CZ20011455A3 - Implantát s nosičem, zejména kovovým, a s alespoň jedním léčebným prostředkem a způsob jeho výroby - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká implantátu s nosičem, především kovovým, a alespoň s jedním léčebným prostředkem, přičemž nosič obsahuje alespoň částečně tvarovanou krycí vrstvu uspořádanou nejlépe v oblastech přicházejících do styku s tělesnou tkání a/nebo tělesnými tekutinami, který má množství dutin tvořených elektrolytickou oxidací, s jednotlivými otvory otevřenými směrem k povrchu krycí vrstvy, aby přijímaly alespoň jeden léčebný prostředek, a způsobu výroby tohoto implantátu.

Dosavadní stav techniky

Pod pojmem „implantát“ se zde rozumí především, v užším slova smyslu, prvek, jenž lze alespoň dočasně vložit do těla zvířete nebo člověka a jenž může vykonávat funkci například léčebnou, podpůrnou a/nebo funkci kloubu jako dočasný implantát, například takzvané „seeds“, nebo stenty pro ošetřování nebo léčbu nádoru, tracheální stenty apod. Ovšem v širším slova smyslu se mohou pod tímto pojmem rozumět prvky apod., které mohou přicházet zejména dočasně do styku s tělem zevně.

Implantáty ve formě stentů se používají například k podpoře rozšířených cév. Po rozšíření zúžených cév se zavedou tyto vložky trubkovitého tvaru a následně se rozšíří radiálně, takže stenty podporují žilní stěny zevnitř.

Stenty zarůstají do žilních stěn po dobu asi jenoho až tří měsíců. Aby se zabránilo přerůstání žilních stěn dovnitř, což může vést krestenoze, tj.

k opětovnému stažení, osvědčilo se lokální radioaktivní ozáření žilních stěn. V tomto směru se nabízejí následující možnosti.

·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • * · ····· · · » · · ·· · · · · • · · ···»· e · · · ·

Za prvé, aplikuje se balónový katetr s radioaktivní tekutinou. Vzhledem ktomu, že balónový katetr žílu v rozšířeném stavu alespoň částečně uzavře, je kontakt s žilní stěnou a tím i nasazení balónového katetru velmi silně časově omezeno. Aby se dosáhlo lokálně účinné dávky, musí se nasadit velmi značné účinné dávky, což vede k technickým problémům při ochraně proti radiaci. Kromě toho je zde vysoké riziko pro pacienta v případě mechanické závady balónu.

Za druhé, může se zavést uzavřený zdroj záření přes katetr. Vzhledem komezené době zavedení katetru vžile se musí i zde použít značné účinné dávky, což vyžaduje značný technický výkon, aby se zabránilo ozáření. Kromě toho je zde problém centrování zdrojů záření.

Za třetí, mohou se používat radioaktivní stenty. Tím se zabrání dříve jmenovaným problémům a rizikům a požadované nebo účinné dávky lze dosáhnout nepatrným množstvím radioaktivity přes prodlouženou dobu expozice.

V posledním případě, tedy u radioaktivního provedení stentů, je již známo, že je třeba provést implantaci iontu. Radioaktivní fosfor (³²P) se implantuje do stávajících povrchů stentů pomocí iontového paprsku. Dále je známo, že nikl-titanové stenty je možné ostřelovat protony v jednom cyklotronu apod., aby se aktivoval titan obsažený v běžné nikl/titanové slitině na radioaktivní vanad (⁴⁸V).

Implantace iontu i aktivace protonu se vyznačují značným technickým výkonem, tzn. že stenty mohou být vyrobeny prakticky jen „na zakázku“. Kromě toho jsou oba způsoby dosud omezeny jen na několik výrobců a několik radioaktivních nuklidů.

·· · ··· ··· • · · · · · · ♦ · ·

Další způsob výroby radioaktivních stentů předpokládá, že radioaktivní rhenium se elektrochemicky vylučuje na povrchy stentu a potom se překryje vrstvou zlata jako ochrannou vrstvou. Stejně jako u všech vícevrstvých struktur, i zde existuje nebezpečí segmentace, tj. oddělování, které je právě u stentů velmi vysoké vzhledem k deformaci během radiálního rozšíření vnitřku žil. Dokonce i když se rozpustí pouze ochranná vrstva nebo v případě, že byla nanesena nedokonale, existuje nebezpečí, že radioaktivní rhenium ležící volně na velkém povrchu se může částečně rozpustit do krve a může být transportováno na jiná místa v těle s nežádoucími následky.

Kromě toho může mít smysl nechat působit léky co nejvíce lokálně, aby se zabránilo například vypuzení implantátu, nebo například provádět lokální ošetření nádoru.

Stent je již znám z vynálezu CA - A - 2,235,031 korespondujícího s vynálezem EP - A - 0 875 218, který tvoří výchozí bod předkládaného vynálezu; stent, který obsahuje nepórovitý nosič s pórovitou krycí vrstvou v provedení jako celek. Pórovitou krycí vrstvu tvoří slinuté kovové částečky. Lék nebo léčebný prostředek pohlcují póry pórovité krycí vrstvy a když se pórovitá krycí vrstva přikryje například rozpustitelnou nebo propustnou krycí vrstvou, může se opět odstranit ze stentu v implantovaném stavu. Radioaktivní materiál se může eventuálně aplikovat také jako lék.

U známého stentu je nevýhodou, že slinuté kovové částečky pórovité krycí vrstvy tvoří velmi nerovnoměrné, neurčité póry. V případě, že lék má být odstranitelný, dosahuje se podle toho pouze poměrně neurčitého chování při jeho předávání.

• ·

Když je radioaktivní materiál absorbován v pórech krycí vrstvy, existuje nebezpečí, že radioaktivní materiál bude kvůli nepravidelným pórům s neurčitými otvory nekontrolovatelně a nevhodně unikat. Optimální předpokládané ovrstvení krycí vrstvy neposkytuje v tomto ohledu dostatečnou ochranu.

Mechanická pevnost a tuhost krycí vrstvy tvořené z kovových částeček slinutých dohromady není zejména při zdeformování stentu příliš dobrá. Nebezpečí spočívá zvláště v tom, že se alespoň některé kovové částečky uvolní z krycí vrstvy. Kromě toho je zde nebezpečí segmentace krycí vrstvy, zvláště při radiálním rozšíření stentu. Je zde vždy nebezpečí, že například krevní oběh dopraví částečky krycí vrstvy na jiná místa v těle s nežádoucími následky. Toto nebezpečí je zvláště vysoké při aplikaci radioaktivního materiálu, který jako lék nebo léčebný prostředek by měl zůstat v pórovité krycí vrstvě.

Kromě toho je u kovových implantátů podezření zvláště na nikl, podporující nadměrný růst buněk, zvláště v oblasti kolem vloženého implantátu. Další kovy, které jsou rovněž uvolňovány z kovových povrchů tělesnými tekutinami jako např. krví, i když v nepatrném množství, se stále více činí odpovědnými za nežádoucí účinky nebo alespoň za nepředvídatelné reakce v těle. V tomto směru je velká plocha kovových částeček pórovité krycí vrstvy známého stentu, která může přijít do styku s tělesnými tekutinami nebo s tělesnou tkání zarůstající do pórovité krycí vrstvy, obzvlášť nepříznivá. Je již však známé nanášení např. keramických krycích vrstev nebo potažení kovových povrchů implantáty, například z vynálezů DE - A - 43 11 772, DE - A - 40 40 850, DE - A 32 41 589 nebo EP - A - 0 520 721.

Úkolem předkládaného vynálezu je poskytnout implantát a způsob pro výrobu implantátu, aby bylo možné implantát, zvláště tvarovaný jako ·· ···· ·· ···· ·· • · ···· · · • · · ····· · · stent, vyrábět poměrně jednoduše, přičemž je třeba se vyhnout hlavně dříve popsaným nedostatkům současného stavu techniky nebo je alespoň minimalizovat a přičemž léčebný prostředek by měl být absorbovatelný implantátem a - podle potřeby - v implantovaném stavu lokálně opět odstranitelný, a zvláště aby implantát, zvláště stent, umožňoval upevnit radioaktivní nuklidy bezpečně na povrch nebo do povrchu.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol splňuje implantát s nosičem, především kovovým, a alespoň s jedním léčebným prostředkem, přičemž nosič obsahuje alespoň částečně tvarovanou krycí vrstvu uspořádanou nejlépe v oblastech přicházejících do styku s tělesnou tkání a/nebo tělesnými tekutinami, který má množství dutin tvořených elektrolytickou oxidací, s jednotlivými otvory otevřenými směrem k povrchu krycí vrstvy, aby přijímaly alespoň jeden léčebný prostředek, podle vynálezu, jehož podstatou je, že krycí vrstva se skládá alespoň v podstatě z elektrolyticky oxidovaného oxidu hlinitého, hořečnatého, tantalnatého, železnatého a/nebo wolframového, že otvory a/nebo dutiny jsou alespoň v podstatě tvořeny rovnoměrně a že dutiny a/nebo jejich otvory mají průřez resp. plochu otvoru s největším nebo středním průměrem maximálně 100 nm v průměru.

Krycí vrstva obsahuje množství definovaných dutin s jednotlivými otvory k povrchu krycí vrstvy, které mají absorbovat alespoň jeden léčebný prostředek. Pod pojmem „dutiny“ je třeba zde chápat též definované defekty v krystalové nebo podobné struktuře, které jsou vhodné pro absorbování léčebného prostředku.

·· ···· ♦ · ···· ·· • · · ··· · · • · · · « «*· · ·

Oproti dříve popsaným způsobům umožňuje struktura definovaných a zvláště vzájemně oddělených dutin v krycí vrstvě ukládat velmi přesné množství léčebného prostředku do dutin a podle potřeby jej upevňovat a - pokud je zapotřebí - v implantovaném stavu za určitých podmínek jako např. rychlost uvolňování, jej opět odebrat.

Pod pojmem „léčebný prostředek“ je třeba v předložené přihlášce vynálezu chápat léky v širším smyslu, případně i radioaktivní materiál nebo jiné léčebné látky. Jako léčebné prostředky přicházejí v úvahu zvláště všechny léčebné prostředky uvedené vEP - A - 0 875 218, označené jako „medication“, nebo receptoragonisty, receptorantagonisty, enzymatické inhibitory, nervové mediátory, cytostatika, antibiotika, hormony, vitaminy, metabolické substráty, antimetabolity, diuretika apod.

Kromě toho je implantát podle vynálezu opatřen nosičem a krycí vrstvou, kde krycí vrstva se nejlépe skládá alespoň v podstatě z oxidu kovu a/nebo keramického materiálu. Krycí vrstva se skládá v podstatě z oxidu hlinitého, hořečnatého, tantalnatého, železnatého a/nebo titanatého. Takovou krycí vrstvu lze poměrně snadno vyrobit, například elektrolytickým vylučováním a oxidací, a tvoří se vysoce chemicky i mechanicky stabilní, zvláště velmi hustý potah nosiče. Tento potah může zabránit, alespoň z velké části, (iontovému) uvolňování niklu nebo jiných kovů z nosiče. Nadměrný růst buněk indukovaný uvolňovanými kovy se může takto alespoň minimalizovat v oblasti okolo implantátu nebo v dotykové oblasti.

Jednoduché struktury dutin v krycí vrstvě se dosáhne především anodickou oxidací povrchové vrstvy, která může být částí nosiče nebo potahu na něm naneseného.

• · • · ·* · ··· · · · • · · · · · · · · · • · · »· · · o · 4

Takto se mohou tvořit jednoduchým způsobem rovnoměrně tvarované dutiny určitých rozměrů. Vysoce rovnoměrné dutiny se mohou vyrábět velmi jednoduše elektrolytickým formováním vrstvy oxidu hlinitého jako krycí vrstvy na povrchu nosiče. U takovéto umělé oxidace hliníku (anodizace) se mohou tvořit v závislosti na použitém napětí definované dutiny. Vedle oxidu hlinitého jsou pro tento účel vhodné zvláště všechny takzvané ventilové oxidy kovů, například oxid titanatý a wolframový. Kromě toho je možné uvažovat i o oxidu hořečnatém.

Změnami elektrického napětí během anodizace se může měnit průměr dutin a povrchová hmotnost dutin, tj. počet dutin na jednotku povrchu. Délka dutin závisí na době anodizace. Tvar dutin se může potom řídit ve značném rozsahu, takže např. z hlediska požadované schopnosti uvolňování (rychlost uvolňování, uvolňované množství) může být jednoduchým způsobem vytvářen optimální tvar dutin. Dutiny se například tvarují alespoň v základě jako trubky a sahají od povrchu krycí vrstvy v podstatě svisle do vnitřku krycí vrstvy, přičemž část dutin a/nebo jejich otvory se zmenší v průměru nebo úměrně v ploše, takže se dosáhne požadovaných vlastností.

Vždy podle použití a potřeby může být absorbováno dutinami několik léčebných prostředků, které se například znovu uvolňují jeden po druhém a/nebo při různých rychlostech uvolňování v implantovaném stavu. Například léčebné prostředky různé velikosti molekul mohou být absorbovány do různých dutin vhodných rozměrů v krycí vrstvě implantátu. V případě potřeby je také možné tvarovat dutiny nebo jejich otvory k povrchu krycí vrstvy tak malé ve srovnání se součástmi běžně obsaženými v tělesných tekutinách, jako např. v krvi, zvláště proteiny, což má za následek, že jinak se objevující rozpouštění nebo vymývání léčebného prostředku umístěného v dutinách se díky makromolekulárním ·· ···· «· «··· ·· • · · · « · « · · • · · ····· · · součástem krve nebo podobným součástem neobjeví, poněvadž nemohou proniknout do dutin.

Spojení dutin v krycí vrstvě nosiče umožňuje poměrně tenkou strukturu a tomu odpovídající nepatrný sklon k segmentaci, tedy strukturu s příznivými mechanickými vlastnostmi.

Tvarování dutin v určitých místech s relativně nízkou rozlohou plochy vzhledem k ploše krycí vrstvy přináší výhodu, že mechanické vlastnosti krycí vrstvy závisí v podstatě pouze na materiálu krycí vrstvy a nikoliv na léčebném prostředku apod. v dutinách. Stejně tak může být na jedné straně aplikována optimalizovaná krycí vrstva s ohledem na velkou mechanickou námahu ve stentech a na druhé straně se může použít optimálně vhodný léčebný prostředek s ohledem na léčbu.

V zásadě mohou být dutiny vzájemně svázány. Nejlépe jsou ovšem dutiny právě s ohledem na nízkou výšku nebo tloušťku krycí vrstvy tvořeny odděleně.

Zvláště v případě odděleně tvořených dutin je možné uspořádat léčebný prostředek nebo několik léčebných prostředků v dutinách v různé koncentraci nebo množství nebo s rozdílným chováním při jeho předávání, aby se například dosáhlo požadovaného časově a/nebo prostorově nehomogenního rozdělování dávek, např. s vyšší dávkou na konci stentu.

Zavedení léčebného prostředku a/nebo komplexotvorných činidel resp. vazebných partnerů do dutin lze dosáhnout nejlépe vyprázdněním dutin krycí vrstvy a následně přidáním léčebného prostředku nebo komplexotvorných činidel resp. vazebných partnerů, takže je Osou) absorbován(y) dutinami nebo je Osou) do nich nasáty. To se podle ·« ···· ·· ···· ♦· • · · · · · · · · ♦ · · · · · · 4 4 · ·«· · · 4 ♦ · 4 4 potřeby opakuje např. pro dutiny v určitých oblastech povrchu, zvláště koncových oblastech implantátu, aby se dosáhlo lokálního zvýšení množství absorbovaného léčebného prostředku.

Alternativně nebo doplňkově se může zavádění léčebného prostředku nebo vazebních partnerů do dutiny dosáhnout nebo podporovat pomocí ultrazvuku, který může při ponoření implantátu do přiváděného prostředku odvést vzduch nebo jiné plyny přítomné v dutinách.

Další aspekt předkládaného vynálezu spočívá v upevnění nebo svázání léčebného prostředku nebo léčebných prostředků v dutině podle potřeby, například iontově přes vodíkové můstky, přes komplexotvorná činidla, přes Van der Waalovy síly apod., aby se dosáhlo požadovaného předávání resp. uvolňování léčebného prostředku nebo léčebných prostředků. Jsou možná také pojivá, která jsou chemicky nebo enzymaticky štěpena nebo rozbíjena v biologických systémech a tím způsobují uvolňování. Požadovaných vlastností dutin ize dosáhnout poměrně snadno chemickou modifikací stěn dutin, zvláště chemickým ustalováním vazebných partnerů vhodných pro odpovídající léčebné prostředky na povrchu stěn.

Nakonec je třeba upozornit na to, že implantát podle předkládaného vynálezu může být opatřen v krycí vrstvě také dutinami otevřenými ven, přičemž velikost dutin může být zvolena tak, že buňky nebo části buněk tělesné tkáně přiléhající k implantátu mohou zarůstat do dutin a tak například lze dosáhnout velmi bezpečného ukotvení implantátu v těle.

Kromě toho je zde možnost překrýt krycí vrstvu resp. otvory dutin krycí vrstvou jako ochrannou vrstvou. Tato krycí vrstva může být velmi tenká, protože slouží v podstatě pouze k tomu, aby se dosáhlo potřebných vlastností povrchu nebo zakrytí materiálu krycí vrstvy. Zakrývací vrstva • · 4 4 4 4 4 · 4 · 4 ·44 « 4 4 4444 · · · 4 4 4 4 44 může být vytvořena podle účelu použití - například tak, že se rozpouští nebo uvolňuje z povrchu krycí vrstvy v těle, například vlivem teploty těla, umělého zahřívání, chemických nebo enzymatických účinků tekutin nebo pro tělo specifických látek, nebo tak, že je pro léčebný prostředek, který má být absorbován v dutinách, propustná. Zejména může být zakrývací vrstva tvořena stejně jako vrstva z pórovitého materiálu, zveřejněná ve vynálezu EP - A - 0 875 218.

U použití radioaktivního materiálu jako léčebného prostředku, které se nejvíce předpokládá, spočívá zásadní aspekt předkládaného vynálezu v tom, že radioaktivní materiál není lokalizován nebo uspořádán po celém povrchu, nýbrž pouze na jednotlivých místech, resp. v krycí vrstvě nosiče. Krycí vrstva může být tvořena v zásadě z povrchové vrstvy, tj. horní části, nosiče nebo zvláště z vrstvy nebo potahu naneseného na povrch nosiče. Ve srovnání s látkami běžně se vyskytujícími v krvi, zejména proteiny, je možné takto tvořit malé dutiny nebo jejich otvory k povrchu krycí vrstvy takže v případě vystavení radioaktivnímu materiálu na velké ploše nedochází k běžně se vyskytujícímu uvolnění nebo odstranění radioaktivního materiálu makromolekulárními součástmi krve, poněvadž ty nemohou proniknout do dutin.

Další výhoda dutin spočívá ve vytvoření značně velkých vnitřních povrchů stěnami dutin. Tento vnitřní povrch představuje podstatně větší povrch než vnější povrch krycí vrstvy a umožňuje tomu odpovídající zvlášť pevnější resp. silnější vazbu radioaktivnějšího materiálu než dosavadní vícevrstvé struktury.

Jiná výhoda uspořádání radioaktivních materiálů v dutinách spočívá v různé koncentraci radioaktivního materiálu podle potřeby, která umožňuje dosáhnout požadovaného nehomogenního prostorového rozdělování dávek například se zvýšenou dávkou na koncích stentu, ·· ···· ·· ···· ·· • · « · · · 9 9 · ♦ · 9 9 9 999 9 9 „plněním“ dutin různým množstvím radioaktivního materiálu v některých oblastech povrchu.

Nejlépe jsou dutiny tvořeny alespoň převážně jako trubky a sahají od povrchu krycí vrstvy v podstatě svisle do vnitřku krycí vrstvy, přičemž průřezy dutinami a/nebo jejich otvory jsou nejlépe dimenzovány tak malé, že alespoň většina proteinů běžně přítomných v krvi nemůže vzhledem ke své velikosti molekul pronikat do dutin, zvláště když jsou pouze částečně naplněny. Tomu odpovídá, že radioaktivní materiál nacházející se v dutinách nemůže být krví dále přenášen.

Použití kysličníkové vrstvy, zvláště oxidu hlinitého, jako krycí vrstvy vede k další výhodě, že kysličníková vrstva v tekutině podléhá určitému druhu bobtnání, což vede k uzavření resp. dalšímu zmenšení plochy otvorů dutin v krycí vrstvě, čímž je ztíženo resp. se brání pronikání relativně velkých proteinů v krvi. S tímto bobtnáním by se přirozeně mělo počítat, když například u požadovaného uvolňování léčebného prostředku by se neměly otvory uzavřít.

Zavedení radioaktivního materiálu a/nebo komplexotvorných činidel do dutin lze dosáhnout nejlépe vyprázdněním dutin a následně přidáním radioaktivního materiálu nebo komplexotvorných činidel, které jsou potom absorbovány dutinami nebo jsou, možno říci, do nich nasávány. To se podle potřeby může opakovat např. pro dutiny v určitých oblastech povrchu, zvláště koncových oblastech implantátu, aby se dosáhlo lokálního zvýšení radioaktivity.

Další nezávislý aspekt předkládaného vynálezu spočívá v tom, že radioaktivní materiál, tj. zvláště předem stanovené množství radioaktivního nuklidu nebo různých radioaktivních nuklidů, se má upevnit nejlépe v dutinách pomocí komplexotvorných činidel jako aminů, fosfanů, ·· ♦··· ·«·· ·· • · · · · · · · · • · 9 9 · 999 9 9 karboxylátů a/nebo thiolů. Zvláště thioly jsou uvažovány jako komplexotvorná činidla a například technecium a rhenium jako radioaktivní materiál, kde sloučeniny technecia(V) a rhenia(V) tvoří komplexy kovů s ligandy obsahujícími síru, které se vyznačují obzvlášť vysokou stabilitou in vivo. Radioaktivní měď jako jiný příklad je oproti tomu lépe vázaná pomocí karboxylátů. Pomocí komplexotvorných činidel, zejména radioaktivních kationtů (kovů) se tak dají velmi pevně vázat chemicky, zvláště v dutinách nebo pórech krycí vrstvy. Samotná komplexotvorná činidla jsou přitom upevněna resp. tvořena nejlépe na stěnách dutin, zvláště silanizací, takže komplex je celý upevněn na povrchu resp. v krycí vrstvě nosiče.

Alternativně se může také provádět vazba radioaktivních (nekovových) aniontů, např. jodu, vytvářením komplexu s příslušnými komplexotvornými činidly nebo s příslušnými vazebnými partnery, například kovy upevněnými v dutinách, jako vzácné kovy, zvláště stříbro.

Další, nezávislý a podstatný aspekt předkládaného vynálezu spočívá v tom, že různé radioaktivní nuklidy s odpovídajícími různými poločasy života a emisními energiemi, jako např. ¹⁸⁸Re (T1/2 = 90 hod., EBmax = 1.071 MeV) a ¹⁸⁸Re (T1/2= 16,7 hod., EB_max = 2,116 MeV), se používají společně v předem stanovených dávkách a poměrech jako směsi. Takto lze dosáhnout optimálního rozdělování dávek pro odpovídající aplikace jak pokud jde o prostor, tak i o čas. Upevnění různých radioaktivních nuklidů je možné právě díky schopnosti dutin absorbovat radioaktivní nuklidy, zatímco mechanické vlastnosti radioaktivních nuklidů resp. sloučenin vytvořených s radioaktivními nuklidy v dutinách hrají nepatrnou roli pro mechanické vlastnosti krycí vrstvy, takže radioaktivní nuklidy, resp. sloučeniny radioaktivních nuklidů, které se běžně nemohou používat pro vrstvy s velkým povrchem, v těchto dutinách mohou být absorbovány a upevněny.

Kromě toho existuje možnost zakrytí krycí vrstvy resp. otvorů dutiny zakrývací vrstvou, například zlatou, jako ochrannou vrstvou. Tato zakrývací vrstva může být velmi tenká, protože slouží v podstatě pouze ktomu, aby se dosáhlo potřebných vlastností povrchu nebo zakrytí materiálu krycí vrstvy, zatímco, na rozdíl od předchozího způsobu, zabránění kontaktu mezi radioaktivním materiálem a krví má druhotný význam, neboť radioaktivní materiál je upevněn v dutinách chemicky a je již dutinami chráněn. Dále lze dosáhnout podstatně lepší přilnavosti zakrývací vrstvy na krycí vrstvě, protože mechanické a chemické vlastnosti krycí vrstvy nejsou již podstatně ovlivňovány použitým radioaktivním materiálem.

Přehled obrázků na výkresech:

Vynález je blíže vysvětlen prostřednictvím následujících příkladů provedení. Na výkresech znázorňují:

obr. 1 schématické znázornění implantátu podle vynálezu, vytvořeného jako stent v nerozšířeném stavu;

obr. 2 obr. 3 obr. 4 schématické znázornění stentu podle obr. 1 v radiálně rozšířeném stavu;

schématický průřez stentu vloženého do žíly a radiálně rozšířeného podle obr. 2;

průřezové zvětšení nosiče s připojenou krycí vrstvou s několika dutinami implantátu;

obr. 5 a, b, c průřezová zvětšení dutin krycí vrstvy podle obr. 4 a připojené krycí vrstvy;

obr. 6, 7 elektronové mikrosnímky vrstvy oxidu hlinitého s dutinami, v různém zvětšení.

Příklady provedení vynálezu

Navrhovaný implantát 1 je schématicky znázorněn na obr. 1 - 3. Implantát 1 má v předkládaném příkladu provedení vynálezu tvar stentu, tj. v podstatě vložka trubkovitého tvaru pro žíly, jak je patrné z obr. 1 a 2.

Implantát 1. nebo stent obsahuje nejlépe kov nebo pokovený nosič 2. Nosič 2 je zde tvárný, takže se stent může radiálně rozšiřovat. Obr. 1 znázorňuje stent v nerozšířeném stavu, obr. 2 v radiálně rozšířeném stavu.

Obr. 3 znázorňuje stent v radiálně rozšířeném stavu v žíle 3, kde stent nebo implantát 1 přiléhá těsně svojí vnější stranou k vnitřní straně žilní stěny a tak podporuje např. rozšířenou žílu 3 zevnitř. Žíla 3 tedy představuje tělesnou tkáň, která je s nosičem 2 v kontaktu. Dále je nosič 2 resp. implantát 1 v kontaktu s tělesnou tekutinou, jako např. krví 4, která např. protéká žilou 3 a stentem.

Nosiči 2 je přiřazen alespoň jeden léčebný prostředek resp. lék 5, který je upevněn na nosiči nebo v nosiči 2, jak vyplývá ze schématického znázornění zvětšené výseče oblasti povrchu nosiče 2 s připojenou krycí vrstvou 6, částečně odříznuté, podle obr. 4. Pokud jde o léčebný prostředek 5, odkazuje se zejména na výše uvedenou definici.

♦ · ·««· ·· ··♦· ·· · t · « ♦ · ····· ♦ · 9 9 9 999 9 99

9 9 9 9 9 9 99

9 99 999 99999

Krycí vrstva 6 je zde nejlépe nanesena na celý povrch 7 nosiče 2, například elektrolytickým vylučováním a oxidací nebo usazováním plazmatu. Alternativně by se ovšem mohla krycí vrstva vytvořit také povrchovou vrstvou nosiče 2, v závislosti na materiálu nosiče 2 a požadovaném složení a struktuře krycí vrstvy 6.

Krycí vrstva 6 má na svém povrchu 8 odvráceném od nosiče 2 množství oddělených otvorů 9, umístěných vzájemně s odstupem, a na ně navazujících dutin 10. Léčebný prostředek 5, o němž bude pojednáno později a podrobněji, se absorbuje do dutin 10 a případně chemicky fixuje, jak bude vysvětleno ještě později na příkladu obr. 5a.

Dutiny 10 mají zde v podstatě trubkovitý tvar a každá je na konci uzavřena. Sahají od povrchu 8 povrchové vrstvy 6 v podstatě svisle k nosiči 2.

Dutiny 10 ovšem nezasahují ani do povrchu 7 nosiče 2, ani do nosiče 2, ale každá končí vždy slepě v krycí vrstvě 6 a jsou odděleny od povrchu 7 nosiče 2 těsnicí vrstvou 11 krycí vrstvy 6. Tím se dosáhne alespoň dobrého utěsnění celého povrchu 7 nosiče 2 proti tělesné tkáni a tekutinám. Při tom je důležitá vysoká chemická stabilita krycí vrstvy 6 v těle.

Krycí vrstva 6 obsahuje hlavně oxid hlinitý, který je vylučován nebo tvořen hlavně elektrolyticky na povrchu 7 nosiče 2. Během elektrolytické oxidace se může měnit průměr otvorů 9 resp. dutin 10 jednoduše patřičným nastavením použitého napětí. Tím se dosáhne průměru asi 1,2 až 1,4 nm na 1 V anodového napětí.

Krycí vrstva 6 nebo neoxidovaný materiál krycí vrstvy, jako hliník, se může alternativně nanášet např. jako plazmová vrstva na povrch 7 nosiče

ΦΦ φφφφ • Φ φ φ φφφ φ ·· «··« φ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ • · · ·· φφφ ΦΦ φ a případně nechat potom oxidovat. To je ozvlášť výhodné, když se požaduje pouze vnější ovrstvení; dodatečné vnitřní ovrstvení je však tímto způsobem rovněž možné.

Výroba krycí vrstvy 6 však není omezena pouze na shora uvedené příklady, mohla by například přicházet v úvahu oxidace odpovídající povrchové vrstvy nosiče 2. Dále není materiál pro krycí vrstvu 6 omezen na oxid hlinitý, nýbrž mohou se používat např. oxid hořečnatý a/nebo oxid titanatý. Kromě toho je možno vedle oxidů používat pro tvorbu krycí vrstvy 6 také zvláště keramické materiály; podstatné jsou mechanické vlastnosti výsledné krycí vrstvy 6 a hlavně struktura dutin 10 pro absorbování léčebného prostředku 5.

Zvětšené schématické znázornění řezu dutinou 10 podle obr. 5a ilustruje možné upevnění léčebného prostředku 5 v dutinách 10 krycí vrstvy 6. Například stěna 12 dutiny 10 je opatřena reakčními partnery, jako komplexotvornými činidly 13, která např. jsou vázána silanizací v dutinách 10 nebo jejich stěnách 12.

Místo komplexotvorných činidel 13 uvedených jako příklad na obr. 5a mohou být stěny 12 dutin 10 opatřeny v případě potřeby jinými vazebnými partnery, způsobujícími požadovanou vazbu léčebného prostředku 5. Alternativně je dutinami 10 absorbován alespoň jeden léčebný prostředek 5, aniž by byl uvnitř vázán nebo upevněn. Zvláště v tomto případě, ale také běžně je krycí vrstva 6 na povrchu 8 výhodně opatřena zakrývací vrstvou 14, která také zakrývá dutiny 10 resp. jejich otvory 9.

Zakrývací vrstva 14 slouží zejména k tomu, aby zabránila předčasnému úniku nebo uvolnění léčebného prostředku 5 z dutin 10, např. před implantací implantátu 1.. Zakrývací vrstva 14 se ovšem může používat také k tomu, aby zabránila přímému kontaktu mezi tělesnou tkání a/nebo ·· «···

4k ··«· ··· · * · ♦ · •(7 ·· · ·· ··· ·· · tělesnými tekutinami a léčebným prostředkem 5, zvláště když se u léčebného prostředku 5 jedná o radioaktivní materiál. Vzhledem ktomu, že celý povrch otvorů 9 je pokud možno menší, zvláště podstatně menší než dotyková plocha povrchu 8 krycí vrstvy 6 se zakrývací vrstvou 14, může zakrývací vrstva 14 velmi dobře přilnout na krycí vrstvu 6, nezávisle na léčebném prostředku, ale v závislosti na zvoleném materiálu pro krycí vrstvu 6 a zakrývací vrstvu 14. Stěny 12 dutin 10 tvoří výhodně podstatně větší vnitřní povrch ve srovnání s povrchem 8 krycí vrstvy 6, zvláště když je požadováno upevnění léčebného prostředku v dutinách 10.

Je podstatné, aby krycí vrstva 6 a případně vytvořená zakrývací vrstva 14 byly dimenzovány a tvarovány tak, aby bezpečně vyloučily jakoukoliv segmentaci, například u radiálního rozšíření stentu. V tomto případě činí tloušťka krycí vrstvy 6 pokud možno méně než 1,5 pm, maximálně 200 nm a nejlépe od 30 nm do 150 nm. Tloušťka krycí vrstvy může ovšem být např. až 150 pm, zejména k absorbování větších objemů v dutinách 10.

Obr. 5b znázorňuje alternativní provedení s pozměněnými dutinami 10 ve výřezu znázornění průřezu odpovídajícím obr. 5a. Dutiny 10 jsou zde přibližně ve tvaru lahve v řezu svisle k hlavní rovině rozšíření krycí vrstvy 6 a/nebo obsahují vždy zúženou část 15 v oblasti otvoru 9, přechodovou část 16 přiléhající k části 15 na protilehlé straně proti otvoru 9 se zvětšujícím se průřezem a konečně přiléhající koncovou část 17 s největším průřezem nebo průměrem. U tohoto příkladu provedení část 15 zúžená v průřezu nebo průměru omezuje rychlost uvolňování nebo rychlost, kterou se léčebný prostředek 5 uvolňuje z dutin 10 v implantovaném stavu s odstraněnou nebo propustnou zakrývací vrstvou

14. V závislosti na rozměrech dutin 10 - změnami napětí při elektrolytické anodizaci - se může dosáhnout požadované rychlosti uvolňování.

·· ··· ·

V případě potřeby může být sled částí 15-17 dutin 10 znázorněných jako příklad na obr. 5b také obrácený, takže část 17 obsahující největší průměr nebo průřez se otevírá směrem k povrchu 8, aby se dosáhlo nejprve velmi silné nebo vysoké rychlosti uvolňování a potom snížené rychlosti uvolňování. V každém případě se může stanovit požadované časové a případně i prostorové rozdělování uvolňované nebo vypouštěné dávky léčebného prostředku 5 pomocí tvaru nebo rozměrů dutin 10. Přitom je zde podstatná vymezená struktura dutin 10.

Na obr. 5b je na příkladu naznačeno, že dutinami 10 je absorbován jediný léčebný prostředek 5. V případě potřeby mohou být dutinami 10 absorbovány i různé léčebné prostředky 5, například vrstvené, aby se dosáhlo postupného uvolňování různých léčebných prostředků 5. Různé léčebné prostředky 5 mohou být absorbovány také alternativně nebo dodatečně, například v různě strukturovaných dutinách 10 krycí vrstvy 6 a/nebo strukturované dutiny 10 krycí vrstvy 6 s různými vazebnými partnery, aby se mohlo dosáhnout pokud možno současného uvolňování různých léčebných prostředků 5 v požadované dávce.

Obr. 5c znázorňuje na schématu odpovídajícím obr. 5a a obr. 5b další příklad provedení implantátu 1 opět s pozměněnými dutinami 10 a vysvětluje různé možnosti implementace. V tomto případě každá z dutin 10 obsahuje první úsek 18 otvírající se k povrchu 8 krycí vrstvy 6 a některé úseky 19 přiléhající k úseku 18 na konci proti otvoru 9, oproti úseku 18 podstatně zmenšené v průměru resp. průřezu. Jejich zmenšený průměr nebo průřez způsobuje, že úseky 19 na způsob kořenu nebo výstupku, navazující na úsek 18 dutiny, např. pomaleji předávají nebo uvolňují absorbovaný léčebný prostředek 5 než úsek 18. V případě potřeby se mohou úseky 18 a úseky 19 dutin 10 opatřit resp. plnit různými léčebnými prostředky 5, přičemž také délka úseků 18 a 19, tj. jejich rozšíření svisle k hlavní rovině resp. povrchu krycí vrstvy 6, může být přizpůsobeno individuálně i vzájemně na požadované chování při uvolňování.

Pro možnost získat dostatečně vysokou dávku se požaduje určitá dávka léčebného roztoku (léčebných roztoků) 5, které jsou absorbovány dutinami 10. Předpokládá se kolem 10⁸ až 10¹¹ dutin na cm² povrchu 8 krycí vrstvy 6.

Obr. 6 a 7 znázorňují snímky z elektronového mikroskopu zaměřené na povrch vrstvy oxidu hlinitého při různém zvětšení. Na snímcích je zřetelně patrné, jak jsou světle se jevící, trubkovitě tvarované dutiny ve vrstvě oxidu hlinitého rovnoměrně rozděleny a vytvořeny.

Podle zvlášť preferovaného příkladu provedení je absorbován v dutinách 10 radioaktivní materiál jako léčebný prostředek 5 a zejména je v nich upevněn.

Zvětšené schématické znázornění výřezu dutiny 10 podle obr. 5a ozřejmuje upevnění radioaktivního materiálu v dutinách 10 krycí vrstvy 6. Stěna 12 dutiny 10 je opatřena reakčními partnery nebo komplexotvornými činidly 13, přednostně thioly nebo karboxyláty, které například jsou vázány silanizací v dutinách 10 nebo na jejich stěnách 12 a vážou nebo upevňují radioaktivní materiál v dutinách 10 pomocí merkapto- skupin.

Radioaktivní materiál obsahuje například radioaktivní technecium a/nebo rhenium, kde sloučeniny technecia(V) a/nebo rhenia(V) jsou speciálně vytvořeny s ligandy obsahujícími síru, které se vyznačují obzvlášť vysokou stabilitou in vivo. Podle jiného příkladu jsou radioaktivní materiály ve formě ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹⁵³Sm, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu a/nebo ¹⁰⁵Rh

Φ · ♦··· φ « «·«· ·· • · · ··· φ » φ • · · φφφφφ φ · upevněny v dutinách 10 pomocí (poly)karboxylátů, přičemž karboxyláty jsou přednostně vázány v dutinách 10 silanizací.

Také jiné radioaktivní nuklidy, například anionty jako jód, se však mohou upevňovat jako radioaktivní materiál v dutinách 10 a zvláště se mohou vázat chemicky pomocí vhodných reakčních partnerů, například vzácných kovů, zvláště stříbra. Jako další příklad je možno uvést vazbu speciálního tekutého radioaktivního materiálu 5 ve formě ¹²⁰l, ¹²³l, ¹²⁴l, ¹²⁵l, ¹³¹1 a/nebo ²¹¹At a jeho vazbu pomocí stříbra v dutinách 10, kde je naopak vázáno stříbro například pomocí (poly)karboxylátů, které jsou v dutinách 10 naopak přednostně vázány silanizací.

Radioaktivní materiál obsahuje nejlépe různé radioaktivní nuklidy v požadovaném poměru, takže se vzhledem k různým vlastnostem různých radioaktivních nuklidů dosáhne optimální dávky z hlediska prostoru a/nebo času. Toho je možné dosáhnout u navrhovaného zavádění radioaktivního materiálu do dutin 10 poměrně jednoduše, poněvadž například různé radioizotopy a/nebo různé radioaktivní nukiidy s různými poločasy života, energiemi a/nebo druhy záření (α, β+, β-, γ) se mohou vzájemně mísit a zavádět do dutin 10, kde se mohou upevnit např. pomocí správně zvolených komplexotvorných činidel 13.

Alternativně se mohou zavádět do dutin 10 také různé radioaktivní nuklidy postupně, tedy například po vrstvách a mohou se zde upevnit pomocí vhodných nebo vybraných komplexotvorných činidel 13.

Alternativně nebo dodatečně je možné nenaplňovat dutiny 10 radioaktivním materiálem zcela, ale přidat například doplňkový výplňový materiál pro stabilizaci a/nebo uzavření otvorů 9 při pouze částečném naplnění radioaktivním materiálem 5.

· • · ··

Další možné odlišné plnění dutin 10 radioaktivním materiálem vedoucí ke změnám rozdělování dávky již bylo zmíněno.

Zvláště průměr dutiny 10 a/nebo otvorů 9 se zvolí tak, aby složky krve nebo molekuly běžně přítomné v krvi 4, které jsou poměrně velké, nemohly vzhledem ke své velikosti pronikat do dutin 10 pres otvory 9. To lze zajistit průměrem otvorů 9 asi od 5 nm do max. 100 nm.

K dosažení dostatečně vysokých dávek je požadována určitá dávka radioaktivního materiálu, který je dutinami 10 absorbován. Jako optimální se předpokládá 10⁸ až 10¹¹ dutin 10 na cm² povrchu 8 krycí vrstvy 6.

Konečně je třeba upozornit na to, že uspořádání radioaktivního materiálu v dutinách 10 navrhované krycí vrstvy 6 podle návrhu není omezeno pouze na implantáty, ale může být aplikováno i u jiných komponent nebo radioaktivních emitoru s požadovanými radioaktivními vlastnostmi.

Claims (35)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Implantát (1) s nosičem (2), především kovovým, a alespoň s jedním léčebným prostředkem (5), přičemž nosič (2) obsahuje alespoň částečně tvarovanou krycí vrstvu (6) uspořádanou nejlépe v oblastech přicházejících do styku s tělesnou tkání a/nebo tělesnými tekutinami, který má množství dutin (10) tvořených elektrolytickou oxidací, s jednotlivými otvory (9) otevřenými směrem k povrchu (8) krycí vrstvy (6), aby přijímaly alespoň jeden léčebný prostředek (5), vyznačující se tím, že krycí vrstva (6) se skládá alespoň v podstatě z elektrolyticky oxidovaného oxidu hlinitého, hořečnatého, tantalnatého, železnatého a/nebo wolframového, že otvory (9) a/nebo dutiny (10) jsou alespoň v podstatě tvořeny rovnoměrně a že dutiny (10) a/nebo jejich otvory (9) mají průřez resp. plochu otvoru s největším nebo středním průměrem maximálně 100 nm v průměru.
2. 2. Implantát podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosič (2) je opatřen elektrolyticky nanesenou nebo oxidovanou krycí vrstvou (6) a/nebo krycí vrstvou (6) nanesenou metodou usazování plazmatu, zvláště ve fázi odpařování, a/nebo že krycí vrstva (6) je tvořena přednostně oxidovanou povrchovou vrstvou nosiče (2).
3. 3. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že povrchová vrstva (6) je tvořena pouze na vnějších částech povrchu nebo obou, tj. vnějších i vnitřních částech povrchu nosiče (2), že krycí vrstva (6) je v podstatě tvarovaná v rovnoměrné tloušťce, že tloušťka krycí vrstvy (6) je alespoň převážně nanejvýš 1,5 pni, maximálně 200 nm a optimálně kolem 30 až 150 nm a/nebo že krycí vrstva (6) tvoří těsnicí vrstvu (11) zvlášť nepropustnou pro tělesné tekutiny, přednostně zakrývající celý povrch (7) nosiče (2).
4. 4. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dutiny (10) jsou alespoň v podstatě tvořeny rovnoměrně a/nebo že dutiny (10) jsou tvořeny alespoň v podstatě podélně, hlavně ve tvaru trubky, a/nebo jsou každá uzavřena alespoň na jedné straně, že dutiny (10) jsou tvořeny vzájemně odděleně a/nebo že dutiny (10) jdou alespoň v podstatě navzájem rovnoběžně a/nebo alespoň v podstatě svisle k povrchu (7, 8) krycí vrstvy (6) a/nebo k nosiči (2), že krycí vrstva (6) obsahuje dutiny (10) s různými průřezy a/nebo objemy a/nebo plochami otvorů k povrchu (8) krycí vrstvy (6) a/nebo že každá dutina (10) obsahuje úseky s různě se zvětšujícími a/nebo zmenšujícími průřezy a/nebo dutiny, které jsou rozvětvené, a/nebo že dutiny (10) jsou tvořeny výhradně v krycí vrstvě (6).
5. 5. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dutiny (10) a/nebo jejich otvory (9) jsou uspořádány distribuované alespoň po části povrchu (8) krycí vrstvy (6) a/nebo že dutiny (10) nebo jejich otvory (9) jsou rozděleny po povrchu (8) krycí vrstvy (6) s povrchovou hmotností 10⁸ až 10¹¹/cm², že součet průřezových ploch otvorů (9) činí nejvýše 50 % povrchu (8) krycí vrstvy (6), a/nebo že otvory (9) obsahují alespoň v zásadě stejnou průřezovou plochu otvorů a/nebo alespoň v zásadě stejný minimální, střední a/nebo maximální průměr, a/nebo ·· · · · · · · ···· · · • · · · · · · · · ·· β ····· · · že dutiny (10) a/nebo jejich otvory (9) mají průřez resp. plochu otvorů s největším nebo středním průměrem, od středu max. 50 nm, zvláště asi 25 nm nebo méně.
6. 6. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že implantát (1) je tvořen jako stent.
7. 7. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že léčebný prostředek (5) je upevněn nebo chemicky vázán na stěny (12) dutin (10), zvláště komplexotvornými činidly (13), že léčebný prostředek (5) je upevněn nebo vázán v dutinách (10) tak, že při překročení určité teploty a/nebo specifickými látkami v těle, tělesnými tekutinami, enzymy nebo aktivačními látkami nebo vlivem některých jiných účinků, zvláště laseru nebo ultrazvuku se může odstranit z implantátu (1) v implantovaném stavu, a/nebo že implantát (1) má alespoň dva léčebné prostředky (5) absorbované v dutinách (10), takže léčebné prostředky (5) se mohou v implantovaném stavu odstraňovat postupně a/nebo různou rychlostí a/nebo v různém množství.
8. 8. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že implantát (1) obsahuje radioaktivní materiál jako léčebný prostředek (5), který obsahuje předem stanovené množství alespoň jednoho radioaktivního nuklidu a je absorbován v dutinách (10) a hlavně je v nich upevněn.

   ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · ··· • · · · ♦ · · · · · • · · · · · · · · ·
9. 9. Implantát podle nároku 8, vyznačující se tím, že radioaktivní materiál je chemicky vázán nebo upevněn na stěnách (12) dutin (10), zvláště pomocí komplexotvorných činidel (13), např. thiolů, že radioaktivní materiál obsahuje radioaktivní rhenium a/nebo technecium, který je upevněn v dutinách (10) zvláště pomocí sulfátů, a/nebo že radioaktivní materiál obsahuje různé radioaktivní nuklidy v předem stanoveném množství a poměru, zvláště s různými hodnotami poločasu života, různými typy radiace a/nebo energie.
10. 10. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krycí vrstva (6) resp. otvory (9) dutin (10) jsou alespoň dočasně zakryty nebo uzavřeny zakrývací vrstvou (14), pokud možno zlatou.
11. 11. Způsob výroby implantátu vytvořeného podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že implantát (1) se použije pod podtlakem k vyklizení dutin (10) a následně se zavede do dutin léčebný prostředek (5) a/nebo činidlo (13) vázající léčebný prostředek (5) v dutinách, zvláště ponořením implantátu (1) do léčebného prostředku (5) resp. vazebného materiálu (13) a tlak se potom vrátí na normální hodnotu, a/nebo že léčebný prostředek (5) a/nebo vazebné činidlo (13) vázající léčebný prostředek (5) v dutinách se přivede do dutin (10) pomocí ultrazvuku, zvláště když je implantát (1) ponořen do léčebného prostředku (5) nebo vazebného činidla (13).
12. 12. Způsob výroby implantátu vytvořeného podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, ·· · ·· · · · ··· · · · • · · · · · ·· ·· · ····· · · že dutiny (10) nebo jejich stěny (12) jsou opatřeny nebo ovrstvený komplexotvorným činidlem (13) nebo reakčními partnery chemicky vázajícími léčebný prostředek (5) a léčebný prostředek (5) se potom připojí do dutin (10).
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že léčebný prostředek (5) se zavede do dutin (10) pomocí podtlaku, že radioaktivní materiál jako léčebný prostředek (5) se upevní v dutinách (10) komplexotvorným činidlem (13) a/nebo chemickou vazbou, a/nebo že dutiny (10) resp. krycí vrstva (6) se překryje zakrývací vrstvou (14), například zlatou.
14. 14. Použití implantátu (1) s nosičem (2), zvláště kovového, který obsahuje alespoň částečně tvarovanou krycí vrstvu (6) především uspořádanou v oblasti přicházející do styku s tělesnou tkání a/nebo tělesnými tekutinami, která obsahuje množství dutin (10) zhotovených elektrolytickou oxidací, s jednotlivými otvory (9) otevřenými směrem k povrchu (8) krycí vrstvy (6) a která se alespoň v zásadě skládá z oxidu hlinitého, oxidu horečnatého, oxidu tantalnatého, oxidu železnatého a/nebo oxidu wolframového, přičemž otvory (9) a/nebo dutiny (10) mají alespoň v podstatě stejný tvar, pro dodávání léčebného prostředku (5) do těla člověka nebo zvířete, vyznačující se tím, že dutiny (10) a/nebo jejich otvory (9) mají průřez resp. plochu otvoru s maximálním nebo středním průměrem maximálně 100 nm v průměru, a že před implantací implantátu (1) je zanesen do dutin (10) alespoň jeden léčebný prostředek (5).

    99 ···· 99 ····99 • 9 9 9 9 9999

    99 9 9·99· 99
15. 15. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že implantát je vytvořen jako stent.
16. 16. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že implantát (1) obsahuje alespoň jeden léčebný prostředek (5), který je absorbován v dutinách (10).
17. 17. Implantát podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčebný prostředek (5) je alespoň částečně chemicky vázán na stěny (12) dutin (10), zvláště pomocí komplexotvorných činidel (13).
18. 18. Implantát podle nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že alespoň jeden léčebný prostředek (5) je upevněn nebo vázán v dutinách (10) tak, že se uvolňuje z implantátu (1) v implementovaném stavu při překročení předem stanovené teploty a/nebo specifickými látkami v těle, tělesnými tekutinami, enzymy nebo aktivačními látkami nebo vlivem některých jiných účinků, zvláště laseru nebo ultrazvuku.
19. 19. Implantát podle některého z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že implantát (1) obsahuje alespoň dva léčebné prostředky (5) absorbované v dutinách (10), takže prostředky (5) lze uvolňovat v implantovaném stavu postupně a/nebo různou rychlostí a/nebo v různém množství.
20. 20. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že implantát (1) obsahuje radioaktivní materiál jako léčebný prostředek (5), který obsahuje zejména předem stanovené množství alespoň jednoho radioaktivního nuklidu a je absorbován v dutinách (10) a hlavně je zde upevněn.

    • · ··9· 9 9 · 9 · 9·· • 9 · · · ···· • · « · 9 · · ···
21. 21. Implantát podle nároku 20, vyznačující se tím, že radioaktivní materiál je chemicky vázán na stěny (12) dutin (10), zejména pomocí komplexotvorných činidel (13), jako thiolů.
22. 22. Implantát podle nároků 20 nebo 21, vyznačující se tím, že radioaktivní materiál obsahuje radioaktivní rhenium a/nebo technecium, který je hlavně upevněn v dutinách (10) pomocí sulfátů.
23. 23. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že radioaktivní materiál obsahuje různé radioaktivní nuklidy, zvláště s různými hodnotami poločasu života, druhy radiace a/nebo energie, v předem stanoveném množství a poměru.
24. 24. Implantát podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že krycí vrstva (6), resp. otvory (9) dutin (10) jsou uzavřeny nebo zakryty alespoň dočasně zakrývací vrstvou (14), pokud možno zlatou.
25. 25. Způsob výroby implantátu vytvořeného podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že k vytvoření krycí vrstvy je krycí vrstva, povrchová vrstva nosiče nebo vrstva nanesená na nosič anodicky oxidovaná.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že povrchová vrstva nebo vrstva, která se má anodizovat, obsahuje alespoň v podstatě hliník, hořčík, tantal, železo a/nebo titan.
27. 27. Způsob podle nároku 25 nebo 26, vyznačující se tím, že elektrické napětí pro oxidaci se zvolí tak, aby se v krycí vrstvě vytvářely dutiny požadovaného průměru.

    ·· · · · · · · ···· · * • · · « 9 · · ·· • · · · · 9 9 · ·· ··· 9 9 9 9 9 99
28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že napětí se mění během oxidace, takže počet a/nebo průměr dutin se liší v závislosti na vzdálenosti od povrchu povrchové vrstvy.
29. 29. Způsob výroby implantátu vytvořeného zejména podle některého z nároků 1 až 24, kde implantát obsahuje nosič s množstvím dutin otevřených směrem ven a alespoň jeden léčebný prostředek, který je absorbován v dutinách, vyznačující se tím, že implantát se použije pod podtlakem k vyklizení dutin a následně se zavede do dutin léčebný prostředek a/nebo činidlo vázající léčebný prostředek v dutinách, zvláště ponořením implantátu do léčebného prostředku resp. vazebného materiálu a tlak se potom vrátí na normální hodnotu, a/nebo že léčebný prostředek a/nebo vazebné činidlo vázající léčebný prostředek v dutinách se přivede do dutin pomocí ultrazvuku, zvláště když je implantát ponořen do léčebného prostředku nebo vazebného činidla.
30. 30. Způsob výroby implantátu vytvořeného zejména podle některého z nároků 1 až 24, zvláště stentu, kde implantát obsahuje nosič, především kovový, a léčebný prostředek spojený s nosičem, vyznačující se tím, že nosič je opatřen krycí vrstvou s množstvím navzájem poměrně rozmístěných dutin a obsahuje alespoň podstatně shodné otvory ke straně povrchu krycí vrstvy, a že léčebný prostředek je zanesen v dutinách.

    ·· ··♦· ·· ···· ·· ·· · ··· ·»· • · · ····· · ·
31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že krycí vrstva se tvoří oxidací povrchové vrstvy nosiče a/nebo oxidační vrstvy, pokud možno vybrané ze skupiny oxidu hlinitého, oxidu hořečnatého a oxidu wolframového, je tvořena nebo nanesena jako krycí vrstva, zejména elektrolyticky nebo usazováním plazmatu na nosič.
32. 32. Způsob podle nároků 30 nebo 31, vyznačující se tím, že dutiny nebo jejich stěny jsou opatřeny nebo ovrstveny komplexotvornými činidly nebo reakčními partnery chemicky vázajícími léčebné prostředky.
33. 33. Způsob podle nároků 30 až 32, vyznačující se tím, že léčebný prostředek se zavádí do dutin pomocí podtlaku.
34. 34. Způsob podle nároků 30 až 33, vyznačující se tím, že radioaktivní materiál jako léčebný prostředek se fixuje v dutinách pomocí komplexotvorných činidel nebo chemickou vazbou.
35. 35. Způsob podle nároků 30 až 34, vyznačující se tím, že dutiny resp. krycí vrstva se zakryje zakrývací vrstvou, například zlatou.