JP2003513050A - 少なくとも１つのホスホリパーゼａ２阻害物質と組合せて少なくとも１つのｎｏシンターゼ阻害物質を含有する生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2を伴なう病状を処置するのに、同時、別個又は経時的に拡がった治療用途に、少なくとも１つのホスホリパーゼA2阻害物質と共に少なくとも１つのNOシンターゼ阻害物質を別個に又は組合せて含有してなる生成物に関する。本発明はまた活性成分として少なくとも１つのNOシンターゼ阻害物質と少なくとも１つのホスホリパーゼA2阻害物質とを含有し且つ場合によっては製薬上許容し得る担体を含有する製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2が関与する病状を処置する
のに、同時、別個又は経時的に拡がった治療用途用に、少なくとも１種のホスホ
リパーゼA2阻害物質と共に少なくとも１種のNOシンターゼ阻害物質を別個の形で
又は組合せて含有してなる生成物に関する。本発明はまた有効成分として少なく
とも１種のNOシンターゼ阻害物質と少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質
とを含有し且つ場合によっては製薬上許容しうる担体を含有する製薬組成物にも
関する。

【０００２】 本発明による生成物及び製薬組成物は、一酸化窒素及びホスホリパーゼA2が関
与する病状の処置に有用であり、特に次の病状がある： （イ）増殖性、炎症性及び浮腫性の疾病例えばアテローマ性動脈硬化症、狭窄
の再発、肺高血圧症、糸球体腎炎、門脈圧高進症、乾癬、関節症及びリウマチ様
関節炎、線維症、アミロイド−シス、胃腸系の炎症（大腸炎、クローン病、膵炎
）又は肺系及び気道の炎症（喘息、静脈洞炎、呼吸困難症候群：RDS）、アレル
ギー性鼻炎の如き疾病； （ロ）例えば片頭痛、動脈高血圧、敗血病性ショック、虚血性又は出血性起源
の心臓又は脳性梗塞症、虚血及び血栓症を包含する心臓血管性及び脳血管性疾病
； （ハ）中枢又は末梢神経系の疾病、例えば特に脳梗塞を挙げ得る神経変性の疾
病、アルツハイマー病を包含する老年性痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソ
ン病、クロイツフェルト ヤコブ病、プリオンによる疾病、筋萎縮性側索硬化症
及び疼痛、脳の損傷又は脊髄の損傷、アヘン薬への耽溺、アルコールへの耽溺及
び耽溺を生起する物質に対する耽溺の如き疾病； （ニ）皮膚炎、太陽放射（UVA、UVB）； （ホ）器官の移植； （ヘ）自己免疫及びウィルス性疾病例えば狼瘡、AIDS、寄生虫及びウィルスの
感染、糖尿病、多発性硬化症、筋障害の如き疾病； （ト）ガン及び眼性疾病； （チ）より一般的には一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2の生産又は機能
高進を特徴とする全ての病状。

【０００３】 （背景技術） これらの全ての病状において、一酸化窒素（J. Med. Chem. (1995) 38, 4343
〜4362；Clin. Exp. Immunol. (1998）113, 147〜156）及びホスホリパーゼA2（
Trends Pharmac. Sci. (1999) 20, 162〜16170；Brain Res. Bull. (1999) 49,
139〜153）の関連を証明する実験的な証拠がある。これは特に本発明を例証する
ラットの足の実験的な炎症の場合である（Agents Actions (1989) 26, 292−300
；Immunopharmacology (1993) 26, 1〜9；Br. J. Pharmacol. (1998）123、1119
〜1126)。

【０００４】 本明細書において、一酸化窒素の形成を阻害し得るか又はホスホリパーゼA2を
阻害し得る薬剤は有利な作用を有し得る。これら２つの有効成分即ちNOシンター
ゼの阻害剤とホスホリパーゼA2の阻害剤との組合せは行われていない。実験部分
に開示した如く異なったメカニズムにより作用する有効成分であるNOシンターゼ
の阻害剤とホスホリパーゼA2の阻害剤との組合せは、これらの有効成分の予期せ
ぬ治療効果を生起し、即ちこれらが相乗的に作用するという効果を生起する。実
際に、これらを活性以下の投薬量で（即ち、それら自体では治療効果を有しない
投薬量で）投与した時には、これらは組合せにより高度に有意な治療効果を生ず
る。

【０００５】 この組合せの利点は、有効成分の各々の投薬量を有意な程に減少させることで
あり、かくして治療効果を得ながらそれらの望ましくない作用を有意な程に減少
させることである。本発明は特に、カラゲエニンによるラットの足の炎症の実験
的な病状モデルで十分に例証される。

【０００６】 （発明の開示） 第１に、本発明の要旨は、一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2が関与する
病状の処置に、同時の、別個の又は経時的に拡がった治療用途用に少なくとも１
種のホスホリパーゼA2阻害物質と共に少なくとも１種のNOシンターゼ阻害物質を
別個の形で又は組合せて含有する生成物に関する。前記の生成物はホスホリパー
ゼA2阻害物質と共にNOシンターゼ阻害物質を含有してなるのが好ましい。

【０００７】 NOシンターゼの阻害剤とは、構成形（ニューロン形又は内皮形）又は誘発形の
何れかでそのイソフォーム（異性形）の１つの何れか特異的な又は非特異的な阻
害剤であると理解すべきである（J. Med. Chem. (1995) 38, 4343〜4362）。本
発明に用いるNOシンターゼ阻害剤はニューロン形又は誘発形のNOシンターゼの阻
害剤であるのが好ましい。

【０００８】 ホスホリパーゼA2の阻害剤とは、分泌形又は細胞形のホスホリパーゼA2の１つ
の何れか特異的又は非特異的阻害剤であると理解すべきである（Medicine/Scien
ces (1995) 12, 323〜332；Trends Pharmac. Sci. (1999) 20, 16162〜16170；B
rain Res. Bull. (1999) 49, 139〜153）。

【０００９】 本発明による生成物においては、NOシンターゼ阻害剤及びホスホリパーゼA2阻
害剤は、別個の形で又は塩を形成することにより組合せた形で呈示できる。前記
の塩は、少なくとも１個の塩基性基を含有するNOシンターゼ阻害物質の誘導体と
、少なくとも１個の酸基を含有するホスホリパーゼA2を阻害する誘導体とから形
成されるのが好ましい。即ち、塩は当業者に既知の方法により、例えば以下に定
義した如きアミジン、グアニジン、ピリジン又はピペリジンの如きNOシンターゼ
の阻害剤と、例えば以下に定義した如きメパクリン、アリストロチン酸、アシル
ピロールジカルボン酸又はアシルインドールジカルボン酸の如きホスホリパーゼ
A2の阻害剤とから形成できる。これらの物質は天然の物質又は合成の物質であり
得る。

【００１０】 本発明の要旨はまた、一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2が関与する病状
の処置に、例えば特に心臓血管及び脳血管の疾病、中枢又は末梢神経系の疾病、
増殖性及び炎症性の疾病、器官の移植、自己免疫及びウィルスによる疾病、ガン
及びより一般的には一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2の過剰生産あるいは
一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2に関連する機能障害の何れかを特徴とす
る全ての病状の処置に、同時の、別個の又は経時的に拡がった治療用途用に、ホ
スホリパーゼA2を阻害する少なくとも１種の誘導体と共に少なくとも１種のNOシ
ンターゼ阻害物質を別個の形で又は組合せて含有してなる生成物に関する。

【００１１】 NOシンターゼの阻害剤のうちでは、アミノ酸型及び非アミノ酸型の化合物を定
義し得る。アミノ酸型のNOシンターゼの阻害剤は、参考のため本願に組入れたPC
T出願のWO95/00505、WO94/12163、WO96/06076及び欧州特許出願のEP230037に記
載される如き化合物あるいは参考のため本願に組入れたPCT出願のWO93/24126、W
O95/01972、WO95/24382、WO95/09619及びWO95/22968に記載される如きL−アルギ
ニン、オルニチン又はリシンの誘導体であり得る。

【００１２】 非アミノ酸型のNOシンターゼ阻害剤は、グアニジン、イソチオウレア、ニトロ
−又はシアノ−アリール、アミノ−ピリジン又はアミノ−ピリミジン、アミジン
、インダゾール又はイミダゾール系列の化合物であり得る。

【００１３】 NOシンターゼを阻害するグアニジン誘導体は、参考のため本願に組入れたPCT
出願のWO95/28377、WO91/04023、WO94/21621、WO96/18607及びWO96/18608に定義
した如き化合物であり得る。

【００１４】 NOシンターゼを阻害するイソチオウレアは、参考のため本願に組入れたPCT出
願のWO95/09619、WO96/09286、WO94/12165、WO96/14842、WO96/18607、WO96/186
08、WO96/09286及び欧州特許出願のEP717040及びEP718294に定義した如き化合物
であり得る。

【００１５】 NOシンターゼのニトロ−又はシアノ−アリール阻害剤は、参考のため本願に組
入れたPCT出願のWO94/12163に定義した如き化合物であり得る。

【００１６】 NOシンターゼを阻害するアミノ−ピリジン又はアミノ−ピリミジンは、参考の
ため本願に組入れたPCT出願のWO94/14780、WO96/18616及びWO96/18617に定義し
た如き化合物であり得る。

【００１７】 NOシンターゼを阻害するアミジンは、参考のため本願に組入れたPCT出願のWO9
5/11014、WO96/01817、WO95/05363、WO95/11231、WO96/14844及びWO96/19440に
定義した如き化合物あるいはN−フェニル−2−チオフェンカルボキシミドアミド
の如き化合物であり得る。

【００１８】 更には、NOシンターゼ阻害剤はNOシンターゼ(NOS)の阻害剤と反応性酸素種(RO
S)の捕捉剤との両方であり得る。本出願人は、参考のため本願に組入れたPCT特
許出願のWO98/42696、WO98/58934、WO 00/02860、W0 00/17190及びWO 00/17191
にかかる阻害剤を初めて記載したものである（かかる薬理活性を有する化合物を
記載する他の未公開特許出願も本出願人によって出願されており、そこに記載し
た化合物も本発明により使用できる）。これらの化合物は、PCT出願のWO98/4269
6、WO98/58934、WO 00/02860、WO 00/17190及びWO 00/17191に既に開示される利
点を保持しながら、カラゲエニンによるラットの足の炎症の実験的な病理モデル
において相乗性を有する。

【００１９】 NOシンターゼを阻害するインダゾールは次式I_A （式中R₁は水素原子及びニトロ、ハロ、アルキル又はアルコキシ基から選んだ1
個又はそれ以上の置換基を表わす）の化合物又は式I_Aの化合物の製薬上許容しう
る塩であり得る。

【００２０】 NOシンターゼを阻害するイミダゾールは次式II_A （式中R₁及びR₂は個々に水素原子又はハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又は
アルコキシ基を表わすがあるいはR₁及びR₂は一緒に結合してイミダゾール環と縮
合したフェニル基を形成し、該フェニル基は場合によってはヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、ハロ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基から
選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置換されており； R₃は水素原子又はアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はフェニル基であり、
該フェニル基は場合によってはヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハロ、カルボ
キシ、アルキル、アルコキシ又はアルケニル基から選んだ１個又はそれ以上の置
換基によって置換されており； R₄は水素原子又はアルキル、アミノ又はアルキルアミノ基を表わす）の化合物
又は式II_Aの化合物の製薬上許容しうる塩であり得る。

【００２１】 NOシンターゼ及びROS阻害化合物は特に次式III_A 〔式中、R₀はH又はアルキル基を表わし； Aは基； （但しR₁及びR₂は水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ
基を表わし、 R₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又は−
COR₄基を表わし、R₄は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）である
か、又は基； （但しR₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又
は−COR₄基を表わし、R₄は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）で
あり； Bは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル、ピリ
ジニルあるいはO、S、Nから選んだ１〜4個の異原子を含有する５員の複素環を表
わし、特にチオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール環を表わし、その炭素
は場合によっては１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜
６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選んだ１個又はそれ以上
の基によって置換されており； Xは−CO−N(R₃)−X'−、−NH−CO−X'−、−CH＝又は結合手を表わし、X'は−
(CH₂)_n−（但しnは０〜６の整数である）を表わし； Yは−Y'−、−CO−NH−Y'−、−Y'−NH−CO−、−CO−Y'−、−Y'−CO−、−N
(R₃)−Y'−、−Y'−N(R₃)−、Y'−CH₂−N(R₃)−CO−、−O−Y'−、−Y'−O−、
−S−Y'−、−Y'−S−、−Y'−O−Y'−、Y'−N(R₃)−CO−又は結合手を表わし、
Y'は−(CH₂)_n−（但しnは０〜６の整数である）を表わし； Hetは、O、N、Sから選んだ１〜５個の異原子を含有し且つ１個又はそれ以上の
置換基X'−OR₃、X'−NR₃、X'−S−R₃によって置換されうる複素環を表わし、例
えば； オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェ
ン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、ピペラジン、ホモピペラジン、4−
アミノピペリジンイミダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール−2−オ
ン、ジヒドロイミダゾール−2−チオン、オキサゾール、イソキサゾール、オキ
サゾリン、イソキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、
チアゾリン、チアゾリジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1，2，4−トリア
ゾール、1，3，4−オキサジアゾール、1，3，4−チアジアゾール、1，1−ジオキ
シド−1，2，5−チアジアゾリジン、1，2，4−トリアゾール−3−オン、テトラ
ゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンの如き複素環を表わす〕の化合物；
又はこれの製薬上許容しうる塩であり得る。

【００２２】 或る場合には、本発明の化合物は非対称の炭素原子を含有し得る。その結果と
して、本発明の化合物は２種の可能な鏡像体形を有し即ち「Ｒ」及び「Ｓ」立体
配置を有する。本発明の化合物は２種の鏡像体形及び「ＲＳ」ラセミ混合物を含
めてこれらの形状の全ての組合せを包含する。事態を簡素化する目的で、構造式
に特定の配置が示されていない時は、両方の鏡像体形及びこれらの混合物を表わ
すと理解すべきである。

【００２３】 アルキル基とは、但し書きがなければ、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又
は分枝鎖アルキル基を意味する。アルケニル基とは、但し書きがなければ、１〜
６個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１個の不飽和（二重結合）を有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基を意味する。ハロアルキル基とは、アルキル基の水素原子
の少なくとも１個（しかも場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されてい
るアルキル基を意味する。

【００２４】 アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノ基とはそれぞれ、そのアルキル部
分が前述とした意味を有するアルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノ基を意
味する。

【００２５】 １〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基とは、特にメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を
意味する。最後に、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味す
る。

【００２６】 製薬上許容しうる塩とは特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩の如き無機酸との付加塩あるいは酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモエート（pamoate）およびステ
アリン酸塩の如き有機酸との付加塩を意味する。製薬上許容しうる塩を用い得る
時には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの如き塩基から形成した塩も本発
明の範囲内に在る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「塩基性薬剤に対
する塩の選択（Salt selection for basic drugs）Int. J. Pharm. (1986) 33,
201〜217を参照できる。

【００２７】 ホスホリパーゼA2阻害剤のうちでは、次の型式の化合物；アシルピロールジカ
ルボン酸、アシルインドールジカルボン酸及びピロリジン誘導体を定義し得る。
アシルピロールジカルボン酸、アシルインドールジカルボン酸及びピロリジン誘
導体型のホスホリパーゼA2阻害剤は欧州特許出願のEP97934481、PCT出願のWO98/
05637、EP969225076及びWO98/33797に記載される如き化合物であり得る。ホスホ
リパーゼA2阻害剤はまたPCT出願のWO99/43672、WO99/43654、WO99/43651、WO99/
15493及びWO98/37069に定義される如き化合物でもあり得る。ホスホリパーゼA2
阻害剤は特にまた、PCT出願のWO98/25893に記載される如きアリールスルホンア
ミド誘導体、PCT出願のWO99/57100に記載される如き1H−インドール−3−グリオ
キシルアミド誘導体、PCT出願のWO 00/07591に記載される如きインドール誘導体
又はPCT出願のWO 00/27824に記載される如き2−フェニルピリミジン誘導体であ
り得る。前記の特許出願は全て参考のため本願に組入れてある。

【００２８】 本発明によると、ホスホリパーゼA2の阻害剤は次の化合物即ち、 (a) 次式I_B又はI'_B 〔式中R1は基−Y1−Ar−Y2−Y3（式中Y1及びY2は個々に(C₁〜C₁₂)−アルキル、(
C₂〜C₁₂)−アルコキシ又は(C₁〜C₁₂)−アルケニルオキシ基を表わし、Y1及びY2
基は適当な場合には１個又はそれ以上の酸素原子によって中断され得るものであ
り、ArはR6、R7及びR8基から個々に選んだ置換基によって場合によっては１〜３
回置換されたアリール基であり、Y3は−COOR17、−CONR17R17、−CONHCOR19、−
CONHS(O)₂R19、−CONHNHS(O)₂R19又はTz基を表わす）を表わし； R2は−COOR17、−Y4−COOR17、−CONR17R17、−Y4−CONHR17R17、−CONHCOR19
、−Y4−CONHCOR19、−CONHS(O)₂R19、−Y4−CONHS(O)₂R19、−CONHNHS(O)₂R19
、−Y4−CONHNHS(O)₂R19、Tzは−Y4−Tzを表わし、但しY4は(C₁〜C₈)−アルキル
、(C₂〜C₈)−アルケニル基を表わし、Y4は適当な場合には１個又はそれ以上の酸
素原子によって中断され得るものであり； R3は基−CO−R9（但しR9は−Y5、アリール又は−Y5−アリール基を表わし、Y5
は(C₁〜C₁₉)−アルキル、(C₂〜C₁₉)−アルケニル又は(C₂〜C₁₉)−アルキニル基
を表わし、基Y5は適当な場合には１個又はそれ以上の酸素原子によって中断しう
るものであり、R9のアリール基は場合によってはR10、R11及びR12基から個々に
選んだ置換基によって１〜３回置換されており； 各々のR4基は個々に水素原子、ハロゲン原子、−CF3、−Y6、アリール又は−Y
6−アリール基を表わし、但しY6は(C₁〜C₈)−アルキル、(C₂〜C₈)−アルケニル
又は(C₂〜C₈)−アルキニル基を表わし、基Y5は適当な場合には１個又はそれ以上
の酸素原子によって中断しうるものであり、R4のアリール基は場合によってはR1
3、R14及びR15基から個々に選んだ置換基によって１〜３回置換されており、２
個の隣合うY6アルキル基はこれらが結合した炭素原子と一緒になって５〜６員の
環を形成しうるものであり、該環それ自体も適当な場合には１個又は２個の(C₁
〜C₄)−アルキル基によって置換されても良く； nは２を表わし、mは４を表わし； Tzは1H−又は2H−テトラゾール−5−イル基であり； R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は個々に、１個又はそれ
以上の酸素原子によっては場合によって中断された(C₁〜C₂₀)−アルキル、(C₂〜
C₂₀)−アルケニル又は(C₂〜C₂₀)−アルキニル基、ハロゲン原子、−CF₃、−CN、
−NO₂又は−COCH₂OH基及びパーハロ(C₁〜C₆)−アルケニル、−OR17、−SR17、−
COOR17、−COR18、−NHCOR17、−NR17R17、−NHS(O)₂R17、−SOR17、−S(O)₂R17
、−CONR17R17、−S(O)₂NR17R17、−OOCR18、−OOCNR17R17、−OOCOR17、−(CH₂ )_rOR23、−(CH₂)_rSR23、−(CH₂)_rNHR23又は−(CH₂)_sR20基よりなる群から選ばれ
； R17は、それが生ずる各回毎に個々に−(CH₂)_tR20を表わすかあるいは１個又は
それ以上の酸素原子によっては中断された(C₁〜C₂₀)−アルキル、(C₂〜C₂₀)−ア
ルケニル又は(C₂〜C₂₀)−アルキニル基の１種を表わし； R18は、それが生ずる各回毎に個々にR17、−CF₃、−(CH₂)_uCOOH又は−(CH₂)_uC
OOR21基を表わし； R19は、それが生ずる各回毎に個々にR17又は−CF₃基を表わし； R20は、それが生ずる毎に個々に、１個又は２個のR22によって置換されたアリ
ール基を表わし； R21は、それが生ずる毎に個々に(C₁〜C₆)−アルキル、ベンジル又はフェニル
基を表わし； R22は、それが生ずる毎に水素原子、ハロゲン原子、(C₁〜C₁₂)−アルキル、(C ₁ 〜C₁₂)−アルコキシ、(C₁〜C₁₂)−アルキルチオ、(C₁〜C₁₂)−アルキルスルホ
ニル、(C₁〜C₁₂)−アルキルカルボニル、−CF₃、−CN又は−NO₂基を表わし； R23は、それが生ずる毎に個々に水素原子又は−COR21基を表わし； rは１〜20の整数であるり； s及びtは個々に0〜12の整数を表わし； uは0〜4の整数を表わす〕の化合物； 又は(b) 次式II_B 〔式中、２個のX基は酸素原子を表わし； R1は次の基 （式中R10は個々にハロゲン原子及び(C₁〜C₁₀)−アルキル、(C₁〜C₁₀)−アルコ
キシ、(C₁〜C₁₀)−アルキルチオ及び(C₁〜C₁₀)−ハロアルキル基から選ばれ、t
は0〜5の整数である）によって構成される群から選ばれ； R2はハロゲン原子及びシクロプロピル、メチルエチル又はプロピル基から選ば
れ； R4及びR5は個々に水素原子、干渉しない置換基又は（酸)−La−(酸基）の基か
ら選ばれ、R4の−La−は−O−CH₂−、−S−CH₂−、−NH−CH₂−、−CH₂−CH₂−
、−O−CH(CH₃)及び−O−CH(CH₂−CH₂OPh)−から選ばれ、Phはフェニル基である
と解されしかもR5の−La−は次の基 （式中、R84及びR85は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₁₀)−アルキル
、アリール、(C₁〜C₁₀)−アルカリール、(C₁〜C₁₀)−アラルキル、カルボキシ又
はカルボアルコキシ基から選ばれる）から選ばれると解され、R4及びR5の少なく
とも１つは−La−(酸基）の基でなければならないと解されしかもR4及びR5の(酸
基）は−CO₂H、−SO₃H及び−P(O)(OH)₂から選ばれると解され； R6及びR7は個々に水素原子及び干渉しない置換基から選ばれ； 干渉しない置換基は個々に次の基：(C₁〜C₆)−アルキル、(C₂〜C₆)−アルケニ
ル、(C₂〜C₆)−アルキニル、(C₇〜C₁₈)−アラルキル、(C₇〜C₁₈)−アルカリール
、(C₃〜C₈)−シクロアルキル、(C₃〜C₈)−シクロアルケニル、フェニル、トルイ
ル、キシレニル、フェニルメチル、(C₁〜C₆)−アルコキシ、(C₂〜C₆)−アルケニ
ルオキシ、(C₂〜C₆)−アルキニルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアルキル、(C₂ 〜C₁₂)−アルコキシアルキルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルキルカルボニルアミノ、(
C₂〜C₁₂)−アルコキシアミノ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアミノカルボニル、(C₂〜
C₁₂)−アルキルアミノ、(C₁〜C₆)−アルキルチオ、(C₂〜C₁₂)−アルキルチオカ
ルボニル、(C₁〜C₆)−アルキルスルフィニル、(C₁〜C₆)−アルキルスルホニル、
(C₂〜C₆)−ハロアルコキシ、(C₂〜C₆)−ハロアルキルスルホニル、(C₂〜C₆)−ハ
ロアルキル、(C₁〜C₆)−ヒドロキシアルキル、C(O)O[(C₁〜C₆)−アルキル]、−(
CH₂)_n−O−[(C₁〜C₆)−アルキル]、ベンジルオキシフェノキシ、フェニルチオ、
−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコ
キシ、−(CH₂)_n−CO₂H（nは1〜8の整数である）、クロロ、シアノ、シアノグア
ニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒド
ロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO₃H、チオアセター
ル、チオカルボニル及び(C₁〜C₆)−アルキルカルボニル基よりなる群から選ばれ
る〕の化合物； 又は (c) 次式III_B 〔式中、R1は基（i）、（ii）及び（iii）から選ばれ； 基（i）は(C₇〜C₂₀)−アルキル、(C₇〜C₂₀)−ハロアルキル、(C₇〜C₂₀)−アル
ケニル又は(C₇〜C₂₀)−アルキニル基、干渉しない置換基から選ばれた１個又は
それ以上の置換基によって場合によっては置換された５員〜14員の飽和又は不飽
和炭素環を表わしあるいは基（i）は１〜３個の異原子を含有する５員〜14員の
飽和又は不飽和複素環を表わし、該複素環は干渉しない置換基から選んだ１個又
はそれ以上の置換基によって場合によっては置換されており； 基（ii）は干渉しない置換基から選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置
換された基（i）の１つであり； 基（iii）は−(L₁)−R11基（但し−(L₁)−は次式： （式中Q₁は結合手又は−CH_2-、−O−、−S−、−NH−及び−CO−基の１つを表わ
し、R10基の各々は個々に水素原子又は(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−ハロア
ルキル又は(C₁〜C₈)−アルコキシ基を表わす）によって表わされる群から選んだ
基であり、 R11は基（i）及び基（ii）から選んだ基である）を表わし； R2は水素原子、ハロゲン原子又は(C₁〜C₄)−アルキル、(C₂〜C₄)−アルケニル
、−O−(C₁〜C₃)−アルキル、−S−(C₁〜C₃)−アルキル、−(C₁〜C₄)−シクロア
ルキル、−CF₃、−NO₃、−CN又は−SO₃基であり； R3は−(L₃)−Z（式中−(L₃)−は結合手および−CH₂−、−O−、−S−、−NH−
および−CO−基から選んだ二価の結合手であり； Zは次式： （但しR31及びR32は個々に水素原子及び(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−ハロア
ルキル又は(C₃〜C₄)−シクロアルキル基から選ばれ、Xはそれが生ずる毎に個々
に酸素又は硫黄原子を表わす）によって表わされるアセトアミド、チオアセトア
ミド、グリオキシルアミド、チオグリオキシルアミド、ヒドラジド又はチオヒド
ラジド基から選ばれる）を表わし； R4及びR5は個々に水素原子、干渉しない置換基又は−(La)−(アシルスルホン
アミド基)の基から選ばれ、但しR4の−(La)−は次式 （式中、Q₂は−CH₂−、−O−、−NH−、−C(O)−及びSから選ばれ、R40基の各々
は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₈)−アルキル、アリール、(C₁〜C₈)
−アルカリール、(C₁〜C₈)−アルコキシ及びアラルキル基から選ばれる）によっ
て表わされる基であり、 R5の−(La)−は次式： （式中、R54、R55、R56及びR57は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₈)−
アルキル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₁〜C₈)−ハロアルキル及びアリール基より
なる群から選ばれる）によって表わされる群から選ばれ、 （アシルスルホンアミド）基は次式； −CO−NH−SO₂−R81 （式中R81は−CF₃、(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₁〜C₈)−ア
ルキルチオ、(C₁〜C₈)−アルキルアミノ、(C₁〜C₈)−ハロアルキル、(C₁〜C₁₄)
−アラルキル、(C₁〜C₁₄)−アルキルアリール、アリール、チオアリール、(C₁〜
C₁₄)−シクロアルキル基及び１〜３個の異原子を含有する３〜14員の飽和又は不
飽和複素環よりなる群から選ばれる）の基であり、 R4及びR5の少なくとも１個は−(La)−(アシルスルホンアミド基）の基である
と更に解され； R6及びR7は個々に水素原子、干渉しない置換基、場合によっては干渉しない置
換基から選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置換された５員〜14員の飽和
又は不飽和複素環あるいは場合によっては干渉しない置換基から選んだ１個又は
それ以上の置換基によって置換され、しかも１〜３個の異原子を含有する５員〜
14員の飽和又は不飽和複素環を表わし； 干渉しない置換基は個々に次の基：(C₁〜C₈)−アルキル、(C₂〜C₈)−アルケニ
ル、(C₂〜C₈)−アルキニル、(C₇〜C₁₂)−アラルキル、(C₇〜C₁₂)−アルカリール
、(C₃〜C₈)−シクロアルキル、(C₃〜C₈)−シクロアルケニル、フェニル、トルイ
ル、キシレニル、ビフェニル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₂〜C₈)−アルケニルオ
キシ、(C₂〜C₈)−アルキニルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアルキル、(C₂〜C_{1 2} )−アルコキシアルキルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルキルカルボニル、(C₂〜C₁₂)−
アルキルカルボニルアミノ、(C₄〜C₁₂)−アルコキシアミノ、(C₂〜C₁₂)−アルコ
キシアミノカルボニル、(C₁〜C₁₂)−アルキルアミノ、(C₁〜C₆)−アルキルチオ
、(C₂〜C₁₂)−アルキルチオカルボニル、(C₁〜C₈)−アルキルスルフィニル、(C₁ 〜C₈)−アルキルスルホニル、(C₂〜C₈)−ハロアルコキシ、(C₁〜C₈)−ハロアル
キルスルホニル、(C₂〜C₈)−ハロアルキル、(C₁〜C₈)−ヒドロキシアルキル、−
C(O)O[(C₁〜C₈)−アルキル]、−(CH₂)_n−O−[(C₁〜C₈)−アルキル]（但しnは１
〜８の整数である）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−CONHSO₂R
（但しＲは(C₁〜C₈)−アルキル基である）、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ
、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH₂)_n−CO₂H、クロロ、シ
アノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、
ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO ₃ H、チオアセタール、チオカルボニル基よりなる群から選ばれる〕の化合物； 又は(d) 次式IV_B 〔式中R1はハロゲン原子及び(C₁〜C₆)−アルキル又は(C₁〜C₆)−アルコキシ基よ
りなる群から選ばれ； R2は、場合によっては芳香族環上でハロゲン原子又は(C₁〜C₆)−アルキル、(C ₁ 〜C₆)−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ
ル、カルバモイル、(C₁〜C₈)−アシル、スルホニル、イオール又はアルキルチオ
基によって置換されたフェニル又はベンジル基及び(C₃〜C₇)−シクロアルキル基
の1つからなる群から選ばれ、前記の(C₃〜C₇)−シクロアルキル基は場合によっ
ては、ベンゼン環又は複素環と縮合しておりしかも場合によってはハロゲン原子
又は(C₁〜C₆)−アルキル基によって置換されており； R3はハロゲン原子および(C₁〜C₆)−アルキル基よりなる群から選ばれ； R4は−H、−OH、−N₃および−NHCOCH₃よりなる群から選ばれる〕の化合物； 又は（e）前記式I_B、II_B、III_B又はIV_Bの化合物の製薬上許容しうる塩である
のが好ましい。

【００２９】 別の好ましい変更例によると、ホスホリパーゼA2阻害剤は、メパクリン、アリ
ストロチン酸及びこれらの同族体並びにこれらの製薬上許容しうる塩によって構
成される群から選ばれる。

【００３０】 本発明のより特定の要旨は以下の化合物を特徴とする、前述の如き生成物であ
る； (イ) NOシンターゼ阻害剤はL−ニトロ−アルギニン(LNA)、L−ニトロ−アルギ
ニン メチルエステル(LNAME)、L−N−モノメチルアルギニン(LNMMA)、アミノグ
アニジン、アグマチン、２−アミノ−1−(メチルアミノ)ベンズイミダゾール、5
−ニトロ−インダゾール、6−ニトロ−インダゾール、7−ニトロ−インダゾール
、1,2−（トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール（TRIM）、2−アミノ−4
−メチル−6−(2−アミノエチル)ピリジン、2−アミノピペリジン、2−イミノホ
モピペリジン、2−イミノ−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン、2−イミノ−5,6−
ジヒドロ−1,3−オキサジン、N−フェニル−2−チオフェンカルボキシミドアミ
ド、2−イミノテトラハイドロピリミジン、S−エチルイソチオウレア、S−メチ
ル−L−チオシトルリン、S−エチル−L−チオシトルリン、(S)−N−{4−[4−〔(
3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン
−2−イル)−カルボニル〕−１−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカル
ボキシミドアミド及び4−〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフ
ェニル〕−N−{4−[(イミノ(2−チエニル)メチルアミノ]フェニル}−N−メチル
−2−チアゾールメタナミン並びにこれらの製薬上許容しうる塩によって構成さ
れる群から選ばれ；しかも (ロ) ホスホリパーゼA2阻害剤はメパクリン及びアリストロチン酸及びそれら
の同族体並びにこれらの製薬上許容しうる塩によって構成される群から選ばれる
。

【００３１】 更により好ましくは、本発明の要旨は以下の化合物を特徴とする、前述の如き
生成物である； （イ）NOシンターゼ阻害剤はアミノグアニジン、7−ニトロ−インダゾール及
び4−〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−4−ヒドロキシフェニル〕−N−｛4
−［（イミノ(2−チエニル）メチル）アミノ］フェニル｝−N−メチル−2−チア
ゾール−メタナミン並びに前記化合物の製薬上許容しうる塩によって構成される
群から選ばれ；しかも （ロ）ホスホリパーゼA2阻害剤はメパクリン、アリストロチン酸及びこれらの
同族体並びにこれらの製薬上許容しうる塩によって構成される群から選ばれる。

【００３２】 前述した如く、本発明による生成物は、一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼ
A2が関与する病状の処置に用い得る。これらの病状には特に、心臓血管及び脳血
管の疾患、中枢神経系又は末梢神経系の疾患、増殖性及び炎症性の疾患、下痢、
嘔吐、放射線照射、太陽放射、器官の移植、自己免疫及びウィルス性の疾患、ガ
ン及びより一般的には一酸化窒素及び/又はホスホリパーゼA2の過剰生産あるい
は一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2に関連する機能障害の何れかを特徴と
する全ての病状がある。

【００３３】 好ましい変更例によると、本発明の生成物は、増殖性及び炎症性の疾病例えば
アテローマ性動脈硬化症、肺高血圧症、糸球体腎炎、門脈圧高進症、乾癬、関節
症及びリウマチ様関節炎、線維症、アミロイド−シス及び胃腸系又は肺系及び気
道の炎症から選んだ症状の処置に用い得る。

【００３４】 また好ましい変更例によると、本発明の生成物は自己免疫性及びウィルス性の
疾病例えば狼瘡、AIDS、寄生虫及びウィルスの感染、糖尿病、多発性硬化症又は
筋障害の処置に用い得る。

【００３５】 本発明の要旨はまた、有効成分として少なくとも１種のNOシンターゼ阻害物質
と少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質とを含有し、且つ場合によっては
製薬上許容しうる担体をも含有する製薬組成物に関する。

【００３６】 前記の製薬組成物は有効成分として１種のNOシンターゼ阻害物質とホスホリパ
ーゼA2阻害物質とを含有するのが好ましい。

【００３７】 一般に、本発明の製薬組成物は前記の如き生成物を含有し、同じ選択が応用可
能である。

【００３８】 本発明の製薬組成物又は生成物においては、NOシンターゼ阻害剤とホスホリパ
ーゼA2阻害剤とは、同じ又は相異なり得る投薬量で提供し得る。投薬量は、適当
な希釈剤又は賦形剤と組合せた化合物の関数として選択される。

【００３９】 NOシンターゼ阻害剤及びホスホリパーゼA2阻害剤は、これらが別個の形で又は
組合せた形であるかに応じて、同じ投与方式により又は異なる投与方式により同
時に又は順次に投与し得る。投与方式は経口、非経口又は局所投与であるのが好
ましい。

【００４０】 本発明の製薬組成物は固体の形であることができ、例えば粉末、顆粒、錠剤、
ゼラチンカプセル、リポソーム又は座薬の形であることができる。適当な固体担
体は例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、デキストリン、デン粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり
得る。

【００４１】 本発明の生成物を含有する製薬組成物はまた液体の形でも提供でき、例えば溶
液、乳濁液、懸濁液又はシロップであり得る。適当な液体担体は例えば水、グリ
セロール又はグリコール類の如き有機溶剤並びに水に種々の割合で入れたそれら
の混合物であり得る。

【００４２】 NOシンターゼ阻害化合物及びホスホリパーゼA2阻害化合物は市販されて入手で
きあるいは当業者に既知の方法により（又は既知方法と類似の方法により）製造
できる。特に、式III_Aの化合物はPCT出願のWO98/42696及びWO98/58934に記載さ
れており、式I_B及びI'_B、II_B、III_B及びIV_Bの化合物はそれぞれPCT出願のWO98/0
5637、WO99/57100、WO 00/07591及びWO 00/27824に記載されている。

【００４３】 異なって定義されていなければ、ここで用いた全ての技術的及び科学的用語は
、本発明が属する分野における専門家により通常了解されるのと同じ意味を有す
る。同様に、ここに挙げた全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び全ての他の
参考文献は参考のためここに組入れてある。

【００４４】 次の実施例は前記の手法を例証するために提供されており、本発明の範囲を何
ら限定するものと考えるべきではない。

【００４５】 実験部分； 本発明の生成物の薬理的研究 本発明の化合物の活性は、カラゲエニンで誘発されるラットの足の浮腫のモデ
ルについて生体内で評価した。

【００４６】 実験の当日に170〜180gの体重を有する雄のスプラーグ ダウレイ（Sprague D
awley）ラット（チャールスリバー種）を動物の飼育条件下に５〜８日間室内に
保持し、実験前及び実験中網目の床上で18時間絶食させた。グループは８匹のラ
ットで構成される。ラットの右後肢の足裏に１％カラゲエニンを注射する30分前
に生成物を腹腔内方式（ip, 2ml/kg）により投与した。浮腫に対応する足の容積
は、カラゲエニンを注射する前に（t₀）及び注射してから３時間後に水のプレス
チモメーター（U₉₀ Basile社、APELEX）を用いて測定した。足の容積は炎症の程
度（％）を測定することができる。〔（カラゲエニン投与後のｔ時での足の容積
−生成物を注射する前のt₀時での同じ足の容積／t₀時での足の容積）×100〕。

【００４７】 浮腫の強度（炎症の％）を有意な程に低減しうる何れかの生成物は有効である
と考えられる。この効果はスチューデント試験によって統計的に測定される。

【００４８】 次の実施例において、AはNOシンターゼ阻害剤を表わし、BはホスホリパーゼA2
阻害剤を表わす。

【００４９】実施例１ 化合物ABは有効成分A及びBの組合せである。化合物Aはニューロン形のNOシン
ターゼ阻害剤である7−ニトロインダゾールである。化合物BはホスホリパーゼA2
阻害剤であるメパクリンである。

【００５０】 実施例１の化合物；４群の動物を形成した； グループ１；担体＋カラゲエニンで処理した。

【００５１】 グループ２；A(25mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００５２】 グループ３；B(30mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００５３】 グループ４；AB＋カラゲエニンで処理した。

【００５４】 結果が証明する所によれば、7−ニトロインダゾール（ニューロンのNOシンタ
ーゼ阻害剤）及びメパクリンは、カラゲエニンで生起される浮腫から動物を保護
するには不活性である。他方、２種の化合物の組合せはカラゲエニンによって生
起される浮腫から高度に有意な程度にまで動物を保護する。

【００５５】実施例２ 化合物ABは有効成分AB及びBの別個の形での組合せであり、但し化合物Aは誘発
形のNOシンターゼ阻害剤であるアミノグアニジンであり、化合物Bはホスホリパ
ーゼA2阻害剤であるメパクリンである。

【００５６】 実施例２の化合物；４群の動物を形成した； グループ１；担体＋カラゲエニンで処理した。

【００５７】 グループ２；A(400mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００５８】 グループ３；B(30mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００５９】 グループ４；AB＋カラゲエニンで処理した。

【００６０】 結果が証明する所によれば、アミノグアニシン（誘発性NOシンターゼの阻害剤
）及びメパクリンはカラゲエニンで生起される浮腫から動物を保護するのに不活
性である。他方、２種の化合物の組合せはカラゲエニンで生起される浮腫から高
度に有意な程度にまで動物を保護する。

【００６１】実施例３ 化合物ABは別個の形での有効成分A及びBの組合せであり、但し化合物Aは誘発
形のNOシンターゼの阻害剤であるアミノグアニジンであり；化合物Bはホスホリ
パーゼA2阻害剤であるアリストロチン酸である。

【００６２】 実施例３の化合物；４群の動物を形成した； グループ１；担体＋カラゲエニンで処理した。

【００６３】 グループ２；A(400mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００６４】 グループ３；B(30mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００６５】 グループ４；AB＋カラゲエニンで処理した。

【００６６】 結果が証明する所によれば、アミノグアニシン（誘発性NOシンターゼの阻害剤
）及びアリストロチン酸はカラゲエニンによって生起される浮腫から動物を保護
するのに不活性である。他方、２種の化合物の組合せはカラゲエニンで生起され
る浮腫から高度に有意な程度にまで動物を保護する。

【００６７】実施例４ 化合物ABは別個の形での有効成分A及びBの組合せであり、但し化合物Aは、ニ
ューロン形のNOシンターゼ阻害剤と脂質過酸化の阻害剤とを共有する4−〔3,5−
ビス(1,1−ジメチルエチル）−4−ヒドロキシフェニル〕−N−｛4−［(イミノ(2
−チエニル）メチル）アミノ］フェニル｝−N−メチル−2−チアゾールメタナミ
ン塩酸塩であり；化合物BはホスホリパーゼA2の阻害剤であるメパクリンである
。

【００６８】 実施例４の化合物；４群の動物を形成した； グループ１；担体＋カラゲエニンで処理した。

【００６９】 グループ２；A(30mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００７０】 グループ３；B(30mg/kg)＋カラゲエニンで処理した。

【００７１】 グループ４；AB＋カラゲエニンで処理した。

【００７２】 ここでもまた、4−〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニ
ル〕−N−｛4−〔(イミノ(2−チエニル)メチル)アミノ〕フェニル｝−N−メチル
−2−チアゾールメタナミン塩酸塩（ニューロンのNOシンターゼの阻害剤及び抗
酸化剤）及びメパクリンはカラゲエニンで生起される浮腫から動物を保護するの
に不活性であるけれども、２種の化合物の組合せはカラゲエニンで生起される浮
腫から有意な程度にまで動物を保護する。

【００７３】 それ故、実施例１、２、３及び４の実験結果は２種の化合物の間での活性に相
乗効果を例証するものである。

【００７４】 結 論 結果が証明する所によれば、単独では不活性であるNOシンターゼ阻害剤とホス
ホリパーゼA2阻害剤とを投与すると併用した時は相乗的な抗炎症効果を有する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年２月１８日（２００２．２．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/08 1/08 1/10 1/10 1/12 1/12 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/04 19/04 21/00 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 33/00 33/00 35/00 35/00 37/06 37/06 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オーグー，ミシエル フランス国 エフ−91120 パレイゾー， リュ ド ラ ビュト ド ライム，29 (72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル，ピエール −エタンヌ フランス国 エフ−75016 パリ，ケ ル イ ブレリオ，134 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 AA24 MA02 NA05 NA14 ZA02 ZA15 ZA20 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA71 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB33 ZB37 ZC20 ZC55 ZC75 4C086 AA01 AA02 BA13 BC37 BC82 DA26 GA03 GA10 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA15 ZA20 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA71 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB33 ZB37 ZC20 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 HA31 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZA15 ZA20 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA71 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB33 ZB37 ZC20 ZC55 ZC75

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2を伴なう病状の処置
   に、同時、別個又は経時的に拡がった治療用途に、少なくとも１つのホスホリパ
   ーゼA2阻害物質と共に少なくとも１つのNOシンターゼ阻害物質を別個の形で又は
   組合せて含有してなる生成物。
2. 【請求項２】 ホスホリパーゼA2阻害物質と共にNOシンターゼ阻害物質を含
   有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の生成物。
3. 【請求項３】 NOシンターゼ阻害物質はニューロン形のNOシンターゼを阻害
   する物質であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載の生成物。
4. 【請求項４】 NOシンターゼ阻害物質は誘発形のNOシンターゼを阻害する物
   質であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載の生成物。
5. 【請求項５】 NOシンターゼ阻害物質とホスホリパーゼA2阻害物質とは別個
   の形であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載の生成物
   。
6. 【請求項６】 NOシンターゼ阻害物質とホスホリパーゼA2阻害物質とは塩の
   形であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載の生成物。
7. 【請求項７】 前記の塩は少なくとも１個の塩基性基を含有するNOシンター
   ゼ阻害物質の誘導体と、少なくとも１個の酸基を含有するホスホリパーゼA2阻害
   物質の誘導体とから形成されることを特徴とする請求の範囲第６項記載の生成物
   。
8. 【請求項８】 (a) NOシンターゼの阻害剤は次の化合物； (イ) 次式I_A （式中R₁は水素原子およびニトロ、ハロ、アルキルまたはアルコキシ基から選ん
   だ１個又はそれ以上の置換基を表わす）の化合物；又はこれの製薬上許容しうる
   塩； (ロ) 次式II_A （式中R₁及びR₂は水素原子又はハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はアルコ
   キシ基を個々に表わすか、又はR₁及びR₂は一緒に結合し且つイミダゾール環と縮
   合してフェニル基を形成し、該フェニル基は場合によってはヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、ハロ、カルボキシ、アルキル、低級アルコキシ又はアルケニル基
   から選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置換されており； R₃は水素原子又はアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はフェニル基を表わし
   、該フェニル基は場合によってはヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハロ、カル
   ボキシ、アルキル、低級アルコキシ又はアルケニル基から選んだ１個又はそれ以
   上の置換基によって置換されており；しかも R₄は水素原子、アルキル、アミノ又はアルキルアミノ基を表わす）の化合物；
   又は これの製薬上許容しうる塩； (ハ) 次式III_A 〔式中、R₀はH又はアルキル基を表わし； Aは基； （但しR₁及びR₂は水素原子、ハロゲン、OH基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
   又は分枝鎖アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ
   基を表わし、 R₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又は−
   COR₄基を表わし、R₄は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）である
   か、又は基； （但しR₃は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基又
   は−COR₄基を表わし、R₄は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）で
   あり； Bは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル、ピリ
   ジニルあるいはO、S、Nから選んだ１〜4個の異原子を含有する５員の複素環を表
   わし、特にチオフェン、フラン、ピロール又はチアゾール環を表わし、その炭素
   は場合によっては１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜
   ６個の炭素原子を有するアルコキシ基又はハロゲンから選んだ１個又はそれ以上
   の基によって置換されており； Xは−CO−N(R₃)−X'−、−NH−CO−X'−、−CH＝又は結合手を表わし、X'は−
   (CH₂)_n−（但しnは０〜６の整数である）を表わし； Yは−Y'−、−CO−NH−Y'−、−Y'−NH−CO−、−CO−Y'−、−Y'−CO−、−N
   (R₃)−Y'−、−Y'−N(R₃)−、Y'−CH₂−N(R₃)−CO−、−O−Y'−、−Y'−O−、
   −S−Y'−、−Y'−S−、−Y'−O−Y'−、Y'−N(R₃)−CO−又は結合手を表わし、
   Y'は−(CH₂)_n−（但しnは０〜６の整数である）を表わし； Hetは、O、N、Sから選んだ１〜５個の異原子を含有し且つ１個又はそれ以上の
   置換基X'−OR₃、X'−NR₃、X'−S−R₃によって置換されうる複素環を表わし、例
   えば； オキセタン、ピロール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェ
   ン、テトラヒドロチオフェン、スルホラン、ピペラジン、ホモピペラジン、4−
   アミノピペリジンイミダゾール、イミダゾリン、ジヒドロイミダゾール−2−オ
   ン、ジヒドロイミダゾール−2−チオン、オキサゾール、イソキサゾール、オキ
   サゾリン、イソキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾール、
   チアゾリン、チアゾリジン、チアゾリジノン、ヒダントイン、1，2，4−トリア
   ゾール、1，3，4−オキサジアゾール、1，3，4−チアジアゾール、1，1−ジオキ
   シド−1，2，5−チアジアゾリジン、1，2，4−トリアゾール−3−オン、テトラ
   ゾール、テトラヒドロピリジン、アゼチジンの如き複素環を表わす〕の化合物；
   又はこれの製薬上許容しうる塩； によって構成される群から選ばれ； (b) ホスホリパーゼA2阻害剤はメパクリン、アリストロチン酸及びこれの同族
   体並びにこれの製薬上許容しうる塩によって構成される群から選ばれることを特
   徴とする、請求の範囲第１項〜第７項の何れかに記載の生成物。
9. 【請求項９】 ホスホリパーゼA2阻害剤は次の化合物； (a) 次式I_B又はI'_B 〔式中R1は基−Y1−Ar−Y2−Y3（式中Y1及びY2は個々に(C₁〜C₁₂)−アルキル、(
   C₂〜C₁₂)−アルコキシ又は(C₁〜C₁₂)−アルケニルオキシ基を表わし、Y1及びY2
   基は適当な場合には１個又はそれ以上の酸素原子によって中断され得るものであ
   り、ArはR6、R7及びR8基から個々に選んだ置換基によって場合によっては１〜３
   回置換されたアリール基であり、Y3は−COOR17、−CONR17R17、−CONHCOR19、−
   CONHS(O)₂R19、−CONHNHS(O)₂R19又はTz基を表わす）を表わし； R2は−COOR17、−Y4−COOR17、−CONR17R17、−Y4−CONHR17R17、−CONHCOR19
   、−Y4−CONHCOR19、−CONHS(O)₂R19、−Y4−CONHS(O)₂R19、−CONHNHS(O)₂R19
   、−Y4−CONHNHS(O)₂R19、Tzは−Y4−Tzを表わし、但しY4は(C₁〜C₈)−アルキル
   、(C₂〜C₈)−アルケニル基を表わし、Y4は適当な場合には１個又はそれ以上の酸
   素原子によって中断され得るものであり； R3は基−CO−R9（但しR9は−Y5、アリール又は−Y5−アリール基を表わし、Y5
   は(C₁〜C₁₉)−アルキル、(C₂〜C₁₉)−アルケニル又は(C₂〜C₁₉)−アルキニル基
   を表わし、基Y5は適当な場合には１個又はそれ以上の酸素原子によって中断しう
   るものであり、R9のアリール基は場合によってはR10、R11及びR12基から個々に
   選んだ置換基によって１〜３回置換されており； 各々のR4基は個々に水素原子、ハロゲン原子、−CF₃、−Y6、アリール又は−Y
   6−アリール基を表わし、但しY6は(C₁〜C₈)−アルキル、(C₂〜C₈)−アルケニル
   又は(C₂〜C₈)−アルキニル基を表わし、基Y5は適当な場合には１個又はそれ以上
   の酸素原子によって中断しうるものであり、R4のアリール基は場合によってはR1
   3、R14及びR15基から個々に選んだ置換基によって１〜３回置換されており、２
   個の隣合うY6アルキル基はこれらが結合した炭素原子と一緒になって５〜６員の
   環を形成しうるものであり、該環それ自体も適当な場合には１個又は２個の(C₁
   〜C₄)−アルキル基によって置換されても良く； nは２を表わし、mは４を表わし； Tzは1H−又は2H−テトラゾール−5−イル基であり； R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は個々に、１個又はそれ
   以上の酸素原子によっては場合によって中断された(C₁〜C₂₀)−アルキル、(C₂〜
   C₂₀)−アルケニル又は(C₂〜C₂₀)−アルキニル基、ハロゲン原子、−CF₃、−CN、
   −NO₂又は−COCH₂OH基及びパーハロ(C₁〜C₆)−アルケニル、−OR17、−SR17、−
   COOR17、−COR18、−NHCOR17、−NR17R17、−NHS(O)₂R17、−SOR17、−S(O)₂R17
   、−CONR17R17、−S(O)₂NR17R17、−OOCR18、−OOCNR17R17、−OOCOR17、−(CH₂ )_rOR23、−(CH₂)_rSR23、−(CH₂)_rNHR23又は−(CH₂)_sR20基よりなる群から選ばれ
   ； R17は、それが生ずる各回毎に個々に−(CH₂)_tR20を表わすかあるいは１個又は
   それ以上の酸素原子によっては中断された(C₁〜C₂₀)−アルキル、(C₂〜C₂₀)−ア
   ルケニル又は(C₂〜C₂₀)−アルキニル基の１種を表わし； R18は、それが生ずる各回毎に個々にR17、−CF₃、−(CH₂)_uCOOH又は−(CH₂)_uC
   OOR21基を表わし； R19は、それが生ずる各回毎に個々にR17又は−CF₃基を表わし； R20は、それが生ずる毎に個々に、１個又は２個のR22によって置換されたアリ
   ール基を表わし； R21は、それが生ずる毎に個々に(C₁〜C₆)−アルキル、ベンジル又はフェニル
   基を表わし； R22は、それが生ずる毎に水素原子、ハロゲン原子、(C₁〜C₁₂)−アルキル、(C ₁ 〜C₁₂)−アルコキシ、(C₁〜C₁₂)−アルキルチオ、(C₁〜C₁₂)−アルキルスルホ
   ニル、(C₁〜C₁₂)−アルキルカルボニル、−CF₃、−CN又は−NO₂基を表わし； R23は、それが生ずる毎に個々に水素原子又は−COR21基を表わし； rは１〜20の整数であるり； s及びtは個々に0〜12の整数を表わし； uは0〜4の整数を表わす〕の化合物； (b) 次式II_B 〔式中、２個のX基は酸素原子を表わし； R1は次の基 （式中R10は個々にハロゲン原子及び(C₁〜C₁₀)−アルキル、(C₁〜C₁₀)−アルコ
   キシ、(C₁〜C₁₀)−アルキルチオ及び(C₁〜C₁₀)−ハロアルキル基から選ばれ、t
   は0〜5の整数である）によって構成される群から選ばれ； R2はハロゲン原子及びシクロプロピル、メチルエチル又はプロピル基から選ば
   れ； R4及びR5は個々に水素原子、干渉しない置換基又は（酸)−La−(酸基）の基か
   ら選ばれ、R4の−La−は−O−CH₂−、−S−CH₂−、−NH−CH₂−、−CH₂−CH₂−
   、−O−CH(CH₃)及び−O−CH(CH₂−CH₂OPh)−から選ばれ、Phはフェニル基である
   と解されしかもR5の−La−は次の基 （式中、R84及びR85は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₁₀)−アルキル
   、アリール、(C₁〜C₁₀)−アルカリール、(C₁〜C₁₀)−アラルキル、カルボキシ又
   はカルボアルコキシ基から選ばれる）から選ばれると解され、R4及びR5の少なく
   とも１つは−La−(酸基）の基でなければならないと解されしかもR4及びR5の(酸
   基）は−CO₂H、−SO₃H及び−P(O)(OH)₂から選ばれると解され； R6及びR7は個々に水素原子及び干渉しない置換基から選ばれ； 干渉しない置換基は個々に次の基：(C₁〜C₆)−アルキル、(C₂〜C₆)−アルケニ
   ル、(C₂〜C₆)−アルキニル、(C₇〜C₁₈)−アラルキル、(C₇〜C₁₈)−アルカリール
   、(C₃〜C₈)−シクロアルキル、(C₃〜C₈)−シクロアルケニル、フェニル、トルイ
   ル、キシレニル、フェニルメチル、(C₁〜C₆)−アルコキシ、(C₂〜C₆)−アルケニ
   ルオキシ、(C₂〜C₆)−アルキニルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアルキル、(C₂ 〜C₁₂)−アルコキシアルキルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルキルカルボニルアミノ、(
   C₂〜C₁₂)−アルコキシアミノ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアミノカルボニル、(C₂〜
   C₁₂)−アルキルアミノ、(C₁〜C₆)−アルキルチオ、(C₂〜C₁₂)−アルキルチオカ
   ルボニル、(C₁〜C₆)−アルキルスルフィニル、(C₁〜C₆)−アルキルスルホニル、
   (C₂〜C₆)−ハロアルコキシ、(C₂〜C₆)−ハロアルキルスルホニル、(C₂〜C₆)−ハ
   ロアルキル、(C₁〜C₆)−ヒドロキシアルキル、C(O)O[(C₁〜C₆)−アルキル]、−(
   CH₂)_n−O−[(C₁〜C₆)−アルキル]、ベンジルオキシフェノキシ、フェニルチオ、
   −CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコ
   キシ、−(CH₂)_n−CO₂H（nは1〜8の整数である）、クロロ、シアノ、シアノグア
   ニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO₃H、チオアセター
   ル、チオカルボニル及び(C₁〜C₆)−アルキルカルボニル基よりなる群から選ばれ
   る〕の化合物； (c) 次式III_B 〔式中、R1は基（i）、（ii）及び（iii）から選ばれ； 基（i）は(C₇〜C₂₀)−アルキル、(C₇〜C₂₀)−ハロアルキル、(C₇〜C₂₀)−アル
   ケニル又は(C₇〜C₂₀)−アルキニル基、干渉しない置換基から選ばれた１個又は
   それ以上の置換基によって場合によっては置換された５員〜14員の飽和又は不飽
   和炭素環を表わしあるいは基（i）は１〜３個の異原子を含有する５員〜14員の
   飽和又は不飽和複素環を表わし、該複素環は干渉しない置換基から選んだ１個又
   はそれ以上の置換基によって場合によっては置換されており； 基（ii）は干渉しない置換基から選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置
   換された基（i）の１つであり； 基（iii）は−(L₁)−R11基（但し−(L₁)−は次式： （式中Q₁は結合手又は−CH_2-、−O−、−S−、−NH−及び−CO−基の１つを表わ
   し、R10基の各々は個々に水素原子又は(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−ハロア
   ルキル又は(C₁〜C₈)−アルコキシ基を表わす）によって表わされる群から選んだ
   基であり、 R11は基（i）及び基（ii）から選んだ基である）を表わし； R2は水素原子、ハロゲン原子又は(C₁〜C₄)−アルキル、(C₂〜C₄)−アルケニル
   、−O−(C₁〜C₃)−アルキル、−S−(C₁〜C₃)−アルキル、−(C₁〜C₄)−シクロア
   ルキル、−CF₃、−NO₃、−CN又は−SO₃基であり； R3は−(L₃)−Z（式中−(L₃)−は結合手および−CH₂−、−O−、−S−、−NH−
   および−CO−基から選んだ二価の結合手であり； Zは次式： （但しR31及びR32は個々に水素原子及び(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−ハロア
   ルキル又は(C₃〜C₄)−シクロアルキル基から選ばれ、Xはそれが生ずる毎に個々
   に酸素又は硫黄原子を表わす）によって表わされるアセトアミド、チオアセトア
   ミド、グリオキシルアミド、チオグリオキシルアミド、ヒドラジド又はチオヒド
   ラジド基から選ばれる）を表わし； R4及びR5は個々に水素原子、干渉しない置換基又は−(La)−(アシルスルホン
   アミド基)の基から選ばれ、但しR4の−(La)−は次式 （式中、Q₂は−CH₂−、−O−、−NH−、−C(O)−及びSから選ばれ、R40基の各々
   は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₈)−アルキル、アリール、(C₁〜C₈)
   −アルカリール、(C₁〜C₈)−アルコキシ及びアラルキル基から選ばれる）によっ
   て表わされる基であり、 R5の−(La)−は次式： （式中、R54、R55、R56及びR57は個々に水素原子、ハロゲン原子及び(C₁〜C₈)−
   アルキル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₁〜C₈)−ハロアルキル及びアリール基より
   なる群から選ばれる）によって表わされる群から選ばれ、 （アシルスルホンアミド）基は次式； −CO−NH−SO₂−R81 （式中R81は−CF₃、(C₁〜C₈)−アルキル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₁〜C₈)−ア
   ルキルチオ、(C₁〜C₈)−アルキルアミノ、(C₁〜C₈)−ハロアルキル、(C₁〜C₁₄)
   −アラルキル、(C₁〜C₁₄)−アルキルアリール、アリール、チオアリール、(C₁〜
   C₁₄)−シクロアルキル基及び１〜３個の異原子を含有する３〜14員の飽和又は不
   飽和複素環よりなる群から選ばれる）の基であり、 R4及びR5の少なくとも１個は−(La)−(アシルスルホンアミド基）の基である
   と更に解され； R6及びR7は個々に水素原子、干渉しない置換基、場合によっては干渉しない置
   換基から選んだ１個又はそれ以上の置換基によって置換された５員〜14員の飽和
   又は不飽和複素環あるいは場合によっては干渉しない置換基から選んだ１個又は
   それ以上の置換基によって置換され、しかも１〜３個の異原子を含有する５員〜
   14員の飽和又は不飽和複素環を表わし； 干渉しない置換基は個々に次の基：(C₁〜C₈)−アルキル、(C₂〜C₈)−アルケニ
   ル、(C₂〜C₈)−アルキニル、(C₇〜C₁₂)−アラルキル、(C₇〜C₁₂)−アルカリール
   、(C₃〜C₈)−シクロアルキル、(C₃〜C₈)−シクロアルケニル、フェニル、トルイ
   ル、キシレニル、ビフェニル、(C₁〜C₈)−アルコキシ、(C₂〜C₈)−アルケニルオ
   キシ、(C₂〜C₈)−アルキニルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルコキシアルキル、(C₂〜C_{1 2} )−アルコキシアルキルオキシ、(C₂〜C₁₂)−アルキルカルボニル、(C₂〜C₁₂)−
   アルキルカルボニルアミノ、(C₄〜C₁₂)−アルコキシアミノ、(C₂〜C₁₂)−アルコ
   キシアミノカルボニル、(C₁〜C₁₂)−アルキルアミノ、(C₁〜C₆)−アルキルチオ
   、(C₂〜C₁₂)−アルキルチオカルボニル、(C₁〜C₈)−アルキルスルフィニル、(C₁ 〜C₈)−アルキルスルホニル、(C₂〜C₈)−ハロアルコキシ、(C₁〜C₈)−ハロアル
   キルスルホニル、(C₂〜C₈)−ハロアルキル、(C₁〜C₈)−ヒドロキシアルキル、−
   C(O)O[(C₁〜C₈)−アルキル]、−(CH₂)_n−O−[(C₁〜C₈)−アルキル]（但しnは１
   〜８の整数である）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−CONHSO₂R
   （但しＲは(C₁〜C₈)−アルキル基である）、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ
   、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH₂)_n−CO₂H、クロロ、シ
   アノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、
   ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO ₃ H、チオアセタール、チオカルボニル基よりなる群から選ばれる〕の化合物； (d) 次式IV_B 〔式中R1はハロゲン原子及び(C₁〜C₆)−アルキル又は(C₁〜C₆)−アルコキシ基よ
   りなる群から選ばれ； R2は、場合によっては芳香族環上でハロゲン原子又は(C₁〜C₆)−アルキル、(C ₁ 〜C₆)−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ
   ル、カルバモイル、(C₁〜C₈)−アシル、スルホニル、イオール又はアルキルチオ
   基によって置換されたフェニル又はベンジル基及び(C₃〜C₇)−シクロアルキル基
   の1つからなる群から選ばれ、前記の(C₃〜C₇)−シクロアルキル基は場合によっ
   ては、ベンゼン環又は複素環と縮合しておりしかも場合によってはハロゲン原子
   又は(C₁〜C₆)−アルキル基によって置換されており； R3はハロゲン原子および(C₁〜C₆)−アルキル基よりなる群から選ばれ； R4は−H、−OH、−N₃および−NHCOCH₃よりなる群から選ばれる〕の化合物；及
   び (e) 前記式I_B、II_B、III_B又はIV_Bの化合物の製薬上許容しうる塩によって構成
   される群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項の何れかに記
   載の生成物。
10. 【請求項１０】 (イ) NOシンターゼ阻害剤はL−ニトロ−アルギニン(LNA)
    、L−ニトロ−アルギニン メチルエステル(LNAME)、L−N−モノメチルアルギニ
    ン(LNMMA)、アミノグアニジン、アグマチン、２−アミノ−1−(メチルアミノ)ベ
    ンズイミダゾール、5−ニトロ−インダゾール、6−ニトロ−インダゾール、7−
    ニトロ−インダゾール、1,2−(トリフルオロメチルフェニル)イミダゾール(TRIM
    ）、2−アミノ−4−メチル−6−(2−アミノエチル)ピリジン、2−アミノピペリ
    ジン、2−イミノホモピペリジン、2−イミノ−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン、
    2−イミノ−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン、N−フェニル−2−チオフェンカ
    ルボキシミドアミド、2−イミノテトラハイドロピリミジン、S−エチルイソチオ
    ウレア、S−メチル−L−チオシトルリン、S−エチル−L−チオシトルリン、(S)
    −N−{4−[4−〔(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
    −1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル〕−１−ピペラジニル]フェニル}−2
    −チオフェンカルボキシミドアミド及び4−〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)
    −4−ヒドロキシフェニル〕−N−{4−[(イミノ(2−チエニル)メチルアミノ]フェ
    ニル}−N−メチル−2−チアゾールメタナミン並びにこれらの製薬上許容しうる
    塩によって構成される群から選ばれ；しかも (ロ) ホスホリパーゼA2阻害剤はメパクリン及びアリストロチン酸及びそれら
    の同族体並びにこれらの製薬上許容しうる塩によって構成される群から選ばれる
    ことを特徴とする、請求の範囲第１項又は第２項記載の生成物。
11. 【請求項１１】 (イ) NOシンターゼ阻害剤はアミノグアニジン、7−ニトロ
    −インダゾール及び4−［3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−4−ヒドロキシフ
    ェニル］−N−｛4−［(イミノ(2−チエニル)メチル)アミノ］フェニル｝−N−メ
    チル−2−チアゾール−メタナミン並びに前記化合物の製薬上許容しうる塩によ
    って構成される群から選ばれ；しかも (ロ) ホスホリパーゼA2阻害剤はメパクリン及びアリストロチン酸及びこれら
    の同族体並びにこれの製薬上許容しうる塩によって構成される群から選ばれるこ
    とを特徴とする請求の範囲第10項記載の生成物。
12. 【請求項１２】 少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質と共に少なく
    とも１種のNOシンターゼ阻害物質を別個の形で又は組合せて含有してなる生成物
    であって、心臓血管及び脳血管の疾患、中枢神経系又は末梢神経系の疾患、増殖
    性及び炎症性の疾患、下痢、嘔吐、放射線照射、太陽放射、器官の移植、自己免
    疫及びウィルス性の疾患、ガン及びより一般的には一酸化窒素及び/又はホスホ
    リパーゼA2の過剰生産あるいは一酸化窒素及び／又はホスホリパーゼA2に関連す
    る機能障害の何れかを特徴とする全ての病状から選んだ病状の処置に同時、別個
    又は経時的に拡がった治療用途用の生成物。
13. 【請求項１３】 少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質と共に少なく
    とも１種のNOシンターゼ阻害物質を別個の形で又は組合せて含有してなる生成物
    であって、増殖性及び炎症性の疾患例えばアテローマ性動脈硬化症、肺高血圧症
    、糸球体腎炎、門脈圧高進症、乾癬、関節症及びリウマチ様関節炎、線維症、ア
    ミロイド−シス及び胃腸系又は肺系及び気道の炎症から選んだ病状の処置に、同
    時、別個又は経時的に拡がった治療用途用の生成物。
14. 【請求項１４】 少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質と共に少なく
    とも１種のNOシンターゼ阻害物質を別個の形で又は組合せて含有してなる生成物
    であって、自己免疫性及びウィルス性の疾患例えば狼瘡、AIDS、寄生虫及びウィ
    ルス感染、糖尿病、多発性硬化症又は筋障害の処置に同時、別個又は経時的に拡
    がった治療用途用の生成物。
15. 【請求項１５】 有効成分として少なくとも１種のNOシンターゼ阻害物質と
    少なくとも１種のホスホリパーゼA2阻害物質とを含有し、場合によっては製薬上
    許容しうる担体をも含有する製薬組成物。