieselgel 60, capa 0,25 mm). La detección tuvo lugar mediante extinción de fluorescencia (absorción de luz UV con una longitud de onda de 254 nm) y mediante inmersión en solución de Mostain [solución al 5% de (NH_{4})_{6}Mo_{7}O_{24} en ácido sulfúrico al 10% (v/v) con adición de Ce(SO_{4})_{2}al 0,3%] y calentamiento subsiguiente en corriente de aire caliente.

E) Purificación del producto

En la mayoría de los casos la purificación de las sustancias se realizó mediante cromatografía en columna de vidrio con frita de vidrio incorporada con Kieselgel 60 (firma Merck, tamaño de grano 0,040-0,063 mm). En este proceso se trabajó con una sobrepresión de 0,1-0,3 bar. En general, el medio de elución se eligió de tal modo que el valor R_{f} de la sustancia a aislar fuera de 0,35. La composición de las mezclas de disolventes se midió volumétricamente. El diámetro y la longitud de la columna se adaptaron al problema de separación y la cantidad de sustancia.

Algunas sustancias cristalinas también se purificaron mediante recristalización en disolventes adecuados o mezclas de éstos.

F) Analítica

HPLC_{preparativa}:: Gilson Abimed; columna: Hibar® Fertigsäule (25 cm x 25 mm) de Merck y detector UV.

HPLC_{\text{analítica}}:: Hewlett Packard, columna: Daicel OD, detector UV.

Espectroscopia^{1}H-NMR:: Varian GEMINI 300 (300 MHz) y Varian Inova 400 (400 MHz) con tetrametilsilano como patrón interno.

Espectroscopia ^{13}C-NMR:: Varian GEMINI 300 (75 MHz) y Varian Inova 400 (100 MHz) con tetrametilsilano como patrón interno.

Espectroscopia 2D-NMR:: Varian Inova 400.

Cromatografía de gases:: Siemens Sochromat 2 y 3; detector FID, columnas: OV-17-CB (sílice fundida, 25 m x 0,25 mm, ID); CP-Sil-8 (sílice fundida, 30 m x 0,25 mm, ID)

Espectroscopia IR:: a) Mediciones de piezas prensadas KBr:

\quad: Perkin-Elmer FT/IR 1750.

\quad: b) Mediciones en solución:

\quad: Perkin-Elmer FT/IR 1720 X.

Espectroscopia masa:: Varian MAT 212 (EI 70 eV, CI 100 eV).

Análisis elemental:: Heraeus CHN-O-Rapid, Elementar Vario El.

Puntos de fusión:: Tottoli-Schmelzpunktapparatur Büchi 535.

G) Observaciones con respecto a los datos analíticos

Rendimientos:: Los rendimientos indicados se refieren a los productos purificados aislados.

Puntos de ebullición / presiones:: Las temperaturas de ebullición indicadas se han medido dentro de los aparatos con termómetros de mercurio y no están corregidas. Las presiones correspondientes se midieron con sondas analógicas.

Espectroscopia ^{1}H-NMR:: Los desplazamientos químicos \delta están indicados en ppm contra tetrametilsilano como patrón interno, y las constantes de acoplamiento J están indicadas en hercios (Hz). Para la descripción de las multiplicidades de señal se utilizan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quin = quinteto, m = multiplete. La abreviatura kB designa un área compleja de un espectro. La abreviatura br antepuesta designa una señal ancha.

Espectroscopia ^{13}C-NMR:: Los desplazamientos químicos \delta están indicados en ppm contra tetrametilsilano como patrón interno.

Valores "de":: El cálculo de los excesos de diastereómeros (de) se llevó a cabo con ayuda de los espectros ^{13}C-NMR de los compuestos. Este método aprovecha los diferentes desplazamientos de compuestos diastereómeros en el espectro ^{13}C con desacoplamiento de protones.

Espectroscopia IR:: La posición de las bandas de absorción (v\sim) está indicada en cm^{-1}. Para la caracterización de las bandas se utilizan las siguientes abreviaturas: vs = muy fuerte, s = fuerte, m = media, w = débil, vw = muy débil, br = ancha.

Cromatografía de gases:: Se reproduce el tiempo de retención en minutos de los compuestos no descompuestos. Detrás se enumeran los datos sobre las condiciones de medición: columna utilizada, temperatura inicial - gradiente de temperatura - temperatura final (en cada caso en ºC) y la temperatura de inyección T_{s}, si ésta difiere de la temperatura estándar (Sil 8: T_{s} = 270ºC, OV-17: T_{s} = 280ºC).

Espectroscopia masas:: La indicación de las masas de los fragmentos iónicos (m/z) tiene lugar en forma de un número adimensional cuya intensidad es porcentual con respecto al pico base (rel. int.). Se indican señales con intensidad alta (> 5%) o señales características.

Análisis elemental:: Los datos se dan en forma de porcentajes en masa [%] de los elementos indicados. Las muestras de sustancias se consideran auténticas para \Delta_{C,H,N} \leq 0,5%.

Ejemplo 10 Instrucciones de trabajo generales Síntesis de clorhidratos de glicil alquil ésteres [AAV 1]

1,2 equivalentes de cloruro de tionilo se añaden a 0,6 ml de alcohol por mmol de glicina bajo enfriamiento en baño helado a -10ºC. Una vez retirado el baño helado se añade 1 equivalente de glicina poco a poco. La mezcla se agita durante 2 h a reflujo. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el exceso de alcohol y cloruro de tionilo se retiran en un evaporador rotativo. El sólido blanco obtenido se mezcla dos veces con el alcohol y éste se retira a su vez en el evaporador rotativo para eliminar por completo el cloruro de tionilo adherido.

Síntesis de ésteres alquílicos del ácido formilaminoacético [AAV 2]

Un equivalente de clorhidrato de glicil alquil éster se suspende en 0,8 ml de formiato de etilo o de metilo por mmol de clorhidrato. Después se añaden 130 mg de ácido toluensulfónico por mol de clorhidrato de éster alquílico de glicina y la mezcla se calienta a reflujo. Luego se añaden gota a gota 1,1 equivalentes de trietilamina a la solución en ebullición y la solución de reacción se agita durante una noche a reflujo. Después de enfriar la mezcla a T amb., la sal de cloruro amónico precipitada se filtra. El filtrado se concentra a aproximadamente un 20% del volumen original y se enfría a -5ºC. La sal cloruro de amonio que precipita de nuevo se filtra y el filtrado se concentra y se destila a 1 mbar.

Síntesis de alquil éster alquílico de ácido isocianoacético [AAV 3]

Un equivalente de formilaminoacetato de alquilo y 2,7 equivalentes de diisopropilamina se añaden a DCM (10 ml por mmol de formilaminoacetato de alquilo) y se enfrían a -3ºC en un baño helado. Después se añaden gota a gota 1,2 equivalentes de cloruro de fosforilo y a continuación la mezcla se agita durante otra hora a dicha temperatura. Una vez retirado el baño helado y cuando la mezcla se ha calentado a temperatura ambiente, ésta se hidroliza cuidadosamente con 1 ml de una disolución de carbonato sódico al 20% por mmol de formilaminoacetato de alquilo. Aproximadamente 20 min después se puede observar una fuerte formación de espuma y el matraz se ha de enfriar con agua helada. Después de 60 minutos de agitación a T amb. se añade más agua (1 ml por mmol de formilaminoacetato de alquilo) y DCM (0,5 ml por mmol de éster). Las fases se separan y la fase orgánica se lava dos veces con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 5% y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se elimina en un evaporador rotativo y el aceite marrón residual se destila.

Síntesis de alquil ésteres del ácido (E)- y (Z)-2-formilamino-3-dialquil-2-propenoico [AAV 4]

1,05 equivalentes de terc-butanolato de potasio en 0,7 ml de THF por mmol de isocianoacetato de alquilo se enfrían a -78ºC. Después se añade lentamente una solución de 1,0 equivalentes de isocianoacetato de alquilo en 0,25 ml de THF por mmol y la mezcla se agita durante 30 min a dicha temperatura (\rightarrow suspensión de color rosa). A continuación se añade gota a gota una solución de 1,0 equivalentes de cetona en 0,125 ml de THF por mmol. Después de 30 min a -78ºC, la mezcla se calienta a T amb. (1 h), se añaden 1,05 equivalentes de ácido acético glacial de una sola vez (solución amarilla) y la agitación se continúa durante otros 20 minutos. El disolvente se separa en un evaporador rotativo (temperatura de baño 40ºC). Se obtiene el producto crudo en forma de un sólido. El sólido se suspende en 1,5 ml de dietil éter por mmol y se añaden 0,5 ml de agua por equivalente. Las fases claras se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución saturada de NaHCO_{3} y se secan sobre MgSO_{4}. Después de separar el disolvente se obtiene un sólido ceroso. Los productos (E) y (Z) se pueden separar mediante cromatografía con dietil éter/pentano (4:1) como eluyente.

Síntesis de alquil éster de ácido 2-formilamino-3-dialquil-3-alquilsulfanilpropanoico [AAV 5]

0,1 equivalentes de butillitio se añaden a 50 ml de THF por mmol y la mezcla se enfría a 0ºC. Luego se añaden gota a gota 10 equivalentes del mercaptano. Después de 20 minutos de agitación, la solución se enfría a una temperatura entre -40ºC y 0ºC y se añade lentamente 1 equivalente del alquil éster del ácido 2-formilamino-3-dialquil-2-propenoico en 5 ml de THF por mmol. La mezcla se agita durante 2 h a la temperatura citada y después se calienta a 0ºC y se hidroliza con una disolución de hidróxido de sodio al 5%. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se elimina en un evaporador rotativo. El mercaptano utilizado en exceso se puede separar mediante cromatografía con DCM/dietil éter (6:1) como eluyente.

Ejemplo 11 Instrucciones de trabajo especiales y datos analíticos A) (S,S)-(-)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano ((S,S)-43)

46

140 mg de NaH (al 60% en parafina) se lavan tres veces con pentano y se secan en HV. Luego se suspenden en 5 ml de THF abs. A continuación se añaden gota a gota 250 mg (1,17 mmol) de (S,S)-(-)-2,2-difenil-2,2-etanodiol (42) disueltos en 3 ml de THF. Después de la adición, la mezcla se agita durante 30 minutos a reflujo y a continuación se enfría a 5ºC. Luego se añaden lentamente gota a gota 310 mg de sulfato de dimetilo y la mezcla se agita durante otros 30 min con enfriamiento en baño helado. Después se retira el baño helado y la mezcla de reacción se calienta a T amb., con lo que se forma una masa blanca viscosa que se agita durante una noche a T amb. La reacción se finaliza mediante la adición de 5 ml de una disolución saturada de NH_{4}Cl. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavan primero con una disolución saturada de NaHCO_{3} y después con Brine, y a continuación se secan sobre MgSO_{4}. Una vez eliminado el disolvente en un evaporador rotativo, se obtiene un sólido incoloro que recristaliza en pentano (a -22ºC), con lo que se obtiene el dimetil éter en forma de agujas incoloras.

Rendimiento:	204 mg	(0,84 mmol, 72% del valor teórico)
P.f.:	98,5ºC	(Lit: 99-100ºC) [39]
GC:	R_{t} = 3,08 min	(OV-17, 160-10-260)

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 7,15 (m, 6 H, H_{Ar}), 7,00 (m, 4 H, H_{Ar}), 4,31 (s, 2H, CHOCH_{3}), 3,27 (s, 6 H, CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 138,40 (C_{Ar, \ quart.}), 128,06 (4xHC_{Ar}), 127,06 (HC_{Ar, \ para}), 87,98 (CH_{3}), 57,47 (HCOCH_{3}) ppm.

Espectro IR (pieza prensada KBr):

: \tilde{v} = 3448 (br m), 3082 (vw), 3062 (m), 3030 (s), 2972 (s), 2927 (vs), 2873 (s), 2822 (vs), 2583 (vw), 2370 (vw), 2179 (vw), 2073 (vw), 1969 (br m), 1883 (m), 1815 (m), 1760 (w), 1737 (vw), 1721 (vw), 1703 (w), 1686 (vw), 1675 (vw), 1656 (w), 1638 (vw), 1603 (m), 1585 (w), 1561 (w), 1545 (w), 1525 (vw), 1492 (s), 1452 (vs), 1349 (s), 1308 (m), 1275 (w), 1257 (vw), 1215 (vs), 1181 (m), 1154 (m), 1114 (vs), 1096 (vs), 1028 (m), 988 (s), 964 (s), 914 (m), 838 (s), 768 (vs), 701 (vs), 642 (m), 628 (s), 594 (vs), 515 (s) [cm^{-1}].

Espectro de masas (Cl, isobutano):

: M/z [%] = 212 (M^{+} + 1 - OMe, 16), 211, (M^{+} - MeOH, 100), 165 (M^{+} - Ph, 2), 121 (1/2 M^{+}, 15), 91 (Bn^{+}, 3), 85 (M^{+} - 157, 8), 81 (M^{+} - 161, 7), 79 (M^{+} - 163, 6), 81 (M^{+} - 171, 8).

Análisis elemental:

calc.:	C = 79,31	H = 7,49
hall.:	C = 79,12	H = 7,41

Todos los demás datos analíticos coinciden con los de la literatura [34].

B) Clorhidrato de etil éster de glicina (40)

47

De acuerdo con AAV 1, 1.000 ml de etanol reaccionan con 130 g (1,732 mol) de glicina 39 y 247,3 g (2,08 mol) de cloruro de tionilo. Después de recristalización a partir de etanol se obtiene un sólido incoloro en forma de agujas, que se seca en HV.

Rendimiento:	218,6 g	(1,565 mol, 90,4% del valor teórico)
GC:	R_{t} = 1,93 min	(OV-17, 60-10-260)
P.f.:	145ºC	(Lit: 144ºC) [48]

\newpage

Espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{3}OD):

: \delta = 4,30 (q, J = 7,14, 2H, OCH_{2}), 3,83 (s, 2H, H_{2}CNH_{2}), 1,32 (tr, J = 7,14, 3H, CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (75 MHz, CD_{3}OD):

: \delta = 167,53 (C=O), 63,46 (OCH_{2}), 41,09 (H_{2}CNH_{2}), 14,39 (CH_{3}) ppm.

Todos los demás datos analíticos coinciden con los de la literatura [48].

C) Etil éster de N-formilglicina (41)

48

De acuerdo con AAV 2, 218 g (1,553 mol) de clorhidrato de etil éster de glicina 40, 223 mg de ácido toluensulfónico y 178 g de trietilamina se someten a reacción en 1,34 l de formiato de etilo. Después de destilación a 1 mbar se obtiene un líquido incoloro.

Rendimiento:	184,0 g	(1,403 mol, 90,3% del valor teórico)
GC:	R_{t} = 6,95 min	(CP-Sil 8, 60-10-300)
P.f.:	117ºC/1 mbar	(Lit: 119 - 120ºC / 1 mbar) [49].

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 94:6.

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,25, 8,04 (s, d, J = 11,81, 0,94 H, 0,06 H, HC=O), 4,22 (dq, J = 7,14, 3,05, 2H, OCH_{2}), 4,07 (d, J = 5,50, 2H, H_{2}CC=O), 1,29 (tr, J = 7,14, 3H, CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 169,40 (OC=O), 161,43 (HC=O), 61,55 (OCH_{2}), 39,90 (H_{2}CNH_{2}), 14,10 (CH_{3}) ppm.

Todos los demás datos analíticos coinciden con los de la literatura [49].

D) Etil éster del ácido isocianoacético (38)

49

De acuerdo con AAV 3, 50 g (381 mmol) de etil éster de formilglicina 41, 104 g (1,028 mol) de diisopropilamina y 70,1 g (457 mmol) de cloruro de fosforilo se colocan en 400 ml de DCM. Después de destilación a 5 mbar se obtiene un líquido ligeramente amarillo.

Rendimiento:	34,16 g	(302 mmol, 79,3% del valor teórico)
GC:	R_{t} = 1,93 min	(OV-17, 50-10-260)
P.f.:	77ºC/5 mbar	(Lit: 89 - 91ºC / 20 mbar) [50]

\newpage

Espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 4,29 (q, J = 7,14, 2H, OCH_{2}), 4,24 (d, J = 5,50, 2H, H_{2}CC=O), 1,33 (tr, J = 7,14, 3H, CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 163,75 (OC=O), 160,87 (NC), 62,72 (OCH_{2}), 43,58 (H_{2}CNH_{2}), 14,04 (CH_{3}) ppm.

Espectro IR (capilar):

: \tilde{v} = 2986 (s), 2943 (w), 2426 (br vw), 2146 (vs, NC), 1759 (vs, C=O), 1469 (w), 1447 (w), 1424 (m), 1396 (vw), 1375 (s), 1350 (s), 1277 (br m), 1213 (vs), 1098 (m), 1032 (vs), 994 (m), 937 (vw), 855 (m), 789 (br m), 722 (vw), 580 (m), 559 (w) [cm^{-1}].

Espectro de masas (Cl, isobutano):

: M/z [%] = 171 (M^{+} + isobutano, 6), 170 (M^{+} + isobutano - 1, 58), 114 (M^{+} + 1, 100), 113 (M^{+}, 1) 100 (M^{+} - 13, 2), 98 (M^{+} - CH_{3}, 2), 87 (M^{+} - C_{2}H_{5}+ 1, 1), 86 (M^{+} - C_{2}H_{5}, 18), 84 (M^{+} - 29, 2).

Todos los demás datos analíticos coinciden con los de la literatura [50].

E) Etil ésteres de los ácidos (E)- y (Z)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico ((E,Z)-34)

50

De acuerdo con AAV 4 se someten a reacción 15 g (132 mmol) de etil éster de ácido isocianoacético 38, 15,6 g (139 mmol) de terc-butanolato de potasio, 15,1 g (132 mmol) de heptan-2-ona 37 y 8,35 g (139 mmol) de ácido acético glacial.

Los productos (E) y (Z) se separan entre sí mediante cromatografía con dietil éter/pentano (4:1) como eluyente:

Rendimiento:	11,52 g (50,7 mmol, 38,0% del valor teórico) producto (Z)
	9,07 g (39,9 mmol, 30,2% del valor teórico) producto (E)
	1,32 g (5,8 mmol, 4,4% del valor teórico) fracción mixta

F) Etil éster de ácido (Z)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico ((Z)-34)

51

GC:	R_{t} = 12,96 min	(CP-Sil 8, 80-10-300)
P.f.:	57ºC	(incoloro, amorfo)
DC:	R_{f} = 0,32	(éter:pentano - 4:1)
	R_{f} = 0,34	(DCM:éter - 4:1)

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 65:35.

\newpage

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,21, 7,95 (d, d, J = 1,38, 11,40, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,80, 6,69 (br s, br d, J = 11,40, 0,65, 0,35 H, HN), 4,22 (dq, J = 1,10, 7,14, 2 H, OCH_{2}), 2,23 (dtr, J = 7,97, 38,73, 2 H, C=CCH_{2}), 2,20 (dd, J = 1,10, 21,7, 3 H, C=CCH_{3}), 1,45 (dquin, J =1,25, 7,97, 2 H, CCH_{2}CH_{2}), 1,30 (dquin, J = 4,12, 7,14, 4 H, CH_{3}CH_{2}CH_{2}), 1,30 (m, 3 H, OCH_{2}CH_{3}) 0,89 (tr, J = 7,00, 3 H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 164,82, 164,36 (OC=O), 159,75 (HC=O), 152,72, 150,24 (C=CNH), 120,35, 119,49 (C=CCH_{3}), 61,11, 60,89 (OCH_{2}), 35,82, 35,78 (CH_{2}), 31,80, 31,72 (CH_{2}), 27,21, 26,67 (CH_{2}), 22,45, 22,42 (CH_{2}), 19,53, 19,17 (C=CCH_{3}), 14,18 (OCH_{2}CH_{3}), 13,94, 13,90 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro IR (pieza prensada KBr):

: \tilde{v} = 3256 (vs), 2990 (w), 2953 (w), 2923 (m), 2872 (w), 2852 (br vw), 2181 (br vw), 1711 (vs, C=O), 1659 (vs OC=O), 1516 (s), 1465 (s), 1381 (s), 1310 (vs), 1296 (vw), 1269 (m), 1241 (s), 1221 (s), 1135 (w), 1115 (vw), 1032 (vs), 1095 (s), 1039 (m), 884 (m), 804 (m), 727 (vw), 706 (vw), 590 (w), 568 (vw) [cm^{-1}].

Espectro de masas (EI, 70 eV):

: M/z [%] = 227 (M^{+}, 19), 182 (M^{+} - EtOH + 1, 24), 181 (M^{+} - EtOH, 100), 170 (M^{+} - 57, 9), 166 (M^{+} - 61, 8), 156 (M^{+} - 71, 5), 154 (M^{+} - HCO_{2}Et + 1, 6), 153 (M^{+} - HCO_{2}Et, 13), 152 (M^{+} - HCO_{2}Et-1, 13), 142 (M^{+} - 85, 15), 139 (M^{+} - HCO_{2}Et – CH_{3} + 1, 8), 138 (M^{+} - HCO_{2}Et - CH_{3}, 65), 126 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO + 2, 16), 125 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO + 1, 34), 124 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO, 51), 114 (M^{+} - 113, 36), 111 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO + 1, 17), 110 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO, 36), 109 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO - 1, 20), 108 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO - 2, 10), 98 (M^{+} - 129, 6), 97 (M^{+} - 130, 9), 96 (M^{+} - 131, 12), 82 (M^{+} - 145, 10), 68 (M^{+} - 159, 48), 55 (M^{+} - 172, 12).

Análisis elemental:

calc.:	C = 63,41	H = 9,31	N = 6,16
hall.:	C = 63,51	H = 9,02	N = 6,15

G) Etil éster de ácido (E)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico ((E)-34)

52

GC:	R_{t} = 13,71 min	(CP-Sil 8, 80-10-300)
P.f.:	53ºC	(incoloro, amorfo)
DC:	R_{f} = 0,20	(éter:pentano - 4:1)
	R_{f} = 0,26	(DCM:éter – 4:1).

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 65:35.

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,16, 7,96 (dd, J = 1,64, 11,68, 0,65, 0,35 H, HC=O), 6,92, 6,83 (br s, br d, J = 11,68, 0,65, 0,35 H, HN), 4,23 (dq, J = 0,82, 7,14, 2 H, OCH_{2}), 2,56 (dtr, J = 7,96, 18,13, 2 H, C=CCH_{2}), 190 (dd, J = 0,55, 39,55, 3 H, C=CCH_{3}), 1,51 (m, 2 H, CCH_{2}CH_{2}), 1,32 (dquin, J = 2,48, 7,14, 4 H, CH_{3}CH_{2}CH_{2}), 1,32 (m, 3 H, OCH_{2}CH_{3}), 0,90 (dtr, J = 3,57, 7,14, 3 H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 164,75, 164,14 (OC=O), 158,96 (HC=O), 151,38, 150,12 (C=CNH), 120,74, 119,48 (C=CCH_{3}), 61,10, 60,90 (OCH_{2}), 35,59 (CH_{2}), 31,90 (CH_{2}), 28,09, 28,04 (CH_{2}), 22,48 (CH_{2}), 20,89 (C=CCH_{3}), 14,17 (OCH_{2} CH_{3}), 13,99 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro IR (pieza prensada KBr):

: \tilde{v} = 3276 (vs), 2985 (w), 2962 (w), 2928 (m), 2859 (m), 2852 (w), 1717 (vs, C=O), 1681 (s, OC=O), 1658 (vs, OC=O), 1508 (s), 1461 (s), 1395 (s), 1368 (vw), 1301 (vs), 1270 (w), 1238 (m), 1214 (s), 1185 (m), 1127 (m), 1095 (s), 1046 (m), 1027 (w), 932 (m), 886 (s), 793 (m), 725 (br s), 645 (m), 607 (m), 463 (w) [cm^{-1}].

Espectro de masas (EI, 70 eV):

: M/z [%] = 227 (M^{+}, 19), 182 (M^{+} - EtOH + 1, 20), 181 (M^{+} - EtOH, 100), 170 (M^{+} - 57, 8), 166 (M^{+} - 61, 8), 156 (M^{+} - 71, 7), 154 (M^{+} - HCO_{2}Et + 1, 6), 153 (M^{+} - HCO_{2}Et, 14), 152 (M^{+} - HCO_{2}Et-1, 12), 142 (M^{+} - 85, 151), 139 (M^{+} - HCO_{2}Et - CH_{3}+ 1, 8), 138 (M^{+} - HCO_{2}Et - CH_{3}, 58), 126 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO + 2, 13), 125 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO + 1, 32), 124 (M^{+} - HCO_{2}Et - CHO, 46), 114 (M^{+} - 113, 31), 111 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO + 1, 16), 110 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO, 34), 109 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO - 1, 18), 108 (M^{+} - HCO_{2}Et - HNCHO - 2, 9), 98 (M^{+} - 129, 5), 97 (M^{+} - 130, 7), 96 (M^{+} - 131, 11), 93 (M^{+} - 134, 7), 82 (M^{+} - 145, 9), 69 (M^{+} - 158, 6), 68 (M^{+} - 159, 43), 55 (M^{+} - 172, 10).

Análisis elemental:

calc.:	C = 63,41	H = 9,31	N = 6,16
hall.:	C = 63,23	H = 9,38	N = 6,10

H) 3-bencilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo (32)

53

De acuerdo con AAV 5, 0,28 ml (0,44 mmol) de n-butillitio, 5,5 g (44 mmol) de bencilmercaptano 35 y 1 g (4,4 mmol) de etil éster de ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico (34) se someten a reacción en 40 ml de THF abs. (-78ºC \rightarrow T amb.). El aceite incoloro obtenido se purifica mediante cromatografía en columna con DCM/éter (6:1), con lo que se obtiene un aceite incoloro viscoso.

Rendimiento:	1,51 g	(43 mmol, 98% del valor teórico)
DC:	R_{f} = 0,51	(DCM:éter - 6:1)

Los diastereómeros formados se pueden separar entre sí mediante HPLC preparativa o mediante cristalización en pentano/etanol (10:1).

J)Treo-diastereómero ((treo)-32)

54

\vskip1.000000\baselineskip

Pto. fus.:	75ºC	(incoloro, acicular, cristalino)
de:	> 96%	(según ^{13}C-NMR)
HPLC_{prep.}:	19,38 min	(éter:pentano - 85:15)

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 91:9.

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,22, 7,98 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,21 - 7,32 (kB, 5 H, CH_{ar}), 6,52, 6,38 (dm, J = 8,66, 0,91, 0,09 H, HN), 4,74 (d, J = 8,66, 1 H, CHNH), 4,24 /ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2 H, OCH_{2}), 3,71 (s, 2 H, SCH_{2}), 1,56 (m, 3H, SCCH_{3}), 1,45 (dquin, 1,25, 7,97, 2 H, CCH_{2}CH_{2}), 1,20 - 1,45 (kB, 11 H, CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}+OCH_{2}CH_{3}), 0,89 (dtr, J = 3,3, 7,00, 3 H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 170,37 (OC=O), 160,90 (HC=O), 137,31 (C_{Ar,quart}), 129,31 (HC_{Ar}), 128,81 (HC_{Ar}), 127,41 (HC_{Ar,para}), 61,94 (OCH_{2}), 57,00 (CHNH), 52,30 (CS), 38,59 (CH_{2}), 33,31 (CH_{2}), 32,42 (CH_{2}), 24,00 (CH_{2}), 22,92 (CH_{2}), 22,51 (SCCH_{3}), 14,54 (OCH_{2}CH_{3}), 14,42 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro IR (pieza prensada KBr):

: \tilde{v} = 3448 (m), 3184 (br vs), 3031 (m), 2975 (m), 2929 (s), 2899 (w), 2862 (m), 1954 (w), 1734 (vs, C=O), 1684 (vs, OC=O), 1601 (w), 1561 (s), 1495 (m), 1468 (s), 1455 (m), 1296 (vw), 1441 (w), 1381 (vs), 1330 (s), 1294 (m), 1248 (s), 1195 (vs), 1158 (w), 1126 (s), 1096 (s), 1070 (w), 1043 (vw), 1028 (w), 1008 (s), 958 (m), 919 (w), 854 (s), 833 (m), 783 (s), 715 (vs), 626 (vw), 626 (m), 567 (vw), 483 (s) [cm^{-1}].

Espectro de masas (EI, 70 eV):

: M/z [%] = 351 (M^{+}, 1), 324 (M^{+} - C_{2}H_{5}, 1), 306 (M^{+} - C_{2}H_{5}OH - 1, 1), 278 (M^{+} - 73, 1), 250 (M^{+} - HCO_{2}Et - HCO, 1), 223 (M^{+} - 128, 5), 222 (M^{+} - 129, 16), 221 (M^{+} - EtO_{2}CCHNHCHO, 100), 184 (M^{+} - 167, 6), 91 (M^{+} - 260, 71).

Análisis elemental:

calc.:	C = 64,92	H = 8,32	N = 3,98
hall.:	C = 64,88	H = 8,40	N = 3,92

K)Eritro-diastereómero ((eritro)-32)

55

Líquido aceitoso claro

de:	82%	(según ^{13}C-NMR)
HPLC_{prep.}:	20,61 min	(éter:pentano - 85:15)

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 91:9.

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,22, 7,97 (s, d, J = 11,54, 0,91, 0,09 H, HC=O), 7,20 - 7,34 (kB, 5 H, CH_{ar}), 6,61, 6,43 (br dm, J = 9,34, 0,91, 0,09 H, HN), 4,74 (d, J = 9,34, 1 H, CHNH), 4,24 (ddq, J = 17,85, 10,71, 7,14, 2 H, OCH_{2}), 3,77 (d, J = 11,53, 1 H, SCHH), 3,69 (d, J = 11,53, 1 H, SCHH), 1,70 (m, 2 H, CH_{2}), 1,52 (m, 2 H, CH_{2}), 1,17 - 1,40 (kB, 10 H, CH_{3}C + 2 x CH_{2} + OCH_{2}CH_{3}), 0,90 (tr, J = 7,14, 3 H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 169,87 (OC=O), 160,49 (HC=O), 137,05 (C_{Ar,quart}), 128,91 (HC_{Ar}), 128,40 (HC_{Ar}), 126,99 (HC_{Ar,para}), 61,52 (OCH_{2}), 56,81 (CHNH), 51,91 (CS), 37,51 (CH_{2}), 32,83 (CH_{2}), 32,13 (CH_{2}), 23,65 (CH_{2}), 23,19 (CH_{2}), 22,55 (SCCH_{3}), 14,11 (OCH_{2}CH_{3}), 14,03 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro IR (capilar):

: \tilde{v} = 3303 (br vs), 3085 (vw), 3062 (w), 3029 (m), 2956 (vw), 2935 (vw), 2870 (w), 2748 (w), 1949 (br w), 1880 (br w), 1739 (vs, C=O), 1681 (vs, OC=O), 1603 (m), 1585 (vw), 1496 (br vs), 1455 (vs), 1381 (br vs), 1333 (s), 1197 (br vs), 1128 (w), 1095 (m), 1070 (s), 1030 (vs), 971 (br w), 918 (m), 859 (s), 805 (vw), 778 (m), 714 (vs), 699 (vw), 621 (w), 569 (w), 484 (s) [cm^{-1}].

Espectro de masas (EI, 70 eV):

: M/z [%] = 351 (M^{+}, 1), 324 (M^{+} - C_{2}H_{5}, 1), 306 (M^{+} - C_{2}H_{5}OH - 1, 1), 278 (M^{+} - 73, 1), 250 (M^{+} - HCO_{2}Et - HCO, 1), 223 (M^{+} - 128, 6), 222 (M^{+} - 129, 17), 221 (M^{+} - EtO_{2}CCHNHCHO, 100), 184 (M^{+} - 167, 6), 91 (M^{+} - 260, 70).

Análisis elemental:

calc.:	C = 64,92	H = 8,32	N = 3,98
hall.:	C = 64,50	H = 8,12	N = 4,24

L) 3-etilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoato de etilo (33)

56

De acuerdo con AAV 5, 0,28 ml (0,44 mmol) de n-butillitio, 2,73 g (44 mmol) de etilmercaptano 36 y 1 g (4,4 mmol) de etil éster del ácido (E)-2-formilamino-3-metil-2-octenoico (E)-34 se someten a reacción en 40 ml de THF abs. (-78ºC \rightarrow T amb.). Se obtiene un aceite incoloro, que se purifica mediante cromatografía en columna con DCM/éter (6:1). El producto se obtiene en forma de un aceite viscoso incoloro.

Rendimiento:	1,05 g	(36,3 mmol, 82% del valor teórico)
de:	14%	(según ^{1}H- y ^{13}C-NMR)
DC:	R_{f} = 0,49	(DCM:éter - 4:1)

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 91:9.

Espectro ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de diastereómeros):

: \delta = 8,26 (s, 0,91 H, HC=O), 8,02 (d, J = 11,82 + d, J = 11,81, 0,09 H, HC=O), 6,79 (d, J = 9,34 + d, J = 8,71, 0,91 H, HN), 6,55 (m, 0,09 H, HN), 4,77 (d, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,64 (d, J = 8,71, 0,43 H, CHNH), 4,22 (m, 2 H, OCH_{2}), 2,50 (m, 2 H, SCH_{2}), 1,43 - 1,73 (kB, 4 H, 2 x CH_{2}), 1,20 - 1,37 (kB, 10 H), 1,18 (tr, J = 7,42 + tr, J = 7,00, 3H, SCH_{2}CH_{3}), 0,90 (dtr, J = 4,71, 7,14, 3H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}, mezcla de diastereómeros):

: \delta = 170,36, 170,25 (OC=O), 160,98, 160,93 (HC=O), 61,74, 61,70 (OCH_{2}), 57,15, 57,02 (CHNH), 51,19 (SC_{quart}), 38,66, 37,86 (CH_{2}), 32,51, 32,42 (CH_{2}), 23,94 (CH_{2}), 23,45, 22,50 (SCCH_{3}), 22,90, 22,85 (CH_{2}), 22,17, 22,11 (CH_{2}), 14,44, 14,41 (OCH_{2}CH_{3}), 14,38, 14,36 (SCH_{2}CH_{3}), 14,27, 14,25 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

\newpage

Espectro IR (capilar):

: \tilde{v} = 3310 (br s), 2959 (s), 2933 (vs), 2871 (s), 2929 (s), 2746 (br w), 1739 (vs, C=O), 1670 (vs, OC=O), 1513 (br s), 1460 (m), 1468 (m), 1381 (s), 1333 (m), 1298 (vw), 1262 (w), 1196 (vs), 1164 (vw), 1127 (m), 1096 (m), 1070 (w), 1030 (s) 978 (w), 860 (m), 833 (m), 727 (br m) [cm^{-1}].

Espectro de masas (EI, 70 eV):

: M/z [%] = 289 (M^{+}, 1), 260 (M^{+} - C_{2}H_{5}, 1), 244 (M^{+} - C_{2}H_{5}OH - 1, 1), 228 (M^{+} - SC_{2}H_{5}, 1), 188 (M^{+} - HCO_{2}Et - HCO, 1), 161 (M^{+} - 128, 5), 160 (M^{+} - 129, 11), 159 (M^{+} - EtO_{2}CCHNHCHO, 100), 97 (M^{+} - 192, 11), 89 (M^{+} - 200, 11), 75 (M^{+} - 214, 5), 55 (M^{+} - 214, 14).

Análisis elemental:

calc.:	C = 58,10	H = 9,40	N = 4,84
hall.:	C = 57,97	H = 9,74	N = 5,13

Mediante cristalización en pentano/etanol después de 30 días se obtuvieron cristales del treo-diastereómero (treo)-33 de alta pureza:

M)Treo-diastereómero ((treo)-33)

57

de:	86%	(según ^{13}C-NMR)
P.f.:	45,5ºC	(incoloro, cristalino)

La proporción de rotámeros alrededor del enlace N-CHO es de 91:9.

Espectro ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 8,26, 8,01 (br s, dd, J = 11,81 H, 0,91, 0,09 H, HC=O), 6,61, 6,40 (dm, J = 9,06, 0,91, 0,09 H, HN), 4,77 (D, J = 9,34, 0,57 H, CHNH), 4,22 (ddq, J = 7,14, 10,72, 17,79, 2 H, OCH_{2}), 2,50 (ddq, J = 7,42, 10,72, 27,36, 2 H, SCH_{2}), 1,42 - 1,76 (kB, 4 H, 2 x CH_{2}), 1,24 - 1,38 (kB, 10 H), 1,18 (dtr, J = 3,3, 7,42, 3 H, SCH_{2}CH_{3}), 0,90 (tr, J = 7,14, 3 H, CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}):

: \delta = 170,13 (OC=O), 160,71 (HC=O), 61,50 (OCH_{2}), 56,85 (CHNH), 50,97 (SC_{quart.}), 37,64 (CH_{2}), 32,22 (CH_{2}), 23,66 (CH_{2}), 23,47 (SCCH_{3}), 22,60 (CH_{2}), 21,81 (CH_{2}), 14,09 (OCH_{2}CH_{3}), 14,07 (SCH_{2}CH_{3}), 13,93 (CH_{2}CH_{3}) ppm.

Espectro IR (pieza prensada KBr):

: \tilde{v} = 3455 (m), 3289 (br s), 3036 (w), 2981 (s), 2933 (vs), 2860 (vs), 2829 (s), 2755 (br m), 2398 (vw), 2344 (vw), 2236 (vw), 2062 (w), 1737 (vs, C=O), 1662 (vs, OC=O), 1535 (s), 1450 (m), 1385 (s), 1373 (s), 1334 (vs), 1267 (m), 1201 (vs), 1154 (m), 1132 (s), 1118 (w), 1065 (m), 1050 (w), 1028 (s), 1016 (m), 978 (m), 959 (vw), 929 (w), 896 (m), 881 (m), 839 (w), 806 (m), 791 (m), 724 (s) 660 (m), 565 (m) [cm^{-1}].

Espectro de masas (Cl, isobutano):

: M/z [%] = 346 (M^{+} + isobutano - 1, 2), 292 (M^{+} + 3, 6), 291 (M^{+} + 2, 17), 290 (M^{+} + 1, 100), 245 (M^{+} - C_{2}H_{5}OH, 1), 228 (M^{+} - SC_{2}H_{5}, 6), 159 (M^{+} - EtO_{2}CCHNHCHO, 8).

Análisis elemental:

calc.:	C = 58,10	H = 9,40	N = 4,84
hall.:	C = 58,05	H = 9,73	N = 4,76

Hasta la fecha, el diastereómero (eritro)-33 sólo se pudo obtener mediante cristalización de (treo)-33 con de del 50%, no habiendo sido elaborada ninguna analítica individual al respecto.

Lista de abreviaturas

AAV: Instrucciones de trabajo generales

abs.: Absoluto

Eq.: Equivalentes

AcCl: Cloruro de ácido acético

Ar: Aromato

calc.: Calculado

Bn: Bencilo

Brine: Solución saturada de NaCl

BuLi: Butillitio

DC: Cromatografía de capa fina

DIPA: Diisopropilamina

DCM: Diclorometano

de: Exceso diastereomérico

DMSO: Sulfóxido de dimetilo

dr: Proporción diastereomérica

ee: Exceso enantiomérico

Et: Etilo

et al.: et altera

GC: Cromatografía de gases

hall.: Hallado

ges.: Saturado

HPLC: High Pressure Liquid Chromatography

IR: Infrarrojo

konz.: Concentrado

Lit.: Literatura

Me: Metilo

min: Minuto

MS: Espectroscopia de masas

NMR: Nuclear magnetic resonance

quart.: Cuaternario

Pr: Propilo

R: Grupo orgánico

T amb.: Temperatura ambiente

Sdp.: Punto de ebullición

Pto.fus.: Punto de fusión

TBS: terc-butildimetilsililo

Tf: Triflato

THF: Tetrahidrofurano

TMS: Trimetilsililo

TsOH: Ácido toluensulfónico

v: Volumen

Bibliografía

1. ^{[1]} D. Enders, R. W. Hoffmann, Ch. i.u.Z. 1985, 19, 177.

2. ^{[1]} L. Pasteur, Ann. Chim. 1848, 24, 442.

3. ^{[1]} J. A. Le Bel, Bull. Soc. Chim. Fr. 1874, 22, 337.

4. ^{[1]} J. H. van't Hoff, Bull. Soc. Chim. Fr. 1875, 23, 295.

5. ^{[1]} T. Laune, A. Plagens, Namen- und Schlagwort-Reaktionen der Organischen Chemie, B. G. Teubner Verlag Stuttgart 1998.

6. ^{[1]} R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1996.

7. ^{[1]} E. E. Bergmann, D. Ginsburg, R. Rappo, Org. React. 1959, 10, 179.

8. ^{[1]} T. Hudlicky, J. D. Price, Chem. Rev. 1989, 89, 1467.

9. ^{[1]} H. Scherer, Dissertation, RWTH Aachen, 1991.

10. ^{[1]} S. G. Pyne, P. Bloem, S. L. Chapman, C. E. Dixon, R. Griffith, J. Org. Chem 1990, 55, 1086.

11. ^{[1]} E. S. Gubniskaya, L. P. Peresypkina, L. I. Samarai, Russ. Chem. Rev. 1990, 59, 807.

12. ^{[1]} T. Otten, Dissertation, RWTH Aachen, 2000.

13. ^{[1]} D. Enders, H. Wahl, W. Bettray, Angew. Chem. 1995, 107, 527.

14. ^{[1]} V. S. Martin, M. T. Ramirez, M. S. Soler, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 763.

15. ^{[1]} W. Amberg, D. Seebach, Chem. Ber. 1990, 123, 2250.

16. ^{[1]} D. Enders, K. Heider, G. Raabe, Angew,. Chem. 1993, 105, 592.

17. ^{[1]} A. Kamimura, H. Sasatani, T. Hashimoto, T. Kawai, K. Hori, N. Ono, J. Org. Chem. 1990, 55, 3437.

18. ^{[1]} W. D. Rudorf, R. Schwarz, Wiss. Z.-Martin-Luther Univ. Halle-Wittenberg, Math Naturwiss. Reihe 1989, 38, 25.

19. ^{[1]} K. Tomioka, A. Muraoka, M. Kanai, J. Org. Chem. 1995, 60, 6188.

20. ^{[1]} T. Naito, O. Miyata, T. Shinada, I. Ninomiya, Tetrahedron 1997, 53, 2421.

21. ^{[1]} a) D. A. Evans, D. M. Ennis, D. J. Mathre, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.

\hskip0.8cm

b) D. A. Evans, K. T. Chapman, J. Bisaha, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1238.

22. ^{[1]} A. A. Schleppnik, F. B. Zienty, J. Org. Chem. 1964, 39, 1910.

23. ^{[1]} T. Mukaiyama, K. Suzuki, I. Ikegawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3277.

24. ^{[1]} CD Römpp Chemie Lexikon - Versión 1.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1995.

25. ^{[1]} A. Kumar, R. V. Salunkhe, R. A. Rane, S. Y. Dike, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 485.

26. ^{[1]} H. Wynberg, H. Hiemstra, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 417.

27. ^{[1]} T. Mukaiyama, T. Izawa, K. Saigo, H. Takei, Chem. Lett. 1973, 355.

28. ^{[1]} D. A. Evans, M. C. Willis, J. N. Johnston, Org. Lett. 1999, 1, 865.

29. ^{[1]} S. Kanemasa, Y. Oderaotoshi, E. Wada, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8675.

30. ^{[1]} B. L. Feringa, E. Keller, N. Veldman, A. L. Speck, Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 3403.

31. ^{[1]} M. Shibasaki, T. Arai, H. Sasai, J. Am. Soc. 1998, 120, 4043.

32. ^{[1]} K. Tomioka, Synthesis 1990, 541.

33. ^{[1]} K. Tomioka, K. Nishimura, M. Ono, Y. Nagaoka, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12974.

34. ^{[1]} K. Tomioka, M. Shindo, K. Koga, J. Org. Chem. 1998, 63, 9351.

35. ^{[1]} C. H. Wong, W. K. C. Park, M. Auer, H. Jashe, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10150.

36. ^{[1]} I. Ugi, R. Obrecht, R. Herrmann, Synthesis 1985, 400.

37. ^{[1]} I. Ugi, U. Fetzer, U. Eholzer, H. Knupper, K. Offermann, Angew. Chem. 1965, 11, 492.

38. ^{[1]} I. Maeda, K. Togo, R. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 1407.

39. ^{[1]} U. Schöllkopf, R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1981, 1469.

40. ^{[1]} U. Schöllkopf, R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174.

41. ^{[1]} U. Schöllkopf, F. Gerhart, R. Schröder, Angew. Chem. 1969, 81, 701.

42. ^{[1]} U. Schöllkopf, F. Gerhart, R. Schröder, D. Hoppe, Liebigs Ann. Chem. 1972, 766, 1174.

43. ^{[1]} R. K. Olsen, A. Srinivasan, K. D. Richards, Tetrahedron Lett. 1976, 12, 891.

44. ^{[1]} T. Naito, O. Miyata, T. Shinada, I. Ninomiya, T. Date, K. Okamura, S. Inagaki, J. Org. Chem. 1991, 56, 6556.

45. ^{[1]} D. N. Reinhoudt, V. van Axel Castelli, A. Dalla Cort, L. Mandolini, L. Schiaffino, Chem. Eur. J. 2000, 6, 1193.

46. ^{[1]} D. Enders, B. B. Lohray, Angew. Chem. 1987, 99, 360.

47. ^{[1]} D. Enders, B. B. Lohray, Angew. Chem. 1988, 100, 594.

48. ^{[1]} Beilstein 4, I, 342.

49. ^{[1]} R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 644.

50. ^{[1]} I. Maeda, K. Togo, R. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 1407.

Claims

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 31 según la reivindicación 13

58

donde

R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre sí entre:

\quad: alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y

R^{4}: se selecciona entre:

\quad: alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo unido a través de alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

procedimiento en el que un compuesto de fórmula general 30 se somete a reacción bajo las condiciones de una adición de Michael con un compuesto de fórmula general R_{4}SH de acuerdo con la siguiente reacción I:

Reacción I

59

y donde los compuestos de fórmula R_{4}SH se utilizan en forma de tiolatos de litio o se transforman en tiolatos de litio en la reacción I o antes de la misma, y/o se emplean catalizadores quirales seleccionados entre reactivos auxiliares quirales, en particular el diéter (S,S)-1,2-dimetoxi-1,2-difeniletano; ácidos de Lewis y/o bases de Brönsted, o combinaciones de éstos, y, en caso dado, a continuación se hidroliza con bases, en particular NaOH, y dado el caso se purifican, preferentemente mediante cromatografía en columna.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de fórmula R_{4}SH se utilizan en forma de tiolatos de litio o se transforman en tiolatos de litio en la reacción I o antes de la misma.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque, antes de la reacción I, para la transformación de los compuestos de fórmula R_{4}SH en tiolatos de litio, se utiliza butillitio (BuLi), preferentemente en una proporción de equivalentes BuLi:R_{4}SH entre 1:5 y 1:20, en particular 1:10, y se somete a reacción con R_{4}SH, y/o la transformación se lleva a cabo a temperaturas \leq 0ºC y/o en disolventes orgánicos, en particular tolueno, éter, THF o DCM, principalmente THF.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque al comienzo de la reacción I la temperatura de reacción se ajusta a valores \leq 0ºC, preferentemente entre -70ºC y -80ºC, en particular -78ºC, y en el curso de la reacción I la temperatura se ajusta a temperatura ambiente, o al comienzo de la reacción I la temperatura de reacción se ajusta a valores \leq 0ºC, preferentemente entre -30ºC y -20ºC, en particular -25ºC, y en el curso de la reacción I la temperatura se ajusta a valores entre -20ºC y -10ºC, en particular -15ºC.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción I tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente tolueno, éter, THF o DCM, en particular THF, o en un disolvente apolar, en particular DCM o tolueno.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los diastereómeros se separan después de la reacción I, preferentemente mediante HPLC preparativa o cristalización, en particular utilizando disolventes pentano/etanol (10:1) y enfriamiento.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la separación de los enantiómeros tiene lugar antes que la separación de los diastereómeros.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R^{1} significa alquilo de 1 a 6 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R^{2} significa alquilo de 2 a 9 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

R^{1} significa alquilo de 1 a 2 carbonos sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en particular metilo o etilo; y R^{2} significa alquilo de 2 a 9 carbonos, preferentemente alquilo de 2 a 7 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, en particular etilo, propilo, n-propilo, i-propilo, butilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o heptilo;

en particular

el grupo R^{1} significa metilo y R^{2} significa n-butilo.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R^{3} se selecciona entre alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente metilo o etilo.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R^{4} se selecciona entre alquilo de 1 a 6 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo o tiofenilo no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de un CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

preferentemente, R^{4} se selecciona entre alquilo de 1 a 6 carbonos saturado, no ramificado y no sustituido, en particular metilo, etilo, propilo, n-propilo, i-propilo, butilo, n-butilo, i-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo; fenilo o tiofenilo, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de un CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

en particular R^{4} se selecciona entre metilo, etilo o bencilo, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I).

\newpage

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el tiolato se utiliza de forma estequiométrica, se emplea TMSCI y/o después de utiliza un dador de protones quiral R*-H,

o

el compuesto 30 se modifica antes de la reacción I con un grupo estéricamente exigente (grande), preferentemente TBDMS.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula general 31 es etil éster del ácido 3-etilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoico o etil éster del ácido 3-bencilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoico, el compuesto de fórmula general 30 es etil éster del ácido 2-formilamino-3-metil-2-octenoico y R_{4}SH es etilmercaptano o bencilmercaptano.

13. Compuesto de fórmula general 31

60

donde

R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre sí entre:

R^{4}: se selecciona entre:

en forma de sus racematos; enantiómeros, diastereómeros, en particular mezclas de sus enantiómeros o diastereómeros o un enantiómero o diastereómero individual; en forma de sus ácidos fisiológicamente compatibles y sales básicas o sales con cationes o bases con aniones o ácidos, o en forma de los ácidos o bases libres.

14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque R^{1} significa alquilo de 1 a 6 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R^{2} significa alquilo de 2 a 9 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

preferentemente

en particular

el grupo R^{1} significa metilo y R^{2} significa n-butilo.

15. Compuesto según una de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque R^{3} se selecciona entre alquilo de 1 a 3 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, preferentemente metilo o etilo.

16. Compuesto según una de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque R^{4} se selecciona entre alquilo de 1 a 6 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo o tiofenilo no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I); o fenilo unido a través de un CH_{3} saturado, no sustituido o sustituido de forma simple (preferentemente con OCH_{3}, CH_{3}, OH, SH, CF_{3}, F, Cl, Br o I);

17. Compuesto según una de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque el compuesto se selecciona entre

\bullet etil éster del ácido 3-etilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoico

o

\bullet etil éster del ácido 3-bencilsulfanil-2-formilamino-3-metiloctanoico.