PL202997B1 - Zastosowanie produktu zawierającego co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2 - Google Patents
Zastosowanie produktu zawierającego co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2Info
- Publication number
- PL202997B1 PL202997B1 PL355285A PL35528500A PL202997B1 PL 202997 B1 PL202997 B1 PL 202997B1 PL 355285 A PL355285 A PL 355285A PL 35528500 A PL35528500 A PL 35528500A PL 202997 B1 PL202997 B1 PL 202997B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- radical
- phospholipase
- synthase
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 title claims abstract 7
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 14
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 claims description 13
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 108010014865 PLIalpha Proteins 0.000 claims description 10
- 229940123898 Phospholipase A2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1NN=C2 PQCAUHUKTBHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1 ADBZIZGMAVRJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCORNHOUCUDCAC-UHFFFAOYSA-N n'-phenylthiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=CSC=1C(=N)NC1=CC=CC=C1 RCORNHOUCUDCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEHDFSFYZKSKGH-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NCCCN1 PEHDFSFYZKSKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHGUMNJVFYRSIG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine Chemical compound NC1=NCCCC1 DHGUMNJVFYRSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine Chemical compound N=C1CCCCCN1 GTLJSJNKRLFVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-oxazol-3-ide Chemical compound O1N=[C-]C=C1 GKUKMDNHGBXAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHVFDHUKMAWPRL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-1,3-oxazin-2-imine Chemical compound N=C1OCCC=N1 GHVFDHUKMAWPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMYJGPNPZCAPLA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-1,3-thiazin-2-imine Chemical compound N=C1SCCC=N1 VMYJGPNPZCAPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NN=CC2=C1 WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKZHBVOLFTWRDX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminoethyl)-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(CCN)=C1 ZKZHBVOLFTWRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- STCYUKSGPHEXDI-LJAQVGFWSA-N n'-[4-[4-[(2s)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carbonyl]piperazin-1-yl]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound O=C([C@@]1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1N=C(N)C1=CC=CS1 STCYUKSGPHEXDI-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 2
- XHVWFALVOOCYLZ-UHFFFAOYSA-N n'-[4-[[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methyl-methylamino]phenyl]thiophene-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(NC(=N)C=2SC=CC=2)C=CC=1N(C)CC(SC=1)=NC=1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 XHVWFALVOOCYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQFQZOOEUPGOSM-UHFFFAOYSA-N 1-n-methylbenzimidazole-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=C2N(NC)C(N)=NC2=C1 CQFQZOOEUPGOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGVMVBQRKZPFLB-YFKPBYRVSA-N S-methyl-L-thiocitrulline Chemical compound CSC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O NGVMVBQRKZPFLB-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 30
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 30
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 30
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 30
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 30
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 28
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000002944 cyanoaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 2
- VVWWTGBEFOMQTM-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-5-[[amino(ethylsulfanyl)methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound CCSC(=N)NCCC[C@H](N)C(O)=O VVWWTGBEFOMQTM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDVDPYBENILLP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole 1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(NCC1)=O.O1C=NCC1 WUDVDPYBENILLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N ON[I]O Chemical compound ON[I]O NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N aristolochic acid I Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C2=C(C(O)=O)C=C3OCOC3=C2C2=C1C(OC)=CC=C2 BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania produktu zawierającego, co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji, z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2, w odrębnej postaci lub w kombinacji, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia patologii, w których zaangaż owane są tlenek azotu(I) i/lub fosfolipazy A2, do równoczesnego, oddzielnego lub rozciągniętego w czasie podawania. Opisano także kompozycję farmaceutyczną zawierającą, jako składnik aktywny, co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO i co najmniej jedną substancję hamującą fosfolipazę A2, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Produkt i kompozycja farmaceutyczna są przydatne w leczeniu patologii, w których zaangażowane są tlenek azotu(I) i fosfolipazy A2, a w szczególności:
- chorób proliferacyjnych, zapalnych i obrzękowych takich jak, na przykład, miaż dż yca tętnic, nawrót zwężenia, nadciśnienie płucne, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienia, skrobiawice, zapalenia układu trawiennego (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniewskiego i Crohna, zapalenie trzustki) lub układu płucnego i dróg oddechowych (astma, zapalenie zatok, zespół zaburzeń oddechowych), alergiczny nieżyt nosa;
- zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych obejmujących, na przykład, migrenę, nadciśnienie tętnicze, wstrząs septyczny, zawały sercowe lub mózgowe pochodzenia niedokrwiennego lub krwotocznego, niedokrwienia i zakrzepice;
- zaburzeń oś rodkowego lub obwodowego układu nerwowego takich jak, na przyk ł ad, choroby zwyrodnieniowe nerwów, gdzie w szczególności można wymienić zawały mózgowe, otępienie starcze, w tym chorobę Alzheimera, plą sawicę Huntingtona, chorobę Parkinsona, chorobę Creutzfelda i Jacoba, choroby wywoływane przez priony, stwardnienie zanikowe boczne, a także ból, uraz mózgu lub uraz rdzenia kręgowego, uzależnienie od opiatów, alkoholu i substancji powodujących uzależnienie;
- zapalenia skóry, skutków promieniowania słonecznego (UVA, UVB);
- przeszczepów narzą dów;
- chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, takich jak na przykł ad toczeń , AIDS, choroby pasożytnicze i wirusowe, cukrzyca, stwardnienie rozsiane, miopatia;
- raka i chorób ocznych;
- a bardziej ogólnie wszelkich patologii cechujących się wytwarzaniem lub hiperaktywacją tlenku azotu(I) i/lub fosfolipazy A2.
We wszystkich tych patologiach istnieją dane doświadczalne wykazujące zaangażowanie tlenku azotu (I) (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Clin. Exp. Immunol. (1998) 113, 147-156) i fosfolipaz A2 (Trends Pharmac. Sci. (1999), 20, 162-16170; Brain Res. Buli. (1999), 49, 139-153). Jest tak w szczególności przy doświadczalnym zapaleniu łapy szczura, które ilustruje wynalazek (Agents Actions (1989) 26, 292-300; Immunopharmacology (1993), 26, 1-9; Br. J. Pharmacol. (1998), 123, 1119-1126).
W tym kontekś cie leki, które mogą hamować tworzenie się tlenku azotu(I) lub hamować fosfolipazy A2, mogą mieć korzystne działanie. Dotąd nie zastosowano kombinacji tych dwóch składników aktywnych, mianowicie inhibitora syntazy NO i inhibitora fosfolipaz A2. Jak ujawniono w części doświadczalnej, kombinacja inhibitora syntaz NO i inhibitora fosfolipaz A2, składników aktywnych, które działają w oparciu o różne mechanizmy, wywołuje nieoczekiwane działanie terapeutyczne, a mianowicie, że te składniki aktywne działają synergistycznie. W istocie, gdy podaje się je w dawkach subaktywnych (tj. w dawkach, które same nie mają działania terapeutycznego), w połączeniu powodują one wysoce znaczące działanie terapeutyczne.
Zaletą tej kombinacji jest to, że znacznie zmniejsza dawki każdego ze składników aktywnych, a zatem znacznie zmniejsza działania niepożądane tych składników, zarazem zwiększając ich skuteczność terapeutyczną. Ten wynalazek szczególnie dobrze zilustrowany jest w doświadczalnym modelu patologicznego zapalenia łapy szczura powodowanego przez karageninę.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie produktu zawierającego, co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji, z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2, w odrębnej postaci Lub w kombinacji, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia patologii lub zaburzenia wybranego spośród zaburzeń mózgowo-naczyniowych, zaburzeń ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego oraz chorób zapalnych.
Substancję hamującą syntazę NO może stanowić substancja hamująca neuronalną postać syntaz NO albo substancja hamująca indukowalną postać syntaz NO.
PL 202 997 B1
Korzystnie, substancja hamująca syntazę NO i substancja hamująca fosfolipazę A2 są w odrębnej postaci farmaceutycznej.
Korzystnie, substancja hamująca syntazę NO i substancja hamująca fosfolipazę A2 mają postać soli.
Korzystnie, sól wytwarza się z pochodnej substancji hamującej syntazę NO zawierającej, co najmniej jedną grupę zasadową i pochodnej substancji hamującej, fosfolipazę A2 zawierającej, co najmniej jedną grupę kwasową.
W korzystnym wykonaniu • inhibitor(y) syntaz NO wybiera się z grupy obejmującej: - zwią zek o wzorze ogólnym IA
w którym R1 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru i rodnik nitrowy, atom fluorowca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy;
i farmaceutycznie dopuszczalną jego sól.;
- zwią zek o wzorze ogólnym IIIA
w którym
R0 oznacza H lub rodnik alkilowy; A oznacza rodnik
w którym R1 i R2 oznaczają , niezależ nie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy o 1-6 atomach węgla, i R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub -COR4 rodnik, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, lub rodnik
w którym R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub -COR4, przy czym rodnik R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla;
B oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wę gla, fenylowy, pirydynylowy lub 5-członowy układ heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród O, S, N, a ściślej: tiofen, furan, pirol lub tiazol, których atomy węgla są ewentualnie podstawione przez jedną
PL 202 997 B1 lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik alkoksylowy o 1-6 atomach węgla i atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, przy czym X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, przy czym Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1 do 5 heteroatomów wybranych spośród O, N, S, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, i taki jak na przykład: oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, piperazyna, homopiperazyna, 4-aminopiperydynoimidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna;
i farmaceutycznie dopuszczalną jego sól; a • inhibitor(y) fosfolipazy A2 wybiera się z grupy obejmującej mepakrynę, kwas kokornakowy oraz ich analogi, jak również farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
Korzystnie, konkretne inhibitory syntazy NO wybiera się z grupy obejmującej L-nitro-argininę (LNA), ester metylowy L-nitro-argininy (LNAME), L-N-monometyloargininę (LNMMA), aminoguanidynę, agmatynę, 2-amino-1-(metyloamino)benzimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitro-indazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluorometylofenylo)imidazol (TRIM), 2-amino-4-metylo-6-(2-aminoetylo)pirydynę, 2-iminopiperydynę, 2-iminohomopiperydynę, 2-imino-5,6-dihydro-1,3-tiazynę, 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oksazynę, N-fenylo-2-tiofenokarboksyimidoamid, 2-iminotetrahydropirymidynę, S-etyloizotiomocznik, S-metylo-L-tiocytrulinę, S-etylo-L-tiocytrulinę, (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksy-imidoamid i 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-1ienylo)metylo)amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolometanoaminę, jak również farmaceutycznie dopuszczalne ich sole; a konkretne inhibitory fosfolipaz A2 wybiera się z grupy obejmują cej mepakrynę i kwas kokornakowy, ich analogi oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienionych związków.
W szczególności inhibitory syntazy NO wybiera się z grupy obejmującej aminoguanidynę, 7-nitroindazol i 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolo-metanoaminę i farmaceutycznie dopuszczalne sole wyżej tych związków; a inhibitory fosfolipazy A2 wybiera się z grupy obejmującej mepakrynę i kwas kokornakowy, ich analogi oraz farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku wytwarza się lek do leczenia patologii lub zaburzeń obejmujących w szczególności choroby zapalne, takie jak miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienia, skrobiawica i zapalenia układu trawiennego lub układu płucnego i dróg oddechowych.
Przez inhibitor syntaz NO, należy rozumieć dowolny swoisty lub nieswoisty inhibitor jednej z ich izo-postaci, czy to konstytutywnej (neuronalnej lub endotelialnej) czy indukowalnej (J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362). Korzystnie, inhibitorami syntazy NO stosowanymi dla celów niniejszego wynalazku są inhibitory neuronalnych lub indukowalnych postaci syntaz NO.
Przez inhibitor fosfolipaz A2 należy rozumieć dowolny swoisty lub nieswoisty inhibitor jednej z wydzielanych lub komórkowych postaci fosfolipaz A2 (Medecine/Sciences (1995) 12, 323-332; Trends Pharmac. Sci. (1999) 20, 16162-16170; Brain Res. Buli. (1999) 49, 139-153).
Inhibitor syntazy NO i inhibitor fosfolipazy A2 można formułować w odrębnej postaci farmaceutycznej lub w postaci kombinowanej przez utworzenie soli. Korzystnie, sól wytwarza się z pochodnej substancji hamującej syntazę NO zawierającej, co najmniej jedną grupę zasadową i pochodnej substancji hamującej fosfolipazy A2 zawierającej, co najmniej jedną grupę kwasową. Tak więc można wytworzyć sole, zgodnie ze sposobami znanymi specjaliście, z inhibitorów syntazy NO takich jak na przykład amidyny, guanidyny, pirydyny lub piperydyny jak zdefiniowano dalej, oraz inhibitorów fosfolipaz A2 takich jak na przykład mepakryna, kwas kokornakowy {ang. aristolochic acid}, kwasy acylopirolodikarboksylowy lub acyloindolodikarboksylowy jak zdefiniowano dalej. Te substancje mogą być naturalne lub syntetyczne.
PL 202 997 B1
Jak wskazano powyżej, patologie, w których zaangażowane są tlenek azotu(I) i/lub fosfolipazy A2, obejmują zaburzenia takie jak, w szczególności choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, zaburzenia ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, choroby proliferacyjne i zapalne, przeszczepy narządów, choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, rak, i bardziej ogólnie wszelkie patologie cechujące się albo nadmiernym wytwarzaniem tlenku azotu(I) i/lub fosfolipaz A2, albo dysfunkcją związaną z tlenkiem azotu(I) i/lub fosfolipazami A2.
Wśród inhibitorów syntaz NO można zdefiniować związki typu aminokwasowego i nie aminokwasowego. Inhibitorami syntaz NO typu aminokwasowego mogą być związki jak opisano w zgłoszeniach WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076 i zgłoszeniu EP 230037, lub pochodne L-argininy, ornityny lub lizyny, jak opisano w zgłoszeniach PCT WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 i WO 95/22968.
Inhibitorami syntaz NO typu nie aminokwasowego mogą być związki z rodzin guanidyny, izotiomocznika, nitro- lub cyjano-arylowe, amino-pirydyny lub amino-pirymidyny, amidyny, indazolu lub imidazolu.
Pochodnymi guanidyny, które hamują syntazy NO, mogą być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniach PCT WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 i WO 96/18608.
Izotiomocznikami, które hamują syntazy NO, mogą być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniach PCT WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286 oraz zgłoszeniach EP 717040 i EP 718294.
Nitro- lub cyjano-arylowymi inhibitorami syntaz NO mogą być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniu PCT WO 94/12163.
Amino-pirydynami lub amino-pirymidynami, które hamują syntazy NO, mogą być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniach PCT WO 94/14780, WO 96/18616 i WO 96/18617.
Amidynami, które hamują syntazę NO, mogą być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniach PCT WO 95/11014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844 i WO 96/19440, lub związki takie jak N-fenylo-2-tiofenokarboksyimidoamid.
Ponadto, inhibitorami syntazy NO mogą także być zarówno inhibitory syntaz NO (NOS) i reaktywne formy tlenu (ROS). Zgłaszający był pierwszym, który opisał takie inhibitory w zgłoszeniach patentowych PCT WO 98/42696, WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 i WO 00/17191 (inne nieopublikowane zgłoszenia patentowe opisujące związki mające takie aktywności farmakologiczne zostały także złożone przez Zgłaszającego i opisane tam związki mogą także być stosowane według niniejszego wynalazku). Te związki wykazują także synergizm w doświadczalnym modelu patologicznego zapalenia łapy szczura wywołanego przez karageninę, zarazem zachowując zalety już ujawnione w zgłoszeniach PCT WO 98/42696 i WO 98/58934, WO 00/02860, WO 00/17190 i WO 00/17191.
Indazolami, które hamują syntazy NO, mogą być związki o wzorze ogólnym IA
w którym R1 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru i rodnik nitrowy, atom fluorowca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole ogólnym IA.
Imidazolami, które hamują syntazy NO, wzorze ogólnym IIA
PL 202 997 B1 w którym
R1 i R2 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub atom fluorowca, rodnik hydroksylowy, aminowy, alkilowy lub alkoksylowy, albo R1 i R2 są połączone razem i tworzą rodnik fenylowy skondensowany z pierścieniem imidazolowym, przy czym rodnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej rodnik hydroksylowy, trifluorometylowy, atom fluorowca, rodnik karboksylowy, alkilowy, alkoksylowy lub alkenylowy;
R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aminowy, alkiloaminowy lub fenylowy, przy czym rodnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej rodnik hydroksylowy, trifluoro-metylowy, atom fluorowca, rodnik karboksylowy, alkilowy, alkoksylowy lub alkenylowy;
i R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aminowy lub alkiloaminowy; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym IIA.
Związkami hamującymi syntazę NO i ROS mogą w szczególności być związki o wzorze ogólnym IIIA związków o wzorze
w którym
R0 oznacza H lub rodnik alkilowy; A oznacza rodnik
w którym R1 i R2 oznaczają , niezależ nie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy o 1 - 6 atomach węgla, i R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla lub rodnik -COR4, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla, lub rodnik
w którym R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla lub -COR4 rodnik, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla;
B oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach w ę gla, fenylowy, pirydynylowy lub 5-członowy układ heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród O, S, N, a ściślej: tiofen, furan, pirol lub tiazol, których atomy węgla są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej rodnik alkilowy o 1 - 6 atomach węgla liniowy lub rozgałęziony, rodnik alkoksylowy o 1 - 6 atomach węgla lub atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wią zanie, przy czym X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, przy czym Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
PL 202 997 B1
Het oznacza układ heterocykliczny zawierający 1 do 5 heteroatomów wybranych spośród O, N, S, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, i taki jak na przykład:
oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, piperazyna, homopiperazyna, 4-aminopiperydynoimidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, izoksazol, oksazolina, izo-ksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-1iadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna;
lub farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
W pewnych przypadkach, zwią zki do stosowania zgodnie z wynalazkiem mogą zawierać asymetryczne atomy węgla. Wskutek tego, związki mają dwie możliwe postacie enancjomeryczne, tj. konfiguracje „R” i „S”. Związki według niniejszego wynalazku obejmują dwie postacie enancjomeryczne i wszelkie kombinacje tych postaci, w tym mieszaniny racemiczne „RS”. Dla uproszczenia sprawy, kiedy we wzorze strukturalnym nie podaje się konkretnej konfiguracji, to należy rozumieć, że przedstawiane są zarówno postacie enancjomeryczne jak i ich mieszaniny.
Przez rodnik alkilowy, o ile nie określono inaczej, rozumie się liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla. Przez rodnik alkenylowy, o ile nie określono inaczej, rozumie się liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy zawierający 1 do 6 atomów węgla i mający, co najmniej jedno nienasycenie (wiązanie podwójne). Przez rodnik fluorowcoalkilowy rozumie się rodnik alkilowy, którego co najmniej jeden z atomów wodoru (i ewentualnie wszystkie) jest zastąpiony przez atom fluorowca.
Przez rodniki alkoksylowy, alkenylowy lub alkiloaminowy rozumie się odpowiednio rodniki alkoksylowy, alkenylowy lub alkiloaminowy, których rodnik alkilowy ma znaczenie wskazane poprzednio.
Przez liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy mający 1 do 6 atomów węgla rozumie się w szczególności rodniki metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo-butylowy, sec-butylowy i tertbutylowy, pentylowy, neopen-tylowy, izopentylowy, heksylowy, izoheksylowy. Wreszcie, przez atom fluorowca rozumie się atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Przez sól farmaceutycznie dopuszczalną rozumie się w szczególności sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, di -fosforan i azotan, lub z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian. Sole z zasadami takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu, gdy można je stosować, także są w zakresie niniejszego wynalazku. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli - patrz „Salt selection for basie drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Wśród inhibitorów fosfolipazy A2 można zdefiniować związki następujących typów: kwasy acylopirolodikarboksylowe, kwasy acyloindolodikarboksylowe i pochodne pirolidyny. Inhibitorami fosfolipazy A2 typu kwasu acylopirolodikarboksylowego, kwasu acyloindolodikarboksylowego i pochodnej pirolidyny mogą być związki jak opisane w zgłoszeniach EP 97934481, WO 98/05637, EP 969225076 i WO 98/33797. Inhibitorami fosfolipazy A2 mogą także być związki jak zdefiniowane w zgłoszeniach WO 99/43672, WO 99/43654, WO 99/43651, WO 99/15493 i WO 98/37069. Inhibitorami fosfolipazy A2 mogą w szczególności także być pochodne arylosulfonamidowe jak opisane w zgłoszeniu WO 98/25893, pochodne 1H-indolo-3-glioksyloamidu jak opisane w zgłoszeniu WO 99/57100, pochodne indolu jak opisane w zgłoszeniu WO 00/07591 lub pochodne 2-fenylopirymidyny jak opisane w zgłoszeniu WO 00/27824.
Inhibitorami fosfolipaz A2 mogą być korzystnie:
• związki o wzorze ogólnym IB lub I'B
w którym
PL 202 997 B1
R1 oznacza grupę -Y1-Ar-Y2-Y3, w której Y1 i Y2 oznaczają niezależnie rodnik (C1-C12)-alkilowy, (C2-C12)-alkenyIowy, (C1-C12)-alkoksylowy lub (C1-C12)-alkenyloksylowy, przy czym rodniki Y1 i Y2, kiedy to właściwe, mogą być przerwane przez jeden lub więcej atomów tlenu, Ar oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną 1 do 3 razy przez podstawniki wybrane niezależnie z grup R6, R7 i R8, i Y3 oznacza -COOR17, CONR17R17, -CONHCOR19, -CONHS(O)2R19, -CONHNHS(O)2R19 lub rodnik Tz;
R2 oznacza -COOR17, -Y4-COOR17, -CONR17R17, -Y4-CONR17R17, -CONHCOR19, -Y4-CONHCOR19, -CONHS(O)2R19, -Y4-CONHS(O)2R19, -CONHNHS(O)2R19, -Y4-CONHNHS(O)2R19, Tz lub -Y4-Tz, przy czym Y4 oznacza rodnik (C1-C8)-alkilowy, (C2-C8)-alkenylowy, który to rodnik Y4, kiedy to właściwe, może być przerwany przez jeden lub więcej atomów tlenu;
R3 oznacza rodnik -CO-R9, w którym R9 oznacza rodnik -Y5, arylowy lub -Y5-arylowy, przy czym Y5 oznacza rodnik (C1-C19)-alkilowy, (C2-C19)-alkenylowy lub (C2-C19)-alkinylowy, który to rodnik Y5, kiedy to właściwe, może być przerwany przez jeden lub więcej atomów tlenu, zaś rodnik arylowy w R9 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 razy przez podstawniki wybrane niezależnie z grup R10, R11 i R12; każdy rodnik R4 niezależnie oznacza atom wodoru, atom fluorowca, rodnik -CF3, -Y6, arylowy lub
-Y6-arylowy, przy czym Y6 oznacza rodnik (C1-C8)-alkilowy, (C1-C8)-alkenylowy lub (C2-C8)-alkinylowy, który to rodnik Y5, kiedy to właściwe, może być przerwany przez jeden lub więcej atomów tlenu i rodnik arylowy w R4 jest ewentualnie podstawiony 1 do 3 razy przez podstawniki wybrane niezależnie z grup R13, R14 i R15 i dwa sąsiadujące rodniki alkilowe Y6 mogą razem z atomami węgla, z którymi są połączone, tworzyć 5-8-członowy pierścień, który sam, kiedy to właściwe, może być podstawiony przez jeden lub dwa rodniki (C1-C4)-alkilowe;
n wynosi 2 i m wynosi 4;
Tz oznacza rodnik 1H- lub 2H-tetrazol-5-ilowy;
rodniki R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15 i R16 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej rodniki (C1-C20) -alkilowy, (C2-C20)-alkenylowy lub (C2-C20)-alkinylowy ewentualnie przerwane przez jeden lub więcej atomów tlenu, atom fluorowca, grupy -CF3, -CN, -NO2 lub -COCH2OH i rodnik perfluorowco(C1-C6)-alkenylowy, -OR17, -SR17, -COOR17, -COR18, -NHCOR17, -NR17R17, -NHS(O)2R17, -SOR17, -S(O)2R17, -CONR17R17, -S(O)2NR17R17, -OOCR18, -OOCNR17R17, -OOCOR17, -(CH2)rOR23, -(CH2)rSR23, -(CH2)rNHR23 lub -(CH2)SR20;
R17 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, rodnik -(CH2)tR20 lub jeden z rodników (C1-C20)-alkilowych, (C2-C20)-alkenylowych lub (C2-C20)-alkinylowych, ewentualnie przerwany przez jeden lub więcej atomów tlenu;
R18 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, rodnik R17, -CF3, -(CH2)uCOOH lub -(CH2)uCOOR21;
R19 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, rodnik R17 lub -CF3;
R20 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, rodnik arylowy podstawiony przez jedną lub dwie grupy R22;
R21 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, rodnik (C1-C6)-alkilowy, benzylowy lub fenylowy;
R22 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, atom wodoru, atom fluorowca, rodnik (C1-C12)-alkilowy, (C1-C12)-alkoksylowy, (C1-C12)-alkilotiolowy, (C1-C12)-alkilosulfonylowy, (C1-C12)-alkilokarbonylowy, -CF3, -CN lub -NO2;
R23 oznacza, niezależnie, za każdym razem, kiedy jest obecny, atom wodoru lub rodnik -COR21;
r oznacza liczbę całkowitą od 1 do 20; s i t oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 12; i u oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4;
• albo związki o wzorze ogólnym IIB
PL 202 997 B1
w którym dwie grupy X oznaczają atomy tlenu;
R1 jest wybrany z grupy obejmującej rodniki
gdzie R10 jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej atom fluorowca i rodnik (C1-C10)-alkilowy, (C1-C10)-alkoksylowy, (C1-C10)-alkilotiolowy i (C1-C10)-fluorowcoalkilowy, zaś t oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca i rodnik cyklopropylowy, metylowy, etylowy lub propylowy;
R4 i R5 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, podstawnik niezakłócający, lub grupę (kwas)-La-(grupa kwasowa), przy czym należy rozumieć, że dla R4 jest wybrany spośród -O-CH2-, -S-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH(CH3)- i -O-CH(CH2-CH2-Ph)-, przy czym Ph oznacza rodnik fenylowy, i że -La- dla R5 jest wybrany spośród rodników
gdzie R84 i R85 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i rodnik (C1-C10)-alkilowy, arylowy, (C1-C10)-alkarylowy, (C1-C10)-aralkilowy, karboksylowy lub karbalkoksylowy, przy czym co najmniej jeden z R4 i R5 musi oznaczać grupę -La-(grupa kwasowa) i (grupa kwasowa) z R4 i R5 jest wybrana spośród -CO2H, -SO3H i -P(O)(OH)2;
R6 i R7 są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru i podstawnika niezakłócającego;
przy czym podstawniki niezakłócające są wybrane niezależnie z grupy obejmującej następujące rodniki: (C1-C6)-alkilowy, (C2-C6)-alkenylowy, (C2-C6)-alkinylowy, (C7-C18)-aralkilowy, (C7-C18)-alkarylowy, (C3-C8)cykloalkilowy, (C1-C8)-cykloalkenylowy, fenylowy, toluilowy, ksylenylowy, fenylometylowy, (C1-C6)-alkoksylowy, (C2-C6)-alkenyloksylowy, (C2-C6)-alkinyloksylowy, (C2-C12)-alkoksyal.kilowy, (C2-C12)-alkoksyalkiloksylowy, (C2-C12)-alkilokarbonyloaminowy, (C2-C12)-alkoksyaminowy, (C2-C12)-alkoksyaminokarbonylowy,
PL 202 997 B1 (C2-C12)-alkiloaminowy, (C1-C6)-alkilotiolowy, (C2-C12)-alkilotiokarbonylowy, (C1-C6)-alkilosulfinylowy, (C1-C6)-alkilosulfonylowy, (C2-C6)-fluorowcoalkoksylowy, (C2-C6)-fluorowcoalkilosulfonylowy, (C2-C6)-fluorowcoalkilowy, (C1-C6)-hydroksyalkilowy, -C(O)O((C1-C6)-alkilowy), - (CH2)n-O-((C1-C6)-alkilowy), benzyloksylowy, fenoksylowy, fenylotiolowy, -CHO, aminowy, amidynowy, atom bromu, karbamoilowy, karboksylowy, karbalkoksylowy, -(CH2)n-CO2H, atom chloru, cyjanowy, cyjanoguanidynylowy, atom fluoru, guanidynowy, hydrazyd, hydrazynowy, hydrazydowy, hydroksylowy, hydroksy-aminowy, atom jodu, nitrowy, fosfonowy, -SO3H, tioacetalowy, tiokarbonylowy i (C1-C6)-alkilokarbonylowy, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8;
• albo zwią zki o wzorze ogólnym IIIB
w którym
R1 jest wybrany z grup (a), (b) i (c);
(a) oznacza rodnik (C7-C20)-alkilowy, (C7-C20)-fluorowcoalkilowy, (C7-C20)-alkenylowy lub (C7-C20)-alkinylowy, nasycony lub nienasycony 5-14-członowy pierścień węglowy, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z podstawników niezakłócających, albo też (a) oznacza 5-14-członowy układ heterocykliczny, zawierający 1 do 3 heteroatomów, przy czym układ heterocykliczny jest nasycony lub nienasycony i ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z podstawników niezakłócających, (b) oznacza jeden z rodników (a) podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z podstawników niezakłócających;
(c) oznacza grupę -(L1)-R11, w której - (L1)- oznacza grupę wybraną z grup przedstawianych wzorami
gdzie Q1 oznacza wiązanie lub jedną z grup -CH2-, -O-, -S-, -NH- i -CO-, i każda z grup R10 niezależnie oznacza atom wodoru lub rodnik (C1-C8)-alkilowy, (C1-C8)-fluorowcoalkilowy lub (C1-C8)-alkoksylowy, i R11 oznacza grupę wybraną z grup (a) i (b);
R2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, lub rodnik (C1-C4)-alkilowy, (C2-C4)-alkenylowy,
-O-(C1-C3)-alkilowy, -S-(C1-C3)-alkilowy, -(C1-C4)-cykloalkilowy, -CF3, -NO2, -CN lub -SO3;
R3 oznacza -(L3)-Z, gdzie -(L3)- oznacza dwuwartościową grupę wiążącą wybraną spośród wiązania i grup -CH2-, -O-, -S-, -NH- i -CO-;
oraz Z jest wybrany spośród grup acetamidowej, tioacetamidowej, glioksyloamidowej, tioglioksyloamidowej, hydrazydowej lub tiohydrazydowej przedstawianych wzorami ogólnymi
gdzie R31 i R32 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i rodnik (C1-C8)-alkilowy, (C1-C8)-fluorowcoalkilowy lub (C3-C4)-cykloalkilowy, zaś X oznacza, niezależnie za każdym razem, kiedy jest obecny, atom tlenu lub siarki;
PL 202 997 B1
R4 i R5 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, podstawnik niezakłócający, lub grupę -(La)-(acylosulfonamidową), w której -(La)- dla R4 oznacza grupę przedstawianą wzorem
R4 0 ~^QZ--l·
R4 0 w którym Q2 jest wybrany się spośród -CH2-, -O-, -NH-, -C(O)- i -S-, i każda z grup R40 jest wybrana niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i rodniki (C1-C8)-alkilowy, arylowy, (C1-C8)-alkarylowy, (C1-C8)-alkoksylowy i aralkilowy, -(La)- dla R5 jest wybrana z grup przedstawianych wzorami
w których R54, R55, R56 i R57 są wybrane niezależ nie z grupy obejmują cej atom wodoru, atom fluorowca i rodniki (C1-C8)-alkilowy, (C1-C8)-alkoksylowy, (C1-C8)-fluorowcoalkilowy i arylowy, przy czym grupa (acylosulfonamidowa) oznacza grupę o wzorze -CO-NH-SO2-R81, w którym R81 jest wybrany z grupy obejmującej rodniki -CF3, (C1-C8)-alkilowy, (C1-C8)-alkoksylowy, (C1-C8)alkilotiolowy, (C1-C8)-alkiloaminowy, (C1-C8)-fluorowcoalkilowy, (C1-C14)-aralkilowy, (C1-C14)-alkiloarylowy, arylowy, tioarylowy, (C3-C14)-cykloalkilowy i 3-14-członowy układ heterocykliczny, przy czym układ heterocykliczny zawiera 1 do 3 heteroatomów i jest nasycony lub nienasycony, przy czym co najmniej jeden z R4 i R5 oznacza grupę -(La)-(acylosulfonamidowa);
R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, podstawnik niezakłócający, 5-14-członowy pierścień węglowy nasycony lub nienasycony, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z podstawników niezakłócających, albo 5-14-członowy układ heterocykliczny, zawierający 1 do 3 heteroatomów, przy czym układ heterocykliczny jest nasycony lub nienasycony i ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z podstawników niezakłócających;
przy czym podstawniki niezakłócające są wybrane niezależnie z grupy obejmującej następujące rodniki: (C1-C8)-alkilowy, (C2-C8)-alkenylowy, (C2-C8)-alkinylowy, (C7-C12)-aralkilowy, (C7-C12)-alkarylowy, (C3-C8)-cykloalkilowy, (C3-C8)-cykloalkenylowy, fenylowy, toluilowy, ksylenylowy, bifenylowy, (C1-C8)-alkoksylowy, (C2-C8)-alkenyloksylowy, (C2-C8)-alkinyloksylowy, (C2-C12)-alkoksyalkilowy, (C2-C12)-alkoksyalkiloksylowy, (C2-C12)-alkilokarbonylowy, (C2-C12)-alkilokarbonyloaminowy, (C2-C12)-alkoksyaminowy, (C2-C12)-alkoksyaminokarbonylowy, (C2-C12)-alkiloaminowy, (C1-C6)-alkilotiolowy, (C2-C12)-alkilotiokarbonylowy, (C1-C8)-alkilosulfinylowy, (C1-C8)-alkilosulfonylowy, (C2-C8)-fluorowco-alkoksylowy, (C1-C8)-fluorowcoalkilosulfonylowy, (C2-C8)-fluorowcoalkilowy, (C1-C8)-hydroksyalkilowy, -C(O)O((C1-C8)-alkilowy), -(CH2)n-O-((C1-C8)-alkilowy), benzyloksylowy, fenoksylowy, fenylotiolowy, -CONHSO2R, -CHO, aminowy, amidynowy, atom bromu, karbamoilowy, karboksylowy, karboalkoksylowy, -(CH2)n-CO2H, atom chloru, cyjanowy, cyjanoguanidynylowy, atom fluoru, guanidynowy, hydrazyd, hydrazynowy, hydrazydowy, hydroksylowy, hydroksyaminowy, atom jodu, nitrowy, fosfonowy, -SO3H, tioacetalowy, tiokarbonylowy, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, zaś R oznacza rodnik (C1-C8)-alkilowy;
• albo zwią zki o wzorze ogólnym IVB
PL 202 997 B1
w którym
R1 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca i rodniki (C1-C6)-alkilowy lub (C1-C6)-alkoksylowy;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej jeden z rodników fenylowych lub benzylowych, ewentualnie podstawiony w pierścieniu aromatycznym przez atom fluorowca lub rodnik (C1-C6)-alkilowy, (C1-C6)-alkoksylowy, aminowy, alkiloaminowy, dialkiloaminowy, karboksylowy, karbamoilowy, (C1-C8)-acylowy, sulfonylowy, tiolowy lub alkilotiolowy, oraz rodnik (C3-C7)-cykloalkilowy, przy czym rodnik (C3-C7)-cykloalkilowy jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub układem heterocyklicznym i jest ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca lub rodnik (C1-C6)-alkilowy;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca i rodnik (C1-C6)-alkilowy; i R4 jest wybrany z grupy obejmują cej -H, -OH, -N3 i -NHCOCH3;
• albo też farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym IB, IIB, IIIB lub IVB. Jak już wskazano, lek można stosować w leczeniu patologii, w których zaangażowane są tlenek azotu(I) i/lub fosfolipazy A2, w szczególności zaburzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, zaburzeń ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, chorób proliferacyjnych i zapalnych, biegunek, wymiotów, napromieniowania radioaktywnego, skutków promieniowania słonecznego, przeszczepów narządów, chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, raka, i bardziej ogólnie wszelkich patologii cechujących się albo nadmiernym wytwarzaniem tlenku azotu(I) i/lub fosfolipaz A2, albo dysfunkcją związaną z tlenkiem azotu(I) i/lub fosfolipazami A2, a zwłaszcza w leczeniu patologii wybranych spośród chorób proliferacyjnych i zapalnych takich jak miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienia, skrobiawice i zapalenia układu trawiennego lub układu płucnego i dróg oddechowych.
Ponadto, lek można stosować w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych i wirusowych, takich jak toczeń, AIDS, choroby pasożytnicze i wirusowe, cukrzyca, stwardnienie rozsiane lub miopatie.
Inhibitor syntaz NO i inhibitor fosfolipaz A2 może być formułowany w dawkach, które mogą być identyczne lub różne. Dawki wybiera się w zależności od związków, w połączeniu z właściwymi rozcieńczalnikami lub z substancjami pomocniczymi.
Inhibitor syntazy NO i inhibitor fosfolipazy A2 można podawać równocześnie lub po kolei, tą samą drogą podawania lub różnymi drogami, zależnie od tego, czy są one w odrębnej postaci czy w postaci kombinowanej. Korzystnymi drogami podawania są doustna, pozajelitowa lub miejscowa.
Wytworzona kompozycja farmaceutyczna może mieć postać substancji stałej, na przykład proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, liposomów lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne można także podawać w postaci ciekłej, na przykład, roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi nośnikami ciekłymi mogą być, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne takie jak gliceryna lub glikole, jak również ich mieszaniny, w zmiennych proporcjach, w wodzie.
Związki hamujące syntazę NO i związki hamujące fosfolipazę A2 są dostępne w handlu lub mogą być wytwarzane sposobami znanymi specjaliście (lub przez analogię). W szczególności, związki o wzorze ogólnym IIIA są opisane w zgłoszeniach PCT WO 98/42696 i WO 98/58934, a związki o wzorach ogólnych
PL 202 997 B1
IB i I'B, IIB, IIIB i IVB są opisane odpowiednio w zgłoszeniach patentowych PCT WO 98/05637, WO 99/57100, WO 00/07591 i WO 00/27824.
O ile nie zdefiniowano inaczej, wszystkie okreś lenia techniczne i naukowe stosowane niniejszym mają takie samo znaczenie jak zazwyczaj rozumie zwykły specjalista w dziedzinie, do której należy niniejszy wynalazek.
Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania powyższych procedur i w żadnym razie nie powinny być uważane za ograniczenia zakresu wynalazku.
CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA:
Badanie farmakologiczne produktów do stosowania według wynalazku
Aktywność związków według wynalazku oceniano in vivo w modelu obrzęku łapy szczura wywołanego przez karageninę.
Samce szczurów Sprague Dawley (Charles River) ważące w dniu doświadczenia 170 do 180 g trzyma się w pomieszczeniu przez 5 do 8 dni w warunkach hodowli zwierząt i głodzi się przez 18 godzin na podłodze z siatki przed i podczas doświadczenia. Grupy składają się z 8 zwierząt. Produkty podaje się drogą śródotrzewnową (ip, 2 ml/kg), na 30 minut przed wstrzyknięciem 1% karageniny w podeszwę tylnej prawej łapy szczura. Objętość łapy odpowiadającą obrzękowi mierzy się przy użyciu pletyzmometru wodnego (Ugo Basile, APELEX) przed wstrzyknięciem karageniny (t0) i 3 godzin po wstrzyknięciu. Objętość łapy umożliwia określenie % zapalenia ((objętość łapy w czasie t po wstrzyknięciu karageniny - objętość tej samej łapy w czasie t0 przed wstrzyknięciem produktów/objętość łapy w chwili t0) x 100). Za aktywny uważ a się jakikolwiek produkt mogą cy znacznie zmniejszyć intensywność obrzęku (% zapalenia). Tę skuteczność określa się statystycznie za pomocą testu Studenta.
W następujących przykładach A oznacza inhibitor syntazy NO i B oznacza inhibitor fosfolipazy A2.
P r z y k ł a d 1
Związek AB, kombinacja składników aktywnych A i B. Związek A: 7-nitroindazol, inhibitor postaci neuronalnej syntaz NO. Związek B: mepakryna, inhibitor fosfolipazy A2.
Związek z przykładu 1: utworzone są 4 grupy zwierząt:
Grupa 1: traktowana nośnikiem + karageniną.
Grupa 2: traktowana A (25 mg/kg) + karageniną.
Grupa 3: traktowana B (30 mg/kg) + karageniną.
Grupa 4: traktowana AB + karageniną.
| Nr grupy | % zapalenia |
| 1 | 58,9 ± 4 |
| 2 | 72,5 ± 16,1 IS |
| 3 | 64,5 ± 3,7 IS |
| 4 | 28 ± 6,2 *** |
(IS: wynik nieistotny; ***: wynik wysoce istotny)
Wyniki wskazują, że 7-nitroindazol (inhibitor neuronalnej syntazy NO) oraz mepakryna są nieaktywne przy ochronie zwierzęcia przed obrzękiem powodowanym przez karageninę. Z drugiej strony, kombinacja dwóch związków w wysoce znaczącym stopniu chroni zwierzęta przed obrzękiem powodowanym przez karageninę.
P r z y k ł a d 2
Związek AB, kombinacja składników aktywnych A i B w odrębnej postaci farmaceutycznej, gdzie związkiem A jest aminoguanidyna, inhibitor postaci indukowalnej syntaz NO; a związkiem B jest mepakryna, inhibitor fosfolipaz A2.
Związek z przykładu 2: utworzone są 4 grupy zwierząt:
Grupa 1: traktowana nośnikiem + karageniną.
PL 202 997 B1
Grupa 2: traktowana A (400 mg/kg) + karageniną. Grupa 3: traktowana B (30 mg/kg) + karageniną. Grupa 4: traktowana AB + karageniną.
Nr grupy % zapalenia
Nr grupy % zapalenia
54,3 ± 2,5
53,1 ± 3,4 IS
53,9 ± 3,2 IS ± 5 *** (IS: wynik nieistotny; ***: wynik wysoce istotny)
Wyniki wskazują, że aminoguanidyna (inhibitor indukowalnej syntazy NO) oraz mepakryna są nieaktywne przy ochronie zwierzęcia przed obrzękiem powodowanym przez karageninę. Z drugiej strony, kombinacja dwóch związków w wysoce znaczącym stopniu chroni zwierzęta przed obrzękiem powodowanym przez karageninę.
P r z y k ł a d 3
Związek AB, kombinacja składników aktywnych A i B w odrębnej postaci farmaceutycznej, gdzie związkiem A jest aminoguanidyna, inhibitor postaci indukowalnej syntaz NO; a związkiem B jest kwas kokornakowy, inhibitor fosfolipaz A2.
Związek z przykładu 3: utworzone są 4 grupy zwierząt:
Grupa 1: traktowana nośnikiem + karageniną.
Grupa 2: traktowana A (400 mg/kg) + karageniną.
Grupa 3: traktowana B (30 mg/kg) + karageniną.
Grupa 4: traktowana AB + karageniną.
Nr grupy % zapalenia
57,1 ± 3,9
60,7 ± 7,5 IS ± 5,1 IS
39,1 ± 4,5 (IS: wynik nieistotny; ***: wynik wysoce istotny)
Wyniki wskazują, że aminoguanidyna (inhibitor indukowalnej syntazy NO) oraz kwas kokornakowy są nieaktywne przy ochronie zwierzęcia przed obrzękiem powodowanym przez karageninę. Z drugiej strony, kombinacja dwóch związków w wysoce znaczącym stopniu chroni zwierzęta przed obrzękiem powodowanym przez karageninę.
P r z y k ł a d 4
Związek AB, kombinacja składników aktywnych A i B w odrębnej postaci farmaceutycznej, gdzie związkiem A jest chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)-metylo)amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolometanoaminy, kombinowany inhibitor postaci neuronalnych syntaz NO i peroksydacji lipidów; a związkiem B jest mepakryna, inhibitor fosfolipaz A2.
Związek z Przykładu 4: utworzone są 4 grupy zwierząt:
Grupa 1: traktowana nośnikiem + karageniną.
PL 202 997 B1
Grupa 2: traktowana A (30 mg/kg) + karageniną. Grupa 3: traktowana B (30 mg/kg) + karageniną. Grupa 4: traktowana AB + karageniną.
| Nr grupy | % zapalenia |
| 1 | 51,5 ± 2,2 |
| 2 | 52,8 ± 4,0 IS |
| 3 | 51,9 ± 2,7 IS |
| 4 | 37,4 ± 4,6 * |
(IS: wynik nieistotny; ***: wynik wysoce istotny)
Tu także, podczas gdy chlorowodorek 4-[3,5-bis(1,1-ditne-tyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)-amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolo-metanoaminy (inhibitor neuronalnej syntazy NO i przeciwutleniacz) oraz mepakryna są nieaktywne przy ochronie zwierzęcia przed obrzękiem powodowanym przez karageninę, kombinacja dwóch związków w znaczącym stopniu chroni zwierzęta przed obrzękiem powodowanym przez karageninę.
Zatem wyniki doświadczalne z przykładów 1, 2, 3 i 4 wykazują synergistyczny wpływ na aktywność dwóch typów związków.
Wniosek
Wyniki wskazują, że podawanie inhibitora syntazy NO i inhibitora fosfolipazy A2, które same są nieaktywne, ma synergistyczny wpływ przeciwzapalny, gdy występują w kombinacji.
Claims (10)
1. Zastosowanie produktu zawierającego, co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji, z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2, w odrębnej postaci lub w kombinacji, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia patologii lub zaburzenia wybranego spośród zaburzeń mózgowo-naczyniowych, zaburzeń ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego oraz chorób zapalnych.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancję hamującą syntazę NO stanowi substancja hamująca neuronalną postać syntaz NO.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancję hamującą syntazę NO stanowi substancja hamująca indukowalną postać syntaz NO.
4. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że substancja hamująca syntazę NO i substancja hamująca fosfolipazę A2 są w odrębnej postaci.
5. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że substancja hamująca syntazę NO i substancja hamująca fosfolipazę A2 mają postać soli.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że sól wytwarza się z pochodnej substancji hamującej syntazę NO zawierającej co najmniej jedną grupę zasadową i pochodnej substancji hamującej fosfolipazę A2 zawierającej co najmniej jedną grupę kwasową.
7. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że:
• inhibitor(y) syntaz NO wybiera się z grupy obejmującej:
- związek o wzorze ogólnym IA
PL 202 997 B1 w którym R1 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru i rodnik nitrowy, atom fluorowca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy;
i farmaceutycznie dopuszczalną jego sól.;
- zwią zek o wzorze ogólnym IIIA.
w którym
R0 oznacza H lub rodnik alkilowy; A oznacza rodnik w którym R1 i R2 oznaczają , niezależ nie, atom wodoru, atom fluorowca, grupę OH, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkoksylowy o 1-6 atomach węgla, i R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub -COR4 rodnik, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, lub rodnik w którym R3 oznacza atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub -COR4, przy czym rodnik R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla;
B oznacza liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wę gla, fenylowy, pirydynylowy lub 5-członowy układ heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród O, S, N, a ściślej: tiofen, furan, pirol lub tiazol, których atomy węgla są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych z grupy obejmującej liniowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik alkoksylowy o 1-6 atomach węgla i atom fluorowca;
X oznacza -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- lub wiązanie, przy czym X' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Y oznacza -Y'-, -CO-NH-Y', -Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- lub wiązanie, przy czym Y' oznacza -(CH2)n-, gdzie n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza heterocykl zawierający 1 do 5 heteroatomów wybranych spośród O, N, S, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3, i taki jak na przykład: oksetan, pirol, pirolidyna, furan, tetrahydrofuran, tiofen, tetrahydrotiofen, sulfolan, piperazyna, homopiperazyna, 4-aminopiperydynoimidazol, imidazolina, dihydroimidazol-2-on, dihydroimidazolo-2-tion, oksazol, izoksazol, oksazolina, izoksazolina, oksazolidyna, oksazolidynon, tiazol, tiazolina, tiazolidyna, tiazolidynon, hydantoina, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,1-ditlenek 1,2,5-tiadiazolidyny, 1,2,4-triazol-3-on, tetrazol, tetrahydropirydyna, azetydyna;
i farmaceutycznie dopuszczalną jego sól; a • inhibitor(y) fosfolipazy A2 wybiera się z grupy obejmującej mepakrynę, kwas kokornakowy oraz ich analogi, jak również farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że:
PL 202 997 B1 • inhibitor(y) syntazy NO wybiera si ę z grupy obejmują cej L-nitro-arginin ę (LNA), ester metylowy L-nitro-argininy (LNA-ME), L-N-monometyloargininę (LNMMA), aminoguanidynę, agmatynę, 2-amino-1-(metyloamino)benzimidazol, 5-nitro-indazol, 6-nitro-indazol, 7-nitro-indazol, 1,2-(trifluorometylo-fenylo)imidazol (TRIM), 2-amino-4-metylo-6-(2-aminoetylo)-pirydynę, 2-iminopiperydynę, 2-iminohomopiperydynę, 2-imino-5,6-dihydro-1,3-tiazynę, 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oksazynę, N-fenylo-2-tiofenokarboksyimidoamid, 2-iminotetrahydropirymidynę, S-etyloizotiomocznik, S-metylo-L-tiocytrulinę, S-etylo-L-tiocytrulinę, (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-2H-1-benzopiran-2-ylo)-karbonylo]-1-piperazynylo]fenylo}-2-tiofenokarboksyimidoamid i 4-[3,5-bis(1,1-dime-tyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)-amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolometanoaminę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; a • inhibitor(y) fosfolipaz A2 wybiera się z grupy obejmują cej mepakrynę i kwas kokornakowy i ich analogi oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, ż e:
• inhibitor(y) syntazy NO wybiera się z grupy obejmującej aminoguanidynę, 7-nitro-indazol i 4-[3,5-bis(1,1-dimetylo-etylo)-4-hydroksyfenylo]-N-{4-[(imino(2-tienylo)metylo)amino]fenylo}-N-metylo-2-tiazolo-metanoamina i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; a • inhibitor(y) fosfolipazy A2 wybiera się z grupy obejmującej mepakrynę i kwas kokornakowy i ich analogi oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
10. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 9, znamienne tym, że patologie lub zaburzenia wybiera się spośród chorób zapalnych, takich jak miażdżyca tętnic, nadciśnienie płucne, zapalenie kłębuszków nerkowych, nadciśnienie wrotne, łuszczyca, choroba zwyrodnieniowa stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, zwłóknienia, skrobiawice i zapalenia układu trawiennego lub układu płucnego i dróg oddechowych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913859A FR2800615B1 (fr) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
| PCT/FR2000/003066 WO2001032216A2 (fr) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355285A1 PL355285A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL202997B1 true PL202997B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=9551744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355285A PL202997B1 (pl) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Zastosowanie produktu zawierającego co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872738B1 (pl) |
| EP (1) | EP1233786B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003513050A (pl) |
| AT (1) | ATE259659T1 (pl) |
| AU (1) | AU1287001A (pl) |
| CA (1) | CA2389661A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20021549A3 (pl) |
| DE (1) | DE60008415T2 (pl) |
| DK (1) | DK1233786T3 (pl) |
| ES (1) | ES2215746T3 (pl) |
| FR (1) | FR2800615B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0203348A3 (pl) |
| PL (1) | PL202997B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233786E (pl) |
| RU (1) | RU2256465C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001032216A2 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU228783B1 (en) * | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
| US8586516B2 (en) * | 2007-01-19 | 2013-11-19 | Afton Chemical Corporation | High TBN / low phosphorus economic STUO lubricants |
| CN113730409B (zh) * | 2021-11-01 | 2022-06-14 | 济南市中心医院 | 奎纳克林在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335445B1 (en) * | 1997-03-24 | 2002-01-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
-
1999
- 1999-11-05 FR FR9913859A patent/FR2800615B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-03 US US10/111,139 patent/US6872738B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 ES ES00974645T patent/ES2215746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CA CA002389661A patent/CA2389661A1/fr not_active Abandoned
- 2000-11-03 DE DE60008415T patent/DE60008415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 HU HU0203348A patent/HUP0203348A3/hu unknown
- 2000-11-03 JP JP2001534420A patent/JP2003513050A/ja active Pending
- 2000-11-03 EP EP00974645A patent/EP1233786B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 AU AU12870/01A patent/AU1287001A/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 CZ CZ20021549A patent/CZ20021549A3/cs unknown
- 2000-11-03 DK DK00974645T patent/DK1233786T3/da active
- 2000-11-03 PL PL355285A patent/PL202997B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 AT AT00974645T patent/ATE259659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 PT PT00974645T patent/PT1233786E/pt unknown
- 2000-11-03 WO PCT/FR2000/003066 patent/WO2001032216A2/fr active IP Right Grant
- 2000-11-03 RU RU2002114694/15A patent/RU2256465C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001032216A3 (fr) | 2002-03-28 |
| FR2800615B1 (fr) | 2002-05-03 |
| JP2003513050A (ja) | 2003-04-08 |
| RU2002114694A (ru) | 2004-01-10 |
| HUP0203348A3 (en) | 2005-03-29 |
| WO2001032216A2 (fr) | 2001-05-10 |
| US6872738B1 (en) | 2005-03-29 |
| ES2215746T3 (es) | 2004-10-16 |
| PT1233786E (pt) | 2004-07-30 |
| ATE259659T1 (de) | 2004-03-15 |
| CA2389661A1 (fr) | 2001-05-10 |
| DE60008415T2 (de) | 2004-12-16 |
| EP1233786B1 (fr) | 2004-02-18 |
| FR2800615A1 (fr) | 2001-05-11 |
| HUP0203348A2 (hu) | 2003-02-28 |
| DK1233786T3 (da) | 2004-06-21 |
| PL355285A1 (pl) | 2004-04-05 |
| CZ20021549A3 (cs) | 2002-11-13 |
| EP1233786A2 (fr) | 2002-08-28 |
| AU1287001A (en) | 2001-05-14 |
| DE60008415D1 (de) | 2004-03-25 |
| RU2256465C2 (ru) | 2005-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU760735B2 (en) | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
| CA2339661C (en) | Use of derivatives of aryl(or heteroaryl)azolylcarbinols in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by an excess of substance p | |
| AU2012345557A1 (en) | Novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives and their use in the treatment of disease | |
| AR068947A1 (es) | Inhibidor de la proteina activadora de la 5- lipoxigenasa (flap), composiciones farmaceuticas, sales y solvatos | |
| AU2006321907A1 (en) | Use of a CB1 antagonist for treating negative symptoms of schizophrenia | |
| HRP20150075T1 (hr) | Kisikom supstituirani derivati 3-heteroarilaminopropionske kiseline i njihova upotreba kao farmaceutska sredstva | |
| AU2007223787A1 (en) | Combination therapy with non-selective COX inhibitors to prevent COX-related gastric injuries | |
| BRPI0610316A2 (pt) | combinações sinergìsticas de medicamentos atiinflamatórios não estereoidais com alfa-delta-ligantes | |
| JP2005527523A (ja) | ＡｎｇＩＩ介在性疾病を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ］フェニル］−ベンズアミド | |
| WO2011057110A1 (en) | Gpr109a agonists for the treatment of cerebral ischemia | |
| PL202997B1 (pl) | Zastosowanie produktu zawierającego co najmniej jedną substancję hamującą syntazę NO w kombinacji z co najmniej jedną substancją hamującą fosfolipazę A2 | |
| EP1791541A2 (en) | Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds | |
| KR20060130619A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
| US20070270430A1 (en) | Methods of Treating Cognitive Disorders Using Pyridyloxymethyl and Benzisoxazole Azabicyclic Derivatives | |
| WO2007005763A2 (en) | Combination of a renin inhibitor and an insulin secretion enhancer or an insulin sensitizer | |
| AU705031B2 (en) | Composition for treating pain | |
| EP3607948A1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| JP4189850B2 (ja) | 線維化病変組織修復剤 | |
| KR20040062416A (ko) | 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료 | |
| WO2013009812A1 (en) | Methods of treatment | |
| KR20050026019A (ko) | 동맥-정맥 이식 부전의 예방 및/또는 치료를 위한키마아제 저해제의 용도 | |
| AU2009209152A1 (en) | A method of administering a PDE3 inhibitor via titration for the treatment of peripheral arterial disease | |
| JP2010526149A (ja) | 消化管がんの処置のためのｈｄａｃ阻害剤の使用 | |
| WO2010099388A1 (en) | Combinational use of a pde3 inhibitor and other agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091103 |