RU2245712C2 - Применение антагонистов кортизола при лечении сердечной недостаточности - Google Patents
Применение антагонистов кортизола при лечении сердечной недостаточности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245712C2 RU2245712C2 RU2001134298/14A RU2001134298A RU2245712C2 RU 2245712 C2 RU2245712 C2 RU 2245712C2 RU 2001134298/14 A RU2001134298/14 A RU 2001134298/14A RU 2001134298 A RU2001134298 A RU 2001134298A RU 2245712 C2 RU2245712 C2 RU 2245712C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heart failure
- cortisol
- heart
- antagonist
- treatment
- Prior art date
Links
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 title claims abstract description 122
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 14
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 12
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 12
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 11
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 7
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 7
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 229940126165 cortisol synthesis inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010048654 Muscle fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- -1 sachets Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108010046780 hydrocortisone receptor Proteins 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010047601 Vitamin B1 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003363 arteriovenous anastomosis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229940095970 imodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000009138 potassium supplementation Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000006374 regulation of cortisol biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000009724 venous congestion Effects 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения сердечной недостаточности. Для этого предлагают использовать антагонисты кортизола помимо клонидина в изготовлении лекарства для лечения сердечной недостаточности, а также в способе лечения сердечной недостаточности. При этом вводят антагонист кортизола или продукт, включающий в себя антагонист кортизола, и второе лекарственное средство в качестве комбинированного препарата для применения одновременно, раздельно или последовательно. Изобретение обеспечивает уменьшение симптомов недостаточности при уменьшении фиброза сердечной мышцы и размеров сердца за счет предпочтительного воздействия на глюкокортикоидные рецепторы в сердце и/или почках. 5 c.п. ф-лы, 7 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к сердечной недостаточности и, в частности, к применению особого класса соединений для лечения сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность, которая, как правило, характеризуется нарушенной функцией сердца и непереносимостью физических нагрузок, поражает очень большое количество людей во всем мире, особенно в западных странах. Сердечная недостаточность и ее осложнения являются причиной преждевременной смерти части страдающих от этого заболевания и, как правило, сокращает период трудоспособности и сферу деятельности, которая может осуществляться страдающим от этого заболевания, а также значительно снижает общее качество жизни. Сердечная недостаточность обнаружена у молодых и пожилых людей обоих полов, но особенно широко распространена у мужчин и людей пожилого или среднего возраста.
Сердечная недостаточность может быть вызвана множеством различных скрытых заболеваний сердца. Заболевания сердца и события, которые могут представлять собой фактор, вызывающий сердечную недостаточность, включают в себя порок клапана сердца, стеноз клапана, поражение сердечной мышцы, ишемия или инфаркт миокарда, кардиомиопатия и инфильтрирующий процесс или воспалительный процесс мышцы, эндокарда или эпикарда сердца.
Поскольку сердечная недостаточность представляет собой широко распространенное и опасное состояние, медицинской общественностью были приложены значительные усилия в направлении разработки способов лечения сердечной недостаточности. Успешное лечение должно улучшать качество жизни, предотвращать или замедлять развитие сердечной дисфункции и удлинять жизнь. Нефармакологические способы лечения включают в себя модифицированные диеты для уменьшения задержки натрия и снижения массы тела и программы физических нагрузок, хотя существует противоречие между необходимостью улучшать деятельность желудочков, чему способствует постельный режим, и желанием уменьшить непереносимость физических нагрузок и поддерживать физическое состояние, чему способствует умеренный режим физических нагрузок. В некоторых случаях сердечную недостаточность лечат хирургическим путем, включающим в себя трансплантацию всего сердца.
Для лечения сердечной недостаточности в распоряжении имеется множество фармацевтических препаратов, и по большей части они попадают в три обширные категории: диуретические, сосудорасширяющие и инотропные лекарственные средства. Лечение диуретическими лекарствами направлено на поддержание внутрисосудистого объема на самом низком уровне, совместимом с оптимальной деятельностью сердца. Уменьшение внутрисосудистого объема имеет преимущество, заключающееся в уменьшении объема интерстициальной жидкости благодаря тому, что дает возможность для ее реабсорбции внутрь сосудов. Фуросемид и/или метолазон использовали в качестве диуретических средств при лечении сердечной недостаточности, но их использование и использование других диуретических средств может привести к нежелательному падению уровней внутриклеточного калия. Уровни калия должны контролироваться, и может потребоваться добавление калия.
Сосудорасширяющие лекарственные средства могут быть полезны для увеличения ударного объема сердца благодаря уменьшению сопротивления в сосудах и для уменьшения конечно-диастолического давления благодаря увеличению венозной емкости. Для оптимального лечения с использованием сосудорасширяющих средств часто требуется совместное введение средства, расширяющего артерии, такого как гидралазин или миноксидил, и средства, расширяющего вены, такого как изосорбида динитрат.
Лечение с использованием диуретических и/или сосудорасширяющих средств может дополняться инотропным лекарством, таким как дигоксин, добутамин или аминон.
В дополнение, пациенту, страдающему от сердечной недостаточности, в некоторых случаях могут быть прописаны антиаритмические лекарства, блокаторы β-адренорецепторов, антикоагулянты, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) или антагонист ангиотензина II.
Несмотря на то, что для лечения сердечной недостаточности в распоряжении лечащего врача имеется большое число фармацевтических препаратов, разные пациенты имеют разные потребности и для успешного лечения зачастую требуется введение ряда взаимодополняющих лекарств. Побочные реакции на конкретные лекарства у некоторых пациентов и непереносимость лекарств означает, что существует постоянная потребность в новых лекарствах, используемых при лечении сердечной недостаточности, поскольку лечащие врачи прилагают усилия для поиска наилучшего лекарства или комбинации лекарств для каждого больного. Кроме того, заболевание сердца является столь широко распространенным, что общественности и врачам в равной степени требуются все более эффективные способы лечения, которые могут обеспечить более высокое качество жизни на более длительные периоды.
Неожиданно было обнаружено, что введение антагониста кортизола эффективно при лечении сердечной недостаточности и симптомов, связанных с сердечной недостаточностью.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения сердечной недостаточности.
"Сердечная недостаточность" может быть определена клинически как синдром желудочковой дисфункции, сопровождаемой пониженной способностью переносить физические нагрузки. Как правило, существует характеристическая картина гемодинамических, почечных и нервных реакций. По существу, сердечная недостаточность представляет собой неспособность сердца перекачивать кровь со скоростью, достаточной для удовлетворения метаболических потребностей тканей, или же способность делать это лишь при повышенном давлении наполнения. Сердечная недостаточность, как правило, приводит в результате к неспособности отводить воду организма, что может вызвать асцит (вода организма в брюшной полости), причем это часто наблюдается при возвратной сердечной недостаточности и когда печень увеличена. Предполагается, что в пределах этого общего определения включены следующие типы сердечной недостаточности, и антагонисты кортизола пригодны для применения при лечении всех этих типов:
Острая застойная сердечная недостаточность, представляющая собой быстро проявляющуюся недостаточность минутного объема сердца, характеризующуюся венокапиллярным застоем, гипертензией и отеком, обычно отеком легких.
Возвратная сердечная недостаточность, представляющая собой исходное понятие о сердечной недостаточности, при котором нарушается баланс деятельности желудочков вследствие того, что дисфункция одного желудочка приводит в результате к увеличению давления после этого желудочка с обратной передачей увеличенного давления и последующего увеличения венозного давления и расширения вен.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) - клинический синдром вследствие заболевания сердца, характеризующийся одышкой и аномальной задержкой натрия и воды, часто приводящей в результате к отеку. Застой может возникать в легких или периферическом кровообращении или обоих в зависимости от того, является ли сердечная недостаточность правосторонней или общей.
Диастолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность вследствие нарушения желудочкового наполнения, вызванного аномалией диастолической функции.
Сердечная недостаточность при нормальном сердечном выбросе, представляющая собой понятие о сердечной недостаточности, при котором подчеркивается несоответствие минутного объема сердца потребностям организма; отек объясняется главным образом почечной задержкой натрия и воды, а расширение вен считается вторичным признаком.
Гиперсистолическая сердечная недостаточность - сердечная недостаточность, при которой минутный объем сердца остается достаточно высоким для того, чтобы поддерживать оживленное кровообращение и теплоту конечностей, но не соответствует удовлетворению потребностей; она наиболее часто связана с гипертиреозом, анемией, артериовенозными анастомозами, бери-бери, деформирующим остозом или сепсисом.
Левосторонняя сердечная недостаточность, представляющая собой недостаточность левого желудочка, то есть недостаточность необходимого минутного выброса левым желудочком, несмотря на увеличение трансмурального давления и конечно-диастолического объема, сопровождающаяся диспноэ, ортопноэ и другими признаками и симптомами застоя в легких и отека.
Гипосистолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность, при которой минутный объем сердца снижен, так же как при большинстве форм заболеваний сердца, что приводит к клиническим проявлениям нарушения периферического кровообращения и сужения периферических кровеносных сосудов (холодные, бледные конечности, цианоз, пониженное пульсовое артериальное давление).
Правосторонняя сердечная недостаточность, представляющая собой недостаточность правого желудочка, то есть недостаточность правильного функционирования правого желудочка, сопровождающаяся венозным застоем, увеличением печени и подкожным отеком; она часто сочетается с левосторонней сердечной недостаточностью.
Систолическая сердечная недостаточность, представляющая собой сердечную недостаточность вследствие дефекта выброса крови, вызванного аномалией систолической функции.
Антагонист кортизола особенно хорошо подходит для лечения застойной, диастолической, возвратной, гипосистолической и правосторонней сердечной недостаточности. Таким образом, лечение этих состояний представляет собой предпочтительный аспект настоящего изобретения.
В соответствии с Нью-йоркской функциональной классификацией (New York Functional Classifications) (Ganiats, Т.G., Browner, D.K., Dittrich, H.С. в American Heart Journal (1998) 135: 5 Pt 1, 819-824) тяжесть сердечной недостаточности может быть разделена на четыре класса следующим образом:
Класс I - нет ограничения физической активности: обычная физическая активность не вызывает чрезмерного утомления, одышки или учащенного сердцебиения;
Класс II - незначительное ограничение физической активности; таким пациентам комфортно в состоянии покоя, обычная физическая активность приводит к утомлению, одышке, учащенному сердцебиению или стенокардии;
Класс III - значительные ограничения физической активности; хотя пациентам комфортно в состоянии покоя, менее чем обычная активность приводит к симптомам;
Класс IV - неспособность осуществлять какую-либо физическую активность без дискомфорта: симптомы застойной сердечной недостаточности присутствуют даже в состоянии покоя. При любой физической активности испытывают повышенный дискомфорт.
Антагонисты кортизола подходят для лечения всех классов сердечной недостаточности, особенно классов II-IV.
Под "антагонистами кортизола" подразумевают любое соединение или агент, который уменьшает продуцирование кортизола или уровни биологически активного кортизола в кровеносной системе или который ограничивает биологические эффекты кортизола путем конкурентного или неконкурентного ингибирования рецепторов кортизола (глюкокортикоидных) или любым другим путем. Этот термин включает в себя агенты, которые нарушают регуляцию синтеза кортизола в так называемой системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Таким образом, "антагонист кортизола" широко можно рассматривать как любое соединение или агент, который противодействует или ингибирует (т.е. снижает или предотвращает) активность кортизола.
Известно, что большое число агентов подавляет продуцирование глюкокортикоидов или ингибирует их связывание рецепторами у людей: вальпроат натрия (Aggernaes, H. et al. Acta Psychiatr. Scand. (1988) 170-174); энкефалины и их синтетические аналоги (Stubbs, W. A. et al. The Lancet (1978) 1225-1227); опиоиды, такие как лоперамид, имеющийся в продаже под товарным знаком имодиум от Janssen Pharmaceutica N.V.; гипотензивный препарат клонидин (Slowinska-Srzednicka, J. et al. European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 115-121); окситоцин (Legros, J.J. et al. Endocrinologica (1987) 345-349) и мифепристон, известный как RU 486 или RU 38486, доступный от Roussel-Uclaf. Мифепристон и другие антагонисты, которые действуют на уровне рецепторов, представляют собой класс предпочтительных активных агентов для применения по настоящему изобретению.
Любой из вышеуказанных агентов или любой из большого числа ингибиторов синтеза кортизола, известных из уровня техники, например эконазол (Squibb, U.K.), кетоконазол и миконазол (Janssen, Belgium) и их производные, можно применять в качестве антагонистов кортизола в соответствии с настоящим изобретением. В случае эконазола и миконазола предпочтительными являются производные этих конкретных соединений.
Термин "производные" охватывает соединения, которые структурно близки к исходному соединению (например кетоконазолу), но функционально эквивалентны или превосходят его. Таким образом, производное может обладать слегка более низкой терапевтической активностью, но быть полезной молекулой, поскольку она проявляет уменьшенную токсичность, ее более удобно готовить в виде фармацевтического препарата или вводить, и т.д. Производные могут включать в себя соли или другие разновидности, которые были модифицированы более значительно, в то же время сохраняя функционально важные структурные элементы, общие с исходным соединением. В случае эконазола и миконазола такие производные могут демонстрировать, например, улучшенные общие свойства по сравнению с исходными соединениями в отношении терапевтической активности и токсичности.
Предпочтительные антагонисты кортизола включают в себя соединения, которые ингибируют синтез кортизола либо путем уменьшения продуцирования кортизола в любой форме, либо вызывая продуцирование модифицированной формы кортизола, которая менее биологически активна, чем естественный встречающийся в природе кортизол. Предпочтительно ингибиторы синтеза кортизола действуют на путь синтеза кортизола таким образом, который не оказывает существенного влияния на нормальное продуцирование других стероидных гормонов, в частности, который не действует значительно на продуцирование минералокортикоидов, таких как альдостерон. "Значительность" действия рассматривают в отношении биологического действия in vivo. Кетоконазол и его производные являются предпочтительными для применения в соответствии с данным изобретением и, кроме того, изомеры кетоконазола известны и могут применяться сами по себе или в комбинации (Rotstein et al., J. Med. Chem. (1992) 35, 2818-2825). Цис-2S.4R и цис-2Р,48 изомеры являются особенно предпочтительными для применения в соответствии с настоящим изобретением. Эти изомеры могут быть использованы сами по себе или в комбинации, как в имеющемся в продаже продукте Fungoral™ (Janssen-Cilag, Belgium).
В случае антагонистов кортизола, которые действуют через рецепторы кортизола (глюкокортикоидные), антагонист предпочтительно оказывает действие на рецепторы в почке и/или сердце. Аффинность связывания, которой обладает антагонист в отношении рецепторов в различных органах, может не быть одинаковой, и предпочтительно антагонисты, применяемые по настоящему изобретению, обладают сравнительно более высокой аффинностью связывания в отношении глюкокортикоидных рецепторов в сердце и/или почке.
Антагонисты кортизола для применения по настоящему изобретению оказывают значительное отрицательное действие на уровни биологически активного кортизола в крови или на его биологическую эффективность вызывать измеримое и значительное уменьшение сердечной недостаточности или связанных с ней симптомов. Не ожидают, что во всех случаях лечение будет совершенно удачным, но термин "лечение" в соответствии с настоящим изобретением должен включать в себя улучшение в одной или более чем одной следующих областей: задержка воды организма, включая отек нижних конечностей и жидкость в легких (отек легких), диспноэ, увеличение печени, частота сердечных сокращений, ударный объем сердца, одышка, непереносимость физических нагрузок и общее физическое и психическое здоровье. В частности, улучшения рассматриваются в симптомах, связанных с удерживанием воды организма (например увеличение печени, периферический отек и отек легких и асцит).
Предпочтительно в соответствии с применениями и способом по настоящему изобретению могут быть достигнуты одно или более чем одно из следующих преимуществ:
уменьшение размера печени на 10% или более,
снижение частоты сердечных сокращений на 10% или более,
улучшение физического здоровья на 15% или более
в соответствии с тестом, описанным в приведенных здесь примерах.
Дополнительные симптомы, которые часто возникают при сердечной недостаточности, независимо от причины представляют собой увеличение сердца и развитие фиброза в сердечной мышце. Эти морфологические аспекты сердечной недостаточности могут также успешно подвергаться лечению путем введения антагониста кортизола.
Сердечная недостаточность диагностируется, когда у пациента нарушена функция сердца и имеется непереносимость физических нагрузок. Всех пациентов, имеющих сердечную недостаточность, независимо от того, диагностирована она недавно или на более поздней стадии, можно лечить в соответствии с настоящим изобретением. Лечение антагонистом кортизола может быть успешным независимо от лежащего в основе заболевания, которое в результате приводит к диагнозу сердечной недостаточности. Наблюдения, которые привели в результате к настоящему изобретению, относятся к лечению самой сердечной недостаточности и ее симптомов, а не заболеваний и факторов риска, которые могут вызывать сердечную недостаточность. Различные медицинские состояния, такие как заболевание сердечно-сосудистой системы, могут привести или не привести к сердечной недостаточности, но в качестве осложнений не подвергавшейся лечению сердечной недостаточности являются опасными, поэтому полезно иметь доступные способы лечения конкретно для сердечной недостаточности и связанных с ней симптомов.
Таким образом, в еще одном аспекте предложен способ лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола.
В качестве альтернативы, в соответствии со способом по данному изобретению, вводят количество антагониста кортизола, которое эффективно для уменьшения одного или более чем одного симптома сердечной недостаточности; эти области, при которых может наблюдаться улучшение, обсуждены выше.
"Фармацевтически эффективное" количество может быть определено со ссылкой на различные области, обсуждаемые в данном изобретении, при которых лечение может обеспечивать измеримые улучшения, и выбрано со ссылкой на примеры и обычную практику для выбора дозировки.
Как правило, пациенты, нуждающиеся в таком лечении, будут диагностироваться как страдающие от сердечной недостаточности путем сравнения с клиническими определениями, предложенными в данном изобретении, или в соответствии с другими принятыми в медицине критериями.
Антагонист или антагонисты кортизола можно вводить пациенту в любой удобной форме, перорально или внутривенно, энтерально или парентерально. Предпочтительно, антагонист кортизола вводят перорально.
В качестве альтернативы данное изобретение предлагает способ улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физической нагрузки у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола.
Также данное изобретение предлагает применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок.
Улучшение функции сердца может включать в себя снижение частоты сердечных сокращений и/или увеличение ударного объема сердца. Непереносимость физических нагрузок, как правило, характеризуется одышкой и другими признаками утомления, спазмом и т. д., прежде всего вследствие неспособности пациента, страдающего от сердечной недостаточности, обеспечивать мышцы и другие органы и ткани достаточным количеством оксигенированной крови. Ее также оценивают с использованием теста субнормальной физической нагрузки (subnormal physical exercise test) (Faggiano, P., D'Aloia, A., Gualeni, A. and Giordano, A. Americal Journal of Cardiology (1998) 81:4, 437-42).
Композиции, включающие в себя антагонист кортизола, как было определено выше, предпочтительно готовят перед введением.
Настоящее изобретение поэтому также предлагает фармацевтическую композицию для применения при лечении сердечной недостаточности, причем указанная композиция включает в себя антагонист кортизола вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Активный ингредиент в таких композициях может составлять по массе от 0,05 до 99% препарата, более предпочтительно от 0,1 до 1,0%.
Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что ингредиенты должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции, а также быть физиологически приемлемы для реципиента.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препаратов в соответствии с любым обычным способом, известным из области техники и широко описанным в литературе. Таким образом, активный ингредиент может быть соединен, возможно, вместе с другими активными веществами, с одним или более чем одним обычным носителем, разбавителем и/или эксципиентом для приготовления обычных галеновых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, лепешки, саше, крахмальные облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (твердые или в жидкой среде), мази, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные инъекционные растворы, стерильные упакованные порошки и т.п.
Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, вода, вода/этанол, вода/гликоль, вода/полиэтилен, гликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, минеральное масло или жировые вещества, такие как твердый жир, или их подходящие смеси. Композиции могут дополнительно включать в себя смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подсластители, корригенты и т.п. Композиции по данному изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, хорошо известных из области техники. Препараты с продолжительным и/или замедленным высвобождением могут быть особенно удобными.
Активные ингредиенты предпочтительно готовят в виде таблеток, причем каждая таблетка содержит заранее определенное количество активного ингредиента.
Подходящие дозы будут меняться от пациента к пациенту и могут быть определены лечащим врачом в соответствии с массой, возрастом и полом пациента и тяжестью состояния, а также конкретным выбранным антагонистом. Типичная общая суточная доза будет находиться в диапазоне от 50 до 100-1200 мг антагониста кортизола, которые могут быть введены в виде разовой дозы или в виде нескольких меньших доз в течение суток. Типичные разовые дозы будут находиться в диапазоне 100-800 мг.
Введение может предпочтительно осуществляться около 10 часов вечера для уменьшения активности кортизола в течение ночи, когда естественные уровни кортизола являются максимальными. Кетоконазол предпочтительно вводят в виде суточной дозы 200-1000 мг, например 300-600 мг.
Во время большей части периода лечения, как правило, в течение 75% периода лечения или больше, эффективное лечение будет ежедневным. Под "эффективным лечением" подразумевают, что уровни антагониста кортизола в крови находятся на физиологически эффективных уровнях; это может быть достигнуто путем ежесуточного введения или, например, путем использования препарата с контролируемым высвобождением, который обеспечивает длительное высвобождение в течение нескольких суток или более.
Улучшения у пациентов, которых лечат в соответствии с настоящим изобретением, могут наблюдаться немедленно или через несколько недель (например через 2-4), и лечение, как правило, должно продолжаться в течение 3 месяцев или больше для достижения максимальной пользы. Как при большинстве способов лечения сердечной недостаточности, может быть необходимо вводить антагонист кортизола в течение всей оставшейся жизни пациента. Такое длительное лечение необязательно является постоянным, и оптимальная доза может изменяться во время курса лечения.
Применение антагониста кортизола для лечения сердечной недостаточности может осуществляться вместо или в дополнение к применению других лекарств. Это может улучшать эффективность общей схемы лечения и/или уменьшать количество необходимого пациенту лекарства или позволять лечащему врачу прекратить введение лекарства, которое вызывает нежелательные побочные эффекты.
Как и способы лечения, при которых совместно вводят антагонист кортизола и одно или более чем одно другое лекарство для лечения сердечной недостаточности, лекарства и способы лечения в соответствии с настоящим изобретением могут включать в себя более чем один антагонист кортизола. Лечение может включать в себя введение антагониста, который влияет на синтез кортизола в надпочечниках, и также лечение антагонистом, который подавляет активность кортизола на уровне рецепторов. Кроме того, лечение может включать в себя введение антагониста, который действует в системе ГГН, как упомянуто выше.
Таким образом, в еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает продукт, содержащий (а) антагонист кортизола и (б) второе лекарственное средство (например, второй агент, эффективный при лечении сердечной недостаточности), в виде комбинированного препарата для применения одновременно, раздельно или последовательно при лечении сердечной недостаточности или для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок.
Подходящие "вторые лекарственные средства или агенты" включают в себя известные лекарственные средства для применения при лечении сердечной недостаточности, как обсуждено выше, например диуретические, сосудорасширяющие, инотропные лекарства, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и антагонисты ангиотензина II, а также второй антагонист кортизола, как определено в данном изобретении.
Когда вводят два или более чем два активных агента, их можно давать пациенту одновременно или моменты введения могут быть разнесены в течение суток или цикла лечения.
Данное изобретение также описывается со ссылкой на следующие не ограничивающие объем изобретения примеры.
Пример 1
Субъект 1: Мужчина 44 лет, у которого проявлялись симптомы сердечной недостаточности, включая в себя задержку воды организма, проявлявшуюся в виде умеренного отека нижних конечностей и воды организма в легких. Кроме того, умеренное диспноэ и повышенная частота сердечных сокращений, а также увеличение размера печени (показатель задержки жидкости в печени). Пациента лечили от сердечной недостаточности лизиноприлом (Zestril®).
Лечение: 400 мг рацемата цис-23,4Р и цис-2Р,45 изомеров кетоконазола (таблетки Fungoral™ - Janssen-Cilag, Belgium) вводили в 10 часов вечера ежесуточно в течение трехмесячного периода.
Наблюдения: Снижение массы тела на 3,8 кг - относится к уменьшению задержки жидкости.
Частота сердечных сокращений снизилась с 72 ударов/мин до 62 ударов/мин.
Уменьшение размера печени на 10%, и в результате уменьшение активности трансминаз печени.
Активность S-ACAT (S-аспарагин-аминотрансфераза) уменьшилась с 0,44 до 0,30 мккат/л.
Активность S-АЛАТ (S-аланин-аминотрансфераза) уменьшилась с 1,0 до 0,39 мккат/л.
Диспноэ, отек нижних конечностей и жидкость в легких уменьшились.
Физическое здоровье, оцениваемое по тесту субнормальной физической нагрузки (Faggiano, P. et al, выше), улучшилось на 15%.
Доза лизиноприла (Zestril®) может быть уменьшена наполовину от исходной дозы.
Пример 2
Субъект 2: Женщина 63 лет, у которой проявлялись те же самые симптомы сердечной недостаточности, как у субъекта 1. Пациента лечили от сердечной недостаточности фуросемидом (40 мг/сутки).
Лечение: как в примере 1.
Наблюдения: Снижение массы тела на 4,2 кг.
Частота сердечных сокращений снизилась с 74 ударов/мин до 60 ударов/мин.
Уменьшение размеров печени на 15% и активности трансаминаз печени.
Активность S-ACAT уменьшилась с 0,58 до 0,32 мккат/л.
Активность S-АЛАТ уменьшилась с 0,92 до 0,68 мккат/л.
Диспноэ, отек нижних конечностей и жидкость в легких уменьшились.
Физическое здоровье, оцениваемое по тесту субнормальной физической нагрузки, улучшилось на 20%.
Прием дозы фуросемида может быть остановлен в течение 6 недель от начала лечения кетоконазолом.
Claims (12)
1. Применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения сердечной недостаточности, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.
2. Применение по п.1, где сердечная недостаточность классифицируется как застойная, диастолическая, гипосистолическая или правосторонняя сердечная недостаточность.
3. Применение по п.1 или 2, где антагонист кортизола представляет собой ингибитор синтеза кортизола.
4. Применение по п.3, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой кетоконазол или его производное.
5. Применение по п.4, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой цис-2S,2R и/или цис-2R,4S изомер кетоконазола.
6. Применение по любому из пп.1-5, где лекарство предназначено для лечения увеличения сердца или фиброза в сердечной мышце.
7. Применение антагониста кортизола в изготовлении лекарства для лечения одного или более чем одного симптома, связанного с сердечной недостаточностью, выбранного из группы, включающей в себя отек нижних конечностей, отек легких, диспноэ, увеличение печени, повышенную частоту сердечных сокращений, уменьшенный ударный объем сердца, одышку и непереносимость физических нагрузок, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.
8. Применение по п.7, где лекарство предназначено для лечения отека легких.
9. Применение по п.4 или 5, где суточная доза кетоконазола, вводимая пациенту, которого лечат, составляет 100-1200 мг.
10. Способ лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.
11. Способ лечения одного или более чем одного симптома, связанного с сердечной недостаточностью, выбранного из группы, включающей в себя отек нижних конечностей, отек легких, диспноэ, увеличение печени, повышенную частоту сердечных сокращений, уменьшенный ударный объем сердца, одышку и непереносимость физических нагрузок, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят фармацевтически эффективное количество антагониста кортизола, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.
12. Продукт, содержащий (а) антагонист кортизола и (б) второе лекарственное средство, эффективное при лечении сердечной недостаточности, в качестве комбинированного препарата для применения одновременно, раздельно или последовательно при лечении сердечной недостаточности или для улучшения функции сердца и уменьшения непереносимости физических нагрузок, при условии, что указанный антагонист кортизола не представляет собой клонидин.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9915625.9A GB9915625D0 (en) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Method |
GB9915625.9 | 1999-07-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001134298A RU2001134298A (ru) | 2003-08-27 |
RU2245712C2 true RU2245712C2 (ru) | 2005-02-10 |
Family
ID=10856599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001134298/14A RU2245712C2 (ru) | 1999-07-02 | 2000-07-03 | Применение антагонистов кортизола при лечении сердечной недостаточности |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6881739B1 (ru) |
EP (1) | EP1196152A1 (ru) |
JP (1) | JP4039482B2 (ru) |
KR (1) | KR100623166B1 (ru) |
AU (1) | AU780152B2 (ru) |
CA (1) | CA2375751A1 (ru) |
CZ (1) | CZ300888B6 (ru) |
GB (1) | GB9915625D0 (ru) |
HU (1) | HUP0202339A3 (ru) |
MX (1) | MXPA01013465A (ru) |
NO (1) | NO324395B1 (ru) |
NZ (1) | NZ516239A (ru) |
PL (1) | PL202859B1 (ru) |
RU (1) | RU2245712C2 (ru) |
SK (1) | SK285845B6 (ru) |
WO (1) | WO2001001971A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6642236B1 (en) * | 1998-12-14 | 2003-11-04 | Cortendo Ab | Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis |
SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
GB0118300D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Cortendo Ab | Formulations |
RS44304A (en) | 2001-11-22 | 2007-06-04 | Biovitrum Ab., | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
DE50213170D1 (de) * | 2002-09-04 | 2009-02-12 | Fraunhofer Ges Forschung | Verwendung eines Mittel zur Therapie der Herzhypertrophie |
CN101141964B (zh) * | 2005-01-10 | 2013-06-05 | 科尔泰多投资公司 | 治疗糖尿病、代谢综合症和其它病症的组合物及方法 |
WO2008042898A2 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Cortendo Invest, Ab | Ketoconazole enantiomer in humans |
US20150005269A1 (en) * | 2012-01-03 | 2015-01-01 | Rhode Island Hospital | Treatment of Heart Failure and Sudden Cardiac Death |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603141A (en) * | 1984-11-30 | 1986-07-29 | Giles Thomas D | Oral clonidine treatment of congestive heart failure |
RU95117236A (ru) * | 1993-01-21 | 1998-01-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Противовоспалительная и противомикотическая фармацевтическая композиция, способ ее получения, применение кетоконазола в качестве агента, усиливающего противовоспалительное действие ацетонид глюкокортикостероидов, комплект, их содержащий |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US460314A (en) * | 1891-09-29 | George a | ||
US5175144A (en) * | 1988-11-29 | 1992-12-29 | The Johns Hopkins University | Method of retarding the progression of chronic renal failure |
US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
GB9014221D0 (en) | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of treating alopecia |
WO1994016710A1 (en) * | 1993-01-21 | 1994-08-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Topical ketoconazole compositions |
US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
RU2153873C2 (ru) * | 1994-08-09 | 2000-08-10 | Кортендо АБ | Применение кетоконазола и родственных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения диабета типа ii |
US5756469A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-26 | Beale; Paxton K. | Composition of pyruvate and anti-cortisol compounds and method for increasing protein concentration in a mammal |
WO1999017779A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction |
SE9803272D0 (sv) * | 1998-09-25 | 1998-09-25 | Kerstin Uvnaes Moberg | A drug for cell regeneration |
WO2000024402A1 (fr) | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Roumen Antonov | Utilisation d'antifongiques dans le traitement des scleroses |
-
1999
- 1999-07-02 GB GBGB9915625.9A patent/GB9915625D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-03 MX MXPA01013465A patent/MXPA01013465A/es active IP Right Grant
- 2000-07-03 SK SK1933-2001A patent/SK285845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 KR KR1020017016790A patent/KR100623166B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-03 CA CA002375751A patent/CA2375751A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-03 NZ NZ516239A patent/NZ516239A/en unknown
- 2000-07-03 HU HU0202339A patent/HUP0202339A3/hu unknown
- 2000-07-03 PL PL352479A patent/PL202859B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 WO PCT/GB2000/002551 patent/WO2001001971A1/en active Application Filing
- 2000-07-03 JP JP2001507465A patent/JP4039482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-03 EP EP00942253A patent/EP1196152A1/en not_active Withdrawn
- 2000-07-03 US US10/019,613 patent/US6881739B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-03 RU RU2001134298/14A patent/RU2245712C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 CZ CZ20014684A patent/CZ300888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-03 AU AU56956/00A patent/AU780152B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-02 NO NO20020008A patent/NO324395B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603141A (en) * | 1984-11-30 | 1986-07-29 | Giles Thomas D | Oral clonidine treatment of congestive heart failure |
RU95117236A (ru) * | 1993-01-21 | 1998-01-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Противовоспалительная и противомикотическая фармацевтическая композиция, способ ее получения, применение кетоконазола в качестве агента, усиливающего противовоспалительное действие ацетонид глюкокортикостероидов, комплект, их содержащий |
RU96103370A (ru) * | 1993-07-20 | 1998-05-10 | Израильский институт биологических исследований | Спиросоединения, содержащие пятичленные кольца |
RU97104026A (ru) * | 1994-08-09 | 1999-03-10 | Метаболик Синдром и Гетеборг АБ | Применение кетоконазола и родственных веществ в лекарствах, предназначенных для лечения диабета типа ii |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ГЛЕЗЕР М.Г. и др. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, М., 1996, с.409-424. LOOSE D.S. et al. – J of Clin. Investig., 1983, vol. 72, 1 July, pp.404-408. DVORTSIN G.F. Kardiologiia, 1989, Sep., 29 (9), pp.81-83. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001001971A1 (en) | 2001-01-11 |
KR100623166B1 (ko) | 2006-09-11 |
US6881739B1 (en) | 2005-04-19 |
JP2003503448A (ja) | 2003-01-28 |
AU780152B2 (en) | 2005-03-03 |
HUP0202339A3 (en) | 2004-12-28 |
HUP0202339A2 (hu) | 2002-11-28 |
GB9915625D0 (en) | 1999-09-01 |
JP4039482B2 (ja) | 2008-01-30 |
SK285845B6 (sk) | 2007-09-06 |
NO20020008D0 (no) | 2002-01-02 |
EP1196152A1 (en) | 2002-04-17 |
CA2375751A1 (en) | 2001-01-11 |
PL202859B1 (pl) | 2009-07-31 |
CZ300888B6 (cs) | 2009-09-02 |
NO20020008L (no) | 2002-02-27 |
SK19332001A3 (sk) | 2002-12-03 |
CZ20014684A3 (cs) | 2002-11-13 |
PL352479A1 (en) | 2003-08-25 |
NZ516239A (en) | 2004-04-30 |
AU5695600A (en) | 2001-01-22 |
NO324395B1 (no) | 2007-10-01 |
MXPA01013465A (es) | 2003-09-04 |
KR20020038600A (ko) | 2002-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Agabiti Rosei et al. | Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double-blind study | |
US20080113973A1 (en) | Compositions and methods involving the combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxygenase-2 | |
Flack et al. | Using angiotensin converting enzyme inhibitors in African-American hypertensives: a new approach to treating hypertension and preventing target-organ damage | |
RU2245712C2 (ru) | Применение антагонистов кортизола при лечении сердечной недостаточности | |
Weir | Diltiazem: ten years of clinical experience in the treatment of hypertension | |
Owecki et al. | Acute myocardial infarction during high-dose methylprednisolone therapy for Graves’ ophthalmopathy | |
Lassila et al. | Cardiovascular hypertrophy in diabetic spontaneously hypertensive rats: optimizing blockade of the renin–angiotensin system | |
KR19980702099A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제와 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제의 조합 치료요법 | |
JP6328856B2 (ja) | 収縮力低下随伴性排尿筋過活動改善剤 | |
Jackson | Issues with antihypertensive therapy: safety perspectives | |
WO2020207355A1 (zh) | 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物 | |
Ivleva | Side effects of beta blockers. List of latest generation beta blockers | |
Kumar et al. | Pharmacological strategies for the treatment of congestive heart failure | |
Kutyrina | Treatment of arterial hypertension in chronic kidney diseases | |
Nikolaeva et al. | Results of the Cardiological Study Invest: A New Word in the Therapy of Patients with Hypertension | |
Adalat | Slow calcium channel blockers mechanism of action. Calcium channel blockers-calcium ion antagonists | |
KR20210089176A (ko) | 통풍 또는 고요산혈증의 치료를 위한 의약품의 제조에서의 화합물 a 및 화합물 b의 공동 용도 | |
JP2005112835A (ja) | 高血圧治療用の新規医薬組成物並びに加工食品の製法 | |
KR19980702100A (ko) | 심장혈관질환의 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 부작용-감소된 양의 알도스테론 길항제 및 이뇨제의 조합 치료요법 | |
ISHAQ et al. | TREATMENT OF HEART FAILURE UNDER CURRENT GUIDELINES | |
Chinali et al. | HYPOKALEMIA BLUNTS LEFT VENTRICULAR MASS REGRESSION IN HYPERTENSIVE PATIENTS DURING LOSARTAN-OR ATENOLOL-BASED TREATMENT: THE LIFE ECHO-SUBSTUDY: 9D. 06 | |
Licata et al. | Therapeutic management of elderly hypertensives | |
JP2005519072A (ja) | 心不全、他の加齢関連臓器機能不全および加齢関連障害の予防のための、ならびに寿命を延長するための、ナトリウム−水素交換阻害剤であるカリポライドとace阻害剤との組み合わせ製剤 | |
FORD | Outpatient Management of Heart Failure | |
Watson | Principles of General Management and Treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120704 |