NO324395B1 - Anvendelse av ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt - Google Patents

Anvendelse av ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt Download PDF

Info

Publication number
NO324395B1
NO324395B1 NO20020008A NO20020008A NO324395B1 NO 324395 B1 NO324395 B1 NO 324395B1 NO 20020008 A NO20020008 A NO 20020008A NO 20020008 A NO20020008 A NO 20020008A NO 324395 B1 NO324395 B1 NO 324395B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
heart failure
treatment
ketoconazole
heart
drug
Prior art date
Application number
NO20020008A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020008L (no
NO20020008D0 (no
Inventor
Per Marin
Sten Sorensen
Original Assignee
Cortendo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cortendo Ab filed Critical Cortendo Ab
Publication of NO20020008D0 publication Critical patent/NO20020008D0/no
Publication of NO20020008L publication Critical patent/NO20020008L/no
Publication of NO324395B1 publication Critical patent/NO324395B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av ketoconazol til fremstilling av et medikament for behandling av hj ertesvikt.
Hjertesvikt, som generelt blir karakterisert ved en hindret hjertefunksjon og intoleranse overfor fysiske øvelser, affiserer et meget stort antall personer over hele verden, spesielt i den vestlige verden. Hjertesvikt og dens komplikasjoner er ansvarlig for prematur død hos en del av pasientene, og reduserer likeså den totale livskvaliteten betydelig. Hjertesvikt finnes hos begge kjønn, unge og gamle, men er spesielt utpreget hos menn og eldre eller middelaldrende personer.
Hjertesvikt kan være forårsaket av en rekke forskjellige underliggende hjertesykdommmer. Hjertesvikt og hendelser som kan være en faktor til å forårsake hjertesvikt, innbe-fatter sykdom i hjerteklaffene, stenose i hjerteklaffene, sykdom i hjertemuskelen, myokardial ischemi eller infarkt, kardiomyopati og innfUtrerende eller inflammatoriske pro-sesser enten i hjertemuskelen, endokardiet eller epikar-diet.
Siden hjertesvikt er en hyppig og alvorlig lidelse, er det gjort betydelige anstrengelser av det medisinske samfunn for å utvikle behandlinger for hjertesvikt. En fremgangsrik behandling skal forbedre livskvaliteten, forhindre eller redusere progresjonen av hjertets dysfunksjon og forlenge livet. Ikke-farmakologiske behandlinger omfatter modifiser-te dietter for å redusere natriumretensjon og frembringe vekttap og treningsprogram, skjønt det foreligger en kon-flikt mellom behovet for å forbedre hjertekamrenes funksjon som blir hjulpet av sengeleie og et ønske om å forbedre to-leransen overfor fysiske øvelser og opprettholde kondisjonen som blir favorisert av et moderat treningsprogram. I noen tilfeller vil hjertesvikt bli behandlet med kirurgiske metoder inklusive en fullstendig hj ertetransplantasj on.
En rekke farmasøytiske midler er tilgjengelige for behandlingen av hjertesvikt og stort sett faller disse i tre brede kategorier: diuretika, vasodilaterende midler og inotropiske medikamenter. Diuretisk terapi søker å opprettholde karvolumet på det laveste nivået som er kompatibelt med en optimal hjertefunksjon. En reduksjon av det innven-dige karvolumet har fordelen av å redusere væsken inne i cellene ved å tillate at den reabsorberes i karvolumet. Furosemid og/ eller metolazon har vært brukt som diuretika ved behandling av hjertesvikt, men bruken av disse og andre diuretika kan lede til et uønsket fall i kaliumnivået inne i cellene. Kaliumnivåene skal bli registrert og supplerende kalium kan være påkrevet.
Vasodilaterende medikamenter kan være nyttige for å øke slagvolumet på grunn av en reduksjon av motstanden i årene og ved å redusere belastningen på grunn av en økning i ve-nekapasiteten. En optimal behandling av vasodilaterende preparater vil ofte kreve ko-administrering av et arterie-dilaterende medikament slik som en hydralazin eller minok-sidil og et venedilaterende middel slik som isosorbiddi-nitrat.
Behandling med et diuretika og/ eller et vasodilaterende middel kan bli supplert med et inotropisk medikament slik som digoksin, dobutamin eller aminon.
I tillegg kan en pasient som lider av hjertesvikt under visse forhold bli foreskrevet antiarytmiske medikamenter, P-adrenoreseptor-blokkere, antikoagulanter, en angiotensin-omdannende enzym (ACE)-inhibitor eller en angiotensin II-antagonist.
Mens et stort antall medikamenter er tilgjengelig for legen for behandling av hjertesvikt, vil forskjellige pasienter ha forskjellige behov og en vellykket behandling vil ofte kreve administrering av et område med komplementære legemidler. Negative reaksjoner hos noen pasienter overfor visse legemidler og intoleranse overfor medikamenter betyr at det er et kontinuerlig behov for nye medikamenter til bruk ved behandlingen av hjertesvikt, idet legene strever etter å finne det beste preparatet eller kombinasjon av preparater for enhver som lider under dette. Dessuten har hjertesykdommer en så omfattende spredning at både offent-ligheten og leger på lik linje krever stadig mer effektive metoder for behandling som kan gi en høyere livskvalitet i lengere perioder.
Det har nå forbausende blitt funnet at administrering av ketoconazol som er en kortisolantagonist, er effektiv ved behandlingen av hjerte-svikt og symptomene forbundet med hj ertesvikt.
Således frembringer foreliggende oppfinnelse i et aspekt bruken av ketoconazol for fremstilling av et medikament for behandlingen av hjertesvikt.
"Hjertesvikt" kan defineres klinisk som et syndrom av en ventrikulær dysfunksjon fulgt av redusert kapasitet med hensyn til fysiske øvelser. Typisk er det et karakteristisk mønster av hemodynamiske, renale og nevrale reaksjoner. Faktisk er hjertesvikt en manglende evne hos hjertet til å pumpe blod med tilstrekkelig hastighet til å oppfylle vevets metaboliske krav eller evnen til å gjøre dette ved et høyere trykk. Hjertesvikt resulterer typisk i en manglende evne til å drenere bort kroppsvæsker som kan forårsake ascitt (kroppsvæske i bukhulen), og dette kan ofte observeres ved reversert hjertesvikt (hjerteinsuf-fisiens) eller når leveren er oppsvulmet. Innenfor denne generelle definisjonen er det hensikten å innbefatte de følgende typene av hjertesvikt: Hjertesvikt på grunn av akutt tilstopning, en hurtig opp-stått svekkelse av hjertets ytelse markert av venekapillær opphopning, hypertensjon og ødem, vanligvis ødem i lungene.
Reversert hjertesvikt, et konsept innenfor hjertesvikt som angir at en ubalanse i ytelsen fra hjertekamrene på grunn av en dysfunksjon i ett av dem, resulterer i en stigning i trykket bak kammeret, med baklengs overføring av det økte trykket og følgelig en økning i venetrykket og en utvidel-se .
Kongestiv hjertesvikt (CHF), et klinisk syndrom på grunn av en hjertesykdom, karakterisert av åndenød og unormal retensjon av natrium og vann, resulterer ofte i ødemer. Tilstop-ningen kan skje i lungene eller den perifere sirkulasjonen eller begge, avhengig av om hjertesvikten er på høyre side eller generell.
Diastolisk hjertesvikt, hjertesvikt på grunn av en defekt når det gjelder oppfyllingen av kamrene, forårsaket av en abnormitet i den diastoliske funksjonen.
Forover (forward) hjertesvikt, et konsept av hjertesvikt som understreker utilstrekkeligheten av hjertets ytelse i forhold til kroppens behov; ødem blir først og fremst hen-ført til renal retensjon av natrium og vann, og utvidelsen av venene blir betraktet som et sekundært trekk.
Høy-ytelse hjertesvikt, en hjertesvikt hvor hjertets ytelse forblir tilstrekkelig stor til å opprettholde en kraftig sirkulasjon med varme ekstremiteter, men er utilstrekkelig til å oppfylle behovet; den blir oftest forbundet med hy-perthyroidisme, anemi, arteriovenøse fistler, beriberi, ostitis deformans eller sepsis.
Venstre-sidig hjertesvikt, svikt i venstre hjertekammer, svikt i ytelsen til det venstre hjertekammeret til tross for en økning i utvidende trykk og i det slutt-diastoliske volumet, med åndenød, orthopnea (meget sterk grad av kortpustethet) og andre tegn og symptomer på tilstopning av lungene og ødem.
Lav-ytelse hjertesvikt, en hjertesvikt hvor hjertets ytelse er redusert, slik som ved de fleste hjertesykdommmer, noe som leder til klinisk manifestering av hindret, perifer sirkulasjon og perifer vasokonstruksjon (kolde, bleke ekstremiteter, cyanose, lavere blodtrykk).
Høyre-sidig hjertesvikt, svikt i høyre hjertekammer, svikt når det gjelder riktig funksjon av høyre hjertekammer, opp-fylling av venene, forstørrelse av leveren og ødemer under huden; denne er ofte kombinert med venstre-sidig hjerte-svikt .
Systolisk hjertesvikt, hjertesvikt på grunn av en defekt i utpumpingen av blod forårsaket av en abnormalitet i den systoliske funksjonen.
Ketoconazol er spesielt velegnet ved behandlingen av kongestiv, diastolisk, baklengs, lav-ytelse og høyre-sidig hj ertesvikt.
I samsvar med New York Functional Classifications (Ganiats, T.G., Browner, D.K., Dittrich, H.C. i American Heart Journal (1998) 135:5_Pt 1, 819-824 kan graden av hjertesvikt bli oppdelt i følgende fire klasser som følger: Klasse I - ingen begrensning av fysisk aktivitet: ordinær fysisk aktivitet gir ikke utilbørlig tretthet, åndenød eller hjertebank.
Klasse II- litt begrensning av fysisk aktivitet; slike pasienter føler seg vel ved hvile, ordinær fysisk aktivitet resulterer i tretthet, åndenød, hjertebank eller angina;
Klasse III- markert begrensning av fysisk aktivitet; skjønt pasientene føler seg vel ved hvile, vil mindre enn vanlige aktiviteter gi symptomer;
Klasse IV- manglende evne til å utføre noen fysiske aktiviteter uten ubehag: symptomer på kongestiv hjertesvikt er til stede selv ved hvile. Med en hvilken som helst fysisk aktivitet erfarer man økt ubehag.
Ketoconazol er velegnet for behandlingen av alle klassene av hjertesvikt, spesielt klassene II til IV.
Et stort antall preparater er kjent for å undertrykke glu-kokortikoid-produksjonen eller inhibere deres reseptorbin-ding i menneskelige organismer: natrium valporat (Aggernaes,H. et al. Acta Psychiatr.Scand. (198) 77 170-174); enkefaliner og deres syntetiske analoger (Stubbs,W.A. et al. The Lancet (1978) 1225-1227); opioider slik som lo-peramid, kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet IMO-DIUM fra Janssen Pharmaceutica N.V.: det antihypertensive medikamentet Clonidin (Slowinska-Srzednicka, J. et al., European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35_ 115.121); Oxytocin (Legros,J.J. et al. Endocrinologica
(1987) 114 345-349) og Mifepriston, kjent som RU 486 eller RU 38486 tilgjengelig fra Roussel-Uclaf. Mifepriston og andre antagonister som virker på reseptornivået er en klasse av slike aktive midler.
En hvilken som helst av preparatene over eller en hvilken som helst av et stort antall cortisolsyntese-inhibitorer er kjent i faget, f.eks. econazol (Squibb, U.K.), ketoconazol og miconazol (Janssen, Belgia) og deres derivater.
Foretrukket inhiberer ketoconazol syntesen av cortisol, enten ved å redusere produksjonen av cortisol i enhver form eller som forårsaker produksjon av en modifisert form av cortisol som er mindre biologisk aktiv enn opprinnelig, naturlig forekommende cortisol. Foretrukket vil ketoconazol virke på synteseveien for cortisol på en slik måte at den ikke vesentlig influerer på den normale produksjonen av de andre steroide hormonene, og spesielt ikke vesentlig influerer på produksjonen av mineralcorticoider slik som aldos-teron. "Betydningen " av effekten blir vurdert i forhold til den biologiske, in vivo, effekten. Ketoconazol anvendes til fremstilling av medikamenter til behandling av hjertesvikt i samsvar med oppfinnelsen (Rotstein et al.,J.Med.Chem.(1992) 35 ,2818-2825).
I tilfellet med ketoconazol som virker via cortisol (glukocorticoid) reseptorer, vil forbindelsen foretrukket ha en effekt på reseptorene i nyrene og/eller hjertet. Den bindende affiniteten som ketoconazol har for reseptorer i forskjellige organer, behøver ikke å være uniform og foretrukket vil forbindelsen benyttet i foreliggende oppfinnelse ha en forholdsvis høyere bindings-aktivitet for glukocorticoidreseptorene i hjertet og/eller nyrene.
Ketoconazol til bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse har en tilstrekkelig negativ effekt på de sirkulerende mengdene av biologisk aktiv cortisol eller på dens biologiske effektivitet til å gi en målbar og betydelig forbedring av en hjertesvikt og symptomene forbundet med denne. Det er ikke forventet at behandlingen i alle tilfeller vil være fullstendig vellykket, men "behandlingen" skal omfatte en forbedring på en eller flere av de følgende områdene: fluid-retensjon inklusive ødemer i de nedre lemmene og væske i lungene (lungeødem), åndenød, forstørrelse av leveren, hjertefrekvens, slagvolum, kortpustethet, intoleranse overfor øvelser og generelt fysisk og mental helse. Spesielt ser man forbedringer i symptomer forbundet med fluid retensjon (f.eks. forstørret lever, perifere ødemer og lungeødem og ascitter).
Fordelaktig kan man i samsvar med anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med medikamentet som fremstilles oppnå en eller flere av de følgende fordelene:
En 10% eller større reduksjon av leverens størrelse,
En 10% eller større reduksjon av hjertefrekvensen,
En 15% eller større forbedring av den fysiske helsetilstan-den i henhold til prøven beskrevet i Eksemplene heri.
Andre symptomer som ofte forekommer ved hjertesvikt, uan-sett årsaken, er en forstørrelse av hjertet og utvikling av en fibrose i hjertemuskelen. Disse morfologiske aspektene på hjertesvikt kan også bli behandlet fremgangsrikt ved administrering av ketoconazol.
Hjertesvikt vil bli diagnostisert når en pasient har en hindret hjertefunksjon og intoleranse overfor fysiske øvelser. Alle pasienter med hjertesvikt, enten nylig diagnostisert eller i et mer avansert stadium, kan bli vurdert for behandling. Behandling med en ketoconazol kan være vellykket uavhengig av den underliggende sykdommen som har resultert i en diagnose om hjertesvikt. De observasjonene som har resultert i foreliggende oppfinnelse gjelder behandlingen av hjertesvikten selv og dets symptomer og ikke de sykdommer og risikofaktorer som gjør at hjertesvikten oppstår. Forskjellige medisinske tilstander slik som en kardiovaskulær sykdom kan eller kan ikke føre til hjertesvikt, men siden implikasjonene for en ubehandlet hjertesvikt er alvorlige, er det gunstig å ha tilgjengelig behandlinger spesifikt for hjertesvikt og symptomene forbundet med denne.
En "farmasøytisk effektiv" mengde kan bestemmes med henvisning til de forskjellige områdene diskutert her hvor en behandling kan gi målbare forbedringer, og utvalgt med henvisning til Eksemplene og standard praksis for å bestemme de doserte mengdene.
Generelt vil pasienter som har behov for en slik behandling, bli diagnostisert som lidende av en hjertesvikt med henvisning til de kliniske definisjonene angitt her eller andre medisinsk aksepterte kriterier.
Medikamentet omfattende ketoconazol kan bli administrert til pasienten i enhver hensiktsmessig form, oralt eller intravenøst, enteralt eller parenteralt. Foretrukket vil medikamentet omfattende ketoconazol bli administrert den orale veien.
Alternativt vurdert kan ketoconazol-inneholdende medikamenter forbedre hjertefunksjonen og redusere intoleransen overfor øvelser i et pattedyr.
På samme måte frembringer oppfinnelsen bruken av ketoconazol i produksjonen av et medikament for forbedring av hjertefunksjonen og til å redusere intoleransen overfor fysiske øvelser.
En forbedring av hjertefunksjonen kan omfatte en reduksjon av hjertefrekvensen og/ eller en økning av slagvolumet. Intoleranse overfor øvelser blir generelt karakterisert ved åndenød eller andre tegn på tretthet, krampe etc, primært på grunn av en manglende evne hos pasienten som lider av hjertesvikt, til å levere tilstrekkelig oksygenholdig blod til muskler og andre organer og vev. Den kan måles ved en test med subnormal fysisk aktivitet (Faggiano,P., 'Aloia, A., Gualeni,A. og Giordano, A. American Journal of Cardio-logy (1998) 15_81:4, 437-42).
Blandinger som omfatter ketoconazol blir foretrukket blandet før administrering.
Den farmasøytiske blanding for bruk ved behandling av hjertesvikt, omfatter ketoconazol sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff. Den aktive ingrediensen i slike blandinger kan omfatte fra 0,05 til 99 vekt% av blandingen, mer foretrukket fra 0,1 til 1,0 %.
Med "farmasøytisk akseptabel" er det ment at ingrediensene må være kompatible med andre ingredienser i blandingen så vel som fysiologisk akseptable for mottageren.
De farmasøytiske blandingene kan formuleres i henhold til hvilken som helst av de konvensjonelle metodene kjent i bransjen og utførlig beskrevet i litteraturen. Således kan den aktive ingrediensen bli inkorporert, valgfritt sammen med andre aktive substanser, med en eller flere konvensjonelle bærere, fortynningsmidler og/eller tilsetningsstoff, til å produsere konvensjonelle galeniske tilberedninger slik som tabletter, piller, pulvere, romber, puter, kaps-ler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siru-per, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende me-dium) , salver, myke og hårde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger, sterilt emballerte pulver og lignende.
Eksempler på egnede bærere, tilsetningsstoff og fortynningsmidler er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, man-nitol, stivelser, gum akasia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vandig sirup, vann, vann/ etanol, vann/ glykol, vann/ polyetylen, glykol, pro-pylenglykol, metylcellulose, metylhydroksybenzoater, pro-pylhydroksybenzoater, talkum, magnesium stearat, mineral-olje eller fettlignende substanser slik som hårde fett eller egnede blandinger av disse. Blandingen kan i tillegg innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispersjonsmidler, preserveringsmidler, søtningsmidler, smakstilsetninger, og lignende. Blandingene kan formuleres så de gir hurtig, opprettholdt eller forsinket frigjøring av den aktive ingrediensen etter administrering til pasienten ved å benytte prosedyrer vel kjent i bransjen. Formuleringer med forlenget og/ eller forsinket frigivelse kan være spesielt hensiktsmessige.
Medikamentet blir foretrukket formet til tabletter, hvor hver tablett inneholder en på forhånd bestemt mengde av den aktive ingrediensen.
Passende doser vil variere fra pasient til pasient og kan bestemmes av legen i samsvar med pasientens vekt, alder og kjønn og alvoret av tilstanden og også den spesielle anta-gonisten valgt. En typisk total daglig dose vil være i området på 50 eller 100-1200 mg av ketoconazol som kan administreres som en enkelt dose eller flere mindre doser i løpet av dagen. Typiske enkeltdoser vil være i området på 100-800 mg.
I den største delen av den behandlende perioden, typisk 75% eller mer, vil en effektiv behandling være daglig. Med "effektiv behandling" er det ment at de sirkulerende mengdene av ketoconazol ligger på fysiologisk effektive nivåer; dette kan oppnås ved daglig administrering eller, for eksempel, ved å bruke en blanding med kontrollert frigivelse som tilbyr forlenget frigivelse over flere dager eller mer.
Forbedringene hos behandlede pasienter kan sees umiddelbart eller etter noen (f.eks. 2-4 uker) og behandlingen skal normalt fortsette i 3 måneder eller mer for å oppnå maksimalt utbytte. Som ved de fleste behandlinger for hjertesvikt, kan det være nødvendig å administrere ketoconazol i resten av pasientens liv. En slik langtids-behandling må ikke nødvendigvis være kontinuerlig, og den optimale dosen kan variere i løpet av behandlingen.
Bruken av et medikament omfattende ketoconazol kan være i stedet for eller i tillegg til bruken av andre legemidler ved behandlingen av hjertesvikt. Dette kan forbedre effektiviteten av det totale behandlingsregimet og/ eller redusere den mengden legemiddel som kreves av pasienten eller tillate legen å slutte å administrere et legemiddel som gir uønskede bi-effekter.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere beskrevet med henvisning til de følgende ikke-begrensende Eksemplene.
Eksempel 1
Subjekt 1: En 44 år gammel mann viser symptomer på hjerte-svikt, omfattende retensjon av kroppsvæske manifestert som moderat ødem i de nedre lemmene og kroppsvæske i lungene. Også moderat åndenød og økt hjertefrekvens så vel som en økning av leverens størrelse(noe som indikerer en væskeretensjon i leveren). Pasienten ble behandlet for hjertesvikt med lisinopril (Zestril ) .
Behandling: 400 mg av et racemat av Cis-2S,4R og Cis-2R,4S isomere av ketoconazol (Fungoral™ tabletter-Janssen-Cilag, Belgia) ble administrert kl.10.00 pm hver dag over en 3 må-neders periode.
Observasjoner: Kroppsvekten redusert med 3,8 kg- henført til en reduksjon i væskeretensjon.
Hjertefrekvensen sank fra 72 slag/min til 62 slag/min.
En reduksjon av leverens størrelse på 10% og en resulte-rende reduksjon i lever transaminaser.
S-ASAT redusert fra 0,44 til 0,30 jiKat/L
S-ALAT redusert fra 1,0 til 0,39 uKat/L
Åndenød, ødem i nedre lemmer og kroppsvæske i lungene redusert.
Fysisk helse som målt ved en test med subnormale fysiske øvelser (Faggiano,P. et al. supra) forbedret med 15 %.
Dosen med lisiniopril (Zestril )kunne reduseres til halv-parten av opprinnelig dosering.
Eksempel 2
Subjekt 2: En 63 år gammel kvinne viste de samme symptomene på hjertesvikt som subjekt 1. Pasienten ble behandlet for hjertesvikt med furosemid (40 mg/ døgn)
Behandling: Som i Eksempel 1.
Observasjoner: Kroppsvekten redusert med 4,2 kg.
Hjertefrekvensen sank fra 74 slag/min til 60 slag/min.
En reduksjon av leverens størrelse på 15% og i lever transminaser.
S-ASAT redusert fra 0,58 til 0,32 jiKat/ L
S-ALAT redusert fra 0,92 til 0,68 jiKat/ L
Åndenød, ødem i de nedre lemmene og kroppsvæske i lungene redusert.
Fysisk helse som målt ved en test med subnormale fysiske øvelser, forbedret med 20 %.
Dosen med furosemid kunne stoppes innen 6 uker etter påbe-gynt behandling med ketoconazol.

Claims (7)

1. Anvendelse av en ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt.
2. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor hjertesvikten er kategorisert som kongestiv, diastolisk, lavytelse eller høyresidig hjertesvikt.
3. Anvendelse i henhold til krav 1, hvor ketoconazolfor-bindelsen er Cis-2S, 4R og/eller Cis-2R,4S isomeren av ketoconazol .
4. Anvendelse i henhold til et hvilket som helst av de foregående krav, hvor medikamentet er egnet til behandling av en forstørrelse av hjertet eller en fibrose i hjertemuskelen .
5. Anvendelse av en ketoconazol ved fremstilling av et medikament egnet til behandling av en eller flere symptomer forbundet med hjertesvikt, hvor disse er valgt fra gruppen som omfatter ødem i de indre lemmene, lungeødem, åndenød, forstørrelse av leveren, øket hjertefrekvens, redusert slagvolum, kortpustethet og intoleranse overfor fysiske øvelser.
6. Anvendelse i henhold til krav 5, hvor medikamentet er egnet for bruk ved behandling av lungeødem.
7. Anvendelse i henhold til et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den daglige dose av ketoconazolfor-bindelsen i medikamentet til en pasient som skal behandles, er 100-1200 mg.
NO20020008A 1999-07-02 2002-01-02 Anvendelse av ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt NO324395B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9915625.9A GB9915625D0 (en) 1999-07-02 1999-07-02 Method
PCT/GB2000/002551 WO2001001971A1 (en) 1999-07-02 2000-07-03 Use of cortisol antagonists in the treatment for heat failure

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020008D0 NO20020008D0 (no) 2002-01-02
NO20020008L NO20020008L (no) 2002-02-27
NO324395B1 true NO324395B1 (no) 2007-10-01

Family

ID=10856599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020008A NO324395B1 (no) 1999-07-02 2002-01-02 Anvendelse av ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6881739B1 (no)
EP (1) EP1196152A1 (no)
JP (1) JP4039482B2 (no)
KR (1) KR100623166B1 (no)
AU (1) AU780152B2 (no)
CA (1) CA2375751A1 (no)
CZ (1) CZ300888B6 (no)
GB (1) GB9915625D0 (no)
HU (1) HUP0202339A3 (no)
MX (1) MXPA01013465A (no)
NO (1) NO324395B1 (no)
NZ (1) NZ516239A (no)
PL (1) PL202859B1 (no)
RU (1) RU2245712C2 (no)
SK (1) SK285845B6 (no)
WO (1) WO2001001971A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642236B1 (en) * 1998-12-14 2003-11-04 Cortendo Ab Methods for prophylactic treatment of cardiovascular disease with inhibitor of cortisol synthesis
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
GB0118300D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1402924B1 (de) * 2002-09-04 2008-12-31 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verwendung eines Mittel zur Therapie der Herzhypertrophie
ES2377526T3 (es) * 2005-01-10 2012-03-28 Cortendo Ab (Publ) 2S,4R ketoconazol para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y otras afecciones
ZA200902127B (en) 2006-10-02 2010-07-28 Cortendo Invest Ab Ketoconazole enantiomer in humans
WO2013103687A2 (en) * 2012-01-03 2013-07-11 Rhode Island Hospital Treatment of heart failure and sudden cardiac death

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US460314A (en) * 1891-09-29 George a
US4603141A (en) * 1984-11-30 1986-07-29 Giles Thomas D Oral clonidine treatment of congestive heart failure
US5175144A (en) * 1988-11-29 1992-12-29 The Johns Hopkins University Method of retarding the progression of chronic renal failure
GB9014221D0 (en) 1990-06-26 1990-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating alopecia
CN1096860C (zh) 1993-01-21 2002-12-25 詹森药业有限公司 外用的酮康唑组合物
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5756469A (en) * 1996-07-26 1998-05-26 Beale; Paxton K. Composition of pyruvate and anti-cortisol compounds and method for increasing protein concentration in a mammal
WO1999017779A1 (en) * 1997-10-06 1999-04-15 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University Methods for treating psychosis associated with glucocorticoid related dysfunction
SE9803272D0 (sv) * 1998-09-25 1998-09-25 Kerstin Uvnaes Moberg A drug for cell regeneration
WO2000024402A1 (fr) * 1998-10-27 2000-05-04 Roumen Antonov Utilisation d'antifongiques dans le traitement des scleroses

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020008L (no) 2002-02-27
AU780152B2 (en) 2005-03-03
CZ20014684A3 (cs) 2002-11-13
MXPA01013465A (es) 2003-09-04
CZ300888B6 (cs) 2009-09-02
GB9915625D0 (en) 1999-09-01
SK19332001A3 (sk) 2002-12-03
CA2375751A1 (en) 2001-01-11
JP2003503448A (ja) 2003-01-28
EP1196152A1 (en) 2002-04-17
SK285845B6 (sk) 2007-09-06
PL352479A1 (en) 2003-08-25
NO20020008D0 (no) 2002-01-02
HUP0202339A2 (hu) 2002-11-28
HUP0202339A3 (en) 2004-12-28
RU2245712C2 (ru) 2005-02-10
US6881739B1 (en) 2005-04-19
PL202859B1 (pl) 2009-07-31
WO2001001971A1 (en) 2001-01-11
KR20020038600A (ko) 2002-05-23
NZ516239A (en) 2004-04-30
KR100623166B1 (ko) 2006-09-11
JP4039482B2 (ja) 2008-01-30
AU5695600A (en) 2001-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cohn Current therapy of the failing heart.
Jain et al. Current medical treatment for the exacerbation of chronic heart failure resulting in hospitalization
US20080153827A1 (en) Method for the Treatment or Prevention of Cardiac Hypertrophy
US20130224118A1 (en) Perhexiline for treating chronic heart failure
Flack et al. Using angiotensin converting enzyme inhibitors in African-American hypertensives: a new approach to treating hypertension and preventing target-organ damage
Schrier et al. Therapy of heart failure
US8778897B2 (en) Method of treatment using α-1-adrenergic agonist compounds
NO324395B1 (no) Anvendelse av ketoconazol ved fremstilling av et medikament til behandling av hjertesvikt
Rosenblum et al. Effect of patisiran on stroke volume in hereditary t ransthyretin‐mediated amyloidosis: insights from p ressure–volume analysis of the APOLLO study
DiBianco The changing syndrome of heart failure: an annotated review as we approach the 21st century
Gavras et al. Hypertension in the elderly
JP2011517694A (ja) ドロネダロンと少なくとも１つの利尿薬の組み合わせおよびこの治療的使用
Smith Management of chronic degenerative mitral valve disease in dogs
WO2020207355A1 (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物
Brozena et al. Pathophysiologic strategies in the management of congestive heart failure
US20080070917A1 (en) Methods for administering levosimendan
Sravanthi et al. Role of Clinical Pharmacist in Management of Congestive Heart Failure–A Brief
Kuchin et al. Possibilities of using two treatment regimen for vascular stiffness correction
CA2474845A1 (en) Aldosterone receptor antagonist and alpha-adrenergic modulating agent combination therapy for prevention or treatment of pathogenic conditions
CN1433302A (zh) 氢化可的松拮抗剂在治疗心力衰竭中的应用
Epplin Congestive Heart Failure
O'Donovan Amiodarone as a class III antiarrhythmic drug
Parker et al. Key Concepts
Norcross et al. I. Overview. Heart failure (HF) affects 4.8 million persons in the United States. HF is the only cardiovascular disorder whose incidence and prevalence are increasing, especially in the elderly and in women. This diagnosis accounts for 11 million out-patient visits and 3 million hospitalizations annually, with costs exceeding $20 bil
Ivleva Side effects of beta blockers. List of latest generation beta blockers

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees