CZ20012590A3 - Film pro medicinské pouľití skládající se z lineárních blokových polymerů polyurethanu a způsob výroby takového filmu - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká filmu pro medicínské použití, kterýžto film se skládá z lineárních blokových polymerů polyurethan-močovina, obsahující skupiny, které mohou být hydrolyzovány. Film podle vynálezu je porézní a je určen ke krátkodobému použití jako implantát po operaci nebo úrazu na lidském těle nebo savci. Vynález obsahuje zejména způsob získání požadované pórozity.

Dosavadní stav techniky

Hojení živoucí tkáně po operaci nebo úrazu znamená, že nastupují komplikované pochody zahrnující řadu různých typů buněk. Zhruba stručně řečeno probíhají následující pochody v následujícím pořádku; nejprve se tvoří matrice fibrinu, potom se začnou epitelové buňky dělit a přemosťují zranění. Již pod epitelovou vrstvou začnou fibroplasty vytvářet pojivovou tkáň sestávající z kolagenu a základní substance. Tak se postupně pojivová tkáň vaskularizuje a zhušťuje se na tkáň jizvy.

V jiných případech, na příklad při hojení zlomených kostí, je tvorba matrice následována růstem chrupavčitých buněk, které se zařazují jako chondroblasty. Ty tvoří ve zlomenině měkký kalus obsahující chrupavku. Fibroblasty migrují do chrupavky a vytvářejí zóny kolagenu. Potom nastupují osteoblasty a vytvářejí novou pórovitou kost. Konečná fáze spočívá v konversi na tvrdou kost a obnovení zbylé struktury. Než to proběhne úplně, může to trvat roky.

I když proces hojení probíhá obvykle dobře, může jeho komplikovaný průběh dávat možnosti pro průběh špatný. Tak jej na příklad mohou ovlivnit mikroorganismy, nebo poraněná oblast může působit spolu s nesprávnými sousedícími oblastmi a formovat růst kloubu. Často to jsou fibroblasty, které rychle rostou a jsou zdrojem vytváření nežádoucí pojivové tkáně. To může zabraňovat rekonstrukci kostní tkáně nebo jiné požadované tkáně.

····· · · · ·· ·

Podstata vynálezu

Dlouho tu proto existovalo přání mít možnost napomáhat samohojivému pochodu a překonávat shora uvedené problémy. To podle předkládaného vynálezu dalo vzniknout poréznímu filmu, který může být využit pro medicínské účely a je tvořen lineárními blokovými polymery polyurethan-močovina, obsahujícími hydrolyzovatelné esterové skupiny s takovým umístěním na uhlíkovém řetězci, že při hydrolýze esterových skupin se vytvářejí tak malé fragmenty, že mohou být vyměšovány z lidského těla nebo těla savce, a který je charakterizován tím, že je porézní s průměrnou velikostí pórů do 600 pm.

Podle vynálezu se film vyznačuje dále tím, že napříč tloušťkou filmu může být měněna pórozita.

Podle vynálezu pórozita napříč tloušťkou filmu může být asymetrická, tj. tenká vnější vrstva má pórozitu nižší.

Podle vynálezu je často vhodné, že film je laminován pletivem z biodegradabilního materiálu.

Podle vynálezu může být film doplněn povlakem na jednotlivých vláknech z biodegradabilního pletiva nebo podobně.

Vynález také obsahuje způsob pro výrobu porézního filmu pro medicínské použití spočívajícího na lineárních blokových polymerech polyurethanu, obsahujícího hydrolyzovatelné esterové skupiny a tento způsob je vyznačen tím, že roztok polymerů o koncentraci 5-30% se aplikuje v tenké vrstvě na plochu a potom se rozpouštědlo odpaří a/nebo je vrstva zreagována s činidlem pro vysrážení polymeru.

Podle vynálezu může být srážecí činidlo nejlépe voleno ze skupiny, kterou tvoří voda, methanol a aceton.

Podle vynálezu se pórozita upravuje pomocí koncentrace polymeru, kdy vysoké koncentrace dávají malé póry, pomocí rozpouštědla, kdy vysoce těkavá rozpouštědla dávají malé póry, pomocí teploty, kdy vysoké teploty dávají malé póry a/nebo času, kdy přiměřeně krátké doby odpařování nebo srážení, dávají malé póry.

Podle vynálezu může být pro uskutečnění měnlivé pórozity naskrz tloušťkou filmu použita směs dvou nebo více rozpouštědel o různých těkavostech.

Podle vynálezu může být pórozita filmu nastavena také úpravou již vytvořeného filmu jeho ponořováním do rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a nerozpouštějících kapalin a/nebo účinkem tepla.

Porézní film může napomoci zabránění nežádoucího růstu buněk tím, že působí jako bariera nad oblastí poranění. Porézní film může být mimo to použit pro reparování nebo doplnění periostu v případě transplantátů např. chrupavky. Poréznost dovoluje transportaci rozpuštěných substancí jako metabolitů a/nebo proteinů filmem. Jestliže je velikost pórů dostatečná, mohou ve filmu také růst buňky určitých typů. Filmy s velmi velikými póry mohou také umožňovat vaskularizaci. Pro tyto rozdílné pochody mohou být uvedeny následující limitní hodnoty pro průměrnou velikost pórů:

< 1 μιη difuse rozpuštěných komponent a růst kolagenu, < 5 pm žádný růst fibrilární tkáně, < 15 μιη relativně malý růst fibrilární tkáně,

40-200 μιη růst fibrilární tkáně plus vaskularizace, > 600 μιη zmenšený růst buněk a nekroza tkáně.

Polymer používaný na filmy je degradovatelný na neškodné substance, které jsou z těla eliminovány vyměšováním nebo metabolisováním. Čas pro degradaci není podle vynálezu příliš krátký, takže jedinec je schopen vyvarovat se lokálně vysokým koncentracím degradačních produktů.

Požadavky na mechanické vlastnosti filmů se mohou měnit v závislosti na aplikaci. Při mnoha aplikacích je zejména důležitá pevnost v tahu, např. když jsou filmy upevňovány pomocí kolíčků nebo těsně obšívány. U případů, které jsou velmi náročné, mohou být modul elasticity, pevnost v tahu atd. zlepšeny laminací pletivem z biodegradabilních vláken. Pletivo může alternativně být impregnováno nebo potaženo roztokem nebo dispersí polymeru s následným odstraněním rozpouštědla.

• 9 · · 9 9 9 9 9 ·· • · · 9 · 9 9 · · ·99· 99 9 99

Podrobný popis vynálezu

Polymery

Stalo se zřejmé, že porézní filmy a folie s požadovanými vlastnostmi mohou být vyrobeny z polymerů typu lineárních blokových polymerů polyurethan-močovina. Vhodné polymery se vyrábějí z diisokyanátů, diolů a prodlužovačů (extenderů) uhlíkového řetězce podle metod běžných pro specifické komponenty. Aby se utvořily filmy, má být molekulová hmotnost polymerů >10.000 daltonů, nejlépe >100.000 daltonů.

Vhodnou technikou pro výrobu polymerů je využití techniky tak zvané prepolymerisace, tj. nejprve produkce pre-polymeru s isokyanátovým zakončením a potom prodloužení jeho uhlíkového řetězce diaminem tak, aby se dosáhlo požadované molekulové hmotnosti. Rovnice pro reakci mohou být zapsány takto:

OCN-Ri-CNO + HO-R2-OH-► OCN-Ri-NHCO-O^-O-CONH-RrCNO (1)

OCN-R1-NHCO-O-R2-O-CONH-R1-CNO + NH2-R3-NH2-►

-► -[-CON-R₁-NHCO-O-R₂-O-CONH-Ri-NHCONH-R₃-NH-]_n- (2), kde nejméně jedno z R1, R₂ a R₃ musí v uhlíkovém řetězci obsahovat jednu nebo více esterových skupin, aby byl dodržen požadavek degradability na menší fragmenty. Je také možné používat směsi několika pre-polymerů, aby se dosáhly speciální efekty např. zavedení skupin, které po polymerisaci mohou reagovat tak, aby se do polymerů vnesly fysiologicky aktivní skupiny. Vedle toho mohou být přidávána malá množství terminátorů uhlíkového řetězce, aby se omezila horní hranice molekulové hmotnosti.

Diisokyanáty, které mohou být použity jsou difenylmethan-4,4'-diisokyanát (MDI), dicyklohexylmethan-4,4'-diisokyanát, cyklohexyl -1,4-diisokyanát, toluylendiisokyanát a mnohé další komerčně dostupné diisokyanáty i v laboratoři připravené speciality např. ty, které jsou založeny na aminokyselinách, např. L-lysinester diisokyanát.

Použité dioly mohou být jednoduché alifatické látky jako ethylenglykol, diethylenglykol nebo vyšší oligomery, tetramethylenoxid-glykol nebo vyšší oligomery, diolestery jako oligokaprolaktondiol, oligoethylenglykoladipátdiol, oligodiethylenglykoladipát, dimethylolpropionová kyselina, methylester dimethylolpropionové kyseliny, monoallylether trimethylolpropanu a mnoho dalších.

Prodlužovače čili extendery uhlíkového řetězce mohou být jednoduché diaminy jako ethylendiamin, 1,3-propylendiamin nebo 1,2-propylendiamin. V uhlíkovém řetězci nohou obsahovat také esterové skupiny, aby se umožnila degradace hydrolýzou. Je možné a často výhodné používat směsi extenderů uhlíkového řetězce.

Jako zakončovače čili terminátory uhlíkového řetězce mohou být použity primární nebo sekundární monoaminy, např. diethylamin, morfolin nebo propylamin. I zde mohou být výhodné směsi.

Ve shora uvedeném reakčním schématu může být reakce 1 provedena ve velkém při zvýšených teplotách např. 70-80°C pro MDI nebo 100-110°C pro dicyklohexylmethandiisokyanát. V přítomnosti katalyzátoru mohou být reakce prováděny při výrazně nižších teplotách. Avšak reakce 2, prodlužování uhlíkového řetězce, se uskutečňuje v roztoku kvůli vysoké reakční rychlosti a tendenci vytvořeného polymeru tvořit gel. Vzniklý roztok polymeru může být na výrobu filmu nebo folie použit přímo, nebo po zředění. V některých rozpouštědlech, např. v acetonu, se takto vytvořený polymer vysráží, může být odfiltrován a potom znovu za stejným účelem rozpuštěn v rozpouštědle, např. dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylacetamidu.

Filmy

Filmy se vytvářejí z roztoků, které se v tenké vrstvě aplikují na rovnou plochu, ze které se rozpouštědlo odpaří a/nebo se film zpracuje se srážecím činidlem. Aby se získal porézní film musí být koncentrace polymeru 5-30%, nejvhodněji 10-20%. Po aplikaci může být rozpouštědlo odpařeno úplně nebo částečně anebo odstraněno přidáním anti-rozpouštědla. Příklady takových jsou voda, methanol a aceton.

Předpokladem pro pórozitu je, že roztok polymeru v určitém stadiu odpařování rozpouštědla tvoří gel, tj. koaguluje. Polymery podle vynálezu mají pro to vyslovenou tendenci vlivem silné interakce bloků cestou separace fází a vodíkové vazby. Další • * · · · · důležité faktory, které podporují tvorbu gelu jsou vysoká koncentrace polymeru a vysoká molekulová hmotnost.

Velikost pórů a distribuce velikosti pórů může být nastavována pomocí koncentrace a podmínek srážení, souvisejících s přidáváním anti-rozpouštědla. Alternativně může být předem vyrobený film upravován rozpouštědlem, směsemi rozpouštědel a anti-rozpouštědel a/nebo působením tepla. Úprava se provádí namočením předem vyrobeného filmu do rozpouštědla, které se později nechá odpařit nebo ohřátím, čímž film nabobtná. Tímto způsobem se velikost pórů a jejich distribuce nastaví na požadované hodnoty.

Filmy podle vynálezu mohou být z roztoků polymerů vytvářeny několika způsoby. Nejjednodušsíje výroba kus po kuse na ploše, např. skleněné desce, na kterou se aplikátorem nanese vrstva roztoku polymeru o kontrolované tloušťce a potom se odpařením nebo srážením za pečlivě korfolováných podmínek, odstraní rozpouštědlo. Kontinuální produkce může být uskutečňována nanášením roztoku polymeru na pohyblivý pás, který nese materiál do zóny pro srážení a potom do jedné nebo více zón pro další úpravu a nakonec sejmutím filmu z pásu, který se vrací zpět.

Pevnost filmu může být zvýšena protažením. To způsobuje orientaci molekul polymeru a změnu velikostí a tvaru pórů. Výsledkem je, že pevnost vzroste ve směru protažení. Biaxiálním protažením může být zvýšena pevnost ve dvou směrech.

Alternativním způsobem zvýšení pevnosti filmů je jejich kombinování s pletivem z degradabilních vláken, na příklad polyurethan-močovina, jak je popsáno ve švédském patentu č. 505703. Ten uvádí, že pletivo může být zčásti laminováno předem připraveným filmem nebo impregnováno, anebo pletivo může být zesílené roztokem polymeru s následujícím odpařením rozpouštědla a/nebo srážením podle metod popsaných shora.

Způsobem výroby porézního filmu na zakřivených površích je namáčení. Za tím účelem se matrice, na příklad trubice zatavená na jednom konci, ponoří do roztoku polymeru. Matrice se vyjme a polymer se konvertuje na tuhou formu odpařením rozpouštědla a/nebo koagulací anti-rozpouštědlem. Procedura může být opakována dokud se nedosáhne požadované tloušťky, po čemž se film z matrice stáhne.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pre-polymer byl připraven reakcí difenylmethandiisokyanátu (MDI) s polykaprolaktondiolem (molekulová hmotnost 530) v molárním poměru 2.Ί při 7080°C během 2 hodin. 32,35 g vzniklého pre-polymeru bylo rozpuštěno ve 138 g dimethylformamidu (DMF) a řetězec byl prodloužen s 2,35 g 1,3-diaminopropanu a 0,08 g dibutylaminu v 59 g DMF při 0°C. Roztok byl zředěn 12,5 % a pro snížení viskozity bylo přidáno 1% LiCI.

Část roztoku vzniklého polymeru byla pomocí aplikátoru v tloušťce 300 pm rozprostřena na skleněnou desku. Část rozpouštědla byla během 20 minut při 20°C v digestoři odpařována. Film zbělel a tím se prokázalo rozdělení fází. Zbytek rozpouštědla byl potom odstraněn promytím vodou. Takto vytvořený film byl zkoumán skenovacím elektronovým mikroskopem (SEM) a prokázal v průřezu póry o průměrném průměru 2 pm.

Příklad 2

Část roztoku polymeru z příkladu 1 byla aplikována na skleněnou desku a rozpouštědlo bylo 14 hodin odpařováno v digestoři při 20°C. Zbytkový DMF byl vymyt vodou. Takto vytvořený film má v průřezu pórovitou strukturu s velikostmi póru mezi 2 a 7 pm.

Příklad 3

Část roztoku polymeru z příkladu 1 byla aplikována na skleněnou desku a ponořena na 10 minut do acetonu, čímž došlo k oddělení polymeru. Aceton a zbytkový DMF byly vymyty vodou. Takto vytvořený film má v průřezu pórovitou strukturu s velikostmi póru kolem 1 pm.

Příklad 4

Část roztoku polymeru z příkladu 1 byla aplikována na skleněnou desku. Část rozpouštědla byla odpařena ohříváním skleněné desky na 100°C po dvě minuty. Zbývající rozpouštědlo bylo odpařováno 1 hodinu při 20°C v digestoři. Takto vytvořený film byl promýván vodou, aby se odstranil zbývající DMF. Takto vytvořený film má v průřezu pórovitou strukturu s velikostmi póru mezi 2 a 7 pm.

Příklad 5

12,3 g pre-polymeru získaného v příkladě 1 bylo rozpuštěno v 52,5 g dimethylformamidu (DMF) a řetězec byl prodlužován s 0,9 g 1,3-diaminopropanu a 0,06 g dibutylaminu v 22,5 g DMF při 20°C.

Část roztoku vzniklého polymeru byla pomocí aplikátoru aplikována v tloušťce 500 pm na skleněnou desku. Rozpouštědlo bylo po 14 hodin při 20°C odpařováno v digestoři. Zbývající DMF byl vymyt vodou.

Příklad 6

Pre-polymer byl připraven reakcí dicyklohexanmethandiisokyanátu (H12MDI) s polykaprolaktondiolem (molekulová hmotnost 530) v molárním poměru 2:1 při 100110°C během čtyř hodin. Vedle toho byl pre-polymer připraven reakcí H12MDI s kyselinou dimethylolpropionovou v dimethylsulfoxidu (DMSO) v molárním poměru 2:1 při 100-110°C během jedné hodiny. 26 g pre-polymeru 1 a 8,7 g pre-polymeru 2 + DMSO bylo rozpuštěno v 66 g DMSO a řetězec byl prodloužen s 2,12 g 1,3diaminopropanu ve 20 g DMSO při 20°C.

Část roztoku vzniklého polymeru byla pomocí aplikátoru aplikována v tloušťce 300 pm na skleněnou desku. Rozpouštědlo bylo po 14 hodin při 20°C odpařováno v digestoři. Zbývající DMSO byl vymyt vodou.

• · · • · 9 • · ··

9 «··· ·· ♦ * · 9 9 9

9 9 9 9

9 99

Příklad 7

Pre-polymer byl připraven reakcí difenylmethandiisokyanátu (MDI) s 3polydiethylenglykoladipátem (molekulová hmotnost 550) v molámím poměru 2:1 při 70-80°C během 2 hodin. 13,2 g vzniklého pre-polymeru bylo rozpuštěno ve 34 g dimethylsulfoxidu (DMSO) a řetězec byl prodloužen s 0,68 g 1,2-diaminopropanu plus 0,05 g dibutylaminu v 22 g DMF při 20°C.

Část roztoku vzniklého polymeru byla pomocí aplikátoru aplikována v tloušťce 500 pm na skleněnou desku. Rozpouštědlo bylo po 14 hodin při 20°C odpařováno v digestoři. Zbývající DMF byl vymyt vodou.

Příklad 8

Pre-polymer byl připraven reakcí difenylmethandiisokyanátu (MDI) s 3allyloxy-1,2-propandiolem v molámím poměru 2:1 při 70-80°C během 2 hodin. 6,12 g polymeru připraveného v příkladu 7 bylo rozpuštěno ve 65 g dimethylsulfoxidu (DMSO) a řetězec byl prodloužen s 2,17 g 1,2-diaminopropanu plus 0,07 g ethylaminu v 3,5 g acetonu a 30 g DMSO při 20°C. Roztok byl zředěn na koncentraci 15 % přidáním 35 g DMSO.

Část roztoku vzniklého polymeru byla pomocí aplikátoru aplikována v tloušťce 500 pm na skleněnou desku. Rozpouštědlo bylo po 14 hodin při 20°C odpařováno v digestoři. Zbývající DMSO byl vymyt vodou.

Vynález není omezen na uvedené příklady přípravy, protože ty mohou být v rámci rozsahu patentových nároků různými způsoby obměňovány.

Claims (10)

1. Porézní film pro medicínské účely tvořený lineárními blokovými polymery polyurethan-močovina, obsahujícími hydrolyzovatelné esterové skupiny s takovým umístěním na uhlíkovém řetězci, že při hydrolýze esterových skupin se vytvářejí tak malé fragmenty, že mohou být vyměšovány z lidského těla nebo těla savce, vyznačený tím, že film je porézní s průměrnou velikostí pórů do 600 μιτι.

2. Porézní film podle nároku 1 vyznačený tím, že pórozita může být měněna napříč tloušťkou filmu.

3. Porézní film podle nároku 2 vyznačený tím, že pórozita v tloušťce filmu je asymetrická.

4. Porézní film podle některého z nároků 1-3 vyznačený t í m, ž e film je laminován pletivem z biodegradabilního materiálu.

5. Porézní film podle některého z nároků 1-3 vyznačený tím, že film tvoří povlak na jednotlivých vláknech biodegradabilní tkaniny nebo podobně.

6. Způsob výroby porézního filmu pro medicínské použití spočívajícího na lineárních blokových polymerech polyurethan-močovina obsahujících hydrolyzovatelné esterové skupiny, vyznačený tím, že roztok polymerů o koncentraci 5-30%, nejlépe 10-20 %, je aplikován v tenké vrstvě na plochu a potom je rozpouštědlo odpařeno a/nebo je vrstva zreagována s činidlem pro vysrážení polymeru.

7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že srážecí činidlo je voleno ze skupiny, kterou tvoří voda, methanol a aceton.

8. Způsob podle některého z nároků 6 nebo 7 vyznačený tím, že pórozita je upravována pomocí koncentrace polymeru, kdy vysoké koncentrace dávají malé póry, pomocí rozpouštědla, kdy vysoce těkavá rozpouštědla dávají malé • * »·♦·

• 4 • ··· • · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 • 4 4 • 4 4· 4· · 44 44

póry, pomocí teploty, kdy vysoké teploty dávají malé póry a/nebo času, kdy přiměřeně krátké doby odpaření nebo srážení dávají malé póry.

9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8 vyznačený tím, že pro dosažení měnlivé pórozity naskrz tloušťkou filmu je použita směs dvou nebo více rozpouštědel o různých těkavostech.

10. Způsob podle některého z nároků 6 až 9 vyznačený tím, že velikost pórů filmu může být nastavena úpravou vytvořeného filmu ponořením do rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a nerozpouštějících kapalin a/nebo účinkem tepla.