CZ20014684A3

CZ20014684A3 - Pouľití antagonistů kortizolu při léčení srdečního selhání

Info

Publication number: CZ20014684A3
Application number: CZ20014684A
Authority: CZ
Inventors: Per Marin; Sten Sorensen
Original assignee: Cortendo Ab
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2002-11-13
Also published as: NO20020008D0; RU2245712C2; NO324395B1; NZ516239A; NO20020008L; CA2375751A1; PL202859B1; MXPA01013465A; HUP0202339A3; HUP0202339A2; EP1196152A1; JP2003503448A; SK19332001A3; JP4039482B2; SK285845B6; KR100623166B1; PL352479A1; AU5695600A; GB9915625D0; KR20020038600A

Description

Použití antagonistů kortizolu při léčení srdečního selhání

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká srdečního selhání a zejména použití speciální skupiny sloučenin pro výrobu léku k léčení srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Srdeční selhání, které je obecně charakterizováno zhoršenou srdeční funkcí a nesnášenlivostí zátěže, postihuje velmi velký počet lidí na celém světě, obzvlášť v západním světě. Srdeční selhání a jeho komplikace jsou odpovědné za předčasnou smrt úměrně k postiženým a obecně zkracuje činný život a rejstřík činností, které mohou být podnikány postiženým, jakož i významně snižuje celkovou kvalitu života. Srdeční selhání je zjišťováno u obou pohlaví, mladých i starších, ale převažuje obzvlášť u mužů a lidí středního věku nebo starších.

Srdeční selhání může být způsobeno celou řadou různých základních srdečních chorob. Srdeční choroby a události, které mohou být faktorem' pro vyvolání srdečního selhání, zahrnují chlopňovou srdeční vadu, chlopňovou stenózu, onemocnění srdečního svalu, ischémií nebo infarkt myokardu, kardiomyopatii a infiltrativní proces nebo zánětlivý proces buď srdečního svalu, endokardu nebo epikardu.

Protože srdeční selhání je častý a závažný chorobný stav, bylo lékařskou obcí vyvinuto významné úsilí pro rozvoj léčení srdečního selhání. Úspěšná léčba by měla zlepšit jakost života, předejít nebo zpomalit postup srdeční dysfunkce a prodloužit život. Nefarmakologické léčby zahrnují upravené diety ke snížení retence sodíku a nastolení ztráty hmotnosti a cvičební programy, ačkoli znamenají rozpor mezi potřebou zlepšit ventrikulární výkon, kterému napomáhá klid na lůžku, a přáním zlepšit nesnášenlivost zátěže a udržovat kondici, která je podporována mírným cvičebním režimem. V některých případech je srdeční selhání léčeno chirurgickými prostředky včetně kompletní transplantace srdce.

Pro léčení srdečního selhání je k dispozici celá řada léčiv a z velké většiny spadají do tří obsáhlých skupin: diuretika, vazodilatátory a inotropní léky. Terapie diuretiky usiluje o udržení intravaskulárního objemu na nejnižším stupni optimálním srdečním výkonem. Snížení objemu má výhodu redukce intersticiální tekutiny umožňující její reabsorpci do vaskulárního prostoru. Furosemid a/nebo metolazon jsou používány jako diuretika v ale použití těchto a dalších nežádoucímu poklesu hladiny Hladiny draslík by měly být monitorovány a může být nutné draslík doplňovat.

Vazodilatační léky mohou být užitečné pro zvýšení tepového objemu, které je způsobeno redukcí vaskulární impedance a redukcí předtížení díky nárůstu venózní kapacitance. Optimální léčba používající vazodilatátory často vyžaduje společné podávání arteriálního dilatátoru, jako je například hydralazin nebo minoxidil, a žilního dilatátoru, jako je například isosorbid-dinitrát.

Léčba diuretiky a/nebo vazodilatátory může být doplňována inotropními léky, jako je například digoxin, dobutamin nebo aminon.

kompatibilním s intravaskulárního léčení srdečního selhání, diuretik může vést k intracelulárního draslíku.

Kromě toho pacientovi trpícímu srdečním selháním může být, za určitých okolností, předepisovány antiarytmické léky, blokátory beta-adrenoreceptoru, antikoagulancia, inhibitory • · · · · ···· ·· · · ···· · · · · · · · ··· · · ·· · angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo antagonisté angiotenzinu II.

I když je lékaři k dispozici velký počet léčiv pro léčení srdečního selhání, různí pacienti mají různé potřeby a úspěšná léčba často požaduje podávání řady doplňkových léků. Nežádoucí reakce některých pacientů na jednotlivé léky a nesnášenlivost léku znamená, že je trvalá poptávka po novém léku pro použití v léčení srdečního selhání, jak se lékaři snaží, aby nalezli ten nej lepší lék nebo kombinaci léků pro každého postiženého. Kromě toho, srdeční choroby jsou tak rozšířené, že veřejnost a doktoři podobně požadují ještě účinnější způsoby léčby, které mohou poskytnout vyšší kvalitu života delší období.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že podávání antagonisty kortizolu je účinné v léčení srdečního selhání a symptomů spojených se srdečním selháním.

V jednom aspektu tak předkládaný vynález poskytuje použití antagonisty kortizolu pro výrobu léku pro léčení srdečního selhání.

„Srdeční selhání může být definováno klinicky jako syndrom ventrikulární dysfunkce doprovázené sníženou schopností zátěže. Typicky se vyskytuje charakteristický typ hemodynamické, renální a nervové reakce. Srdeční selhání je vlastně neschopnost srdce čerpat krev v přiměřené míře, aby byly splněny metabolické požadavky tkáně, nebo schopnost učinit tak pouze při zvýšeném plnicím tlaku. Srdeční selhání má typicky za následek neschopnost odvádět tělesnou tekutinu, což může způsobit ascites (tělesná tekutina v abdominální dutině), to je často pozorováno u pravostranného srdečního selhání a otoku jater. V této obecné definici se předpokládá zahrnutí následujících typů srdečního selhání, a antagonisté kortizolu jsou vhodní pro použití v léčení všech těchto stavů:

Akutní městnavé srdeční selhání, rychle nastupující nedostatečnost srdečního výkonu patrná kongescí žilních kapilár, hypertenzí a edémem, obvykle plicním edémem.

Pravostranné srdeční selhání, způsob srdečního selhání počínající nerovnováhou výkonu srdečních komor kvůli dysfunkci jedné, má za následek zvýšení tlaku za touto srdeční komorou, se zpětným přenosem zvýšeného tlaku a následného zvýšení žilního tlaku a distenze žil.

Městnavé srdeční selhání (CHF), klinický syndrom způsobený srdeční chorobou, charakterizovaný dusností a abnormální retencí sodíku a vody, často má za následek edém. Kongesce může nastat v plicích nebo v periferním oběhu nebo v obou, v závislosti na tom, zda srdeční selhání je pravostranné nebo celkové.

Diastolické srdeční selhání, srdeční selhání způsobené defektem ventrikulárního plnění vyvolaným abnormalitou diastolické funkce.

Levostranné srdeční selhání, způsob srdečního selhání, který zdůrazňuje nedostatečnost srdečního výkonu relativně k tělesným potřebám, edém je přisuzován hlavně renální retencí sodíku a vody, a venózní distenze je považována za sekundární.

Srdeční selhání z vysokého výkonu je srdeční selhání, kdy srdeční výkon zůstává vysoký dost na to, aby udržovat energický oběh s teplými končetinami, ale je nepřiměřený zvýšeným požadavkům, to je nejčastěji spojeno s hypertyreózou, anémií, arteriovenózní pištěli, beri-beri, osteitis deformans nebo sepsí.

Levostranné srdeční selhání, selhání levé komory, je selhání přiměřeného výkonu levé komory navzdory nárůstu distenčního tlaku a end-diastolického objemu, s dušností, ortopnoe a dalšími znaky a příznaky plicní kongesce a edému.

• ·· · · ··»· ·· ·· ·· · · · · · · · 9 ·

999 9 9 9 9 · 9 9 9999

Srdeční selhání z nízkého výkonu je srdeční selhání, kdy je srdeční výkon snížený, jako u většiny forem srdeční choroby, a vede ke klinickým manifestacím zhoršeného periferního oběhu a periferní vazokonstrikci (studené, bledé končetiny, cyanóza, zúžený tepový tlak).

Pravostranné srdeční selhání, selhání pravé komory, je selhání správné funkce pravé komory, s žilním překrvením, jaterním zvětšením a podkožním edémem, je často sdruženo s levostranným srdečním selháním.

Systolické srdeční selhání, srdeční selhání způsobené defektem vypuzení krve způsobené vadou systolické funkce.

Antagonista kortizolu je obzvláště vhodný k léčení městnavého, diastolického, pravostranného, selhání z nízkého výkonu a pravostranného srdečního selhání. Léčení těchto stavů představuje tedy výhodný aspekt předkládaného vynálezu.

Podle New York Functional Classifications (Ganiats, T.G., Browner, D.K., Dittrich, H.C. V American Heart Journal, 1998, 135, 5 Pt 1, 819-824) závažnost srdečního selhání může být rozdělena do čtyř stupňů takto:

Stupeň I - žádné omezení fyzické aktivity, obyčejná fyzická aktivita nezpůsobí nepatřičnou únavu, krátkost dechu nebo bušení srdce,

Stupeň II - nepatrné omezení fyzické aktivity, tito pacienti jsou bez obtíží v klidu, obyčejná fyzická aktivita má za následek únavu, krátkost dechu, bušení srdce nebo angínu pectoris,

Stupeň III - výrazné omezení fyzické aktivity, ačkoli pacienti jsou bez obtíží v klidu, menší než obyčejná aktivita vyvolává příznaky,

Stupeň IV - neschopnost provádět jakoukoliv fyzickou aktivitu bez obtíží, příznaky městnavého srdeční selhání jsou přítomny dokonce i v klidu. S jakoukoliv fyzickou aktivitou jsou spojeny zvýšené obtíže.

• · ··· · (glukokortikoidových) nekompetitivně, nebo kompetitivně jiným způsobem.

nebo

Termín

Antagonisté kortizolu se hodí pro léčbu všech tříd srdečního selhání, zvláště stupňů II až IV.

Termín „antagonista kortizolu znamená každou sloučeninu nebo činidlo, které sníží produkci kortizolu nebo cirkulující hladiny biologicky aktivního kortizolu nebo které omezuje biologický účinek kortizolu . inhibicí - kortizolových receptorů jakýmkoliv zahrnuje činidla, která zasahují do regulace syntézy kortizolu v průběhu tzv. Hypotalamicko-hypofýzární-adrenální (HRA) osy. Tedy za ” antagonistu kortizolu může být široce považována každá sloučenina nebo činidlo, které antagonizuje nebo inhibuje (tj. redukuje nebo zamezuje) aktivitu kortizolu.

Je známa celá řada činidel, která potlačují produkci glukokortikoidů nebo inhibují jejich vazbu receptorů u lidí: valporát sodný (Aggernaes, H. Et al., Akta Psychiatr. Scand., 1988, 77, 170-174), enkefaliny a jejich syntetické analogy (Stubbs, W. Et al., The Lancet, 1978, 1225-1227), opioidy, jako loperamid, komerčně dostupné pod obchodní značkou IMODIUM od firmy Janssen Pharmaceutica N.V., antihypertenzní lék klonidin (Slowinska-Srzednicka, J. Et al., European Journal of Clinical Pharmacology, 1988, 35, 115-121), oxytocin (Legros,

J.J. Et al., Endocrinologica, 1987, 114, 345-349) a mifepriston, známý jako RU 486 nebo RU 38486 dostupný od firmy Roussel-Uclaf. Mifepriston a další antagonisté, kteří fungují na úrovni receptorů, jsou skupina výhodných aktivních činidel pro použití v předkládaném vynálezu.

Kterékoliv z výše uvedených činidel nebo kterýkoliv z velkého počtu inhibitorů syntézy kortizolu v oboru známý, např. ekonazol (Squibb, U.K.), ketokonazol a mikonazol (Janssen, Belgie) a jejich deriváty, mohou být použity jako antagonisté kortizolu podle předkládaného vynálezu. V případě ekonazolu a mikonazolu jsou výhodné deriváty těchto konkrétních sloučenin.

Termín „deriváty zahrnuje sloučeniny, které jsou strukturálně příbuzné primární sloučenině (např. ketokonazol), ale jsou funkčně totožné nebo lepší. Derivát tedy může mít nepatrně menší léčebnou aktivitu, ale je použitelná molekula, protože projevuje sníženou toxicitu, je vhodnější pro formulace nebo pro podávání a tak dále. Deriváty mohou zahrnovat soli nebo jiné varianty, které byly významněji modifikovány při udržení funkčně důležitých strukturálních motivů společných s primární sloučeninou. V případě ekonazolu a mikonazolu mohou tyto deriváty projevovat lepší celkové vlastnosti než primární sloučeniny, například co se týče léčebné aktivity a toxicity.

Výhodní antagonisté kortizolu zahrnují ty sloučeniny, které inhibují syntézu kortizolu, buď redukcí výroby kortizolu v kterékoliv formě nebo které způsobují produkci modifikované formy kortizolu, která je méně biologicky aktivní než nativní, přirozeně se vyskytující kortizol. Výhodně, inhibitory syntézy kortizolu budou působit na metabolickou dráhu syntézy kortizolu způsobem, který neovlivňuje významně normální produkci jiných steroidních hormonů, obzvláště který neovlivňuje významně produkci mineralokortikoidů, jako je například aldosteron. „významnost účinku je uvažována z hlediska biologického účinku in vivo. Ketokonazol a jeho deriváty jsou výhodné pro použití podle vynálezu a kromě toho, jsou známy izomery ketokonazolu a mohou být použity, jednotlivě nebo v kombinaci (Rotstein et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2818-2825). Cis-2S,4R a cis-2R,4S izomery jsou obzvláště výhodné pro poPoužití podle předkládaného vynálezu. Tyto izomery mohou být používány jednotlivě nebo v kombinaci, jako v komerčně dostupném přípravku Fungoral™ (Janssen-Cilag, Belgie).

• AA ·· ···♦ AA ··

AAAA · · · A · * A

AAA A« ·♦ A AA AAAA

V případě antagonistů kortizolu, kteří působí prostřednictvím kortizolových (glukokortikoidových) receptorů, má antagonista výhodně účinek na receptory v ledvině a/nebo v srdci. Vazebná afinita, kterou má antagonista pro receptory v různých orgánech, nesmí být jednotná a výhodně antagonista používaný v předkládaném vynálezu bude mít poměrně vyšší vazebnou afinitu pro glukokortikoidové receptory v srdci a/nebo v ledvině.

Antagonisté kortizolu pro použití podle předkládaného vynálezu mají dostačující negativní účinek na cirkulující hladiny biologicky aktivního kortizolu nebo na jeho biologickou účinnost způsobit měřitelné a významné zlepšení v srdečního selhání nebo s ním spojené příznaky. Neočekává se, že ve všech případech bude léčba zcela úspěšná, ale léčba podle předkládaného vynálezu by měla zahrnovat zlepšení v jednom nebo více z následujících příznaků: retence tekutiny včetně edému dolních končetin a tekutiny v plicích (plicní edém), dušnost, zvětšení jater, srdeční frekvence, tepový objem, krátkost dechu, nesnášenlivost zátěže a všeobecný fyzické a duševní zdraví. Obzvláště jsou zlepšení pozorována u příznaků spojených s retencí tekutin (např., zvětšení jater, periferní a plicní edém a ascites).

Výhodně podle použití a způsobu předkládaného vynálezu může být dosažen jeden nebo více z dále uvedených přínosů:

10% nebo větší redukce velikosti jater,

10% nebo větší pokles srdeční frekvence,

15% nebo větší nárůst fyzického zdraví podle testu popsaného v příkladech v tomto textu.

Další příznaky, které se často vyskytují u srdečního selhání, ať už je příčina jakákoliv, jsou zvětšení srdce a rozvoj fibrózy v srdečním svalu. Tyto morfologické aspekty srdečního selhání mohou také být léčeny úspěšně podáváním antagonisty kortizolu.

··»· ·· ·♦*«

Srdeční selhání je diagnostikováno, když má pacient zhoršené srdeční funkce a nesnášenlivost zátěže. Léčba podle předkládaného vynálezu může být uvažována pro všechny pacienty se srdečním selháním, ať už nově diagnostikovaným nebo v pokročilejším stupni. Léčba antagonistou kortizolu může být úspěšná bez ohledu na základní nemoci, které měly za následek diagnózu srdečního selhání. Pozorování, která mají za následek předkládaný vynález, se týkají léčení samotného srdečního selhání a jeho příznaků, ne nemocí a rizikových faktorů, které mohou srdeční selhání způsobit. Různé chorobné stavy, jako například kardiovaskulární onemocnění, mohou nebo nemusí vést k srdečnímu selhání, ale protože důsledky neléčeného srdečního selhání jsou závažné, je prospěšné mít k dispozici léčbu specifickou pro srdeční selhání a s ním spojené příznaky.

V dalším aspektu je tedy poskytnut způsob léčení srdečního selhání u savce, tento způsob zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství antagonisty kortizolu uvedenému savci.

Alternativně je podle způsobu podle vynálezu podáváno množství antagonisty kortizolu, které je účinné pro zlepšení jednoho nebo více příznaků srdečního selhání, oblasti, ve kterých mohou být pozorována zlepšení, jsou diskutované výše.

„Farmaceuticky účinné množství může být určeno s ohledem na různé oblasti diskutované v tomto textu, ve kterých léčba může poskytnout měřitelné zlepšení, a vybráno s ohledem na příklady a standardní praxi pro rozhodování o dávkovém množství.

Obecně platí, že pacienti, kteří tuto léčbu potřebují, jsou diagnostikováni jako pacienti trpící srdečním selháním s odkazem na klinické definice v tomto textu uvedené nebo s odkazem na jiná lékařským odborníkům známá a přijatelná kritéria.

Antagonista nebo antagonisté kortizolu mohou být podávány pacientovi v jakékoliv vhodné formě, perorálně nebo • 9 4 ·· ··»· ·· ·9

4 4 99 4 9444

944 994 994

444 4 · ·* · 4· 44 94 intravenózně, enterálním nebo parenterálním způsobem. Výhodně antagonista kortizolu bude podáván perorálně.

Alternativně vynález poskytuje způsob zlepšení srdeční funkce a redukci nesnášenlivosti zátěže u savce, tento způsob zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství antagonisty kortizolu uvedenému savci.

Podobně vynález poskytuje použití antagonisty kortizolu pro výrobu léku pro zlepšení srdeční funkce a redukci nesnášenlivosti zátěže.

Zlepšení srdeční funkce může zahrnovat redukci srdeční frekvence a/nebo zvětšení tepového objemu. Nesnášenlivost zátěže je obecně charakterizována dýchavičností a dalšími známkami únavy, křečemi a tak dále, primárně způsobenými neschopností pacienta trpícího srdečním selháním dodávat dostatečně okysličenou krev svalům a dalším orgánům a tkáním. To je možné měřit testem subnormální fyzické zátěže (Faggiano, P., D'Aloia, A., Gualeni, A. A Giordano, A., American Journal of Cardiology, 1998, 15, 81:4, 437-42).

Přípravky obsahující antagonistu kortizolu, jak je definováno výše, jsou výhodné formulované před podáváním.

Předkládaný vynález proto také poskytuje farmaceutický přípravek pro použití v léčení srdečního selhání, uvedený přípravek zahrnuje antagonistu kortizolu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Aktivní složka v těchto přípravcích může zahrnovat 0,05 % až 99 % hmotnosti formulace, výhodněji 0,1 % až 1,0 %.

Termínem farmaceuticky přijatelný je míněno, že přísady musí být kompatibilní s jinými složkami přípravku, a také musí být fyziologický přijatelné pro příjemce.

Farmaceutické přípravky mohou být formulovány podle kterékoliv z obvyklých metod v oboru známých a v literatuře zeširoka popsaných, účinná složka může tedy být inkorporována, • ·« »* «·<τ· ·· 00 *00* 0* · 0000

000 0 · 0 0 0 0 ·0· *0 ·· * 00 0000 excipientů, a ředidel jsou sorbitol, manitol, škroby, volitelně spolu s jinými účinnými látkami, s jedním nebo více obvyklými nosiči, ředidly a/nebo excipienty, za vzniku obvyklých galenických přípravků, jako jsou například tablety, pilulky, prášky, zdravotní bonbóny, sáčky, oplatky, tinktury, suspenze, emulze, roztoky, sirupy, aerosoly (jako pevná látka nebo v tekutém médiu), masti, tobolky z měkké a tvrdé želatiny, čípky, sterilní roztoky vhodné pro injekci, sterilní prášky balené v balíčkách, apod.

Příklady vhodných nosičů, laktóza, dextróza, sacharóza, arabská guma, fosfát vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrolidon, celulóza, vodní sirup, voda, voda/etanol, voda/glykol, voda/polyetylén, glykol, propylenglykol, methylcelulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý, minerální olej nebo mastné látky, jako ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi. Přípravky mohou dodatečně obsahovat lubrikanty, smáčedla, emulgátory, suspendující činidla, konzervační látky, sladidla, příchutě, apod. Přípravky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytly rychlé, prodloužené nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi s použitím postupů v oboru známých. Formulace s prodlouženým a/nebo zpožděným uvolňováním mohou být zvláště vhodné.

Účinná činidla jsou výhodně formulována do tablet, každá tableta obsahuje předem dané množství účinné složky.

Vhodné dávky budou kolísat od pacienta k pacientovi a mohou být určeny lékařem podle hmotnosti, pacienta a závažnosti chorobného stavu, konkrétního vybraného antagonisty. Typická celková denní dávka je v rozmezí 50 nebo 100 až 1200 mg antagonisty kortizolu, která může být podávána jako jedna dávka nebo v několika menších dávkách během dne. Typické jednotlivé dávky budou věku a pohlaví a také podle ·· ·· • ♦ · <

v rozmezí 100 až 800 mg. Podávání může být výhodně kolem 10.00 hodiny večerní, aby se snížila kortizolová aktivita během noci, kdy jsou přirozené hladiny kortizolu nejvyšší. Ketokonazol je výhodně podáván v denní dávce 200 až 1000 mg, např. 300 až 600 mg.

Po většinu doby léčby, typicky 75 % nebo více, účinná léčba bude denně. Termínem „účinná léčba je míněno, že cirkulující hladiny antagonisty kortizolu jsou ve fyziologicky účinných hladinách, to může být dosaženo denním podáváním nebo například použitím formulace s řízeným uvolňováním, která poskytne trvalé uvolňování po několik dnů nebo déle.

Zlepšení u pacientů léčených podle předkládaného vynálezu může být pozorováno ihned nebo po několika (např. 2-4) týdnech a léčba by měla normálně pokračovat po dobu 3 měsíců nebo déle, aby se dosáhlo maximálního přínosu. Jako u většiny léčeb selhání, může být nezbytné podávat antagonistu po zbývající část pacientova života. Taková dlouhodobá léčba nemusí být nutně kontinuální a optimální dávka může kolísat v průběhu léčby.

Použití antagonisty kortizolu může být náhradou nebo navíc k užívání jiných léků pro léčbu srdečního selhání. To může zlepšit účinnost celkového léčebného režimu a/nebo zredukovat množství léků požadované pacientem nebo umožnit lékaři, aby přestat podávat lék, který vyvolává nežádoucí vedlejší účinky.

Stejně jako léčby, které zahrnují společné podávání antagonisty kortizolu a jednoho nebo více jiných léků pro léčení srdečního selhání, léky a léčby podle předkládaného Lohou obsahovat víc jak jednoho antagonistu Léčba může zahrnovat podávání antagonisty, který ovlivňuje syntézu kortizolu v nadledvinkách, a také léčbu antagonistou, který inhibuje aktivitu kortizolu na úrovni receptoru. Dále může léčba ještě zahrnovat podávání antagonisty, kterého operuje podél HPA osy, jak zmíněno výše.

srdečního kortizolu vynálezu kortizolu • 4« 44 ·«»· 44 4« <• 44 44 · 4444

444 44« «4 4

4 4 «44 44« »44 44 4« ♦ 44 4444

V dalším aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje přípravek obsahující (a) antagonistu kortizolu a (b) druhý lék (např. druhé léčivo účinné v léčení srdečního selhání) jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití pro léčení srdečního selhání nebo pro zlepšení srdeční funkce a redukci nesnášenlivosti zátěže.

Vhodné „druhé léky nebo léčiva zahrnují známé léky pro použití pro léčení srdečního selhání, jako je diskutováno výše např. diuretika, vazodilatátory, inotropní léky, ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinu II, a také druhého antagonistu kortizolu, jak je definován v tomto textu.

Když jsou podávány dva nebo více účinných činidel, mohou být podávány pacientovi současně nebo doba podávání může být uspořádána v průběhu dne nebo léčebného cyklu.

Vynález bude dále popsán následujícími neomezujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pacient 1: 44-letý muž projevující příznaky srdečního selhání, včetně retence tělesných tekutin, která se projevovala jak mírný edém dolních končetin a tělesná tekutina na plicích. Měl také mírnou dusnost a zrychlenou srdeční frekvenci, a také zvětšení velikosti jater (ukazatel retence tekutin v játrech). Pacient byl léčen pro srdeční selhání lisinoprilem (Zestril©)

Léčba: 400 mg racemátu cis-2S,4R a cis-2R,4S izomerů ketokonazolu (tablety Fungoral™, firma Janssen-Cilag, Belgie) bylo podáváno v 10.00 večer každý den po dobu 3 měsíců.

• ·« ·· 44 ·· · · ♦ · 9 · · · · • * · 9 · ♦ 9 9 9

9 9 ··· 4 9 4 *·· ·· ·♦ · 99 9999

Vyšetření: tělesná hmotnost se snížila o 3,8 kg. Lze připsat snížení retence tekutin. Srdeční frekvence se snížila ze 72 úderů za minutu na 62 úderů za minutu. Zmenšení velikosti jater bylo 10% a následný pokles jaterních transamináz byl:

S-ASAT poklesla z 0,44 na 0,30 pkat/l

S-ALAT poklesla z 1,0 na 0,39 μkat/l

Snížila se dusnost, zmenšil se edém dolních končetin a výskyt tělesné tekutiny v plicích.

Fyzické zdraví se při měření testem subnormální fyzické zátěže (Faggiano, P. Et al., výše) zlepšilo o 15%.

Dávka lisinoprilu (Zestril®) mohla být snížena na polovinu původní dávky.

Příklad 2

Pacient 2: 63-letá žena projevující stejné příznaky srdečního selhání jako pacient 1. Pacientka byla léčena pro srdeční selhání furosemidem (40 mg/den)

Léčba: jako v příkladu 1.

Vyšetření: tělesná hmotnost se snížila o 4,2 kg.

Srdeční frekvence se snížila ze 74 úderů za minutu na 60 úderů za minutu. Zmenšení velikosti jater o 15 % a pokles jaterních transamináz.

S-ASAT poklesla z 0,58 na 0,32 μkat/l

S-ALAT poklesla z 0,92 na 0,68 μkat/l

Snížila se dušnost, zmenšil se edém dolních končetin a výskyt tělesné tekutiny v plicích.

» ·· 9» 9999 ·· »· ·· · 9 · 9 9 9999

999 99· 99 9

9 9 999 999 • •9 99 »9 9 99 9999

Fyzické zdraví se při měření testem subnormální fyzické zátěže zlepšilo o 20%.

Podávání furosemidu mohlo být ukončeno 6 týdnů po zahájení léčby ketokonazolem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití antagonisty kortizolu pro výrobu léku pro léčení srdečního selhání.
2. Použití podle nároku 1, kdy srdeční selhání obsahuje kategorie jako městnavé, diastolické, selhání z nízkého výkonu nebo pravostranné srdeční selhání.
3. Použití podle nároku 1 nebo nároku 2, kdy antagonista kortizolu je inhibitor syntézy kortizolu.
4. Použití podle nároku 3, kdy inhibitor syntézy kortizolu je ketokonazol nebo jeho derivát.
5. Použití podle nároku 4, kdy inhibitor syntézy kortizolu je cis-2S,4R a/nebo cis-2R,4S izomer ketokonazolu.
6. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kdy lék je určen pro použití při léčení zvětšení srdce nebo fibrózy srdečního svalu.
7. Použití antagonisty kortizolu pro výrobu léku pro léčení jednoho nebo více příznaků spojených se srdečním selháním, vybraných ze skupiny obsahující edém dolních končetin, plicní edém, dusnost, zvětšení jater, zvýšenou srdeční frekvenci, zmenšený tepový objem, krátkost dechu a nesnášenlivost zátěže.
8. Použití podle nároku 7, přičemž lék je pro použití při léčení plicního edému.

• 9
9 9 ·« 9··9 • 9 99 * 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 * 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 9 99 9999

9. Použití podle kteréhokoliv z předcházející nároků, kdy denní dávka antagonisty kortizolu podávaná léčenému pacientovi je 100 až 1200 mg.
10. Způsob vyznačuj farmaceuticky uvedenému savci léčení ící s účinného srdečního e tím, množství selhání u savce že zahrnuje podávání antagonisty kortizolu
11. Způsob léčení jednoho nebo více příznaků spojených se srdečním selháním, vybraných ze skupiny zahrnující edém dolních končetin, plicní edém, dusnost, zvětšení jater, zvýšenou srdeční frekvenci, zmenšený tepový objem, krátkost dechu a nesnášenlivost zátěže u savce vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství antagonisty kortizolu uvedenému savci.
12. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje (a) antagonistů kortizolu a (b) druhý lék jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčení srdečního selhání nebo pro zlepšení srdeční funkce a redukcí nesnášenlivosti zátěže.