CZ20021549A3 - Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdruľení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2 - Google Patents

Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdruľení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2 Download PDF

Info

Publication number
CZ20021549A3
CZ20021549A3 CZ20021549A CZ20021549A CZ20021549A3 CZ 20021549 A3 CZ20021549 A3 CZ 20021549A3 CZ 20021549 A CZ20021549 A CZ 20021549A CZ 20021549 A CZ20021549 A CZ 20021549A CZ 20021549 A3 CZ20021549 A3 CZ 20021549A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
radical
independently
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20021549A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Auguet
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ20021549A3 publication Critical patent/CZ20021549A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdružení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2
Oblast techniky
Přihláška vynálezu se týká produktu obsahujícího alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdružení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2, v oddělené formě nebo v kombinaci, pro terapeutické použití, které je současné, oddělené nebo rozložené v čase pro léčbu patologií, ve kterých hraje roli oxid dusnatý a/nebo fosfolipáza A2. Přihláška vynálezu se také týká farmaceutické kompozice obsahující, jako účinnou látku, alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy a alespoň jednu inhibiční látkou fosfolipázy A2, a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
Dosavadní stav techniky
Produkt a farmaceutické kompozice podle předložené přihlášky vynálezu jsou užitečné v léčbě patologií, ve kterých hraje roli oxid dusnatý a fosfolipázy A2, a zvláště:
proliferativní, zánětlivá a edematózní nemoci jako například ateroskleróza, restenóza, plicní hypertenze, « «
glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, artróza a reumatoidní artritida, fibrózy, amyloidózy, záněty gastrointestinálního traktu (kolitida, Crohnova nemoc, zánět slinivky břišní) nebo plicního systému a dýchacích cest (astma, zánět dutin, syndrom dechové tísně), alergická rinitida;
- kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy zahrnující například migrénu, zvýšený krevní tlak, septický šok, srdeční nebo mozkové infarkty ischemického nebo hemorhagického původu, ischemii a thrombózy;
- poruchy centrálního nebo periferního nervového systému jako například neurodegenerativní nemoci, kde lze zvláště uvést mozkové infarkty, senilní demenci, zahrnující Alzheimerovu nemoc, Huntingtonovu choreu, Parkinsonovu nemoc, Creutzfeld Jakobovu nemoc, nemoci spojené s priony, amyotrofickou laterální sklerózu a také bolest, mozkové trauma nebo trauma míchy, závislost na opiátech, závislost na alkoholu a na látkách, které vyvolávají závislost;
- dermatitida, ozáření slunečním zářením (UVA, UVB);
- transplantace orgánů;
- autoimunitní a virové nemoci jako například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza, myopatie;
rakovina a oční nemoci;
• · • *
- a obecněji všechny patologie, které se vyznačují tvorbou nebo hyperaktivací oxidu dusnatého a/nebo fosfolipázy A2.
U všech těchto patologií existuje experimentální důkaz prokazující účast oxidu dusnatého (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Clin. Exp. Immunol. (1998) 113, 147-156) a fosfolipáz A2 (Trends Pharmac. Sci. (1999), 20, 162-16170; Brain Res. Bull. (1999), 49, 139-153). To se týká zvláště experimentálního zánětu krysí tlapky, který ilustruje přihlášku vynálezu (Agents Actions (1989) 26, 292-300; ImmunoPharmaco logy (1993), 26, 1-9; Br. J. Pharmacol. (1998), 123, 1119-1126).
V tomto kontextu mohou mít léky, které mohou inhibovat tvorbu oxidu dusnatého nebo inhibovat fosfolipázy A2, blahodárné účinky. Nebylo provedeno žádné sdružení těchto dvou účinných látek, jmenovitě inhibitoru NO syntázy a inhibitoru fosfolipáz A2. Jak je shrnuto v pokusné části, vede sdružení inhibitoru NO syntáz a inhibitoru fosfolipáz A2, účinných látek, které účinkují různými mechanismy, k neočekávanému terapeutickému účinku těchto účinných látek, jmenovitě k tomu, že účinkují synergicky. Když se skutečně podají v dávkách, které jsou menší než dávky účinné (t.j. v dávkách, které samy o sobě nemají terapeutický účinek), vedou v kombinaci k velmi významnému terapeutickému účinku.
Výhodou tohoto sdružení je to, že významně snižuje dávky každé z účinných látek a tak významně snižuje jejich nežádoucí účinky při zachování terapeutické účinnosti. Tato • · · · předložená přihláška vynálezu je zvláště dobře ilustrována v experimentálním patologickém modelu zánětu krysí tlapky vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká produktu obsahujícího alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdružení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2, v oddělené formě nebo v kombinaci, pro terapeutické použití, které je současné, oddělené nebo rozložené v čase, v léčbě patologií, kde hrají roli oxid dusnatý a/nebo fosfolipázy A2. S výhodou obsahuje uvedený produkt inhibiční látku NO syntázy ve sdružení s inhibiční látkou fosfolipázy A2.
Inhibitorem NO syntáz se myslí jakýkoli specifický nebo nespecifický inhibitor jedné z jejich isoforem buď konstitutivní (neuronální nebo endoteliální) nebo inducibilní (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362). S výhodou jsou inhibitory NO syntázy, které jsou použité v předložené přihlášce vynálezu, inhibitory neuronálních nebo inducibilních forem NO syntáz.
Inhibitorem fosfolipáz A2 se myslí jakýkoli specifický nebo nespecifický inhibitor jedné ze secernovaných nebo buněčných forem fosfolipáz A2 (Medecine/Sciences (1995) 12, 323-332; Trends Pharmac. Sci. (1999) 20, 1616216170; Brain Res. Bull. (1999) 49, 139-153).
• 9 ti· > « • · • *
V produktu podle předložené přihlášky vynálezu se mohou inhibitor NO syntázy a inhibitor fosfolipázy A2 vyskytovat v oddělené formě nebo v kombinované formě tvorbou sole. S výhodou se sůl vytvoří z derivátu inhibiční látky NO syntázy obsahující alespoň jednu bazickou skupinu a derivátu, který inhibuje fosfolipázy A2, obsahujícího alespoň jednu kyselou skupinu. Sole se tak mohou tvořit, ve shodě s metodami, které jsou známé znalci v oboru, z inhibitorů NO syntázy jako jsou například amidiny, guanidiny, pyridiny nebo piperidiny, a inhibitorů fosfolipáz A2 jako jsou například mepakrin, aristolochová kyselina, acylpyroldikarboxylová kyselina nebo acylindoldikarboxylová kyselina, jak je uvedeno níže. Tyto látky mohou být přírodní nebo syntetické.
Předložený vynález se také týká produktu obsahujícího alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdružení s alespoň jedním derivátem, který inhibuje fosfolipázu A2, v oddělené formě nebo v kombinaci, pro terapeutické použití, které je současné, oddělené nebo rozložené v čase, v léčbě patologií, kde hrají roli oxid dusnatý a/nebo fosfolipázy A2, jako zvláště kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, poruchy centrálního nebo periferního nervového systému, proliferativní a zánětlivé nemoci, transplantace orgánů, autoimunitní a virové nemoci, rakovina, a obecněji všechny patologie vyznačující se buď nadměrnou tvorbou oxidu dusnatého a/nebo fosfolipáz A2, nebo dysfunkcí spojenou s oxidem dusnatým a/nebo fosfolipázami A2.
Mezi inhibitory NO syntáz lze uvést sloučeniny • » < · aminokyselinového a neaminokyselinového typu. Inhibitory NO syntáz amino kyselinového typu mohou být sloučeniny popsané v přihláškách WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076 a přihlášce EP 230037, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu, nebo deriváty L-argininu, ornithinu nebo lyzinu jako je popsáno v PCT přihláškách WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 a WO 95/22968, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu.
Neaminokyselinovým typem inhibitorů NO syntáz mohou být sloučeniny skupin guanidin, isothiomočovina, nitro- nebo kyano-aryl, amino-pyridin nebo amino-pyrimidin, amidin, indazol nebo imidazol.
Guanidinovými deriváty, které inhibují NO syntázy, mohou být sloučeniny definované v PCT přihláškách WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 a WO 96/18608, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu.
Izothiomočovinami, které inhibují NO syntázy, mohou být sloučeniny definované v PCT přihláškách WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286 a přihláškách EP 717040 a EP 718294, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu.
Nitro- nebo kyano-aryl inhibitory NO syntáz mohou být sloučeniny definované v PCT přihlášce WO 94/12163, uvedené jako reference v předložené přihlášce vynálezu.
Amino-pyridiny nebo amino-pyrimidiny, které inhibují NO ·»· syntázy, mohou být sloučeniny definované v PCT přihláškách WO 94/14780, WO 96/18616 a WO 96/18617, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu.
Amidiny, které inhibují NO syntázu, mohou být sloučeniny definované v PCT přihláškách WO 95/11014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844 a WO 96/19440, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu, nebo sloučeniny jako N-fenyl-2-thiofenkarboximidamid.
Navíc mohou inhibitory NO syntázy také být inhibitory NO syntáz (NOS) a lapači reaktivních forem kyslíku (ROS). Přihlašovatel poprvé popsal takové inhibitory v PCT patentových přihláškách WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 a WO 00/17191, uvedených jako reference v předložené přihlášce vynálezu (jiné nepublikované patentové přihlášky popisující sloučeniny, které mají takové farmakologické účinky, byly také podány přihlašovatelem a sloučeniny, které jsou zde popsané, mohou také být použity podle předložené přihlášky vynálezu). Tyto sloučeniny také vykazují synergii v experimentálním patologickém modelu zánětu krysí tlapky vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé při současném zachování výhod již objevených v PCT přihláškách WO 98/42696 a WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 a WO 00/17191.
Indazoly, které inhibují NO syntázy, mohou být sloučeniny obecného vzorce IA to·· · to to ·« *
toto*· to· »
to to to · *
Ia kde Rl představuje jeden nebo vlče substituentů, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytky nitro, atom halogenu, alkyl nebo alkoxy;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce Ir.
Imidazoly, které inhibují NO syntázy, mohou být sloučeniny obecného vzorce IIA
Ha kde
R1 a R2 nezávisle představují atom vodíku nebo atom halogenu, zbytek hydroxy, amino, alkyl nebo alkoxy, nebo je • · • ·
vazba a tvoří zbytek fenyl kondenzovaný s kruhem, uvedený zbytek fenyl je popřípadě jedním nebo více substituenty, které jsou souboru, zahrnujícího zbytky hydroxy, , atom halogenu, karboxy, alkyl, alkoxy nebo frfrfr · i ·..> . • · • fr* frfr frfr » · fr frfrfrfr mezi Ri a R2 imidazoiovým substituován.
zvoleny ze trifluormethyl alkenyl;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, amino, alkylamino nebo fenyl, uvedený zbytek fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky hydroxy, trifluormethyl, atom halogenu, karboxy, alkyl, alkoxy nebo alkenyl;
a R4 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, amino nebo alkylamino;
nebo farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce IIA.
Sloučeninami inhibující NO syntázu a ROS mohou být zvláště sloučeniny obecného vzorce IIIA
ΙΠΑ
- 10 9 9 · kde
Ro představuje H nebo zbytek alkyl;
A je
zbytek, kde Rx a R2 nezávisle představují atom vodíku, halogen, OH skupinu, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkoxy, která sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek COR4, R4 představuje zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek ·
kde R3 představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -COR4, R4 představuje zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
B představuje přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, pyridinyl nebo heterocyklus s 5 členy obsahující 1 až 4 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, S, N a obzvláště: thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, kde jsou atomy uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytek lineární nebo rozvětvený alkyl, který má 1 do 6 atomů uhlíku, ze zbytku alkoxy, který sestává z 1 až β atomů uhlíku nebo halogenu;
X představuje -CO-N (R3)-X'-NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' představuje -(CH2)n“, n je celé číslo od 0 do 6;
Y představuje -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-C0-, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N (R3)-C0-, -0-Y'-, -Υ'-Ο-, S-Y'-, -Υ'-S-, -Y'-0-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- nebo vazbu, kde Y>
♦ fr • · • * * * • frfrfr fr frfr « frfr·’ ♦ * • fr frfrfr •
♦· frfr ; r « fr » · frfrfr fr fr. frfrfrfr představuje -(CH2)n-, n je celé číslo od 0 do 6;
Het představuje heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, N, S, může být substituován jedním nebo více substituenty X'-0R3, X'NR3, X’-S-R3 a jako například:
oxetan, pyrol, pyrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, piperazin, homopiperazin, 4aminopiperidinimidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazol-2-thion, oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin, 1,2,4-triazol,
1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,1-dioxid-l,2,5thiadiazolidin, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, azetidin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
V některých případech mohou sloučeniny předložené přihlášky vynálezu obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Výsledkem toho je skutečnost, že sloučeniny předložené přihlášky vynálezu mají dvě možné enantiomerní formy, t.j. R a S konfigurace. Sloučeniny předložené přihlášky vynálezu zahrnují obě enantiomerní formy a všechny kombinace těchto forem, zahrnující RS racemické směsi. Pro zjednodušení se rozumí, že když není uvedena specifická konfigurace ve strukturálních vzorcích, tak jsou znázorněny obě enantiomerní formy a jejich směsi.
ft ft • ft ftft • ftft ft ♦ * « ♦ · ♦ • » · ftft ftftftft
Alkylem se myslí, pokud nebude uvedeno jinak, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Alkenylem se myslí, pokud nebude uvedeno jinak, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojnou vazbu). Halogenalkylem se myslí zbytek alkyl, u kterého se alespoň jeden z atomů vodíku (a popřípadě všechny) nahradí atomem halogenu.
Zbytky alkoxy, alkenyl nebo alkylamino se myslí s ohledem na pořadí zbytky alkoxy, alkenyl nebo alkylamino, kde má zbytek alkyl stejný význam, jako ten, který byl předtím uveden.
Přímým nebo rozvětveným alkylem, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, se myslí zvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Konečně halogenem se myslí atomy fluóru, chlóru, brómu nebo j ódu.
Farmaceuticky přijatelnou solí se myslí zvláště adiční sole anorganických kyselin jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, fosfát, difosfát a nitrát nebo organických kyselin jako octan, malát, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, ptoluensulfonát, pamoát a stearan. Pokud lze použít sole vytvořené z baží jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, spadají také do rozsahu předložené přihlášky vynálezu. Pro jiné příklady farmaceuticky přijatelných solí
titi ti* titi • titi ti • ti « • ti ti ti tititi titi titi»· lze uvést referenci v Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Mezi inhibitory fosfolipázy A2 lze uvést sloučeniny následujících typů: acylpyroldikarboxylové kyseliny, acylindoldikarboxylové kyseliny a pyrolidinové deriváty. Inhibitory fosfolipázy A2, deriváty typu acylpyroldikarboxylové kyseliny, acylindoldikarboxylové kyseliny a pyrolidinu jsou popsané v přihláškách EP 97934481, WO 98/05637, EP 969225076 a WO 98/33797. Inhibitory fosfolipázy A2 mohou také být sloučeniny definované v přihláškách WO 99/43672, WO 99/43654, WO 99/43651, WO 99/15493 a WO 98/37069. Inhibitory fosfolipázy A2 mohou být zvláště také deriváty arylsulfonamidu, jak je popsáno v přihlášce WO 98/25893, deriváty lH-indol-3 glyoxylamidu, jak je popsáno v přihlášce WO 99/57100, deriváty indolu, jak je popsáno v přihlášce WO 00/07591 nebo deriváty 2-fenylpyrimidinu, jak je popsáno v přihlášce WO 00/27824. Všechny výše zmíněné patentové přihlášky jsou uvedeny v předložené přihlášce vynálezu jako reference.
Podle předložené přihlášky vynálezu jsou inhibitory fosfolipázy A2 s výhodou:
sloučeniny obecného vzorce IB nebo 1% ftft ftft ftft »♦ ft ft ft • ftft ♦ ftft* ♦ « · • ftftft ♦ • ♦ ftftft ftft ft · » ft • ft ftft « ftft · • ftft · »» ftft ftft ft ♦ ft ft ft ♦ ♦ ftftft
kde
Rl představuje -Yl-Ar-Y2-Y3 skupinu, kde Y1 a Y2 představují nezávisle zbytek (C1-C12) -alkyl, (C2-C12)alkenyl, (C1-C12)-alkoxy nebo (C1-C12) -alkenyloxy, zbytky Y1 a Y2 lze tam, kde je to vhodné, přerušit jedním nebo více atomy kyslíku, Ar je skupina aryl popřípadě substituovaná 1- až 3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze skupin R6, R7 a R8, a Y3 představuje zbytek -COOR17, CONR17R17, -CONHCOR19, -CONHS (0)2R19, -CONHNHS (0)2R19 nebo Tz;
R2 představuje zbytek -C00R17, -Y4-COOR17, -CONR17R17, -Y4CONR17R17, -C0NHC0R19, -Y4-CONHCOR19, -CONHS(0)2R19, -Y4CONHS (O)2R19, -CONHNHS(0) 2R19, -Y4-C0NHNHS(O)2R19, Tz nebo Y4-Tz, kde Y4 představuje zbytek (Ci-C8) -alkyl, (C2-Ce)alkenyl, zbytek Y4 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo více atomy kyslíku;
R3 představuje zbytek -C0-R9, kde R9 představuje zbytek Y5, aryl nebo zbytek -Y5-aryl, kde Y5 představuje zbytek (Ci-C19)-alkyl, (C2-Ci9) -alkenyl nebo (C2-Ci9)-alkinyl, zbytek Y5 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo
♦ ♦ » *·· > · *· * to to • to· více atomy kyslíku a zbytek aryl od R9 je popřípadě substituován 1- až 3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze skupin R10, Rll a R12;
každý R4 zbytek nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -Y6, aryl nebo -Y6-aryl, kde Y6 představuje zbytek (Ci-Cs) -alkyl, (C2-C8)-alkenyl nebo (C2-C8) alkinyl, zbytek Y5 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo více atomy kyslíku a zbytek aryl od R4 je popřípadě substituován 1- až 3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze skupin R13, R14 a R15 a dva sousedící zbytky Y6 alkyl jsou schopné společně tvořit s atomy uhlíku, ke kterým se vážou, kruh s 5 až 8 členy, který tam, kde je to vhodné, může být substituovaný jedním nebo dvěma zbytky (C1-C4) -alkyl;
n představuje 2 a m představuje 4;
Tz je zbytek 1H- nebo 2H-tetrazol-5-yl;
Zbytky R6, R7, R8, R10, Rll, R12, R13, R14, R15 a R16 se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává ze zbytků (Ci~ C2o) -alkyl, (C2-C2o) -alkenyl nebo (C2-C2o)-alkinyl, popřípadě přerušených jedním nebo více atomy kyslíku, atomu halogenu, skupin -CF3, -CN, -N02 nebo -COCH2OH a zbytku perhalogen(Ci~ C6)-alkenyl, -OR17, -SR17, -COOR17, -COR18, -NHCOR17, NR17R17, -NHS(O)2R17, -SOR17, -S(O)2R17, -CONR17R17, S (O)2NR17R17, -OOCR18, -OOCNR17R17, -OOCOR17, -(CH2)rOR23, (CH2)rSR23, -(CH2)rNHR23 nebo -(CH2)sR20;
R17 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek ~(CH2)tR20 nebo jeden ze zbytků (Ci-C20) -alkyl, (C2-C20)alkenyl nebo (C2-C20)-alkinyl, popřípadě přerušený jedním nebo více atomy kyslíku;
R18 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek R17, -CF3, -(CH2)uCOOH nebo - (CH2) UCOOR21;
R19 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek R17 nebo -CF3;
R20 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek aryl substituovaný jednou nebo dvěma R22 skupinami;
R21 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek (Ci-C6)-alkyl, benzyl nebo fenyl;
R22 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom vodíku, atom halogenu, zbytek (Ci-Ci2)-alkyl, (Ci-Ci2)alkoxy, (Ci~Ci2)-alkylthio, (Ci~Ci2)-alkylsulfonyl, (CiCi2) alkylkarbonyl, -CF3, -CN nebo -NO2.
R23 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom vodíku nebo zbytek -COR21;
r je celé číslo od 1 do 20;
s a t nezávisle představují celá čísla od 0 do 12;
a u představuje celé číslo od 0 do 4;
• Φ • Φ 19 • ♦ ♦ *
Φ * ·♦ * 9
ΦΦ
Φ •
Φ φ φ • nebo sloučeniny obecného vzorce IIB
kde obě skupiny X představují atomy kyslíku;
Rl se vybere ze souborů, která sestává ze
ÍR10), -(CH2>'
-(CH2),.2—Λ /> — <CH2)w—y
zbytků, kde se R10 nezávisle vybere ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek (Ci-Ci0) alkyl, (Ci-Cio)alkoxy, (Ci-Cio)-alkylthio a (Ci-Cio) -halogenalkyl a t je celé číslo od 0 do 5;
R2 se vybere ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek cyklopropyl, methyl, ethyl nebo propyl;
♦ ♦
9* • * • 9
999 «9
999 ·« «♦ «9 · • 99 « 9 ·
9 9 «
·
9
99 9
R4 a R5 se nezávisle vyberou z atomu vodíku, substituentu, který neinterferuje nebo (kyselina)-La-(kyselá skupina) skupiny, rozumí se, že -La- pro R4 se vybere z -0-CH2-, -SCH2~, -NH-CHz-, -CH2-CH2-, -O-CH(CH3)- a -O-CH (CH2CH2-Ph)-, Ph představuje zbytek fenyl a že -La- pro R5 se vybere ze
--(CH2),.3- -CH —j—(CH2),.3—
R85 „ R85 zbytků, kde se R84 a R85 nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek (C1-C10)alkyl, aryl, (C1-C10)-alkaryl, (C1-C10)-aralkyl, karboxy nebo karbalkoxy, také se rozumí, že alespoň jeden z R4 a R5 musí být -La(kyselá skupina) skupina a že (kyselá skupina) R4 a R5 se vybere z -CO2H, -SO3H a -P(O)(OH)2;
R6 a R7 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a substituent, který neinterferuje;
substituenty, které neinterferuji jsou ty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává z následujících *» *· to * •to *to • · * · to · I i * ♦ to« tototo· zbytků: (Ci-C6) -alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6) -alkinyl, (C7Cig)-aralkyl, (C7-Ci8)-alkaryl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkenyl, fenyl, toluyl, xylenyl, fenylmethyl, (Ci-C6)alkoxy, (C2-C6)-alkenyloxy, (C2-C6) -alkinyloxy, (C2-C12)alkoxyalkyl, (C2-Ci2)-alkoxyalkyloxy, (C2-Ci2)alkylkarbonylamino, (C2-Ci2) alkoxyamino, (C2-C12)alkoxyaminokarbonyl, (C2-Ci2)-alkylamino, (Ci-C6) -alkylthio, (C2-Ci2)-alkylthiokarbonyl, (Ci-C6)-alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl, (C2-Cg) halogenalkoxy, (C2-Cg)halogenalkylsulfonyl, (C2-Cg)-halogenalkyl, (Ch-Cg) hydroxyalkyl, -C (O) 0 ((Ci-C6)-alkyl), - (CH2)n-O-( (Ci~C6) alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio, -CHO, amino, amidino, bromo, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)n-CO2H, chloro, kyano, kyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl a (Ci-Cg)alkylkarbonyl, n je celé číslo od 1 do 8;
• nebo sloučeniny obecného vzorce IIIB
*
kde se Rl vybere ze souborů (a), (b) a (c);
(a) představuje zbytek (C7-C2o) -alkyl, (C7-C20)-halogenalkyl, (C7-C20)-alkenyl nebo (C7-C20)-alkinyl, nasycený nebo nenasycený uhlíkový kruh s 5 až 14 členy popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferujί, nebo také (a) představuje heterocyklus s 5 až 14 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, uvedený heterocyklus je nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuj í;
(b) je jeden z (a) zbytků substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferují;
(c) představuje -(Li)-Rll skupinu, kde -(Li)- je skupina, která se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky znázorněné následujícími vzorci
R10 ch2
JI
R10 kde Qi představuje vazbu nebo jednu ze skupin -CH2-, -0-, • 4
4* • 4 4 4 • 4 19 • 4 4 « • 4 4 I • 4 44
44
4 4 4 · ·
4»· · » »4 4444
S-, -NH- a -CO- a každá z R10 skupin nezávisle představuje atom vodíku nebo zbytek (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8) -halogenalkyl nebo (Cx-Cg) -alkoxy, a Rll je skupina, která se vybere ze souborů (a) a (b);
R2 je atom vodíku, atom halogenu, nebo zbytek (C1-C4)alkyl, (C2-C4)-alkenyl, -0-(C1-C3)-alkyl, -S-(C1-C3)-alkyl, (C1-C4)-cykloalkyl, -CF3-, -N02, -CN nebo -SO3 ;
R3 představuje -(L3)-Z, kde -(L3)- je divalentní vazebná skupina, která se vybere ze souboru, zahrnujícího vazbu a skupiny -CH2-, -0-, -S-, -NH- a -CO-;
a Z se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky acetamid, thioacetamid, glyoxylamid, thioglioxylamid, hydrazid nebo thiohydrazid znázorněných obecným vzorcem
kde R31 a R32 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek (Ci~C8) alkyl, (Ci-C8) -halogenalkyl nebo (C3-C4)-cykloalkyl a X představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom kyslíku nebo atom síry;
R4 a R5 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom ·· •
··· 9 ·· •
9t ·· ···
99
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 ·· ···· vodíku, substituent, který neinterferuje nebo skupinu (La) - (skupina acylsulfonamid) , kde -(La)- pro R4 je skupina znázorněná vzorcem
-(-¾
R40
-4R40 kde se Q2 vybere z -CH2-, -0-, -NH-, -C(0)- a -S-, a každá ze skupin R40 se nezávisle vybere z atomu vodíku, atomu halogenu a zbytků (Ci-C8) alkyl, aryl, (Ci-C8)-alkaryl, (CiC8)-alkoxy a aralkyl,
-(La)- pro R5 se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky znázorněné následujícími vzorci
·· • · · • ·'· kde R54, R55, R56 a R57 se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává z atomu vodíku, atomu halogenu a zbytků (CiC8) -alkyl, (Ci~C8) -alkoxy, (Ci-C8) halogenalkyl a aryl, skupina (acylsulfonamid) je skupina se vzorcem -CO-NH-SO2R81, kde se R81 vybere ze souboru zahrnujícího zbytky -CF3, (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci~C8)-alkylthio, (Ci-C8)alkylamino, (Ci-C8)-halogenalkyl, (C1-C14)-aralkyl, (C1-C14)alkylaryl, aryl, thioaryl, (C3-C14)-cykloalkyl a heterocyklus s 3 až 14 členy, uvedený heterocyklus obsahuje 1 až 3 heteroatomy a je nasycený nebo nenasycený, navíc se rozumí, že alespoň jeden z R4 a R5 je skupina (La)-(skupina acylsulfonamid);
R6 a R7 představují nezávisle atom vodíku, substituent, který neinterferuje, uhlíkový kruh s 5 až 14 nasycenými nebo nenasycenými členy popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuji nebo heterocyklus s 5 až 14 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, uvedený heterocyklus je nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuji;
substituenty, které neinterferuj! jsou ty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává z následujících zbytků: (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C7• * • · • · · • · · · · ·· · · · · · • · · · · · · ·· · • ····· · · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····
C12)-aralkyl, (C7-C12) -alkaryl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkenyl, fenyl, toluyl, xylenyl, bifenyl, (Ci-C8)alkoxy, (C2-C8)-alkenyloxy, (C2-C8) -alkinyloxy, (C2-C12)~ alkoxyalkyl, (C2-Ci2) -alkoxyalkyloxy, (C2~Ci2)-alkylkarbonyl, (C2-Ci2)-alkylkarbonylamino, (C2-Ci2)-alkoxyamino, (C2-Ci2)alkoxyaminokarbonyl, (C1-C12)-alkylamino, (Οχ-Οε) -alkylthio, (C2-C12)-alkylthiokarbonyl, (Cx~C8)-alkylsulf inyl, (Cx-C8)alkylsulfonyl, (C2-C8)-halogenalkoxy, (Cx-C8)halogenalkylsulfonyl, (C2-C8)-halogenalkyl, (Cx-C8)hydroxyalkyl, -C (0) 0 ( (Ci-C8) -alkyl) , - (CH2) n-0-( (Ci-C8)alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio, -CONHSO2R, -CHO, amino, amidino, bromo, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, (CH2)n-CO2H, chloro, kyano, kyanoguanidinyl, fluoro, guanidin, hydrazid, hydrazin, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl, n je celé číslo od 1 do 8 a R je zbytek (CxCe) -alkyl;
• nebo sloučeniny obecného vzorce IVB
R2 R3
IVB « · • · · · · · · · · · • ····· ·· · · · · · • · · ·· · · · · ··· ·· ·· · · ·· ···· kde se Rl vybere ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky (Ci-C6)-alkyl nebo (Ci~C6) -alkoxy;
R2 se vybere ze souboru zahrnujícího jeden ze zbytků fenyl nebo benzyl popřípadě substituovaných na aromatickém kruhu atomem halogenu nebo zbytkem (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxyl, karbamoyl, (CiCg)-acyl, sulfonyl, thiol nebo alkylthio, a zbytek (C3-C7)cykloalkyl, uvedený zbytek (C3-C7)-cykloalkyl je popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem nebo heterocyklem a je popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem (Ci~ C6) -alkyl;
R3 se vybere ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek (Ci-C6) -alkyl;
a R4 se vybere ze souboru zahrnujícího -H, -OH, -N3 a NHCOCH3;
• nebo také farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce IB, IIb, IIIb nebo IVB.
V jiném výhodném provedením předložené přihlášky vynálezu lze inhibitory fosfolipázy A2 vybrat ze souboru, který sestává z mepakrinu, aristolochové kyseliny a jejich analogů, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 27 • · · · · · ·· · · • · ···· · « · · ····· ·· ··· · · • · · ·· · · ······
Zvláštním předmětem předložené přihlášky vynálezu je produkt, který má výše definovaný význam, ve kterém:
inhibitor(y) NO syntázy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího L-nitro-arginin (LNA), Methylester L-nitroargininu (LNAME), L-N-monomethylarginin (LNMMA), aminoguanidin, agmatin, 2-amino-l(methylamino)benzimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitroindazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluormethylfenyl)imidazol (TRIM), 2-amino-4-methyl-6-(2-aminoethyl)pyridin, 2iminopiperidin, 2-iminohomopiperidin, 2-imino-5,6-dihydro1,3-thiazin, 2-imino-5,6-dihydro-l,3-oxazin, N-fenyl-2thiofenkarboximidamid, 2-iminotetrahydropyrimidin, Sethylisothiomočovina, S-methyl L-thiocitrulín, S-ethyl-1thiocitrulín, (S)-N-{4-[4 —[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid a 4—[3,5— bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazolmethanamin, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné sole; a
- inhibitor(y) fosfolipázy A2 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího mepakrin a aristolochovou kyselinu a jejich analoga, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Ještě výhodněji je předmětem předložené přihlášky vynálezu produkt, který má výše definovaný význam, vyznačující se tím, že:
····· · · · · · · · • ···· ··· • inhibitor(y) NO syntázy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího aminoguanidin, 7-nitro-indazol a 4-[3,5bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl} -N-methyl-2-thiazol-methanamin, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné sole výše zmíněných sloučenin; a • inhibitor(y) fosfolipázy A2 jsou zvoleny ze souboru, který sestává z mepakrinu, aristolochové kyseliny a jejich analogů, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Jak již bylo uvedeno, může být produkt podle předložené přihlášky vynálezu použit v léčbě patologií, kde hrají roli oxid dusnatý a/nebo fosfolipázy A2. Tyto patologie zahrnují zvláště kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, poruchy centrálního nebo periferního nervového systému, proliferativní a zánětlivé nemoci, průjmy, zvracení, ozáření radioaktivním zářením, ozáření slunečním zářením, transplantaci orgánů, autoimunitní a virové nemoci, rakovinu, a obecněji všechny patologie vyznačující se buď nadměrnou tvorbou oxidu dusnatého a/nebo fosfolipáz A2, nebo dysfunkcí spojenou s oxidem dusnatým a/nebo fosfolipázami A2.
Ve výhodném provedení lze produkt podle předložené přihlášky vynálezu použít v léčbě patologií, do kterých patří proliferativní a zánětlivé nemoci jako ateroskleróza, plicní hypertenze, glomerulonefritida, portální hypertenze, psoriáza, artróza a reumatoidní artritida, fibrózy,
amyloidózy a záněty gastrointestinálního traktu nebo plicního systému a dýchacích cest.
Ve výhodném provedení lze produkt podle předložené přihlášky vynálezu použít v léčbě autoimunitních a virových nemocí jako lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušená skleróza nebo myopatíe.
Předložený vynález se také týká farmaceutická kompozice obsahující, jako účinnou látku, alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy a alespoň jednu inhibiční látkou fosfolipázy A2, a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič.
S výhodou bude uvedená farmaceutická kompozice obsahovat jako účinnou látku inhibiční látku NO syntázy a inhibiční látku fosfolipázy A2.
Obecně bude farmaceutická kompozice podle předložené přihlášky vynálezu obsahovat takový produkt, který byl předtím popsán, popsané výhody zůstávají.
Ve farmaceutické kompozici nebo produktu podle předložené přihlášky vynálezu se mohou inhibitor NO syntázy a inhibitor fosfolipázy A2 podávat v dávkách, které mohou být stejné nebo různé. Dávky se vyberou v závislosti na sloučeninách, ve sdružení s vhodnými ředidly nebo excipienty.
Inhibitor NO syntázy a inhibitor fosfolipázy A2 mohou být podávány současně nebo následně, stejnou cestou podání nebo • fr • · · · · frfrfr frfrfrfr • frfr frfr. frfr frfr · • ··· frfr frfr frfrfr · · • · ······♦ • frfr frfr frfr ·· frfr frfrfrfr různými cestami podání, v závislosti na tom, zda-li jsou v oddělené nebo kombinované formě. S výhodou jsou cesty podání ústy, parenterální podání nebo topické podání.
Farmaceutická kompozice podle předložené přihlášky vynálezu může být ve formě pevné látky, jako například prášky, granule, tablety, želatinové kapsle, lipozómy nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methyl celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidin a vosk.
Farmaceutické kompozice obsahující produkt podle předložené přihlášky vynálezu mohou také být v tekuté formě jako například, roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodnými tekutými nosiči mohou být například voda, organická rozpouštědla jako glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi, v různých proporcích, ve vodě.
Sloučeniny inhibující NO syntázu a sloučeniny inhibující fosfolipázu A2 jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit metodami, které jsou známé znalci v oboru (nebo analogickými metodami). Zvláště sloučeniny obecného vzorce IIIA jsou popsané v PCT přihláškách WO 98/42696 a WO 98/58934 a sloučeniny obecných vzorců IB a I'B, IIB, IIIB a IVB jsou popsané s ohledem na pořadí v PCT přihláškách vynálezů WO 98/05637, WO 99/57100, WO 00/07591 a WO 00/27824.
Pokud nebudou všechny technické a vědecké termíny, které se
99
9 9 9
9 9 » 9
9 9
9999
999 9 9 «9
9 « • 9 9 • 9 « » 9 9 4 • 9 4 · zde používají definovány jinak, budou mít stejný význam, jako ten, který mají pro znalce v oboru, do kterého tato předložená přihláška vynálezu patří. Podobně jsou všechny publikace, patentové přihlášky, všechny patenty a všechny jiné reference, které jsou zde uvedeny, zahrnuty jako reference.
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace výše uvedených postupů a jejich smyslem není v žádném případě omezit rozsah předložené přihlášky vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Studie produktů podle předložené přihlášky vynálezu
Aktivita sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu se hodnotila in vivo na modelu otoku krysí tlapky vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Samci Sprague Dawley krys (Charles River) vážící od 170 do 180 g v den provedení pokusu se drží uvnitř po dobu od 5 do 8 dnů v podmínkách, které odpovídají podmínkám zemědělského chovu a nechají se hladovět po dobu 18 hodin před a během pokusu na podlaze tvořené síťkou. Skupiny sestávají z 8 zvířat. Produkty se podají intraperitoneální cestou (ip, 2 ml/kg), 30 minut před injekcí 1 % koloidu získaného z puchratky kadeřavé do chodidla zadní tlapky krysy. Objem tlapky odpovídající otoku se měří použitím vodního pletysmometru (Ugo Basile, APELEX) před injekcí koloidu • fr frfr
• frfr • frfr • · • fr • · ♦
• fr • frfrfr získaného z puchratky kadeřavé (to) a 3 hodiny po injekci. Objem tlapky umožňuje určení procenta zánětu ((objem tlapky v čase t po podání koloidu získaného z puchratky kadeřavé objem stejné tlapky v čase to před injekcí produktů / objem tlapky v čase to) x 100). Jakýkoli produkt schopný významně snížit velikost otoku (% zánětu) se pokládá za účinný. Tento účinek se určí statisticky Studentovým testem.
V následujících příkladech A označuje inhibitor NO syntézy a B označuje inhibitor fosfolipázy A2.
Příklad 1
Sloučenina AB, kombinace účinných látek A a B. Sloučenina A: 7-nitroindazol, inhibitor neuronální formy NO syntéz. Sloučenina B: mepakrin, inhibitor fosfolipázy A2.
Sloučenina Příkladu 1: vytvoří se 4 skupiny zvířat:
Skupina 1, na kterou se působí vehikulem + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 2, na kterou se působí A (25 mg/kg) + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 3, na kterou se působí B (30 mg/kg) + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 4, na kterou se působí AB + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
99
9 9 · fc 9 99
9 9 9 9
9 9 9
99 ♦ fc ·
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 • · 9 99 9
Skupina č. % zánětu
58,9 ± 4
72, 5 ± 16,1 IS
64,5 ± 3,7 IS
28 ± 6,2 •k k (IS: nevýznamný výsledek; ***: vysoce významný výsledek)
Výsledky dokazují, že 7-nitroindazol (inhibitor neuronální NO syntázy) a mepakrin jsou neúčinné v ochraně proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé. Na druhou stranu chrání sdružení obou sloučenin zvířata proti otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé ve velice významné míře.
Příklad 2
Sloučenina AB, kombinace účinných látek A a B v oddělené formě, kde sloučenina A je minoguanidin, inhibitor inducibilní formy NO syntáz; a sloučenina B je mepakrin, inhibitor fosfolipáz A2.
Sloučenina Příkladu 2: vytvoří se 4 skupiny zvířat:
Skupina 1, na kterou se působí vehikulem + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 2, na kterou se působí A (400 mg/kg) + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
to toto toto to· ·· ·» • toto · · toto to to toto · to·» ···· ·* · to to·· *· to· ··· · · t · ·«·· <·· ··· ·· ·· ·« ·· ····
Skupina 3, na kterou se působí B (30 mg/kg) + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 4, na kterou se působí AB + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina č. % zánětu
1 54,3 ± 2,5
2 53,1 ± 3,4 IS .
3 53,9 ± 3,2 IS
4 33 ± 5 * *
(IS: nevýznamný výsledek; **: vysoce významný výsledek)
Výsledky dokazují, že aminoguanidin (inhibitor inducibilní NO syntázy) a mepakrin jsou neúčinné v ochraně proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé. Na druhou stranu, sdružení obou sloučenin chrání ve velice významné míře proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Příklad 3
Sloučenina AB, kombinace účinných látek A a B v oddělené formě, kde sloučenina A je minoguanidin, inhibitor inducibilní formy NO syntáz; a sloučenina B je aristolochová kyselina, inhibitor fosfolipáz A2.
• 4 • ·
Sloučenina Příkladu 3: vytvoří se 4 skupiny zvířat:
44 • « · 4 • · · · • 4 4 « • 4 44 • · · · < 4 • · ·
4 4 • » 4 4 4 4
Skupina 1, na kterou se působí vehikulem + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 2, na kterou se působí A (400 mg/kg) + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 3, na kterou se působí B (30 mg/kg) + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 4, na kterou se působí AB + koloidem získaným z
puchratky kadeřavé.
Skupina č. % zánětu
57,1 ± 3,9
60,7 ± 7,5 IS
68 ±5,1 IS
39,1 ± 4,5 * * (IS: nevýznamný výsledek; **: vysoce významný výsledek)
Výsledky dokazují, že aminoguanidin (inhibitor inducibilní NO syntázy) a aristolochová kyselina jsou neúčinné v ochraně proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé. Na druhou stranu, sdružení obou sloučenin chrání ve velice významné míře proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
«* φφ • · ·
Příklad 4
Sloučenina ΑΒ, kombinace účinných látek A a B v oddělené formě, kde sloučenina A je hydrochlorid 4-[3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazolmethanaminu, kombinovaný inhibitor neuronální formy NO syntáz a » φ* Φ· φφ φφ « · φφφφ
ΦΦΦ I » ♦* « φ · • «ΦΦΦΦ · « Φ · · Φ Φ φ Φ « · · · ΦΦΦ φ«· » · » * Φ · · Φ · Φφφ
peroxidace lipidů; a sloučenina fosfolipáz A2. B je mepakrin, inhibitor
Sloučenina Příkladu 4: vytvoří se 4 skupiny zvířat
Skupina 1, na kterou se působí vehikulem + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 2, na kterou se působí A (30 mg/kg) + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 3, na kterou se působí B (30 mg/kg) + koloidem
získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina 4, na kterou se působí AB + koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Skupina č. % zánětu
1 51,5 + 2,2
2 52,8 IS ± 4,0
3 51,9 IS ± 2,7
4 37,4 * + 4,6
(IS: nevýznamný výsledek; *: významný výsledek) • 0» ·« ·* • •ar · · ♦ · ;-?···
0·· · · ** *· « • ·0> ί · · · »*· · ·
0 « 0 · 0 «00
000 0» 0« 0 · ·· **··
Zde také, zatímco hydrochlorid 4-[3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazol-methanaminu (inhibitor neuronální NO syntézy a antioxidant) a mepakrin jsou neúčinné v ochraně proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé, chrání sdružení obou sloučenin ve významné míře proti zvířecí formě otoku vyvolaným koloidem získaným z puchratky kadeřavé.
Experimentální výsledky Příkladů 1, 2, 3 a 4 tedy dokazují synergický účinek na aktivitu mezi oběma typy sloučenin.
Závěr:
Výsledky dokazují, že podávání inhibitoru NO syntézy a inhibitoru fosfolipázy A2, které jsou samy neúčinné, má synergický protizánětlivý účinek, pokud jsou ve sdružení.

Claims (12)

1. Použití produktu obsahujícího alespoň jednu inhibiční látku NO syntézy ve sdružení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2, v oddělené formě nebo v kombinaci, pro přípravu léku, který je určen pro léčbu patologie nebo choroby, mezi které patří kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, poruchy centrálního nebo periferního nervového systému, proliferativní a zánštlivé nemoci, průjmy, zvracení, ozáření radioaktivním zářením, ozáření slunečním zářením, transplantace orgánů, autoimunitní a virové nemoci a rakovina.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibiční látkou NO syntázy je látka, která inhibuje neuronální formu NO syntáz.
3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibiční látkou NO syntázy je látka, která inhibuje inducibilní formu NO syntáz.
4. Použití podle jednoho z patentových nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že inhibiční látka NO syntázy a inhibiční látka fosfolipázy A2 jsou v oddělené formě.
5. Produkt podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že inhibiční látka NO syntázy a inhibiční látky fosfolipázy A2 jsou ve formě solí.
6. Produkt podle nároku 5, vyznačující se tím, že sůl se vytvoří z derivátu inhibiční látky NO syntázy, jež obsahuje alespoň jednu bazickou skupinu a derivátu inhibiční látky fosfolipázy A2, jež obsahuje alespoň jednu kyselou skupinu.
7. Použití podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že:
• inhibitor(y) NO syntáz jsou zvoleny ze souboru, který sestává z:
- sloučeniny obecného vzorce IA •N kde Ri představuje jeden nebo více substituentů, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytky nitro, atom halogenu, alkyl nebo alkoxy;
nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
• · · · •Uplavená strana • · · · ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
- sloučeniny obecného vzorce IIA
Ha kde
Ri a R2 nezávisle představují atom vodíku nebo atom halogenu, zbytek hydroxy, amino, alkyl nebo alkoxy, nebo jsou Ri a R2 spojeny a tvoří zbytek fenyl kondenzovaný s imidazolovým kruhem, uvedený zbytek fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky hydroxy, trifluormethyl, atom halogenu, karboxy, alkyl, alkoxy nebo alkenyl;
R3 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, amino, alkylamino nebo zbytek fenyl, zbytek fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího zbytky hydroxy, trifluormethyl, atom halogenu, karboxy, alkyl, nižší alkoxy nebo alkenyl;
·* ·· »· • · · · · · · • ·· ·..* - * .
i ϊ ί * jUpfravéna strana • · ·· ···· a R4 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, amino nebo alkylamino;
nebo její farmaceuticky přijatelné sole;
- sloučeniny obecného vzorce IIIA kde
Ro představuje H nebo zbytek alkyl;
A je zbytek kde Ri a R2 nezávisle představují atom vodíku, halogen, OH skupinu, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkoxy, která sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, • · • ti • ti • ti • ti ϊ * Ujjravjeriá strana a R3 představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -COR4, R4 představuje zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, nebo zbytek
CH
CH3 kde R3 představuje atom vodíku, přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo zbytek -COR4, kde R4 představuje zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku;
B představuje přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl, pyridinyl nebo heterocyklus s 5 členy obsahující 1 až 4 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího O, S, N a obzvláště: thiofen, furan, pyrol nebo thiazol, kde jsou atomy uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku, zbytku alkoxy, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku nebo halogenu;
• ······· · · fr a * * r x
-. . .... UDřawna strana
... ·« ·· ·· ·*» ♦«*
X představuje -CO-N(R3)-X'-NH-CO-X'-, -CH=, -CO- nebo vazbu, kde X' představuje -(CH2)n“, kde n je celé číslo od 0 do 6;
Y představuje -Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N (R3)-C0-, -0-Y'-, -Υ'-O-, S-Y'-, —Y'—S—, —Y'—O—Y'—, -Y'-N (R3)-Y'- nebo vazbu, Y’ představuje -(CH2)n“r kde n je celé číslo od 0 do 6;
Het představuje heterocyklus obsahující 1 až 5 heteroatomů, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího 0, N, S, který může být substituován jedním nebo více substituenty X’-0R3, X'-NR3, X'-S-R3 a jako například:
oxetan, pyrol, pyrolidin, furan, tetrahydrofuran, thiofen, tetrahydrothiofen, sulfolan, piperazin, homopiperazin, 4aminopiperidinimidazol, imidazolin, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazol-2-thion, oxazol, isoxazol, oxazolin, isoxazolin, oxazolidin, oxazolidinon, thiazol, thiazolin, thiazolidin, thiazolidinon, hydantoin, 1,2,4-triazol,
1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,1-dioxidl,2,5thiadiazolidin, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropyridin, azetidin;
nebo její farmaceuticky přijatelné sůl;
• inhibitor(y) fosfolipázy A2 jsou zvoleny ze souboru, který sestává z mepakrinu, aristolochové .kyseliny a jejich analogů, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelných •Upravená strana solí.
8. Produkt podle jednoho z nároků 1 do 6, vyznačující se tím, že inhibitor(y) fosfolipázy A2 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
• sloučeniny obecného vzorce IB nebo I'B kde
Rl představuje skupinu -Yl-Ar-Y2-Y3, kde Yl a Y2 nezávisle představují zbytek (C1-C12)-alkyl, (C2-Ci2) -alkenyl, (C1-C12)alkoxy nebo (Ci-Ci2) -alkenyloxy, zbytky Yl a Y2 je možné tam, kde je to vhodné, přerušit jedním nebo více atomy kyslíku, Ar je skupina aryl popřípadě substituovaná 1- až
3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího skupiny R6, R7 a R8, a Y3 představuje zbytek COOR17, -CONR17R17, -CONHCOR19, -CONHS(0) 2R19, CONHNHS(0)2R19 nebo Tz;
R2 představuje zbytek -C00R17, -Y4-COOR17, -CONR17R17, -Y4CONR17R17, -C0NHC0R19, -Y4-CONHCOR19, -CONHS(0)2R19, -Y4CONHS(0)2R19, -CONHNHS(O)2R19, -Y4-C0NHNHS(0)2R19, Tz nebo fr » · » fr · · fr · fr · • frfr fr • · frfr • · · fr • frfr fr • fr frfr ' Jprav&ná strana •fr » · · · ·
Y4-Tz, kde Y4 představuje zbytek (Ci~C8)-alkyl, (C2-C8)alkenyl, kde zbytek Y4 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo více atomy kyslíku;
R3 představuje zbytek -C0-R9, kde R9 představuje -Y5, aryl nebo zbytek -Y5-aryl, kde Y5 představuje zbytek (C1-C19)alkyl, (C2-C19)-alkenyl nebo (C2-Ci9)-alkinyl, zbytek Y5 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo více atomy kyslíku a zbytek aryl skupiny R9 je popřípadě substituován 1- až 3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze souborů R10, Rll a R12;
každý zbytek R4 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, -CF3, -Y6, aryl nebo -Y6-aryl, kde Y6 představuje zbytek (Cx-C8)-alkyl, (C2-C8)-alkenyl nebo (C2-C8) alkinyl, zbytek Y5 je tam, kde je to vhodné, možné přerušit jedním nebo více atomy kyslíku a zbytek aryl skupiny R4 je popřípadě substituován 1- až 3-krát substituenty, které se nezávisle vyberou ze souborů R13, R14 a R15 a dva sousedící zbytky Y6 alkyl mohou společně tvořit s atomy uhlíku, ke kterým se vážou, kruh s 5 až 8 členy, který tam, kde je to možné, může být substituovaný jedním nebo dvěma zbytky (Ci~ C4) -alkyl;
n představuje 2 a m představuje 4;
Tz je zbytek 1H- nebo 2H-tetrazol-5-yl;
9 9 9 ·· 9 * ·· «9 • · * 9 · 9 9 9 • * · ♦ 9 999 9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·· • 9 »· 9 9 9 ♦ 9
Zbytky R6, R7, R8, R10, Rll, R12, R13, R14, R15 a R16 se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává ze zbytků (Ci~ C2o) -alkyl, (C2-C2o)-alkenyl nebo (C2-C20) -alkinyl, popřípadě přerušených jedním nebo více atomy kyslíku, atomu halogenu, skupin -CF3, -CN, -NO2 nebo -COCH2OH a zbytku perhalogen(Ci~ C6)-alkenyl, -0R17, -SR17, -COOR17, -COR18, -NHCOR17,. NR17R17, -NHS(O)2R17, -SOR17, -S(O)2R17, -CONR17R17, S (O)2NR17R17, -OOCR18, -OOCNR17R17, -OOCOR17, -(CH2)rOR23, (CH2)rSR23, -(CH2)rNHR23 nebo -(CH2)sR20;
R17 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek -(CH2)tR20 nebo jeden ze zbytků (C1-C20)-alkyl, (C2-C2o)“ alkenyl nebo (C2-C2o) -alkinyl, popřípadě přerušených jedním nebo více atomy kyslíku;
R18 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek R17, -CF3, -(CH2)uCOOH nebo - (CH2)UCOOR21;
R19 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek R17 nebo -CF3;
R20 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek aryl substituovaný jednou nebo dvěma R22 skupinami;
R21 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů zbytek (Ci-C6)-alkyl, benzyl nebo fenyl;
R22 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom vodíku, atom halogenu, zbytek (C1-C12)-alkyl, (C1-C12)alkoxy, (Ci~Ci2)-alkylthio, (Ci-C12)-alkylsulfonyl, (C1-C12)47 -, fc · bprawná strana alkylkarbonyl, -CF3, -CN nebo -N02.
R23 představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom vodíku nebo zbytek -COR21;
r je celé číslo od 1 do 20;
s a t představují nezávisle celá čísla od 0 do 12;
a u představuje celé číslo od 0 do 4;
• sloučeniny obecného vzorce IIB
X
R5
R6
R7
R2
NH2 kde obě skupiny X představují atomy kyslíku;
Rl se vybere ze souboru, která sestává ze zbytků * 44
4· * ·
4 4 4 _· 4 94
4 ·
44 4 4 4
4 4 • · »4 44 • 4 · 4 • 4 44
4 4 4 4 • 4 4 · • · ··
JUpfravéná strana ^=3R10)t -(CH2)SzZ=^ (CH2)o-2 kde se R10 nezávisle vybere ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek (Ci-Cio) alkyl, (Ci-Cio)-alkoxy, (Ci-Cio)alkylthio a (Ci-Ci0)-halogenalkyl a t je celé číslo od 0 do 5;
R2 se vybere ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a zbytek cyklopropyl, methyl, ethyl nebo propyl;
R4 a R5 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, substituent, který neinterferuje nebo skupinu (kyselina)-La-(kyselá skupina), přičemž se rozumí, že -Lapro R4 se vybere z -O-CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, O-CH(CH3)~ a -O-CH (CH2CH2-Ph)-, Ph představuje zbytek fenyl a že -La- pro R5 se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky > >
R84 ' (CH2)i_3 a
—O-) (CH2)^— —sR85
R84
-CH-R85 * 9
4» · 9
Úpravérrá strana
99 *· »«
9 9 · * * • 9 9 9 99
999 9 9 99
9 9 9 9
99 ♦» ·· kde se R84 a R85 nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytek (Ci-Cio)-alkyl, aryl, (Ci~Cio)-alkaryl, (Ci-Cio)-aralkyl, karboxy nebo karbalkoxy, také se rozumí, že alespoň jeden z R4 a R5 musí být skupina -La-(kyselá skupina) a že (kyselá skupina) zbytku R4 a R5 se vybere ze souboru, zahrnujícího -CO2H, -SO3H a p(O)(oh)2;
R6 a R7 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a substituent, který neinterferuje;
substituenty, které neinterferují jsou ty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává ze zbytků (CiC6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6) -alkinyl, (C7-C18)aralkyl, (C7-Ci8)-alkaryl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkenyl, fenyl, toluyl, xylenyl, fenylmethyl, (Ci-C6)alkoxy, (C2-C6) -alkenyloxy, (C2-C6)-alkinyloxy, (C2-C12)alkoxyalkyl, (C2-Ci2)-alkoxyalkyloxy, (C2-C12)alkylkarbonylamino, (C2-Ci2) alkoxyamino, (C2-Ci2)alkoxyaminokarbonyl, (C2-Ci2)-alkylamino, (Ci-C6)-alkylthio, (C2-C12)-alkylthiokarbonyl, (Ci-C6)-alkylsulfinyl, (Cj-Cg)alkylsulfonyl, (C2-C6) halogenalkoxy, (C2-C6)~ halogenalkylsulfonyl, (C2-Cg)-halogenalkyl, (Ci-C6)hydroxyalkyl, C (0) 0 ( (Cx-C6)-alkyl) , - (CH2) n-0-( (Ci-C6)alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio, CHO, amino, amidino, bromo,. karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, -(CH2)n-CO2H, chloro, kyano, kyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, thioačetal, thiokarbonyl a (Ci* *
99 . 9 • · «9 ··· »
99 99
9 9 9 « 9 99 • 9 9
9 · · • 9 ♦·
♦.ypKWená strana
Ce)alkylkarbonyl, n je celé číslo od 1 do 8;
• sloučeniny obecného vzorce IIIB kde se Rl vybere z skupiny (a), (b) a (c);
(a) představuje zbytek (C7-C2o) -alkyl, (C7-C20) -halogenalkyl, (C7-C20) -alkenyl nebo (C7-C2o)-alkinyl, nasycený nebo nenasycený uhlíkový kruh s 5 až 14 členy popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuji, nebo také (a) představuje heterocyklus s 5 až 14 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, uvedený heterocyklus je nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuji;
(b) je jeden z (a) zbytků substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího ♦ 0 0 • · »· 0 ·
0 0« _0 000 0 • · • 00 ·«
Upravená strana
0* 000·
0 0 0 • 00 • 0 ·
0 0 0
0· ·* substituenty, které neinterferují;
(c) představuje skupinu -(Li)-Rll, která se vybere ze souboru, znázorněných vzorci kde -(Li)- je zahrnuj ícího skupina, zbytky
CH2- —o— —s—
5 5 ’
R10
R10 kde Qi představuje vazbu nebo jednu ze skupin -CH2-, -0-, S—, -NH- a -CO- a každá ze skupin R10 nezávisle představuje atom vodíku nebo zbytek (Ci-Cg) -alkyl, (Ci-Cg) -halogenalkyl nebo (Ci-C8)-alkoxy, a Rll je skupina, která se vybere ze souborů (a) a (b);
R2 je atom vodíku, atom halogenu, nebo zbytek (C1-C4)alkyl, (C2-C4) -alkenyl, -O-(C1-C3) alkyl, -S-(C1-C3)-alkyl, (C1-C4) -cykloalkyl, -CF3, -N02, -CN nebo -SO3;
R3 představuje -(Ls)-Z, kde -(L3)- je divalentní vazebná skupina, která se vybere ze souboru, zahrnujícího vazbu a skupiny -CH2-, -0-, -S-, -NH- a -CO-;
a Z se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky acetamid, thioacetamid, glyoxylamid, thioglioxylamid, hydrazid nebo thiohydrazid znázorněných obecnými vzorci ft ftft • ft · · • · · • ftftft · ·
ftftft ftft • ft • ftft • · • ftft ft ftft • ft • ft ft * Sljpray&ná strana kde R31 a R32 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a zbytek (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C8) -halogenalkyl nebo (C3-C4)-cykloalkyl a X představuje nezávisle v každém ze svých výskytů atom kyslíku nebo atom síry;
R4 a R5 se nezávisle vyberou ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, substituent, který neinterferuje nebo skupinu (La) - (skupina acylsulfonamid) , kde -(La)- pro R4 je skupina znázorněná vzorcem
R40
R40 kde se Q2 vybere z -CH2-, -0-, -NH-, -C(0)- a -S-, a každá ze skupin R40 se nezávisle vybere ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytky (Ci-C8)alkyl, aryl, (CiC8)-alkaryl, (Cj-Cg)-alkoxy a aralkyl,
-(La)- skupiny R5 se vybere ze souboru, zahrnujícího zbytky znázorněných vzorci
9 99
09 9 9 • » · 0 990
Φ ·
Λ* <· • 9 9 • 9
0 9 · ·
0 · · >9
9«
9 · ·· «9 9«
0 0 9 9 • 9 *
0 0 9 * JJproMená strana kde se R54, R55, R56 a R57 nezávisle vyberou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu a zbytky (Ci-C8)alkyl, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8) halogenalkyl a aryl, skupina (acylsulfonamid) je skupina se vzorcem -CO-NH-SO2R81, kde se R81 vybere ze souboru zahrnujícího zbytky -CF3, (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkoxy, (Ci-C8)-alkylthio, (Ci-C8)alkylamino, (Ci~C8)-halogenalkyl, (C1-C14)-aralkyl, (C1-C14)alkylaryl, aryl, thioaryl, (C3-C14)-cykloalkyl a heterocyklus s 3 až 14 členy, uvedený heterocyklus obsahuje 1 až 3 heteroatomy a je nasycený nebo nenasycený, • · to to tototo · • to toto toto toto • ·· to • toto· • ·« · • ·· · ♦ ♦ «♦ to· ·· ♦ to · · • · * * Sjpřav^ná strana navíc se rozumí, že alespoň jeden z R4 a R5 je skupina (La)(skupina acylsulfonamid);
R6 a R7 nezávisle představují atom vodíku, substituent, který neinterf eruj e, uhlíkový kruh s 5 až 14 nasycenými nebo nenasycenými členy popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuj1 nebo heterocyklus s 5 až 14 členy obsahující 1 až 3 heteroatomy, uvedený heterocyklus je nasycený nebo nenasycený a popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího substituenty, které neinterferuj!;
substituenty, které neinterferuj! jsou ty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který sestává ze zbytků (CiC8)-alkyl, (C2-C8) -alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C7-Ci2)aralkyl, (C7-Ci2)-alkaryl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)cykloalkenyl, fenyl, toluyl, xylenyl, bifenyl, (Ci-C8)alkoxy, (C2-C8)-alkenyloxy, (C2-C8)-alkinyloxy, (C2-Ci2)alkoxyalkyl, (C2-Ci2)-alkoxyalkyloxy, (C2-Cx2)-alkylkarbonyl, (C2-Ci2) -alkylkarbonylamino, (C2-Ci2) alkoxyamino, (C2-Ci2) alkoxyaminokarbonyl, (Ci-Ci2)-alkylamino, (Ci-C8)-alkylthio, (C2-Ci2)-alkylthiokarbonyl, (Ci-C8)-alkylsulfinyl, (Ci-C8)alkylsulfonyl, (C2-C8) halogenalkoxy, (Ci-C8)halogenalkylsulfonyl, (C2-C8)-halogenalkyl, (Ci-C8)hydroxyalkyl, -C (0) 0 ((Ci-C8)-alkyl), ' - (CH2) „-0- ( (Cx-C8) alkyl), benzyloxy, fenoxy, fenylthio, -CONHSO2R, -CHO, amino, amidino, bromo, karbamyl, karboxyl, karbalkoxy, (CH2) n CO2H, chloro, kyano, kyanoguanidinyl, fluoro,
Upravená strana guanidino, hydrazid, hydrazino, hydrazido, hydroxy, hydroxyamino, jodo, nitro, fosfono, -SO3H, thioacetal, thiokarbonyl, n je celé číslo od 1 do 8 a R je zbytek (CiC8) -alkyl;
• sloučeniny obecného vzorce IVB
R1
R4
R2 R3
IVB kde
Rl se vybere ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky (C1-C6) -alkyl nebo (Ci-C6) -alkoxy;
R2 se vybere ze souboru zahrnujícího jeden ze zbytků fenyl nebo benzyl popřípadě substituovaných na aromatickém kruhu atomem halogenu nebo zbytkem (Ci-C6)-alkyl, (Ci-Cg) -alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxyl, karbamoyl, (CjCg)-acyl, sulfonyl, thiol nebo alkylthio a zbytek (C3-C7)cykloalkyl, uvedený zbytek (C3-C7)-cykloalkyl je popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem nebo heterocyklem a je popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo zbytkem (Ci~ C6) -alkyl;
• fc* *· ·* ·* ·* ««····*· 9 · 9 9 • •ί···· · * ·
-: ··: · : :: : · tJp&vená strana
9·· 9· ·· «9 ·* ····
R3 se vybere ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek (Ci-Ce) -alkyl;
a R4 se vybere ze souboru zahrnujícího -H, -OH, -N3 a NHCOCH3;
• a farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce In, IIB, IIIb nebo IVB.
9. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že:
• inhibitor(y) NO syntázy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího L-nitroarginin (LNA), Methylester L-nitroargininu (LNAME), L-N-monomethylarginin (LNMMA), aminoguanidin, agmatin, 2-amino-l(methylamino)benzimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitroindazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluormethylfenyl)imidazol (TRIM), 2-amino~4-methyl-6-(2-aminoethyl)pyridin, 2iminopiperidin, 2-iminohomopiperidin, 2-imino-5,6-dihydro1,3-thiazin, 2-imino-5,6-dihydro-l,3-oxazin, N-fenyl-2thiofenkarboximidamid, 2-iminotetrahydropyrimidin, Sethylisothiomočovinu, S-methyl-L-thiocitrulin, S-ethyl-Lthiocitrulin, (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-karbonyl]-1 piperazinyl]fenyl}-2-thiofenkarboximidamid a 4—[3,5— bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazolmethanamin, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné sole; a ·· ·* « r · · . ♦ »· • · » · ··· · *
• · » • «· »· · • » · ·· ·· « » · '„Uptevená strana • inhibitor(y) fosfolipáz A2 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího mepakrin a aristolochovou kyselinu a jejich analoga, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné sole.
10. Produkt podle nároku 9, vyznačující se tím, že:
• inhibitor(y) NO syntázy jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího aminoguanidin, 7-nitro-indazol a 4— [3,5— bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-N-{4-[(imino(2thienyl)methyl)amino]fenyl}-N-methyl-2-thiazol-methanamin, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné sole výše zmíněných sloučenin; a • inhibitor(y) fosfolipázy A2 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího mepakrin a aristolochovou kyselinu a jejich analoga, stejně tak jako jejich farmaceuticky přijatelné sole.
11. Použití podle jednoho z patentových nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že patologie nebo poruchy zahrnují proliferativní a zánětlivé nemoci jako ateroskleróza, plicní hypertenzi, glomerulonefritidu, portální hypertenzi, psoriázu, artrózu a reumatoidní artritidu, fibrózy, amyloidózy a záněty gastrointestinálního traktu nebo dýchacího systému a dýchacích cest.
<· .« • ··· φ r · · φ* • · • c · · • ·· ^PHYřná strana
12. Použití podle jednoho z patentových nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že patologie nebo poruchy zahrnují autoimunitní a virové nemoci jako lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes, roztroušenou sklerózu nebo myopatie.
CZ20021549A 1999-11-05 2000-11-03 Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdruľení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2 CZ20021549A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913859A FR2800615B1 (fr) 1999-11-05 1999-11-05 Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021549A3 true CZ20021549A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=9551744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021549A CZ20021549A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-03 Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdruľení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6872738B1 (cs)
EP (1) EP1233786B1 (cs)
JP (1) JP2003513050A (cs)
AT (1) ATE259659T1 (cs)
AU (1) AU1287001A (cs)
CA (1) CA2389661A1 (cs)
CZ (1) CZ20021549A3 (cs)
DE (1) DE60008415T2 (cs)
DK (1) DK1233786T3 (cs)
ES (1) ES2215746T3 (cs)
FR (1) FR2800615B1 (cs)
HU (1) HUP0203348A3 (cs)
PL (1) PL202997B1 (cs)
PT (1) PT1233786E (cs)
RU (1) RU2256465C2 (cs)
WO (1) WO2001032216A2 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
US8586516B2 (en) * 2007-01-19 2013-11-19 Afton Chemical Corporation High TBN / low phosphorus economic STUO lubricants
CN113730409B (zh) * 2021-11-01 2022-06-14 济南市中心医院 奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK1233786T3 (da) 2004-06-21
AU1287001A (en) 2001-05-14
PL355285A1 (en) 2004-04-05
JP2003513050A (ja) 2003-04-08
HUP0203348A3 (en) 2005-03-29
US6872738B1 (en) 2005-03-29
RU2002114694A (ru) 2004-01-10
DE60008415D1 (de) 2004-03-25
RU2256465C2 (ru) 2005-07-20
CA2389661A1 (fr) 2001-05-10
ATE259659T1 (de) 2004-03-15
WO2001032216A2 (fr) 2001-05-10
WO2001032216A3 (fr) 2002-03-28
FR2800615B1 (fr) 2002-05-03
EP1233786B1 (fr) 2004-02-18
PL202997B1 (pl) 2009-08-31
FR2800615A1 (fr) 2001-05-11
PT1233786E (pt) 2004-07-30
ES2215746T3 (es) 2004-10-16
EP1233786A2 (fr) 2002-08-28
HUP0203348A2 (hu) 2003-02-28
DE60008415T2 (de) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006136881A (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv
UA72783C2 (en) Agonist of central canabinoid receptors for preparation of drug disaccustoming smoking, combined pharmaceutical composition and kit
RU2006125446A (ru) Производные n-замещенного n-сульфониламиноциклопропана и их фармацевтическое применение
KR102059027B1 (ko) Hdac6 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR20050012720A (ko) 유기 화합물의 배합물
EP0986376A1 (fr) INHIBITEUR DU FACTEUR Xa SEUL OU EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE, CONTRE LA THROMBOSE ARTERIELLE
US20080188497A1 (en) Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions
CN110691612A (zh) 采用ralinepag与其他药剂的组合治疗pah的方法
EP1487424B1 (en) 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl)-benzamide for treating ang ii-mediated diseases
JP2005527523A5 (cs)
CZ20021549A3 (cs) Produkt obsahující alespoň jednu inhibiční látku NO syntázy ve sdruľení s alespoň jednou inhibiční látkou fosfolipázy A2
KR20060130619A (ko) 유기 화합물의 조합물
KR20080028382A (ko) 레닌 억제제와 인슐린 분비 증진제 또는 인슐린 증감제의조합물
Pema Lesinurad sodium
CA2506809A1 (en) Combinations of valsartan with cox-2 inhibitors
JP4189849B2 (ja) ピラゾロン誘導体の医薬組成物としての使用
JP4189850B2 (ja) 線維化病変組織修復剤
WO2010099388A1 (en) Combinational use of a pde3 inhibitor and other agents
AU2009209152A1 (en) A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease
JPH0653678B2 (ja) アレルギ−性疾患治療剤
JP2023075371A (ja) 新型コロナウイルス感染症（ｃｏｖｉｄ－１９）の予防または治療剤および医薬組成物
JP2002514208A (ja) 痴呆の治療及び予防におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用方法
KR20050026019A (ko) 동맥-정맥 이식 부전의 예방 및/또는 치료를 위한키마아제 저해제의 용도
WO2001030388A1 (fr) Agents permettant de soulager la tension d&#39;un muscle ciliaire