SK285845B6 - Použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na liečenie srdcového zlyhania - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie inhibítora syntézy kortizolu ketokonazolu alebo jeho derivátov na výrobu lieku na liečenie srdcového zlyhania a príznakov spojených so srdcovým zlyhaním, akými sú edém dolných končatín, pľúcny edém, ťažké dýchanie, zväčšenie pečene, zvýšená srdcová frekvencia, zmenšený tepový objem, dyspnoe a neznášanie záťaže.

Description

Predkladaný vynález sa týka použitia ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na liečenie srdcového zlyhania.

Doterajší stav techniky

Srdcové zlyhanie, ktoré je všeobecne charakterizované zhoršenou srdcovou funkciou a neznášanlivosťou záťaže, postihuje veľmi veľký počet ľudí na celom svete, zvlášť v západnom svete. Srdcové zlyhanie a jeho komplikácie sú zodpovedné za predčasnú smrť úmerne k postihnutým a všeobecne skracuje činný život a rozsah činností, ktoré môžu podnikať postihnutí, ako aj významne znižuje celkovú kvalitu života. Srdcové zlyhanie sa zisťuje pri obidvoch pohlaviach, mladých aj starších, ale prevažuje zvlášť u mužov a u ľudí stredného veku alebo starších.

Srdcové zlyhanie môže byť spôsobené celým radom rôznych základných srdcových chorôb. Srdcové choroby a udalosti, ktoré môžu byť faktorom na vyvolanie srdcového zlyhania, zahŕňajú chlopňovú srdcovú chybu, chlopňovú stenózu, ochorenie srdcového svalu, ischémiu alebo infarkt myokardu, kardiomyopatiu a infiltratívny proces alebo zápalový proces buď srdcového svalu, endokardu alebo epikardu.

Pretože srdcové zlyhanie je častý a závažný chorobný stav, lekárska obec vyvinula významné úsilie na rozvoj liečenia srdcového zlyhania. Úspešná liečba by mala zlepšiť akosť života, predísť alebo spomaliť postup srdcovej dysfunkcie a predĺžiť život. Nefarmakologické liečenia zahŕňajú upravené diéty na zníženie retencie sodíka a nastolenie straty hmotnosti a cvičebné programy, hoci znamenajú rozpor medzi potrebou zlepšiť ventrikulámy výkon, ktorému pomáha pokoj na lôžku a prianím zlepšiť neznášanlivosť záťaže a udržiavať kondíciu, ktorá je podporovaná miernym cvičebným režimom. V niektorých prípadoch sa srdcové zlyhanie lieči chirurgickými prostriedkami vrátane kompletnej transplantácie srdca.

Na liečenie srdcového zlyhania je k dispozícii celý rad liečiv a veľkou väčšinou patria do troch obsiahlych skupín: diuretiká, vazodilatátory a inotrópne lieky. Terapia diuretikami sa snaží o udržanie intravaskulámeho objemu na najnižšom stupni kompatibilnom s optimálnym srdcovým výkonom. Zníženie intravaskulámeho objemu má výhodu redukcie intersticiálnej tekutiny, umožňujúcej jej reabsorpciu do vaskulámeho priestoru. Furosemid a/alebo metolazón sa používajú ako diuretiká v liečení srdcového zlyhania, ale použitie týchto a ďalších diuretík môže viesť k nežiaducemu poklesu hladiny intracelulámeho draslíka. Hladiny draslíka by mali byť monitorované a môže byť nevyhnutné draslík dopĺňať.

Vazodilatačnc lieky môžu byť užitočné na zvýšenie tepového objemu, ktoré je spôsobené redukciou vaskulámej impedancie a redukcie predťaženia, vďaka nárastu venóznej kapacitancie. Optimálna liečba používajúca vazodilatátory často vyžaduje spoločné podávanie arteriálneho dilatátora, ako je napríklad hydralazín alebo minoxidil, a žilového dilatátora, ako je napríklad izosorbid-dinitrát.

Liečenie diuretikami a/alebo vazodilatátormi sa môže dopĺňať inotrópnymi liekmi, ako je napríklad digoxín, dobutamín alebo aminón.

Okrem toho pacientovi trpiacemu zlyhaním srdca môžu byť, za určitých okolností, predpisované antiarytmické lieky, blokátory beta-adrenoreceptoru, antikoagulancia, inhi bítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo antagonisty angiotenzínu II.

Aj keď má lekár k dispozícii veľký počet liečiv na liečenie srdcového zlyhania, rôzni pacienti majú rôzne potreby a úspešná liečba vyžaduje podávanie radu doplnkových liekov. Nežiaduca reakcia niektorých pacientov na jednotlivé lieky a neznášanlivosť lieku znamená, že trvalý dopyt po novom lieku na použitie v liečení srdcového zlyhania, ako sa lekári snažia, aby našli ten najlepší liek alebo kombináciu liekov pre každého postihnutého. Okrem toho, srdcové choroby sú také rozšírené, že verejnosť a lekári podobne požadujú ešte účinnejšie spôsoby liečenia, ktoré môžu poskytnúť vyššiu kvalitu života počas dlhšieho obdobia.

Podstata vynálezu

Teraz bolo prekvapivo zistené, že podávanie inhibítora syntézy kortizolu, ktorým je ketokonazol alebo jeho derivát, je účinné v liečení srdcového zlyhania a symptómov spojených so srdcovým zlyhaním. Predmetom vynálezu je použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na liečenie srdcového zlyhania.

Ketokonazol je prednostne vo forme cis-2S,4R a/alebo cis-2R,4S izoméru. Liek je tiež určený na liečenie zväčšenia srdca alebo fibrózy srdcového svalu alebo na liečenie jedného alebo viacerých príznakov spojených so srdcovým zlyhaním, vybratých zo skupiny obsahujúcej edém dolných končatín, pľúcny edém, ťažké dýchanie, zväčšenie pečene, zvýšenú srdcovú frekvenciu, zmenšený tepový objem, dyspnoea a neznášanie záťaže.

„Srdcové zlyhanie“ môže byť definované klinicky ako syndróm ventrikulárnej dysfunkcie, doprevádzanej zníženou schopnosťou záťaže. Typicky sa vyskytuje charakteristický typ hemodynamickej, renálnej a nervovej reakcie. Srdcové zlyhanie je vlastne neschopnosť srdca čerpať krv v primeranej miere, aby boli splnené metabolické požiadavky tkaniva, alebo schopnosť urobiť tak len pri zvýšenom pľúcnom tlaku. Srdcové zlyhanie má typicky za následok neschopnosť odvádzať telesnú tekutinu, čo môže spôsobiť ascites (telesná tekutina v abdominálnej dutine), to sa často pozoruje pri pravostrannom srdcovom zlyhaní a opuchu pečene. V tejto všeobecnej definícii sa predpokladá zahrnutie nasledujúcich typov srdcového zlyhania, a antagonisty kortizolu sú vhodné na použitie pri liečení všetkých týchto stavov:

akútne kongestívne zlyhanie srdca, rýchlo nastupujúca nedostatočnosť srdcového výkonu pozorovateľná kongesciou žilových kapilár, hypertenziou a edémom, obyčajne pľúcnym edémom, pravostranné srdcové zlyhanie, spôsob srdcového zlyhania začínajúci nerovnováhou výkonu srdcových komôr pre dysfunkciu jednej, má za následok zvýšenie tlaku za touto srdcovou komorou, so spätným prenosom zvýšeného tlaku a následného zvýšenia žilového tlaku a distenzie žíl, kongestívne srdcové zlyhanie (CHF), klinický syndróm spôsobený srdcovou chorobou, charakterizovaný zadýchavaním a abnormálnou retenciou sodíka a vody, často má za následok edém. Kongescia môže nastať v pľúcach alebo v periférnom obehu alebo v oboch, v závislosti od toho, či srdcové zlyhanie je pravostranné alebo celkové, diastolické srdcové zlyhanie, srdcové zlyhanie spôsobené defektom ventrikulámeho plnenia vyvolaného abnormalitou diastolickej funkcie, ľavostranné srdcové zlyhanie, spôsob srdcového zlyhania, ktorý zdôrazňuje nedostatočnosť srdcového výkonu relatívne k telesným potrebám, edém je prisudzovaný hlavne renálnej retencii sodíka a vody, a venózna distenzia je považovaná za sekundárnu, srdcové zlyhanie z vysokého výkonu je srdcové zlyhanie, keď srdcový výkon zostáva dostatočne vysoký na to, aby udržiaval energetický obeh s teplými končatinami, ale je neprimeraný zvýšeným požiadavkám, to je najčastejšie spojené s hypertyreózou, anémiou, artériovenóznou píšťalou, beri-beri, osteitis deformans alebo sepsiou, ľavostranné srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej komory, je zlyhanie primeraného výkonu ľavej komory navzdory nárastu dištančného tlaku a end-diastolického objemu, so zadýchavaním, ortopnoe a s ďalšími znakmi a príznakmi pľúcnej kongescie a edému, srdcové zlyhanie z nízkeho výkonu je srdcové zlyhanie, keď je srdcový výkon znížený, ako pri väčšine foriem srdcovej choroby a vedie ku klinickým manifestáciám zhoršeného periférneho obehu a periférnej vazokonstrikcii (studené, bledé končatiny, cyanóza, zúžený tepový tlak), pravostranné srdcové zlyhanie, zlyhanie pravej komory, je zlyhanie správnej funkcie pravej komory, so žilovým prekrvením, zväčšovaním pečene a s podkožným edémom, je často spojené s ľavostranným srdcovým zlyhaním, systolické srdcové zlyhanie, srdcové zlyhanie spôsobené defektom vypudenia krvi spôsobené chybou systolickej funkcie.

Ketokonazol alebo jeho derivát je zvlášť vhodný na liečenie čiastkového, diastolického, pravostranného, zlyhania z nízkeho výkonu a pravostranného srdcového zlyhania. Liečenie týchto stavov predstavuje teda výhodný aspekt predkladaného vynálezu.

Podľa New York Functional Classifications (Ganiats, T. G., Browner, D. K., Dittrich, H. C. V Američan Heart Journal, 1998, 135, 5 Pt 1, 819 - 824) závažnosť srdcového zlyhania môže byť rozdelená do štyroch stupňov takto:

stupeň I - žiadne obmedzenie fyzickej aktivity, obyčajná fyzická aktivita nespôsobí nepatričnú únavu, krátkosť dychu alebo búšenie srdca, stupeň II - nepatrné obmedzenie fyzickej aktivity, títo pacienti sú bez ťažkostí v pokoji, obyčajná fyzická aktivita má za následok únavu, krátkosť dychu, búšenie srdca alebo angínu pectoris, stupeň III - výrazné obmedzenie fyzickej aktivity, hoci pacienti nemajú ťažkosti v pokoji, menšia ako obyčajná aktivita vyvoláva príznaky, stupeň IV - neschopnosť uskutočňovať akúkoľvek fyzickú aktivitu bez ťažkostí, príznaky kongestívnebo srdcového zlyhania sú poznateľné dokonca aj v pokoji. S akoukoľvek fyzickou aktivitou sú spojené zvýšené ťažkosti.

Termín „deriváty“ zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú štrukturálne príbuzné primárnej zlúčenine, t. j. ketokonazolu, ale sú funkčne totožné alebo lepšie. Derivát teda môže mať nepatrne menšiu liečebnú aktivitu, ale napriek tomu môže byť užitočný, pretože prejavuje zníženú toxicitu, je vhodnejší pre formulácie alebo na podávanie a tak ďalej. Deriváty môžu zahŕňať soli alebo iné varianty, ktoré boli významnejšie modifikované pri udržaní funkčne dôležitých štrukturálnych elementov spoločných s primárnou zlúčeninou.

Ketokonazol a jeho deriváty inhibujú syntézu kortizolu, buď redukciou výroby kortizolu v akejkoľvek forme, alebo spôsobujú produkciu modifikovanej formy kortizolu, ktorá je menej biologicky aktívna ako natívna, prirodzene o vyskytujúci kortizol. Výhodne, budú pôsobiť na metabolickú dráhu syntézy kortizolu spôsobom, ktorý neovplyvňuje významne produkciu mineralokortikoidov, ako je napríklad aldoserón. „Významnosť účinku je uvažovaná z hľadiska biologického účinku in vivo. Ketokonazol a jeho deriváty sú výhodné na použitie podľa vynálezu a okrem toho sú známe izoméry ketokonazolu a môžu sa použiť jednotlivo alebo v kombinácii (Rotstein et.

Al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2818 - 2825). Cis-2S,4R a cis-2R,4S izoméry sú zvlášť výhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu. Tieto izoméry sa môžu používať jednotlivo alebo v kombinácii, ako v komerčne dostupnom prípravku Fungoral® (Janssen-Cilag, Belgicko).

Ketokonazol a jeho deriváty na použitie podľa predkladaného vynálezu majú postačujúci negatívny účinok na cirkulujúce hladiny biologicky aktívneho kortizolu alebo na jeho biologickú účinnosť spôsobiť merateľné a významné zlepšenie pri srdcovom zlyhaní alebo s ním spojené príznaky. Neočakáva sa, že vo všetkých bude liečba celkom úspešná, ale „liečba podľa predkladaného vynálezu by mala zahŕňať zlepšenie v jednom alebo viacerých z nasledujúcich príznakov: retencia tekutiny vrátane edému dolných končatín a tekutiny v pľúcach (pľúcny edém), zadýchavanie, zväčšenie pečene, srdcová frekvencia, tepový objem, dysprivea, neznášanlivosť záťaže a všeobecné fyzické a duševné zdravie. Zvlášť sú zlepšenia pozorované pri príznakoch spojených s retenciou tekutín (napr. zväčšenie pečene, periférny a pľúcny edém a ascites).

Výhodne podľa použitia a spôsobu predkladaného vynálezu sa môže dosiahnuť jeden alebo viacero z ďalej uvedených prínosov:

% alebo väčšia redukcia veľkosti pečene, % alebo väčší pokles srdcovej frekvencie, % alebo väčší nárast fyzického zdravia podľa testu, ktorý je opísaný v príkladoch v tomto texte.

Ďalšie príznaky, ktoré sa často vyskytujú pri srdcovom zlyhaní, nech je už príčina akákoľvek, sú zväčšenie srdca a rozvoj fibrózy v srdcovom svale. Tieto morfologické aspekty srdcového zlyhania sa môžu taktiež liečiť úspešne podávaním ketokonazolu alebo jeho derivátov.

Srdcové zlyhanie je diagnostikované, keď má pacient zhoršené funkcie srdca a neznášanie záťaže. Liečenie podľa predkladaného vynálezu sa môže uvažovať pre všetkých pacientov so zlyhaním srdca, či už novodiagnostikovanim alebo v pokročilejšom stupni. Liečba ketokonazolom alebo jeho derivátmi môže byť úspešná bez ohľadu na základné choroby, ktoré mali za následok diagnózu srdcového zlyhania. Pozorovania, ktoré majú za následok predkladaný vynález, sa týkajú liečenia samotného srdcového zlyhania a jeho príznakov, nie choroby a rizikových faktorov, ktoré môžu spôsobiť zlyhanie srdca. Rôzne chorobné stavy, ako napríklad kardiovaskulárne ochorenia, môžu alebo nemusia viesť na zlyhanie srdca, ale pretože dôsledky neliečeného srdcového zlyhania sú závažné, je prospešné mať k dispozícii špecifickú liečbu na zlyhanie srdca a s ním spojené príznaky.

„Farmaceutický“ účinné množstvo môže byť určené s ohľadom na rôzne oblasti diskutované v tomto texte, v ktorých liečba môže poskytnúť merateľné zlepšenie, a vybrané s prihliadnutím na príklady a štandardnú prax pre rozhodovanie o dávkovom množstve.

Všeobecne platí, že pacienti, ktorí túto liečbu potrebujú, sú diagnostikovaní ako pacienti trpiaci srdcovým zlyhaním s odkazom na klinické definície v tomto texte, uvedené alebo s odkazom na iné lekárskym odborníkom známe a prijateľné kritériá.

Ketokonazol alebo jeho deriváty sa môžu podávať pacientovi v akejkoľvek vhodnej forme, perorálne alebo intravenózne, enterálnym alebo parenterálnym spôsobom. Výhodne sa môžu podávať perorálne.

Alternatívne vynález poskytuje spôsob zlepšenia funkcie srdca a redukciu neznesenia záťaže cicavca, tento spô sob zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva ketokonazolu alebo jeho derivátu uvedenému cicavcovi.

Podobne vynález poskytuje použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na zlepšenie srdcovej činnosti a redukciu neznášania záťaže.

Zlepšenie srdcovej funkcie môže zahŕňať redukciu srdcovej frekvencie a/alebo zväčšenie tepového objemu. Neznášanie záťaže všeobecne charakterizuje zadýchavanie a ďalšie známky únavy, kŕče a tak ďalej, primáme spôsobené neschopnosťou pacienta, ktorý trpí zlyhaním srdca, dodávať dostatočne okysličenú krv svalom a ďalším orgánom a tkanivám. To je možno merať testom subnormálnej fyzickej záťaže (Faggiano, P., D'Aloia, A., Gualeni, A. A. Giordano, A., Američan Joumal of Cardiology, 1998, 15, 81:4, 437 - 42).

Ketokonazol alebo jeho deriváty sú výhodne formulované na prípravky pred podávaním.

Predkladaný vynález preto taktiež poskytuje farmaceutický prípravok na použitie v liečení srdcového zlyhania. Prípravok zahŕňa ketokonazol alebo jeho derivát spolu aspoň s jedným farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom.

Aktívna zložka v týchto prípravkoch môže zahŕňať 0,05 % až 99 % hmotnosti formulácie, výhodnejšie 0,1 % až 1,0 %.

Termínom „farmaceutický prijateľný“ sa rozumie, že prísady musia byť kompatibilné s inými zložkami prípravku a taktiež musia byť fyziologicky prijateľné pre príjemcu.

Farmaceutické prípravky môžu byť formulované podľa ktorejkoľvek zo známych metód, v odbore známych a v literatúre široko opísaných. Účinná zložka môže teda byť inkorporovaná, voliteľne spolu s inými účinnými látkami, s jedným alebo viacerými obvyklými nosičmi, riedidlami a/alebo excipientmi, za vzniku známych galénických prípravkov, ako sú napríklad tablety, pilulky, prášky, zdravotné bonbóny, vrecká, oblátky, tinktúry, suspenzie, emulzie, roztoky, sirupy, aerosóly (ako pevná látka alebo v tekutom médiu), masti, tobolky z mäkkej a tvrdej želatíny, čapíky, sterilné roztoky vhodné na injekciu, sterilné prášky balené v balíčkoch a pod.

Príklady vhodných nosičov, excipientov a riedidiel sú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosfát vápenatý, algináty, tragant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidon, celulóza, vodný sirup, voda, voda/etanol, voda/glykol, voda/polyetylén, glykol, propylénglykol, metylcelulóza, metylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastik, stearát horečnatý, minerálny olej alebo mastné látky, ako stužený tuk alebo ich vhodné zmesi. Prípravky môžu dodatočne obsahovať lubrikanty, zmáčadlá, emulgátory, suspendujúce činidlá, konzervačné látky, sladidlá, príchuti, a pod. Prípravky podľa vynálezu môžu byť formulované tak, aby poskytli rýchle, predĺžené alebo oneskorené uvoľňovanie účinnej zložky na podanie pacientovi s použitím postupov známych v odbore. Formulácie s predĺženým alebo s oneskoreným uvoľňovaním môžu byť obzvlášť vhodné.

Účinné činidlá sú výhodne formulované do tabliet, každá tableta obsahuje dopredu dané množstvo účinnej zložky.

Vhodné dávky budú kolísať od pacienta k pacientovi a môže ich určiť lekár podľa hmotnosti, veku a pohlavia pacienta a závažnosti chorobného stavu a tiež podľa konkrétneho vybraného antagonistu. Typická celková denná dávka je v rozmedzí 50 alebo 100 až 1200 mg ketokonazolu alebo jeho derivátu, ktorá sa môže podávať ako jedna dávka alebo v niekoľkých menších dávkach počas dňa. Typické jednotlivé dávky budú v rozmedzí 100 až 800 mg. Podávanie môže byť výhodne okolo 10.00 hodiny večer, aby sa znížila kortizolová aktivita počas noci, keď sú prirodzené hladiny kortizolu najvyššie. Ketokonazol sa výhodne podá v dennej dávke 200 až 1000 mg, napr. 300 až 600 mg.

Po väčšinu času liečenia, typicky 75 % alebo viac účinná liečba bude denne. Termínom „účinná liečba sa rozumie, že cirkulujúce hladiny ketokonazolu alebo jeho derivátu sú vo fyziologicky účinných hladinách, to sa môže dosiahnuť denným podávaním alebo napríklad použitím formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním, ktorá poskytne trvalé uvoľňovanie počas niekoľkých dní alebo dlhšie.

Zlepšenie u pacientov liečených podľa predkladaného vynálezu sa môže pozorovať ihneď alebo po niekoľkých (napr. 2 - 4) týždňoch a liečenie by malo normálne pokračovať počas 3 mesiacov alebo dlhšie, aby sa dosiahol maximálny prínos. Ako pri väčšine liečení srdcového zlyhania, môže byť nevyhnutné podávať ketokonazol alebo derivát počas zostávajúcej časti života pacienta. Taká dlhodobá liečba nemusí byť nevyhnutne kontinuálna a optimálna dávka môže kolísať počas liečenia.

Použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu môže byť náhradou alebo navyše na užívanie iných liekov na liečenie zlyhania srdca. To môže zlepšiť účinnosť celkového liečebného režimu a/alebo zredukovať množstvo liekov požadovaných pacientom alebo umožniť lekárovi, aby prestal podávať liek, ktorý vyvoláva nežiaduce vedľajšie účinky.

Ketokonazol alebo jeho deriváty na liečenie zlyhania srdca je možné kombinovať s inými antagonistmi kortizolu. Liečba môže zahŕňať podávanie antagonistu, ktorý ovplyvňuje syntézu kortizolu v nadobličkách a tiež liečbu antagonistom, ktorý inhibuje aktivitu kortizolu na úrovni receptora. Ďalej môže liečba ešte zahŕňať podávanie antagonistu, ktorý operuje pozdĺž HPA osi.

Ketokonazol alebo jeho derivát teda môže byť súčasťou kombinovaného prípravku obsahujúceho (a) ketokonazol alebo jeho derivát a (b) druhý liek (napr. druhé liečivo účinné v liečení srdcového zlyhania).

Vhodné „druhé lieky alebo liečivá“ zahŕňajú známe lieky na použitie na liečenie srdcového zlyhania, ako je diskutované, napr. diuretiká, vazodilatátory, inotrópne lieky, ACE inhibítory a antagonisty angiotenzínu II, a tiež druhého antagonistu kortizolu, ako sa definuje v tomto texte.

Keď sa podávajú dva alebo viac účinných činidiel, môžu sa podávať pacientovi súčasne alebo čas podávania môže byť usporiadaný počas dňa alebo liečebného cyklu.

Vynález bude ďalej opísaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pacient 1: 44-ročný muž prejavujúci príznaky srdcového zlyhania vrátane retencie telesných tekutín, ktorá sa prejavovala ako mierny edém dolných končatín a telesná tekutina na pľúcach. Mal tiež mierne zadýchavanie a zrýchlenú srdcovú frekvenciu, a tiež zväčšenie pečene (ukazovateľ retencie tekutín v pečeni). Pacient bol liečený pre zlyhanie srdca lizinoprilom (Zestril®).

Liečba: 400 mg racemátu cis-2S,4R a cis-2R,4S izomérov ketokonazolu (tablety Fungoral™, firma Janssen-Cilag, Belgicko) sa podávalo o 10.00 večer každý deň počas 3 mesiacov.

Vyšetrenie; telesná hmotnosť sa znížila o 3,8 kg. Možno priradiť zníženie retencie tekutín. Srdcová frekvencia sa znížila zo 72 úderov za minútu na 62 úderov za minútu. Zmenšenie veľkosti pečene bolo 10 % a následný pokles pečeňových transamináz bol:

S-ASAT poklesla z 0,44 na 0,30 μkat/l

S-ALAT poklesla z 1,0 na 0,39 gkat/l

Znížilo sa ťažké dýchanie, zmenšil sa edém dolných končatín a výskyt telesnej tekutiny v pľúcach.

Fyzické zdravie sa pri meraní testom subnormálnej fyzickej záťaže (Faggiano, P. Et al.) zlepšilo o 15 %.

Dávka lizinoprilu (Zestril®) sa mohla znížiť na polovicu pôvodnej dávky.

Príklad 2

Pacient 2: 63-ročná žena prejavujúca rovnaké príznaky srdcového zlyhania ako pacient 1. Pacientka sa liečila na zlyhanie srdca furosemidom (40 mg/deň).

Liečba: ako v príklade 1.

Vyšetrenie: telesná hmotnosť sa znížila o 4,2 kg.

Srdcová frekvencia sa znížila zo 74 úderov za minútu na 60 úderov za minútu. Zmenšenie veľkosti pečene o 15 % a pokles pečeňových trsnsamináz.

S-ASAT poklesla z 0,58 na 0,32 gkat/l

S-ALAT poklesla z 0,92 na 0,68 pkat/l

Znížilo sa ťažké dýchanie, zmenšil sa edém dolných končatín a výskyt telesnej tekutiny v pľúcach.

Fyzické zdravie sa pri meraní testom subnormálnej fyzickej záťaže zlepšilo o 20 %.

Podávanie furosemidu mohlo byť ukončené 6 týždňov po začatí liečenia ketokonazolom.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na liečenie srdcového zlyhania.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde ketokonazol je cis2S,4R a/alebo cis-2R,4S izomér ketokonazolu.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde liek je určený na liečenie zväčšenia srdca alebo fibrózy srdcového svalu.
4. 4. Použitie ketokonazolu alebo jeho derivátu na výrobu lieku na liečenie jedného alebo viacerých príznakov spojených so srdcovým zlyhaním, vybratých zo skupiny obsahujúcej edém dolných končatín, pľúcny edém, ťažké dýchanie, zväčšenie pečene, zvýšenú srdcovú frekvenciu, zmenšený tepový objem, dyspnoea a neznášanie záťaže.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde liek je určený na liečenie pľúcneho edému.