CZ20011130A3

CZ20011130A3 - Sloučenina, farmaceutický prostředek a jejich použití pro ribavirin-interferon alfa kombinovanou terapii

Info

Publication number: CZ20011130A3
Application number: CZ20011130A
Authority: CZ
Inventors: Ashit K. Ganguly; Jinping Mccormick; Raymond G. Lovey; Frank Bennet; Anil K. Saksena; Viyyoor M. Girijavallabhan
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2001-08-15
Also published as: DE69922529T2; NZ510811A; NO20011789L; AU762395B2; CA2346447C; EP1121369A1; DE69922529D1; EP1121369B1; IL142423A0; ES2229820T3; ID29187A; JP2002527522A; HUP0200447A2; AU1197500A; CN1330658A; PL347268A1; RU2001113268A; BR9915546A; SK4742001A3; CA2346447A1

Description

OBLAST TECHNIKY

Předložený vynález se týká způsobů léčení pacientů majících chronickou nákazu hepatitidou C podáváním terapeuticky účinného množství derivátu ribavirinu a terapeuticky účinného množství interferonu alfa po časové období dostatečné k vymýcení detekovatelné HCV-RNA na konci uvedeného období podávání a mít nedetekovatelnou HCV-RNA alespoň po 24 týdnů od konce uvedeného období podávání, stejně jako derivátů ribavirinu představovaných obecným vzorcem I

O

R³cj·' ^$OR²

Chronická nákaza virem hepatitidy C je zákeřná pomalu se vyvíjející nemoc mající významný vliv na kvalitu života. Může mít posléze za následek cirhózu jater, dekompenzované jatemí nemoci a/nebo hepatocelulární rakovinný nádor.

Kombinované léčení interferonem alfa-2b a ribavirinem pacientů s chronickou hepatitidou C je uvedeno vReichard et al. (The Lancet 1998; 351; 83-87); a T. Polynard et al. (The Lancet 1998, Vol. 352, Oct. 31, p 1426-1432). Viz též J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492); a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339. 1493-1499). Nicméně tato kombinovaná terapie není vždy účinná kvůli vedlejším účinkům přiřazeným ribavirinu jako je ribavirinu se týkající rozklad krve a chudokrevnost.

Je zde jednoznačná potřeba účinnějších, bezpečnějších derivátů ribavirinu majících méně vedlejších účinků pro využití v samostatné terapii nebo v kombinaci s antivirovým agens, např.

interferonem alfa, k léčení pacientů majících sklony k virovým nákazám, např. nákaze chronickou hepatitidou C, dlouhodobým, efektivním způsobem.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

V předloženém vynálezu je poskytnut způsob léčení pacientů majících chronickou nákazu hepatitidou C zahrnující podávání terapeuticky účinného množství derivátu ribavirinu vyjádřeného obecným vzorcem I a terapeuticky účinného množství interferonu alfa po časové období dostatečné k vymýcení detekovatelné HCV-RNA na konci uvedeného období podávání a • mít nedetekovatelnou HCV-RNA alespoň po 24 týdnů od konce uvedeného období podávání, a kde je derivát ribavirinu představovaný obecným vzorcem I:

R³^ “W kde alespoň jeden zR², R³ nebo R⁵ je H, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)x-CS-(HO)2PO-, R⁶-(W)_X-PO(OH)- nebo HO-SO₂- a kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ není H;

kde R⁶ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, heterocyklus, aryl, NR^7aR^7b, alkenyl nebo alkynyl;

nebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl nebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl, NR^7aR^7b, hydroxy nebo alkoxy;

nebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, NO₂, OH, R¹⁸, CF3, SH SR^7a, SOR^7a, SO2R^7a; NR^7aR^7b CO₂H, CO₂‘ M⁺, O' M⁺ OR^7a nebo S‘ M⁺;

kde M⁺ je kation alkalického kovu;

nebo R⁶ je -(CHR^7a)_e-(CH₂)_rCO-OR^7b,

-(CHR^7a)e-(CH2)f -OR⁷⁶, nebo -(CHR^7a)e-(CH₂)c- NR^7aR^7b

WjeO, NR¹⁸ nebo S;

R^7a je H, alkyl, alkanoyl, aryl nebo je alkyl, alkanoyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, NO2, OH, CO2H nebo alkoxy; a R^7b je H, alkyl nebo aryl, nebo je alkyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO2, OH, CO₂H nebo alkoxy;

• · ······ ·· · ·· · · ··· · · · · , · 4 · · · · · · · • ···· ···« ·

4 ·· 4··· .·.········ .···· nebo R^7a a R^7b společně s N a jednou ze skupin CHR^7a, NR^7a, O, S, SO nebo SO₂ tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh;

R¹⁷ je H, OR^7a, NR^7aR^7b, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)X-CS-, (HO)₂PO-, R⁶-(W)_X-PO(OH)- nebo HO-SO2-;

R¹⁸ je H, alkanoyl, aryl nebo alkyl;

< e = 0 až 6, f= 0 až 10 ax - 0 nebo 1;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu je též poskytnut způsob léčení pacientů majících chronickou nákazu hepatitidou C zahrnující podávání terapeuticky účinného množství derivátu ribavirinu o obecném vzorci I a terapeuticky účinného množství interferonu alfa po časové období alespoň 20 až 50 týdnů k vymýcení detekovatelné HCV-RNA na konci uvedeného období 20 až 50 týdnů podávání a mít nedetekovatelnou HCV-RNA alespoň po 24 týdnů od konce uvedeného období podávání, a kde je derivát ribavirinu představovaný obecným vzorcem I:

O

R³ď 'or² kde alespoň jeden zR², R³ nebo R⁵ je H, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)X-CS-(HO)₂PO-, R⁶-(W)_x-P0(0H)- nebo HO-SO₂- a kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ není H;

kde R⁶ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR^7aR^7b, alkenyl nebo alkynyl;

nebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl nebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl, NR^7aR7b, hydroxy, alkoxy;

nebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, NO₂, OH, R¹⁸, CF3, SH SR^7a, SOR^7a, SO2R^7a; NR^7aR^7b C02H, CO₂‘ M⁺, 0' M⁺ OR^7a nebo S' M⁺;

kde M⁺je kation alkalického kovu;

nebo R⁶ je -(CHR^7a)_e-(CH₂)_rCO-OR^7b,

-(CHR^7a)e-(CH2)f-OR^7b, nebo (CI lR^7a)e-(CI I₂)r NR⁷^ • ·

Wje O, NR¹⁸nebo S;

R^7a je H, alkyl, alkanoyl nebo aryl je alkyl, alkanoyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO₂, OH, CO2H nebo alkoxy;

a R^7b je H, alkyl nebo aryl, nebo je alkyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO2, OH, CO2H nebo alkoxy;

nebo R^7a a R⁷¹’ společně s N a jednou ze skupin CHR^7a, NR^7a, O, S, SO nebo SO2 tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh;

R¹⁸ je H, alkanoyl, aryl nebo alkyl;

e = 0 až 6, f = 0 až lO a x = 0 nebo 1;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V jiném provedení se předložený vynález týká sloučeniny představované obecným vzorcem II:

kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ je H, R²⁰-(W)X-CO-, R²⁰-(W)x-CS-nebo R²⁰-(W)_X-PO(OH)-; a kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ není H;

kde R²⁰je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR²¹R²², alkenyl nebo alkynyl;

nebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl nebo alkynyl substituovaný halogenem, fenylem, cykloalkylem, NR²¹R²², hydroxylem nebo alkoxylem;

nebo je aryl substituovaný halogenem, fenylem, CN, NO2, OH, R²⁸, CF3, SH SR²¹, SOR²¹, SO₂R²¹; NR²¹R²², CO2H, CO2 -, OR²¹, O' M‘ nebo S‘ M', kde M⁺je kation alkalického kovu;

nebo R²⁰ je -(CHR²¹)_e-(CH₂)rCO-OR²², · ······ · · · ·« · v · · · · · · · • 4 ««··· ··· • ···· · · · ·· • · ·· · · ·· ··········· ·····

-(CHR²¹)e-(CH2)f-OR²², nebo -(CHR²¹)e-(CH₂)f- NR²¹R²²

W je O, NR²⁸ nebo S;

R²¹ je H, alkyl, alkanoyl, nebo aryl je alkyl, alkanoyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO2, OH, CO2H nebo alkoxy; a R²² je H, alkyl nebo aryl, nebo je alkyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, NO2, OH, CO₂H nebo alkoxy;

nebo R²¹ a R²² společně s N a jednou ze skupin CHR²¹, NR²¹, O, S, SO nebo SO₂ tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh;

R²⁷ je H, OR²¹, NR²¹R²², R²⁰-(W)x-CO-, R²⁰-(W)x-CS-, (HO)₂PO-, R²⁰-(W)_x-PO(OH)- nebo HO-SO2-;

R²⁸ je H, alkanoyl nebo alkyl;

e = 0až6, f = 0 až 10 a x = 0 nebo 1;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V jiném provedení se předložený vynález týká způsobu léčení pacientů majících chronickou nákazu hepatitidou C zahrnující podávání terapeuticky účinného množství derivátu ribavirinu vyjádřeného obecným vzorcem II a terapeuticky účinného množství interferonu alfa po časové období dostatečné k vymýcení detekovatelné HCV-RNA na konci uvedeného období podávání a mít nedetekovatelnou HCV-RNA alespoň po 24 týdnů od konce uvedeného období podávání, a kde je derivát ribavirinu představovaný obecným vzorcem II

r³'o or²’ kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ je H, R²⁰-(W)X-CO-, R²⁰-(W)x-CS-nebo R²⁰-(W)_X-PO(OH)-; a kde alespoň jeden z R², R³ nebo R⁵ není H;

kde R²⁰ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR²¹R²², alkenyl nebo alkynyl;

nebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl nebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl,

NR²¹R²², hydroxy, alkoxy;

nebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, NO2, OH, R²⁸, CF3, SH SR²¹, SOR²¹,

SO₂R²¹; NR²¹R²² CO2H, CO2 -, OR²¹,0' IvT nebo S' NT;

kde M⁺ je kation alkalického kovu;

nebo R²⁰ je -(CHR²¹)_e-(CH₂)rCO-OR²²,

-(CHR²¹)e-(CH2)f-OR²², nebo -(CHR²¹)e-(CH₂)r NR²¹R²²

W je O, NR²⁸ nebo S;

R je H, alkyl, alkanoyl, nebo aryl je alkyl, alkanoyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, NO2, OH, CO2H nebo alkoxy; a R²² je H, alkyl nebo aryl, nebo je alkyl nebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO2, OH, CO2H nebo alkoxy;

nebo R²¹ a R²² společně s N a jednou ze skupin CHR²¹, NR²¹, O, S, SO nebo SO2 tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh;

R²⁸ je H, alkanoyl, aryl nebo alkyl;

e = 0 až 6, f = 0 až 10 a x = 0 nebo 1;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu je poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem III

O

Ί kde alespoň jeden z R⁵⁰, R³⁰ nebo R²⁰ je představován obecným vzorcem

Q-(CR^s1R«_)k.?_ kde zbývající dva z R⁵⁰, R³⁰ nebo R²⁰ jsou představovány H nebo obecným vzorcem

O

Q-ÍCR^R^-ckde Q je:

kde R⁵¹ a R⁵² jsou nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl, nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF3, SR⁵⁷, OR⁵⁷ nebo NR⁵⁵R⁵⁶ nebo kde R⁵¹ a R⁵² společně s uhlíkovým atomem v (C R⁵¹ R⁵²) tvoří cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.;

kde R⁵³ a R⁵⁴ jsou nezávisle H, alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, nebo alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁵⁷, OR⁵⁷, nebo R⁵³ a R⁵⁴ jsou nezávisle

kde R⁵⁷ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF₃, alkanoylthienyl nebo alkanoyloxy;

kde R⁵⁸ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl;

a q je 0,1 nebo 2 a k je 1 nebo 2;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V upřednostňovaném provedení, R³⁰ a R²⁰ jsou v obecném vzorci III každý H.

V předloženém vynálezu je poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem IV

O

(IV)

kde alespoň jeden z R⁵⁰ , R³⁰ nebo R²⁰ je představován obecným vzorcem kde zbývající dva z R⁵⁰, R³⁰ ”, R²⁰ jsou H nebojsou představovány obecným vzorcem

kde T je část představovaná vzorci:

H₂NCH₂-, H₂NCH₂ CH₂-, CH₃CH(H₂N)-, CH₃CH₂CH(H₂N)-,

CH₃(CH₂)₂CH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH(H₂N)-, (CH3)₂CHCH₂CH(H₂N)-,

CH₃CH₂CH(CH₃)CH (H₂N)-> PhCH₂CH(H₂N)-, HOOCCH₂CH₂CH(H₂N)-,

HOOCCH₂CH(H₂N)-> HSCH₂CH(H₂N)-, CH₃SCH₂CH₂CH(H₂N)-,

HOCH₂CH(H₂N)-,H₂N(CH₂)₄CH(H₂N)-,CH₃CH(OH)CH(H₂N)-, » «

CH₂—(NH₂)CHkde R⁵⁸ a R⁵⁹ jsou nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C3 až Cyjcykloalkyl, arylalkyl, nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C3 až C₇)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁶⁰, OR⁶⁰ nebo NR⁶⁰R⁶¹ nebo kde R⁵⁸ a R⁵⁹ společně s uhlíkovým atomem v (C R⁵⁸ R⁵⁹) tvoří cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.;

kde R⁶⁰ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF3, alkanoylthienyl nebo alkanoyloxy;

kde R⁶¹ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl;

a d je 0,1 nebo 2; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V upřednostňovaném provedení, R³⁰ a R²⁰ jsou v obecném vzorci IV každý H.

V předloženém vynálezu je poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem V

O

HO OH

kde R²⁰ CO- je přirozená nebo nepřirozená aminokyselinová část představovaná obecnými vzorci

Y = H, CH₃, CH₃CH₂., CH₃CH₂CH₂._; Me₂CH-; Me2CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

nebo Y je H₂N(CH₂)4- nebo CH₃CH(OH)-; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl;

nebo Y společně s α uhlíkem a N tvoří

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

nebo Y společně s α uhlíkem a N tvoří

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu je poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem VI

(VI) nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl;

kde AA je přirozená nebo nepřirozená aminokyselinová část představovaná vzorci

• · * · · *

HaN^Jk

OH

HzN^Jk

HS^

O

HaN^Jk

NH₂

OH

O

H₂N^Jk

HžN^Jk

NH₂

HaN^Jk ^H2NxJk

NH₂ • 4 • · * * · ·

o HžN^A. H0^V^

I

V předloženém vynálezu je též poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem

VII

O

(VII) < ''

HO OH kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- nebo H₂N (CH₂)₄CH(NH₂)-CO-; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu jsou též poskytnuty farmaceutické prostředky pro léčení choulostivých virových nákaz, zahrnující sloučeninu o obecném vzorci VII a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný nosič.

V předloženém vynálezu je též poskytnut způsob léčení pacientů s choulostivými virovými nákazami, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny s obecným vzorcem VII pacientovi.

V předloženém vynálezu je též poskytnut způsob léčení pacienta infikovaného chronickou hepatitidou C, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny s obecným vzorcem VII pacientovi ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa po časové období dostatečné k vymýcení detekovatelných hladin HCV-RNA, kde sloučenina představovaná obecným vzorcem VIL

(VII) kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-> CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- nebo H₂N (CH₂)₄CH(NH₂)-CO-; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu je poskytnuta sloučenina představovaná obecným vzorcem VIII

nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.

V předloženém vynálezu je též poskytnut způsob léčení pacienta infikovaného chronickou hepatitidou C, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny s obecným vzorcem VIII pacientovi

(vin) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa po časové období dostatečné k vymýcení detekovatelných hladin HCV-RNA.

PODSTATA VYNÁLEZU

Termín „alkyl“ jak je užíván zde znamená přímé a rozvětvené uhlíkaté řetězce o jednom až dvaceti uhlících, raději jednom až šesti uhlících a nejraděj jednom až třech uhlících.

Termín „alkenyl“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkylových skupin obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a dva až dvacet uhlíků, raději dva až osm uhlíků.

Termín „alkynyl“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkylových skupin obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a dva až dvacet uhlíků, raději dva až šest uhlíků obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.

Termín „cykloalkyl“ jak je užíván zde znamená karbocyklické kruhy o třech až dvanácti uhlících, raději třech až sedmi uhlících a nejraděj třech až šesti uhlících doplňkově substituovaných jednou dvojnou vazbou.

Termín „alkanoyl“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkanoylových skupin o jednom až dvaceti uhlících, raději dvou až dvanácti a lépe dvou až deseti a nejraděj dvou až šesti uhlících.

Termín „alkenoyl“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkenoylových skupin o jednom až dvaceti uhlících, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, raději o dvou až dvanácti nebo lépe dvou až deseti a nejraděj dvou až šesti uhlících, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík

Termín „halo“ jak je užíván zde znamená fluoro, chloro nebo bromo, raději fluoro nebo chloro.

Termín „alkynoyl“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkenoylových skupin o jednom až dvaceti uhlících, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, raději o dvou až dvanácti nebo lépe dvou až deseti a nejraděj dvou až šesti uhlících, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík

Termín „alkoxy“ jak je užíván zde znamená přímý a rozvětvený řetězec alkylových skupin obsahující jednu vazbu s kyslíkem na jednom uhlíku a jeden až deset uhlíků. K typicky vhodným alkoxy patří methoxy, ethoxy a terč, butoxy.

Termín „aryl“ jak je užíván zde (zahrnující část aryloxy a aralkyl, např. benzyl) představuje karbocyklickou skupinu obsahující od šesti do patnácti uhlíkových atomů a mající alespoň jeden aromatický kruh (např. aryl je fenylový kruh), nebo je polycyklický aromát obsahující jeden nebo více heteroatomů, např. N nebo S jako je chinoyl, isochinoyl se všemi dosažitelnými substituovatelnými uhlíkovými atomy karbocyklické skupiny doplňkově substituovanými (např. 1 až 3) s jedním nebo více halogeny ,alkyl, alkoxy, CN, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, SH, S‘M⁺ nebo -NO2 skupinami; a termín „M⁺“ představuje kation alkalického kovu jako je Na⁺, K⁺ a Li⁺.

Termín „arylalkyl“ jak je užíván zde znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou.

Termín „heterocyklus“ jak je užíván zde znamená cyklickou skupinu představovanou vzorcem;

[CHR⁶⁰]_g

[CHR⁶⁰]_g·

kde J je -CHR⁶⁰-, -0-, -NR⁶⁰-, -S-, -S0- nebo -S0₂-, a I je -CR⁶⁰ nebo -N-, a R⁶⁰ je H, alkyl nebo aryl, a g a g’ jsou nezávisle 1 až 4 a g + g’ jsou 2, 3, 4 nebo 5. Typicky vhodné heterocykly zahrnují

HH

Termín „halo“ jak je užíván zde znamená fluoro, chloro, bromo nebo jodo, raději fluoro nebo chloro.

V upřednostňovaném provedeni předloženého vynálezu má sloučenina s obecným vzorcem I jeden nebo dva z R², R³ a R⁵ rovny R⁶(W)xC0-, (H0)2P0- nebo R⁶(W)X PO(OH)- a alespoň jeden z R², R³ a R³ roven H. Nejupřednostňovanější sloučeniny s obecným vzorcem I mají R² = R³ = H a R⁵ je rovno R⁶(W)xC0-, (HOjJO- nebo R⁶(W)X PO(OH)-. V upřednostňovaných provedeních R⁶(W)xC0- a R⁶(W)X PO(OH)-, W = O a x = O nebo 1. V upřednostňovaných provedeních R⁶(W)xC0- a R⁶(W)xP(0H)0- zahrnuje R¹⁷(CH2)m-NR^7bR^7a-(CH2)_nOCO-a R^CCHíVNR^-CCHíVO-POCOH), kde m = O až 4 a n = O až 4, a R¹⁷ je H, Me, MeCOnebo ME₂N- a R^7aR^7bN(CH2)r(CHR^7a)eOCO- nebo R^7aR^7bN(CH2)f-(CHR^7a)eCO-, kde f= O až 4 a e = 1 až 5, a R^7aR^7bN je Me₂N-, MeHN- nebo MeCONH-.

V nejupřednostňovanějších provedeních R⁶(W)_xC0-, x = O a R⁶CO-je jeden z o

• ·

HOCH(CH₃)CO-, HOCH(C₆H₅)CO-, C₂H₅CH(OH)CO- nebo CH₃CO₂(CH₂)₂CO nebo R⁶ v R⁶CO je jeden z

25^21 _B21 ‘^^SX(CH₂J_rHR²’R²²

B²¹ ^^(CH^OR²⁷ nebo R⁶CO je přirozený nebo nepřirozený α-aminokyselinový zbytek o

γ

kde Y = H, CH₃; CH₃CH₂-; CH₃CH₂CH₂-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)-;PhCH₂-;

HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-;MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

nebo Y je H₂N(CH₂)₄- nebo CH₃CH(OH)-; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.;

nebo Y společně s a uhlíkem a N tvoří

o

o o

• · · ·

kde R²¹ je jak je definováno výše, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

Jiná upřednostňovaná provedení pro R⁶CO ve sloučeninách s obecným vzorcem I zahrnují

(CH₃)₃CO-, C_f)H₅CO-, (HOJaPO- aL-CeHs CH₂OCONHCH(CH₃)CO-, tj. C₆H₅ CH₂OCONHCH

V upřednostňovaném provedení předloženého vynálezu mají sloučeniny s obecným vzorcem Π jeden nebo dva z R², R³ a R⁵ rovny R²⁰(W)XCO- nebo R²⁰(W)XPO(OH)- a alespoň jeden z R², R³ a R⁵ roven H. Nejupřednostňovanější sloučeniny s obecným vzorcem Π mají R² = R³ = H a R⁵ rovno R²⁰(W)XCO- nebo R²⁰(W)xP(OH)O-. V upřednostňovaných provedeních R²⁰(W)xCO- a R²⁰(W)xP(OH)O-, W = 0 a x = 0 nebo 1. V upřednostňovaných provedeních R²⁰(W)XCO- a R²⁰(W)xP(OH)O- včetně R²⁷(CH2)m-NR²¹R²²-(CH2)nOCO- a R²⁷(CH₂)_m-NR²¹R²²(CHaÁCO-, R²⁷(CH2)m-NR²¹R²²-(CH2)_nOPO(OH)-, kde m = 0 až 4 a η = 1 až 5; R²⁷ je H, Me, MeCO- nebo Me₂N-, R²¹ je H, Me nebo MeCO- R²²je H, Me nebo MeCH2 a R²¹ R²²N je Me2N-, MeHN- nebo MeCONH-

V nejupřednostňovanějších provedeních R²⁰(W)XCO-, x = 0 a R²⁰CO je HOCH(CH3)CO-, HOCH(C₆H₅)CO-, C₂H₅CH(OH)CO- nebo CH₃CO₂(CH₂)₂CO- nebo R²⁰CO je přirozený α-aminokyselinový zbytek o

γ • · · ·

Y = H, CH₃; CH3CH2-;

CH3CH2CH2-; Me₂CH-; Me₂CH2CH₂-;

CH₃CH₂CH(Me)-;PhCH2-;

HOOCCH2CH2-; HSCH2-; HOOCCH₂-;MeSCH₂CH2-; HOCH₂-;

nebo Y je H₂N(CH₂)₄- nebo CH₃CH(OH)-;

nebo Y společně s a uhlíkem a N tvoří

nebo

kde R²¹ je jak je definováno výše; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl, neboR²⁰COje

• · · · · ·

* (a substituovaný Ph)

; 9utooc

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl;

kde Ph je fenyl a fenyl substituovaný skupinami halo, CN, NO₂, OH, CO₂H nebo alkoxy.

Sloučeniny o obecných vzorcích I až VIII metabolizují in vivo na ribavirin a jsou užitečné pro léčení choulostivých virových nákaz léčitelných ribavirinem, samotným, nebo v kombinaci s jinými antivirovými terapiemi, např. interferonem alfa a tak zvanou vysoce aktivní antiretrovirovou terapií („HAART“). A. M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) uveřejnil nejnovější klinická léčení HIV-1 nákaz u člověka včetně alespoň trojích kombinací léku nebo tak zvané vysoce aktivní antiretrovirové terapie („HAART“); HAART zahrnuje různé kombinace inhibitorů nukleosidu reversní transkriptasy GNRTI“), inhibitorů jiných než nukleosidu reversní transkriptasy („NNRTI“) a inhibitorů HIV proteasy („Pí“)- Léčení pacientů majících chronickou hepatitidu C sloučeninami s obecnými vzorci I až VIH je prováděno jako část kombinované terapie s interferonem alfa, včetně interferonu alfa-2a, interferonu alfa-2b, shodného interferonu, zvláště interferonu alfa-2b stejně jako pegylovaného interferonu alfa-2a a pegylovaného interferonu alfa-2b.

Předložený vynález poskytuje způsoby a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu s obecnými vzorci II až VHI pro léčení choulostivých virových nákaz, zvláště virové nákazy hepatitidou C.

Termín „choulostivé virové nákazy“ jak je užíván zde znamená virové nákazy způsobené širokou řadou RNA a DNA virů, včetně, ale nejen na ně omezených, skupin virů takových jako flaviry-včetně rodů flavirus, pestivirus, jehož členem je Kunjin virus, a hepavirus, jehož členem je virus hepatitidy C, a arbovirus, jehož členem je virus Západního Nilu - orthomyxoviry, paramyxoviry, arenaviry, bunyaviry, herpesviry, adenoviry, poxviry a retroviry.

Typicky vhodné „choulostivé virové nákazy“ zahrnují virovou nákazu chřipkou A a B;

akutní chřipkové virové nákazy, respirační syncytiální virové nákazy („RSV“), jako je RSV zánět průdušinek a RSV zánět plic, zvláště takové RSV nákazy u dětí a kojenců stejně tak jako

RSV zánět plic u pacientů s preexistujícím onemocněním týkajícím se srdce a plic, virové • · ···· ·· • · * · · • · · · · · · nákazy spalničkami, virové nákazy horečnatým onemocněním Lassa, Korejské hemoragické horečnaté nákazy, virové nákazy hepatitidou B (HBV), Krymsko-konžské hemoragické a HCV nákazy a HIV-1 nákazy, nákazy zánětem mozku takové, jaké jsou způsobeny virem Západního Nilu nebo Kunjin virem, nebo nákazy zánětem mozku St. Louis stejně tak jako virové nákazy nalezené u imunokompromitovaných pacientů. Jiné choulostivé virové infekce jsou uvedeny v patentu US 4 211 771 ve sloupci 2, řádek 21 až sloupec 3, řádek 37; dávkování a dávkovači schémata a příprava jsou uvedeny ve sloupci 3, řádek 4 až sloupec 9, řádka 5; viz též kanadský patent 1 261 265. Sidwell, R. W., et al. Pharmacol. Ther., 1979, Vol 6 pp 123-146 uvádí, že antivirové experimenty in vivo prováděné s ribavirinem obecně potvrzují jedno široké spektrum antivirové aktivity pozorované in vitro a konstatuje, že účinnost ribavirinu je docela závislá na místě nákazy; způsobu léčení ; věku zvířete a využití virové dávky. V tabulkách 4 a 5 na straně 127 je vypsán seznam RNA a DNA virových nákaz výrazně inhibovaných ribavirinem in vivo.

In vitro inhibiční koncentrace ribavirinu jsou uvedeny v Goodman & Gilman’s „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Ninth Edition, (1996) McGraw Hill, NY, p 1214-1215. Informace o produktu Virazol uvádí dávku 20 mg/ml aerosolu Virazol pro 18-ti hodinové působení v 1999 Physician Desk Reference, p. 1382-1384.

Dávkování a dávkovači schéma ribavirinu jsou také uvedeny v Sidwell, R. W., et al. Pharmacol. Ther 1979 Vol 6. pp 123-146 v části 2.2 str. 126-130. Femandes, H., et al., Eur. J. Epidemiol., 1986, Vol 2(1) pp 1-14, na stránkách 4 až 9 uvádí dávkování a dávkovači režim pro orální, parenterální a aerosolové podávání ribavirinu v různých předklinických a klinických studiích.

Termín „pacienti mající nákazu hepatitidou C“ jak je užíván zde znamená jakéhokoliv pacienta - včetně pediatrického pacienta - majícího hepatitidu C a zahrnuje léčby prosté pacienty mající nákazu hepatitidou C a léčbou prošlé pacienty mající nákazu hepatitidou C stejně tak, jako ty pediatrické, léčby prosté a léčbou prošlé, pacienty mající chronickou nákazu hepatitidou C.

Tito pacienti mající hepatitidu C včetně těch, kteří jsou infikováni rozmanitými genotypy HCV zahrnujícími typ 1, stejně tak jako ti, kteří jsou infikováni např. genotypy 2, 3, 4, 5 a/nebo 6 HCV a ostatní možné genotypy HCV.

Termín „léčby prostí pacienti mající nákazu hepatitidou C“ jak je užíván zde znamená pacienty s hepatitidou C, kteří nikdy nebyli léčeni ribavirinem nebo nějakým interferonem, včetně, ale nejen na něj omezeného, interferonu alfa nebo pegylovaného interferonu alfa.

Termín „léčbou prošlí pacienti mající nákazu hepatitidou C“ jak je užíván zde znamená pacienty s hepatitidou C, kteří byli léčeni ribavirinem nebo jakýmkoli interferonem, včetně, ale • · • · nejen na něj omezeného, interferonu alfa nebo pegylováného interferonu alfa, včetně pacientů s recidivou nemoci a nereagujících osob.

Termín „pacienti s recidivou nemoci“ jak je užíván zde znamená léčbou prošlé pacienty s hepatitidou C, kteří znovu upadli v nemoc po počáteční odpovědi na předchozí léčbu samotným interferonem, nebo jeho kombinací s ribavirinem.

Termín „nereagující osoby“ “ jak je užíván zde znamená léčbou prošlé pacienty s hepatitidou C, kteří nereagovali na předešlou léčbu jakýmkoliv samotným interferonem, nebo jeho kombinací s ribavirinem.

Je-li podávaný pegylovaný interferon alfa pegylovaný interferon alfa-2b, je terapeuticky účinné množství pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného během léčby v souladu s předloženým vynálezem, včetně prvního a druhého léčebného období, v rozsahu okolo 0,1 až 9,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného na týden, v jednorázových nebo oddělených dávkách, raději jednou týdně (QW) nebo dvakrát týdně (BIW), raději v rozsahu kolem 0,1 až kolem 9,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně (QW) nebo v rozsahu kolem 0,05 až kolem 4,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného dvakrát týdně (BIW), nebo je v rozsahu kolem 0,5 až kolem 3,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného na týden, raději v rozsahu kolem 0,5 až kolem 3,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně (QW) nebo v rozsahu kolem 0,25 až kolem 1,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného dvakrát týdně, nebo je v rozsahu kolem 0,75 až kolem 1,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného na týden, nej raděj je v rozsahu kolem 0,75 až kolem 1,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně nebo kolem 0,375 až kolem 0,75 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného dvakrát týdně.

Je-li pegylovaný interferon alfa podávaný pediatrickým pacientům pegylovaný interferon alfa-2b, je terapeuticky účinné množství pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného během léčby v souladu s předloženým vynálezem v rozsahu okolo 0,1 až 9,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného na týden, v jednorázových nebo oddělených dávkách, raději jednou týdně (QW) nebo dvakrát týdně (BIW), raději v rozsahu kolem 0,1 až kolem 9,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně (QW), nebo kolem 0,05 až kolem 4,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného na týden, v jednorázových nebo oddělených dávkách, raději jednou týdně (QW) nebo dvakrát týdně (BIW), nejraděj kolem 0,05 až kolem 4,5 mikrogramů na kilogram • · ······ ·· • · ·· ··* ··· ········· ··· ··· ·· · · · ·· · pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně, nebo raději kolem 0,75 až kolem 3,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného v jednorázových nebo oddělených dávkách,raděj i jednou týdně (QW) nebo dvakrát týdně (BIW), lépe kolem 0,75 až kolem 3,0 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně nebo kolem 0,375 až kolem 1,5 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného dvakrát týdně, nejraděj kolem 2,25 až kolem 2,6 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného jednou týdně nebo kolem 1,1 až kolem 1,3 mikrogramů na kilogram pegylovaného interferonu alfa-2b podávaného dvakrát týdně (BIW).

Je-li podávaný pegylovaný interferon alfa pegylovaný interferon alfa-2a, je terapeuticky účinné množství pegylovaného interferonu alfa-2a podávaného v souladu s předloženým vynálezem, v rozsahu kolem 50 mikrogramů až kolem 500 mikrogramů jednou týdně („QW“), raději kolem 150 mikrogramů až kolem 250 mikrogramů QW nebo je účinné množství v rozsahu kolem 50 mikrogramů až kolem 250 mikrogramů dvakrát týdně, raději kolem 100 mikrogramů až kolem 125 mikrogramů dvakrát týdně.

Je-li pegylovaný interferon alfa podávaný pediatrickým pacientům pegylovaný interferon alfa-2a, je terapeuticky účinné množství pegylovaného interferonu alfa-2a podávaného v souladu s předloženým vynálezem v rozsahu kolem 50 mikrogramů až kolem 500 mikrogramů jednou týdně („QW“), raději kolem 300 mikrogramů až kolem 375 mikrogramů QW nebo je terapeuticky účinné množství pegylovaného interferonu alfa-2a podávaného pediatrickým pacientům v rozsahu kolem 50 mikrogramů až kolem 250 mikrogramů dvakrát týdně, raději kolem 150 mikrogramů až kolem 190 mikrogramů jednou týdně.

Estery ribavirinu představované obecnými vzorci I až Vin jsou podávány pacientům majícím chronickou HCV ve spojení s pegylovaným interferonem alfa, což je před, po nebo souběžně s podáváním pegylovaného interferonu alfa. Dávka pegylovaného interferonu alfa je raději podávána během toho samého časového období, ve kterém pacient dostává dávky esterů ribavirinu představovaných obecnými vzorci I až Vlil. Množství esterů ribavirinu představovaných obecnými vzorci I až VIH podávaných souběžně s pegylovaným interferonem alfa je od kolem 200 do kolem 1600 mg na den, raději kolem 300 až kolem 1200 mg/den nebo kolem 400 až 800 mg/den a nejraděj kolem 400 až 600 mg denně. Dávka pegylovaného interferonu alfa je také raději podávána pediatrickým pacientům během toho samého časového období, ve kterém takový pacient dostává dávky esterů ribavirinu představovaných obecnými vzorci I až Vin. Množství esterů 5 -aminokyselin ribavirinu představovaných obecnými vzorci III až VIH podávané pediatrickým pacientům majícím chronickou HCV souběžně s interferonem alfa je od kolem 1 do 30 mg na kilogram za den, raději od kolem 4 do 15 mg na kilogram za den, lépe kolem 6, 8 nebo 15 mg na kilogram za den, nej raděj kolem 8 až 10 mg na kilogram za den v oddělených dávkách.

Přípravky pegylováných interferonů alfa nejsou účinné pokud jsou podávány orálně, tedy upřednostňovaný způsob podávání pegylovaného interferonů alfa je parenterálně, raději subkutánní (SC), intravenózní (IV), nebo intramuskulámí (ΙΜ) injekcí. Estery 5 -aminokyselin ribavirinu představované obecným vzorcem I mohou být podávány orálně v kapslích, tabletách, nebo v kapalné formě, intranazálně jako aerosol sprejem do nosu nebo parenterálně, raději SC, IV, nebo IM injekcí. Estery ribavirinu představované obecnými vzorci I až VIII mohou být podávány orálně ve spojení s parenterálním podáváním pegylovaného interferonů alfa. Ovšem ostatní typy podávání obou léků, jak se stávají dostupnými, jsou očekávány takové, jako transdermálně, čípkem, dlouhodobě se uvolňující formou dávky, a inhalací plícemi. Jakákoliv forma podávání bude pracovat tak dlouho než budou patřičné dávky doručeny bez zničení aktivní složky.

Termín „interferon alfa“ jak je užíván zde znamená skupinu vysoce homologních druhově specifických proteinů, které inhibují replikaci viru a buněčnou proliferaci a modulují imunitní odpověď. Typicky vhodné interferony alfa zahrnují, ale nejsou na ně omezené, rekombinantní interferon alfa-2b, takový jako Intron A interferon dostupný od Schering Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinantní interferon alfa-2a, takový jako Roferon interferon dostupný od Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., rekombinantní interferon alfa-2c, takový jako Berofor alfa 2 interferon dostupný od Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, lne., Ridgefield, C.T., interferon alfa-nl, purifikovaná směs přirozených alfa interferonů, takových jako Sumiferon dostupný od Sumitomo, Japonsko nebo jako Wellferon interferon alfa-nl (INS) dostupný od Glaxo-Wellcome Ltd., Londýn, Velká Británie, nebo konvenční interferon alfa, takový jako ty popsané v patentu US 4 897 471 a 4 695 623 (zvláště příklady 7, 8 nebo 9) a specifické produkty dostupné od Amgen, lne., Newbury Park, CA nebo interferon alfa-n3 směs přirozených alfa interferonů vyrobená u Interferon Sciences a dostupná od Purdure Frederick Co., Norwalk, CT., pod obchodním názvem Alferon. Použití interferonů alfa-2a nebo alfa-2b je preferováno. Poněvadž má interferon alfa 2b, mezi všemi interferony, pro léčení chronické nákazy hepatitidou C nej širší uznání v celém světě, je nejupřednostňovanější. Výroba interferonů alfa 2b je popsána v patentu US 4 530 901.

Termín „pegylovaný interferon alfa“ jak je užíván zde znamená polyethylenglykolem modifikované konjugáty interferonů alfa, raději interferonů alfa-2a a -2b. Upřednostňovaný konjugát polyethylenglykol-interferon alfa-2b je PEG12 ooo-interferon alfa 2b. Slovní spojení „konjugáty polyethylenglykolu s interferonem alfa o molekulové hmotnosti 12 000“ a „PEG12 ooo-IFN alfa“ jak je užíváno zde znamená konjugáty takové, jaké jsou připravovány podle způsobů mezinárodní přihlášky WO 95/13 090 a obsahují uretanové vazby mezi aminoskupinami interferonu alfa 2a nebo 2b a polyethylenglykolem majícím průměrnou molekulovou hmotnost 12 000.

Upřednostňovaný PEG12 ooo-interferon alfa-2b je připravován připojením PEG polymeru na epsylon aminoskupinu lysinového zbytku v molekule IFN alfa-2b. Samotná molekula PEG12 000 je spojena s volnými aminoskupinami na molekule IFN alfa-2b přes uretanovou vazbu. Tento konjugát je charakterizován molekulovou hmotností připojeného PEG12000· Konjugát PEG12 ooo-IFN alfa 2b je připravován jako lyofilizovaný prášek pro injekce. Cílem konjugace IFN alfa s PEG je vylepšit doručení proteinu pomocí významného prodloužení poločasu plasmy, a takto poskytnout dlouhodobou aktivitu IFN alfa.

Ostatní pegylované konjugáty interferonu alfa mohou být připravovány vázáním interferonu alfa sve vodě rozpustným polymerem. Nelimitující seznam takovýchto polymerů zahrnuje ostatní polyalkylenoxid-homopolymery takové, jako polypropylenglykoly, polyoxyethylenované polyoly, jejich kopolymery a bloky jejich kopolymerů. Jako jiná možnost polymerů založených na polyalkylenoxidech mohou být použity účinné neantigenní materiály jako je dextran, polyvinylpyrrolidony, polyakrylamidy, polyvinylalkoholy, polymery na bázi cukrů a podobně. Takové konjugáty interferon alfa-polymer jsou popsány v patentu US 4 766 106, patentu US 4 917 888, přihlášce EP 236 987, EP 510 356, EP 593 868 a EP 809 996 (pegylovaný interferon alfa-2a) a mezinárodní přihlášky WO 95/13 090.

Farmaceutický prostředek pegylovaného interferonu alfa vhodný pro parenterální podávání může být připravován s vhodným pufřem, např. Tris-HCl, acetátovým nebo fosfátovým, jako je pufr dvojsytný fosforečnan sodný / jednosytný fosforečnan sodný, a farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky, např. sacharóza, nosiče, např. rekombinantni albumin lidské plasmy, prostředky pro udržení normálního svalového napětí, např. NaCl, konzervační látky, např. thimerosol, kresol nebo benzylalkohol, a surfaktanty, např. tweens, polysorabaty ve sterilní vodě pro injekce. Pegylovaný interferon alfa může být skladován jako lyofilizované prášky v lednici při teplotě 2° až 8 °C. Znovu obnovené vodní roztoky jsou stabilní, jestliže jsou uchovávány mezi 2° a 8 °C a použity během 24 hodin po znovuobnovení. Viz např. patenty US 4 492 537; 5 762 923 a 5 766 582. Znovu obnovené vodní roztoky mohou být uchovávány též v předplněných, více-dávkových stříkačkách takových jaké jsou využitelné pro podávání léků jako je inzulín. Typicky vhodné stříkačky zahrnují systémy obsahující předplněné ampulky připojené ke stříkačce typu pera jako je NOVOLET Novo Pen dostupná od Novo Nordisk, stejně jako předplněné stříkačky typu pera, které dovolují uživateli, aby si sám snadně aplikoval

injekci. Jiné systémy stříkaček zahrnují stříkačky typu pera obsahující skleněný zásobník obsahující ředící roztok a lyofilizovaný prášek pegylovaného interferonu alfa v oddělené části.

Osoba trpící chronickou nákazou hepatitidou C může projevovat jeden nebo více z následujících příznaků nebo symptomů:

(a) zvýšený ALT, (b) pozitivní test na anti-HCV protilátky, (c) přítomnost HCV jak dokazuje pozitivní test na přítomnost HCV-RNA v séru, (d) klinické znaky chronického onemocnění jater, (e) hepatocelulámí poškození.

Kombinovaná léčba pegylovaným interferonem alfa a estery ribavirinu představovanými obecnými vzorci I až Vlil a raději esterů 5 -aminokyselin ribavirinu představovaných obecnými vzorci III až VIII může být podávána ve spojení s antiretrovirovou léčbou, např. HAART, pacientovi infikovanému současně HTV-1 a HCV nákazou a projevujícímu jeden nebo více z příznaků nebo symptomů uvedených výše v množství významném k eliminaci nebo alespoň zmírnění jednoho nebo více příznaků nebo symptomů nákazy HCV, a ke snížení hladin HCV-1-RNA a HCV-RNA v séru, každé alespoň desetkrát, a raději k vymýcení detekovatelné HCV-RNA alespoň do konce od okolo 20 do okolo 50 týdnů, raději od alespoň 24 do 48 týdnů a uchování nedetekovatelné HCV-RNA po alespoň 24 týdnů po konci okolo 20 týdnů do okolo 50 týdnů. Podávání esterů 5 -aminokyselin ribavirinu představovaných obecným vzorcem I může být přerušeno po ukončení druhého časového období závisejícím na posouzení navštěvovaného klinického lékaře.

Termín „nedetekovatelná HCV-RNA“ v souvislosti s předloženým vynálezem znamená, že je zde méně než 100 kopií HCV-RNA na ml séra pacienta, jak je měřeno pomocí kvantitativní metodologie polycyklické reversní transkriptasy PCR. HCV-RNA je v předloženém vynálezu raději měřena RT-PCR metodologií založenou na rozboru, dobře známou pro zkušené klinické lékaře. Tato metodologie je zde uváděna jako HCV-RNA/qPCR. Nižší limit detekce HCV-RNA je 100 kopií/ml. Testování HCV-RNA/qPCR v séru a testování HCV genotypu bude upřednostňováno centrální laboratoří. Viz též J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492), a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 339: 1493-1499).

Sloučeniny o obecných vzorcích I až VIII jsou užitečné pro léčbu pacientů majících sklony k virovým nákazám jako je chronická hepatitida C jako část kombinované terapie s interferonem alfa, zvláště interferonem alfa 2b. Sloučeniny o obecných vzorcích I a II, kde R⁵ je R⁶(W)_xCO-,

R⁽’(W)XCS, (HO)2PO-, R⁶(W)xP(0H)0- nebo HOSO₂', jsou metabolizovány in vivo na ribavirin.

Sloučeniny o obecném vzorci I, kde R²=R³=H a R⁵=(HO)₂PO-, nebo

CH₃ nebo (CH₃)₃CO-, nebo CóHjCO- nebo C6H5-CH₂OC(O)NHCCO- produkovaly vyšší koncentraci ribavirinu v plasmě po podávání krysám.

Tabulka 1

Koncentrace ribavirinu shromážděné krysí¹ plasmy (2 krysy/shromáždění) následující orálnímu podávání 40 mg/kg sloučeniny o obecném vzorci I ve 20 % hydroxypropyl-P-cyklodextrinu.

Sloučenina²	AUC (shromážděná)³	C.V⁴	Konc. (6 h)	C.V⁴
	(ng.h/ml)	í%)	(ng/ml)	(%)
A	1523,65	23,56	142,54	49,37
B	1309,76	1,68	241,83	19,61
C	1303,34	67,42	170,42	37,78
D	1065,88	29,12	116,33	10,73
E	754,77	74,42	122,71	44,68

Samci krys Charles River získaní od Charles River, Wilmington, MA 01887 (a) Sloučenina A je sloučenina o obecném vzorci I, kde R je (CH₃)₃CCO- (b) Sloučenina B je sloučenina o obecném vzorci I, kde R⁵ je (HO)₂PO- (c) Sloučenina C je sloučenina o obecném vzorci I, kde R⁵ je CóHsCO- (d) Sloučenina D je sloučenina o obecném vzorci I, kde R⁵ je C6H₅CH₂OCONHCH(CH₃)CO- (e) Sloučenina E je ribavirin ³ Plocha pod křivkou měřená od 0 do 6 h po orálním podání vodného roztoku sloučenin o obecném vzorci I ve 20 % HPBCD dvěma krysám ⁴ % CV je procentuální relativní směrodatná odchylka, která je relativním měřením proměnlivosti. Viz Steele a Torrie, princip les and Procedures of Statistic“ (1980) 2^nd Edition, McGraw-Hill, NY, p. 27.

• ♦ ·· ···· · · • ♦ ·· · · - * * · • · · · · ♦ · «· * · · · ♦ ···· • · · · · · · • · · · · · · · · · « · · ·

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin popsaných ve vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky akceptovatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, disperzní granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 95 procent aktivní příměsi. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známy, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, cukr nebo laktosa. Tablety, prášky, tobolky a kapsle mohou být používány jako formy pevných dávek vhodných pro orální podávání. Příklady farmaceuticky akceptovatelných nosičů a způsoby přípravy pro různé prostředky je možno nalézt v A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad mohou být zmíněny vodné roztoky nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injekce nebo přídavky sladidel a kalicích látek pro orální roztoky, suspenze a emulze. Přípravky v kapalné formě mohou též zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky ve formě prášku, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn, např. dusík.

Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny ke konverzi, krátce před použitím, na kapalnou formu přípravku buď pro orální nebo parenterální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny vynálezu mohou být též podávány transdermálně. Transdermální prostředky mohou mít formu krémů, vodiček, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v matrici transdermálních náplastí nebo zásobníkového typu jako jsou běžné v oboru pro tento účel.

Raději je sloučenina podávána orálně.

Raději je farmaceutický přípravek ve formě jednotlivých dávek. V této formě je přípravek rozdělen do vhodně velkých jednotlivých dávek obsahujících příslušná množství aktivní složky, např. účinné množství k dosažení požadovaného účelu.

Množství aktivní složky v jednotlivé dávce přípravku se může pohybovat nebo být přesně od okolo 0,01 mg do okolo 1000 mg, lépe od okolo 0,01 mg do okolo 750 mg, raději od okolo 0,01 mg do okolo 500 mg a nejraděj od okolo 0,01 mg do okolo 250 mg, podle dílčí sloučeniny a dílčího použití.

Používaná účinná dávka se může měnit v závislosti na potřebách pacienta a závažnosti okolností léčby. Stanovení vlastního dávkovacího schématu je v mezích dovedností oboru. Pro usnadnění může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne jak je požadováno.

• φ «<··«»·· «Φ · 9 · Φ <··· • Φ · * · · *·· « * · · « · · · · • » * * ·· · ··· * · · · ♦ «·· ·«·

Množství a frekvence podávání sloučenin vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí budou regulovány podle rozhodnutí navštěvovaného klinického lékaře s ohledem na takové faktory jako je věk, kondice a velikost pacienta, stejně tak jako závažnost léčených symptomů. Typicky doporučené dávkovači schéma pro orální podávání se může pohybovat od okolo 1 mg/kg/den do okolo 100 mg/kg/den, ve dvou až čtyřech oddělených dávkách.

V upřednostňovaném provedení předloženého vynálezu jsou pacienti současně infikovaní nákazou HIV-14 a HCV léčeni pegylovaným interferonem alfa v kombinaci s upřednostňovanými estery 5 -aminokyseliny ribavirinu představovanými obecnými vzorci II až VIII a HAART kombinací uvážené příslušným navštěvovaným klinickým lékařem a pacientem. Viz též J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1493-1499).

Upřednostňované sloučeniny o obecných vzorcích III až VIII jsou užitečné pro léčení pacientů majících sklony k virovým nákazám, např. chronické hepatitidě C. Sloučeniny o obecných vzorcích III až VHI metabolizují in vivo na ribavirin a jsou užitečné pro léčení choulostivých virových nákaz léčitelných ribavirinem, samotným, nebo v kombinaci s jinými antivirovými terapiemi, např. interferon alfa a HAART. Léčení pacientů majících chronickou hepatitidu C sloučeninami o obecných vzorcích III až VIII je provedeno jako část kombinované terapie s interferonem alfa, zvláště interferonem alfa-2b.

Sloučeniny o obecných vzorcích III až VHI metabolizují in vivo na ribavirin a produkovaly vyšší koncentraci ribavirinu v plasmě po orálním podávání sloučeniny o obecném vzorci VII krysám a opicím ve srovnání s podáváním ribavirinu. Farmakokinetika upřednostňovaných sloučenin o obecných vzorcích Vlije ukázána v tabulkách 2 a 3.

Tabulka 2

Koncentrace ribavirinu shromážděné krysí¹ plasmy (2 krysy/shromáždění) následující orálnímu podávání 20 mg/kg solí sloučenin o obecném vzorci VII o množství ekvivalentním ribavirinu ve 20 % hydroxypropyl-P-cyklodextrinu (HPBCD).

Sloučenina²	AUC (shromážděná)³	c.v.⁴	Konc. (6 h)	C.V.⁴
	íne.h/ml)	í%)	(ns/ml)	(%)
A	1238	81,4	152	30,5
B	2554	25,0	226	20,0
C	1011	***	294	—
D	2043	1,4	173	67,3

’ · ··»··· ·· • i * · < * 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9* .32 « · 9 9 9 9 9 ·«· «·« 9 9 999 9 9 9 ¹ Samci krys (N=2) Sprague Dawely (CD) získaní od Charles River, Wilmington, MA 01887: Jednorázová dávka, PO, (trvalo přes noc); 20 mg/kg PO dávky sloučeniny o obecném vzorci I v množství ekvivalentním ribavirinu ve 20 hmotn. % HPBCD; koncentrace: 4 mg/ml ekvivalent ribavirinu a objem dávky: 5 ml/kg.

² (a) Sloučenina A je sloučenina o obecném vzorci VII, kde R⁵⁰ je H, tj. ribavirin (b) Sloučenina B je sůl sloučeniny o obecném vzorci VH s trifluoracetátem, kde R⁵⁰ je [CF₃CO₂]L-CH₃CH2(CH₃)CHCH(NH3®)-CO-.

(c) Sloučenina C je sůl sloučeniny o obecném vzorci VII s ditoluensulfonanem, kde R⁵⁰je

2[p-CH₃C6H4SO₃·] L- H₃N®(CH₂)4CH(NH₃®)-CO-.

(d) Sloučenina D je sůl sloučeniny o obecném vzorci VII s toluensulfonanem, kde R⁵⁰je [p-CH₃C₆H4SO₃·] L- CH₃CH(NH₃®)-CO-, tj., h₃*n i TSO' ČH₃ ³ Plocha pod křivkou měřená od 0 do 6 h po orálním podání vodného roztoku sloučenin o obecném vzorci VII ve 20 % HPBCD dvěma krysám ⁴ % CV je procentuální relativní směrodatná odchylka, která je relativním měřením proměnlivosti. Viz Steele a Torrie, „Principles and Procedures of Statistic“ (1980) 2^nd Edition, McGraw-Hill, NY, at p. 27.

Tabulka 3

Koncentrace ribavirinu shromážděné plasmy opic¹ cynomolgus (2 opice/shromáždění) následující orálnímu podávání 10 mg/kg solí sloučenin o obecném vzorci VII o množství ekvivalentním ribavirinu rozpuštěných v 0,4 % metylcelulosy (MC).

Sloučenina²	AUC (24)³	AUC (48 h)	AUC (72 h)	Cmax.
	(ng.h/mD	(ng.h/ml)	(ng.h/ml)	(ng/ml)
A	4013	5506	5902	398⁴
B	4791	5749	5749	831⁵
C	6033	8050	8381	661⁶
D	9072	11632	12528	1012⁷

·· ···· • · · ···· V* « *> « · • · Β » · · » « «· • · * β « · · * *· • · · · · · ·* >·· · ·Β ·« · »» ··* *· ¹ Léčení samci opic cynomolgus (N=2) ² (a) Sloučenina A je sloučenina o obecném vzorci VII, kde R je H, tj. ribavirin (b) Sloučenina B je sůl sloučeniny o obecném vzorci VII s trifluoracetátem, kde R⁵⁰ je [CF₃CO₂]L-CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₃®)-CO-.

2[p-CH₃C₆H4SO₃ ] L- H₃N^e(CH₂)₄CH(NH₃®)-CO-.

(d) Sloučenina D je sůl sloučeniny o obecném vzorci VII s toluensulfonanem, kde R⁵⁰je [p-CHaCJRSOů] L- CH₃CH(NH₃®)-CO-, tj.,

O

H3*>SA

TSO ^CH3

Plocha pod křivkou měřená od 0 do 24, 48 nebo 72 h po orálním podání léčeným samcům opic cynomolgus orální výživy žaludeční sondou 0,4 % MC roztoku sloučenin o obecném vzorci I v cílové dávce 10 mg (volná báze)/kg a v objemu cílové dávky⁷ 2ml/kg.

⁴ T_max pro A je 1,5 h ⁵ T_maxpro Bje1,0 h ⁶ T_maxpro Cje1,5 h ⁷ pro D je1,5 h

Farmaceutické prostředky upřednostňovaných esterů 5 -aminokyselin ribavirinu předloženého vynálezu (představované obecnými vzorci I až VIII) mohou být přizpůsobeny pro jakékoliv způsoby podávání, např. pro orální, parenterální, např. subkutánní („SC“), intramuskulární (,JM“), intravenózni (,JV“) a intraperitoneální („IP“), lokální nebo vaginální podávání nebo inhalací (orálně nebo intranazálně). Raději jsou sloučeniny ribavirinu představované obecnými vzorci I podávány orálně.

Takové prostředky mohou být vytvořeny kombinací sloučeniny o obecných vzorcích III až

Vin nebo ekvivalentního množství farmaceuticky akceptovatelné soli sloučeniny o obecném vzorci I s vhodným, inertním, farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředícím roztokem, které mohou být buď pevné nebo kapalné. Sloučeniny o obecných vzorcích III až VHI jsou raději přeměňovány na farmaceuticky akceptovatelné soli vzniklé přídavkem ekvivalentního množství (nebo dvou ekvivalentů v případě např. lysinových esterů) farmaceuticky akceptovatelné • · · · · · * ’ _ · ·«··· ⁴ • · · · · · · ’ • · · · · ⁴ ·«· ··· ·· ·· ’ kyseliny ke sloučeninám ΠΙ až VHL Typicky vhodné farmaceuticky akceptovatelné kyseliny zahrnují minerální kyseliny, např. HNO3, H2SO4, H3PO4, HCI, HBr, organické kyseliny, včetně, ale ne na ně omezených, octové, trifluoroctové, propionové, mléčné, maleinové, jantarové, vinné, glukuronové a citrónové kyseliny jako i arylsulfonových kyselin, takových jako je /2-toluensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, nebo methansulfonová kyselina.

Typicky vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují následující anionty: acetát, adipát, besylát (benzensulfonát), bromid, kamsylát [(+)-7,7-dimethyl-2-oxobicyklo [2.2.1]heptan-l-methansulfonát], chlorid, citrát, edisylát (1,2-ethandisulfonát), estolát (dodecyl sulfát), fumarát, gluceptát (glukoheptonát), glukonát, glukuronát, hippuran, hyclát (hydrochlorid, hemiethanolát), hydrobromid, hydrochlorid, jodid, isothionát (2-hydroxyethansulfonát), laktát, laktobionát, maleát, mesylát (methansulfonát), methylbromid, metylsíran, napsylát, dusičnan, olejan, palmoát (4,4 -methylen-bis[3-hydroxy-2-naftalenkarboxylát], fosfát, polygalakturonát, stearát, sukcinát, síran, sulfosalicylát, tannát, tartarát, terftalát, tosylát (p-toluensulfonan), triethijodid.; a následující kationty: benzathin (N,N-bis(fenylmethyl)-l,2-ethandiamin), vápník, diolamin (2,2-iminobis(ethanol)), meglumin [1-deoxy-l-methylamin-D-glucitol], olamin (2-aminoethanol), draslík, prokain, tromethamin sodný [2-amino-2-hydroxymethyl-l,3propandiol] a zinek.

Upřednostňované farmaceuticky akceptovatelné soli jsou trífluoroacetát, tosylát, mesylát a chlorid.

Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, disperzní granule, kapsle, tobolky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 95 procent aktivní příměsi. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známy, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, cukr nebo laktosa. Tablety, prášky, tobolky a kapsle mohou být používány jako formy pevných dávek vhodných pro orální podávání. Příklady farmaceuticky akceptovatelných nosičů a způsoby přípravy pro různé prostředky' je možno nalézt v A. Gennaro (ed ), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18¹¹¹ Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad mohou být zmíněny vodné roztoky' nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injekce.Přípravky v pevné formě mohou být přeměněny na kapalné přípravky krátce před orálním nebo parenterálním podáváním. Parenterální formy, které jsou injektovány intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně, jsou obvykle ve formě sterilních roztoků a mohou obsahovat prostředky pro udržení normálního svalového napětí (soli nebo glukosu), a pufry. Kalicí látky mohou být zahrnuty v orálních roztocích, suspenzích a emulzích. Kapalné formy přípravků mohou též zahrnovat roztoky pro intranazální podávání.

« · · • · ·

Rovněž jsou zahrnuty pevné formy přípravků, které jsou určeny ke konverzi, krátce před použitím, na kapalnou formu přípravku bud’ pro orální nebo parenterální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Účinné množství nebo terapeuticky účinné množství aktivní sloučeniny předloženého vynálezu (o obecných vzorcích I až VIII) v jednotlivé dávce přípravku se může pohybovat nebo být přesně od okolo 1 mg do okolo 1600 mg na den, lépe od okolo 1 mg do okolo 1200 mg na den, nebo okolo 300 mg až okolo 1200 mg na den, raději od okolo 1 mg do okolo 800 mg na den, nebo okolo 400 mg až okolo 800 mg na den a nejraděj od okolo 1 mg do okolo 100 mg na den, nebo okolo 400 mg až okolo 600 mg na den, v jednotlivých nebo oddělených dávkách, podle dílčí sloučeniny a dílčího použití.

Množství a frekvence podávání sloučenin vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí budou regulovány podle rozhodnutí navštěvovaného klinického lékaře s ohledem na takové faktory jako je věk, kondice a velikost pacienta, stejně tak jako závažnost léčených symptomů. Dávky upřednostňovaných sloučenin o obecných vzorcích III až VHI by měly být vybírány tak, aby poskytovaly ustálený stav koncentrací ribavirinu v plasmě v rozsahu okolo 0,1 pg/ml až 100 pg/ml, lépe v rozsahu okolo 0,1 pg/ml až 50 pg/ml, raději v rozsahu okolo 1 pg/ml až 3 pg/ml, a nejraději v rozsahu okolo 1,8 pg/ml až 2,6 pg/ml. Koncentrace ribavirinu v plasmě může být stanovena použitím vysokotlaké kapalinové chromatografie s hmotnostní spektrometrickou detekcí za sebou. Způsob se osvědčil pokud jde o linearitu, selektivitu, přesnost, správnost a má limit kvantifikace 50 pg/ml. Typicky doporučené dávkovači • C · ··· · · · ¹ · schéma pro orální podávání se může pohybovat od okolo 1 mg/kg/den do okolo 100 mg/kg/den, ve dvou až čtyřech oddělených dávkách.

Sloučenina představovaná obecným vzorcem VI

(VI) nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl;

kde AA je přirozená nebo nepřirozená aminokyselinová část představovaná vzorci v tabulce AA zde níže:

Tabulka AA

Tabulka AA (pokračování)

« ·

Tabulka AA (pokračování)

O

OH

O

o

HO

O

HO*^

O

H₂N^k

O

nh₂

O

H₂N

•'•OH

NH₂

O h₂n^X

HO

O

H₂N^>k

O

Η₂Ν^Λ.

ΗΟ^χΛχ·

Tabulka AA (pokračování)

• ·

Předložený vynález se týká sloučenin představovaných obecným vzorcem VII:

O

Hd OH kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- nebo H₂N(CH₂)₄CH(NH₂)-CO-; nebo jejich izomery, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.

R může být CH₃CH(NH₂)-CO-, tj. α-aminopropionyl, ve formě stereoizomerní směsi, tj.

DL-forma α-aminopropionyl - nebo jako jeden z enantiomerů, tj.

L-forma:	0 čh₃
nebo D-forma:	0 ch₃

nebo jejich směs.

R může být CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO-, tj. 2-amino-3-methylvaleryl-, (a) jako stereoizomerní směs, tj. DL-forma-DL-(-+)erythro-2-amino-3- methylvalerylo vzorci:

[(+)-threo-2-amino-3-methylvaleryl];

(b) nebo jako jeden z diastereomerů o vzorci, tj.

L -forma vzorce:

[L-(+)-amino-3-methylvaleryl, nebo(2S,3S)-2- amino-3-methylvaleryl] nebo jejich směs.

(c) nebo jako jeden z diastereomerů o vzorci:

[(2R,3 S)-2- amino-3-methylvaleryl];

nebo:

[(2R, 3 R)-2- amino-3 -methylvaiery 1];

nebo jejich směs.

R může být H₂N(CH₂)4CH(NH₂)-CO- ve formě stereoizomerní směsi, nebo jako jeden z enantiomerů, tj. L -forma vzorce:

nebo D-forma vzorce:

Raději R je L-a-aminopropionyl o vzorci:

O h₂n^\ óh₃

Ribavirin, l-p-D-ribofuranosyl-l-H-l,2,4-triazol-3-karboxamid, dostupný od ICN Pharmaceuticals, je popsán v Měrek Index (11^ώ edition), sloučenina č. 8199. Její výroba a příprava je posána v patentu US 4 211 771.

Deriváty ribavirinu o obecných vzorcích I až VIII mohou být připravovány použitím sekvencí kroků ilustrovaných následujícími schématy, a v příkladech používajících sloučeniny uvedené v seznamu dále v textu po schématech.

Ve schématu I jsou připravovány sloučeniny o obecném vzorci I, kde R^R^CO-, R³=R^3aCO a R²=H a R⁵=R^5aCO-, R²=R^2aCO- a R³=H a R⁵=R^5aCO- a R³=R²=H Sloučenina 110 (ribavirin) a benzaldehyd jsou zpracovány s ZnCl₂ v přebytku benzaldehydu jako rozpouštědla při laboratorní teplotě (20 až 25 °C) po 24 hodin, aby vznikla sloučenina 111. Zpracováním 111 s alkanoylchloridem R^5aCOCl v přítomnosti báze např. triethylaminu („TEA“); nebo s karboxylovou kyselinou (R?^aCOOH) a triethylaminem a párovacím činidlem jako je dicyklohexylkarbodiimid („DCC“) vzniká sloučenina 112. Odstranění acetalové ochranné skupiny směsí trifluoroctová kyselinou : voda (9:1, obj.%) rozpouštědla při laboratorní teplotě po 0,25 až 2 hodiny, raději okolo 0,05 hodin poskytuje sloučeninu 113. Sloučenina 113 je konvertována na směs sloučenin 114 a 115 zpracováním 113 s R^3aCOOH, bází a DCC nebo R^3aCOCl a bází, např. TEA.

Sloučeniny 114 a 115 mohou být odděleny standardními chromátografickými technikami pro poskytnutí čistých sloučenin 114 a 115.

Ve schématu Π jsou připravovány sloučeniny o obecném vzorci 1, kde R⁵=R³=H a

R =R CO- ze sloučeniny 110 (ribavirin). Sloučenina 110 je zpracována s l,3-dichlor-l,l,3,3-tetraisopropyldisiloxanem, tj. [(z-Pr^SiCljíO vDMF jako rozpouštědle v přítomnosti imidazolu po 1 až 4 hodiny při laboratorní teplotě, aby vznikla sloučenina 116. Zpracováním 116 s R^2aCOCl a bází např. TEA nebo R^2aCOOH, bází a párovacím činidlem, např. DCC po 24 až 48 hodin při laboratorní teplotě vzniká 117. Zpracování 117 SBU4NF v tetrahydrofuranu („THF“) při laboratorní teplotě po 1 až 10 hodin poskytuje sloučeninu 118.

Schéma III ilustruje přípravu sloučenin o vzorci I, kde R⁵=R²=H a R³=R^3aCO- a R⁵=R³=H a R²=R^2aCO-. Ribavirin je zpracován s tritylchloridem nebo [MeOCóEL^CeHshjCCOCl a bází, např. pyridin, v DMF jako rozpouštědle při laboratorní teplotě po 6 až 24 hodin, aby vznikla sloučenina 119. Zpracování 119 sR^2aCOCl a bází nebo R^2aCOOH, bází a párovacím činidlem např. DCC poskytuje 120 a 121. Směs je rozdělena na čisté sloučeniny standardními chromatografickými technikami. Zpracování 120 a 121 s/xzra-toluensulfbnovou kyselinou (,/2-TsOH“) vmethanolu v přítomnosti vodíku a paladia za katalýzy aktivním uhlím při laboratorní teplotě po 2 až 48 hodin odstraňuje ochrannou skupinu, aby dalo 122 a 123, popřípadě jejich soli.

Schéma IV ilustruje přípravu sloučenin o vzorci I, kde R⁵=R^5aCO- nebo R⁵=R^5a a R³=R²=H. Zpracování ribavirinu 110 s R^5aCOON=C(CH3)2 v přítomnosti enzymu, jako je Novo SP 435 lipasa při 65 °C v rozpouštědle jako je THF nebo dioxan po 12 až 48 hodin selektivně aduje R^5aCO- za tvorby sloučeniny 124. Viz též příklady 9 až 14.

Schéma I (5’-substituce)

Činidla: (i) ZnCI₂, PhCHO, (ii) R^5aCOCl, Et3N; nebo R^5aCOOH, Et3N, párovací činidlo, (iii) TFA-H₂O (9:1), (iv) R^3aCOOH nebo R^3a(W)xCOOH, párovací činidlo, báze; nebo R^3aCOCl, nebo R^3a(W)xCOCl, báze, (v) R^3aCOOH, párovací činidlo, báze; nebo R^3aCOCl, báze «

Schéma II (2’-substituce)

Činidla: (i) [(z-Pr)₂SiCl]₂O, imidazol, DMF, (ii) R^2aCOCl, báze; nebo R^2aCOOH, párovací činidlo, báze; (iii) Bu₄NF, THF

Schéma III (2’ a 3’-substituce)

o

R^COO bn

121

(iii)

r³«CO(J ^>OH

123

Činidla: (i) TrCl, báze; (ii) R^2aCOCl, báze; nebo R^2aCOOH, báze, párovací činidlo; (iii) TsOH,

MeOH, H₂, Pd/C

Schéma IV (5’-substituce)

124

110 o

Činidla: (j) _R5a A_O__N_.CH₃ '. _SP 43 5 lipasa, 65 °C, THF ch₃

Příklady pro všechna schémata:

R^2aCO, R^3aCO nebo R^5aCO =

X = OH, Oac, NH₂, NHCbz, OMe, CN, NO₂, F, Cl, Br, a disubstituované benzoáty s kombinací těchto skupin „X“.

Ph* «ο-Srí o

*(a substituovaný Ph)

COOMe (a 5’------> 3'cyklický diester)

(η = 0,1,2, 3)

R^2aCO, R^3aCO, a R^5aCO mohou být též představovány obecným vzorcem:

γ

Y = H, CH₃; CH3CH2-; CH3CH2CH2-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂-; HOOCCH2CH2-; HSCH₂-; HOOCCH₂-; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

nebo Y je H₂N(CH₂)₄- nebo CH₃CH(OH)-;

nebo Y společně s a uhlíkem a N tvoří

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

• « · · · · · · • · · · · «

Názorně 5 ’-heteroarylestery o obecných vzorcích I a II, kde R⁵ =

představuje heteroarylový kruh o 5 až 7 celkových atomech při nejvyšším nenasycení, kde D = C, nebo kdy Θ >0 je N nebo S

E - O nebo NH

Z¹ a Z² - nezávisle -C(H)=, -C(H)=N-, -N=, -N(H)-, S, S-C(H)= nebo S-N=

Θ a β = nezávisle 0, 1 nebo ω a φ = nezávisle 1, 2 nebo 3. 5’-ester o vzorci je představován obecným vzorcem:

Následující 5’-estery mohou být připraveny tak, jak je popsáno ve schématech výše, použitím příslušně chráněné kyseliny, které jsou lehce získatelné postupy dobře známými zkušeným v oboru.

D = C. E = NH, Z¹ = (-CH=N-), ω = 1,

Z = -NH-, φ = 1, θ= o, and β = 0

D = C, E = O, Z¹ = (-CH=N-), ω = 1, ⁼ ΌΗ-, φ = 2, θ= 0, and β = 1

Následující 5’ až 3’ cyklické estery (obecný vzorec I, kde R²=H) mohou být připraveny použitím schémat uvedených výše a snadno dostupných výchozích materiálů.

kde R¹⁰¹ a R¹⁰² jsou nezávisle H, alkanoyloxy, OR^7b nebo NR⁶R^7b a x = 1 nebo 2

Následující 3’ až 2’ cyklické estery (obecný vzorec I, kde R⁵=H) mohou být vytvořeny použitím schémat uvedených výše a snadno dostupných výchozích materiálů.

R⁶ OR'^b

PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU

Příklad 1: A.-Benzylidenribavirin

2

Bylo smícháno 20 g ribavirinu (1,87 mmol), 200 ml benzaldehydu a 20 g ZnCl₂. Takto vytvořená reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Výsledný roztok byl nalit, za míchání, do 2,5 1 ethyletheru (Et2O). Výsledný roztok byl přefiltrován odsáváním a vysušena pevná sraženina. Pevná sraženina byla smíchána s 1,2 1 ledového roztoku 2N hydroxidu sodného (NaOH). Směs byla extrahována s 2 x 0,75 1 studeného ethylacetatu (EtOAc) a promyta organická vrstva roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla přefiltrována gravitačně přes vroubkovaný filtrační papír, pak to bylo vakuově zkoncentrováno, aby byla získána pevná látka. Dokonale byla tato pevná látka rozmělněna s 0,5 1 Et20, přefiltrována odsáváním a takto vytvořená sraženina byla promyta čerstvým Et2O, aby bylo získáno 23 g sloučeniny 2 jako pevné látky; vypočteno pro C15H16N4O5 (332,32). MS (FAB)=333,1.

B.

B. Bylo smícháno 0,5 g (2,8 mmol) sloučeniny 2 z kroku A, 0,80 g (2,4 mmol) sloučeniny [MeO(CH2CH2O)2 CH2CO2H] a 0,8 g (1,2 mmol) 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) v ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF). Bylo přidáno 2,5 ml 1 M roztoku dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v dichlormethanu (CH2CI2) a výsledná směs míchána při laboratorní teplotě po 0,5 hodiny. Takto vytvořená reakční směs byla zahřívána při 100 °C po 1

hodinu. Reakce byla rychle zchlazena vodným 5 % KH2PO4 a směs byla extrahována s 2 x 100 ml ethylacetátu (EtOAc). Organický extrakt byl promyt 20 ml studené vody, pak nasyceným chloridem sodným. Organický extrakt byl přefiltrován gravitačně přes vroubkovaný filtrační papír, pak byl filtrát vakuově zkoncentrován, aby byl získán slizovitý zbytek. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel, gradient 1 % až 6 % methanol-CFLCh), a bylo získáno 0,48 g sloučeniny 4; vypočteno pro C22H28N4O9 (492,49). MS (FAB)=493,1.

kyselina (TFA)-voda (9:1 obj.%) při laboratorní teplotě po 0,5 hodiny. Bylo to rychle zchlazeno 30 ml xylenu, pak takto vytvořená směs byla vakuově zkoncentrována, aby byl získán slizovitý zbytek. Sliz byl rozmělněn s EtOAc, rozpuštěn v Et2O, pak přefiltrován odsáváním a sliz vysušen, aby bylo získáno 0,23 g sloučeniny 5 jako pevné látky; vypočteno pro C15H24N4O9 (404,38); MS (FAB)=405,l.

Příklad 2

Byly následovány postupy v příkladu 1A a IB kromě zaměnění ekvivalentního množství sloučeniny 6 (MeOCFLCEfeOCHCChH) za sloučeninu 3 v kroku B za tvorby sloučeniny 8. Byly následovány postupy kroku C v příkladu 1 kromě zaměnění ekvivalentního množství sloučeniny za sloučeninu 4 za tvorby sloučeniny 8.

Příklad 3:

A. Roztok 0,32 g (3,6 mmol) sloučeniny 9 [Ν,Ν’-dimethzlaminoethanol] v 10 ml N,Ndimethylformamidu (DMF) při 5 °C byl ponechán působení s 0,58 g karbonyldiimidazolu (3,6 mmol) a takto vytvořený roztok byl zahříván při 20 °C přes 0,5 hodiny. Do výsledné reakčni směsi bylo přidáno 0,8 g (2,4 mmol) sloučeniny 2 připravené v souladu s příkladem 1 a takto vytvořená reakčni směs byla míchána při laboratorní teplotě po 24 hodin. Vakuově byla směs zkoncentrována, přidáno 50 ml ethyletheru a takto vytvořená směs se nechala usadit po 24 hodin. Roztok kapaliny nad sedlinou byl slit a zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel, gradient 10 % až 20 % methanol-tetrahydrofuran), a bylo získáno 0,21 g sloučeniny 10; vypočteno pro C20H25N5O7 (447,44). MS (FAB)=448,1.

O

TFA:H₂O -------------->

(9:1, obj. %) WO OH

Byly následovány postupy v příkladu 1C kromě zaměnění ekvivalentního množství sloučeniny 10 za sloučeninu 4 za tvorby sloučeniny 11.

Příklad 4:

Míchaný, suchý roztok DMF (5 ml) 500 mg (1,506 mmol) sloučeniny 2 připravené v souladu s postupy v příkladu 1A, a 300 mg (1,2 ekvivalentu) kyseliny piperonylové (sloučenina 12) byl zpracován při laboratorní teplotě s 732 mg (1,1 ekvivalentu) benzotriazolyloxytris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu („BOP činidlo“) a 576 μΐ (2,2 ekvivalentu) Huningovy báze, tj. diisopropylethylamin [(z-Pr)₂NEt] pod atmosférou dusíku. Takto vytvořená reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) ukázala hlavní nový bod. Reakční směs byla zakalena vodným roztokem NH₄C1 a rozpuštěna vEtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného a pak sušena přes Na₂SO₄. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno za tvorby surové nachové pevné látky. Tato surová pevná látka byla purifíkována kolonovou chromatografií na silikagelu s 2 až 3 % MeOH/CH₂Cl₂ jako mobilní fáze. Odpovídající frakce byly sloučeny a bylo získáno 550 mg sloučeniny 13 jako nachově zbarvené pevné látky (výtěžek 76 %). Ή nmr spektrum (350 MHz v CDC1₃) bylo v souladu se strukturou 13.

Ph 14

Sloučenina 13 z kroku A byla zpracována se 4 ml TFA:H₂O (9:1, obj.%) po 40 minut při laboratorní teplotě. Rozpouštědla byla odpařena a byla získána žlutá pevná látka. Voda byla přidána a odpařena. Surová pevná látka byla přes noc sušena. K surovému produktu bylo přidáno x 4 ml MeOH. Vrstva MeOH byla žlutá. Nerozpuštěný materiál byl sebrán a sušen a bylo získáno 342 mg sloučeniny 14 jako bílé pevné látky. Ή nmr spektrum bylo v souladu se strukturou 14.

Příklad 5:

+ CH₃(CH2)₁₆COOH

roztoku 500 mg (1,505 mmol) sloučeniny 2 připravené v souladu ml suchého DMF při laboratorní teplotě bylo přidáno 516 mg

K míchanému s příkladem 1A ve (1,2 ekvivalentu) stearové kyseliny (sloučenina 15), 670 mg (1 ekvivalent) BOP činidla a 792 μΐ (3,0 ekvivalenty) Huningovy báze. Takto vytvořená reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla izolována v souladu s postupy v příkladu 4A a bylo získáno 595,5 mg sloučeniny 16 jako mazlavé bílé pevné látky. Ή nmr spektrum bylo v souladu se strukturou 16.

B.

CH₃(CH₂)₁₆

CH₃(CH₂)^ '0

Sloučenina 16 (417 mg, 0,697 mmol) byla zpracována v souladu s postupy v příkladu 4B a bylo získáno 330 mg sloučeniny 17 jako bílé pevné látky (výtěžek 93 %). Ή nmr spektrum a MS-FAB byly v souladu se strukturou 17.

Příklad 6.

+

9» • 9 · • * ·

K míchané suspenzi 332 mg (1,0 mmol) sloučeniny 2 připravené v souladu s příkladem 1A v 5 ml suchého CH₂C1₂ bylo přidáno 209 μΐ (1,5 ekvivalentu) triethylaminu (Et₃N) a 167 μΐ (1,2 ekvivalentu) o-toluoylchloridu (sloučenina 18). TLC ukázalo konec reakce po té, co byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po 4 hodiny. Takto vytvořená čirá reakční směs byla rozpuštěna s EtOAc a zakalena vodou. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, sušena a odpařena a byla získána surová bílá pevná látka. Tato surová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií na silikagelu s mobilní fází 2 až

Sloučenina 19 (262 mg) byla zpracována s 3 ml TFA:H₂O (9:1, obj.%) v souladu s postupy v příkladu 4A a bylo získáno 210 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny 20. Ή nmr spektrum bylo v souladu se strukturou sloučeniny 20.

Příklad 7:

A'.

+ (ch₃)₃ccoci

Huningova --------------> báze

K míchané suspenzi 498 mg (1,5 mmol) sloučeniny 2 připravené v souladu s příkladem 1A v 10 ml suchého CH₂C1₂ v reakční baňce ponořené v ledové lázni bylo přidáno 146 μΐ (1,80 mmol, 1,2 ekvivalentu) pyridinu a 203 μΐ (1,65 mmol, 1,1 ekvivalentu) trimethylacetylchloridu (sloučenina 21) při 0 °C. Ledová lázeň byla odstraněna po 5 minutách.

Míchání pokračovalo 30 minut a byl přidán 1 ml DMF; směs se měnila ze suspenze na kalný roztok. Podle TLC zde bylo značné množství nezreagovaného výchozího materiálu (sloučeniny

2). Reakční směs byla míchána přes noc a bylo přidáno doplňkové množství sloučeniny 21 • ·· (203 μΐ, 1,1 ekvivalentu) a 180 mg (1,5 ekvivalentu) DMAP. Takto vytvořená čirá reakční směs byla míchána po 4 dny při laboratorní teplotě. Stále zde byl nějaký nezreagovaný výchozí materiál (sloučenina 2) podle TLC. Reakční směs byla zpracována rutinní extrakcí mezi H2O/EtOAc. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu s mobilní fází 2 až 5 % MeOH/ CH2CI2 a bylo získáno 411,3 mg sloučeniny 22 (výtěžek 66 %) jako bílé pevné látky.

O

Ph

TFA:H₂O ---------------> (9:1, obj. %)

Sloučenina 22 (316 mg) byla zpracována s 4 ml TFA:H₂O (9:1, obj.%) v souladu s postupy v příkladu 4B a bylo získáno 265 mg sloučeniny 23.

Příklad 8:

A.

(iso-Pr)₂NP(OCH₂Ph)₂

Ribavirin -------------------------->

tetrazol t-BuOOH

K míchané směsi 500 mg (2,1 mmol) ribavirinu a 2,07 g (1,04 ml, 1,5 ekvivalentu, 3,1 mmol) Ν,Ν-diisopropyldibenzylfosforamidu v 5 ml DMF při pokojové teplotě bylo přidáno 433 mg (6,1 mmol, 3 ekvivalenty) tetrazolu. Výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po 2 hodiny a pak bylo přidáno 1,11 ml (3 ekvivalenty) terč, butylperoxidu (5,5 M v děkanu). Takto vatvořená reakční směs byla míchána po 2 hodiny.Byla přidána voda a organická vrstva byla promyta, sušena a odpařena a byl získán surový produkt. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím MeOH/ CH2CI2 jako mobilní fáze a bylo získáno 493 mg sloučeniny 24 jako bílé pevné látky. FAB:MS:MH⁺=505,2.

‘Va ^H!NV«

PhCHaO J HO J| ,p-o—i / ,ρ·ο—i /

PhCH2O^{xt> O}~^^Oy HO' OH	Pd/C, H ₂ ho ^,P γ HO OH
24	25

Suspenze sloučeniny 24 (278 mg) ve směsi s 3 ml MeOH a 3 ml vody a 150 mg 10 % Pd na uhlíku byla umístěna pod atmosférou vodíku po 4 hodiny. Suspenze byla zfiltrována přes podložku z celitu a pevná látka byla dokonale promyta MeOH. Sloučené filtráty byly zakoncentrovány za sníženého tlaku a bylo získáno 169,3 mg sloučeniny 25 jako bílé pevné látky. FAB-MS, MH*=325,1.

Příklad 9:

A.

/—\

Ph-N NH w

Olejová disperze NaH (0,88 g NaH, 0,022 mmol, 1,1 ekvivalentu) byla promyta jednou suchým hexanem a pak suspendována v 10 ml suchého THF. Sloučenina 26 (N-fenylpiperazin, 3,24 mg, 20 mmol) byla přidána do reakční nádobky obsahující NaH v suchém THF ponořené v ledové lázni. Ledová lázeň byla odstraněna a takto vytvořená reakční směs byla míchána po 1 hodinu při pokojové teplotě. K míchané bílé reakční směsi bylo přidáno 2,66 ml (0,024 mmol,

1,2 ekvivalentu) ethylbromacetátu. Takto vytvořená reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla chlazena na teplotu ledové lázně a zakalena vodným roztokem NH4CI. Takto vytvořená reakční směs byla extrahována sEtOAc a organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného a NH4CI a sušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt, který byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím 20 obj. % EtOAc/hexan jako mobilní fáze a bylo získáno 2,10 g sloučeniny 27 (ethyl-A-fenylpiperazinyloctová kyselina) jako čirého oleje. Ή nmr spektrum bylo v souladu se strukturou sloučeniny 27.

• *

B.

Ph-N N-CH ₂COOEt w

K míchanému roztoku 2,10 g (8,47 mmol) sloučeniny 27 v 8,47 ml MeOH bylo přidáno 8,47 ml (1,0 ekvivalent) 1 N roztoku NaOH. Takto vytvořená reakční směs byla míchána po 3 hodiny při pokojové teplotě (žádná sloučenina 27 nebyla podle TLC nalezena). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a byl získán surový produkt. Voda byla přidána k surovému produktu a roztok byl zmražený sušen přes noc a bylo získáno 2,10 g sloučeniny 28 jako bílé pevné látky. Ή nmr spektrum bylo v souladu se strukturou 28.

C.

/~λ

Ph-N N-CH₂COO Na +

EDCI --------->. Triethylamin

K míchanému roztoku 1,21 g (5,0 mmol) sloučeniny 28 ve směsi 15 ml CH₃CN a 5 ml DMF bylo přidáno 1,146 g (6,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) EDC.HC1 následované 837 μΐ (6,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) ET₃N a 731 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) acetonoximu (sloučenina 28). Takto vytvořená reakční směs byla míchána přes noc a pak rozpuštěna v EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, sušena a zakoncentrována a byl získán surový produkt. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografíí na silikagelu použitím 20 % EtOAc/hexan (obj.%) jako mobilní fáze a bylo získáno 237 mg sloučeniny 29 jako bílé pevné látky. Ή nmr spektrum oximesteru bylo v souladu se strukturou sloučeniny 29.

Rlbavlrln + 29

HO OH • · · · · · •· > » • · · · · · • · · ·· · • ·· · • · · · · ·

Suspenze 105,0 mg (0,431 mmol) ribavirinu, 237 mg (0,862 mmol) oximesteru 29 a 0,1 g Novo SP 435 lipasy (Candida antarcticď) v 5 ml bezvodého THF byla míchána při 65 °C po 24 hodin. Takto vytvořená reakční směs byla zchlazena na pokojovou teplotu, zfiltrována a promyta MeOH. Surový materiál byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím 10 obj. % MeOH/CHjCh jako mobilní fáze a bylo získáno 66 mg sloučeniny 30 (bílá pevná látka) jako jediného produktu (s 42 % výtěžkem). Žádný další produkt nebyl pomocí TLC pozorován. Ή nmr spektrum (300 MHz, DMSO-dó) bylo v souladu s 5’ esterem ribavirinu o struktuře 30.

Příklad 10.

A.

o

O ,Μθ

O

K míchanému roztoku 2,45 g (1,4 mmol) hippurové kyseliny (sloučenina 31) a 1,00 g (1,0 ekvivalent) acetonoximu v 10 ml CH2CI2 při pokojové teplotě bylo přidáno 2,83 g (1,0 ekvivalent) DCC. Takto vytvořená reakční směs byla míchána přes noc a pak zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za produkce zbytku, který byl purifikován s EtOAc/hexan a bylo získáno 2,36 g acetonoximesteru (32) jako bezbarvého oleje. FAB-MS, MH⁺=235,1.

B.

Ribavirin + 32

O

Ho' OH

Postup v příkladu 9, krok D byl použit kromě toho, že 2,13 g (9 mmol) sloučeniny 32 bylo zaměněno za sloučeninu 29, 0,734 g (3 mmol, 1/3 ekvivalentu) ribavirinu a 0,6 g SP 435 lipasy bylo použito ve 25 ml THF. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím CH₂C12:MeOH (20:1, obj.%) jako mobilní fáze a byl získán surový produkt.

• · · ·

Surový produkt byl krystalizován z MeOH:Et2O a bylo získáno 0,936 g sloučeniny 33. FAB-MS, MH⁺=406,l.

Příklad 11:

A.

Ribavirin + 34

Sloučenina 34, acetonoximester Cbz-L-alaninu, byla připravena v souladu s postupy v F. Morris and V. Gotor, Tetrahedron, 1994, 50, 69-6934 v odstavci spojujícím 6932-6933. Pak byl postup v příkladu 10, krok B, následován použitím 1,00 g (3,6 mmol) sloučeniny 34 na místo sloučeniny 32, 0,294 g (1,2 mmol) ribavirinu a 0,48 g Novo SP 435 lipasy ve 12 ml THF. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografn na silikagelu použitím CH₂C12:MeOH (20:1, obj.%) jako mobilní fáze a bylo získáno 0,660 g sloučeniny 35 jako bílé pevné látky. Bílá pevná látka byla překrystalizována z MeOH-EtOAc a bylo získáno 0,532 g sloučeniny 35.

C.

O 0

HO OH HO OH

Ke směsi 0,100 g (0,222 mmol) sloučeniny 35 a 42,3 mg (1 ekvivalent) TSOH.H2O ve 3 ml vodného MeOH bylo přidáno 50 mg 10 % Pd na uhlíku. Výsledná černá suspenze byla umístěna pod vodíkovou atmosféru na 4 hodiny. Takto vytvořená reakční směs byla zfiltrována přes podložku z celitu a pevná látka byla dokonale promyta methanolem. Sloučené filtráty byly zakoncentrovány a rozpouštědlo odstraněno a bylo získáno 0,101 g sloučeniny 36 jako bílé pevné látky. FAB:MS, MH⁺=316,1.

» · · · · · • · • · · · • · • · • ·

Příklad 12

Sloučenina 38 (PhCHjOCHjCOO-N^QCUah) byla připravena z 2,17 ml (2,53 ekvivalentu) benzyloxyacetylchloridu (sloučenina 37) a 1,00 g acetonoxinu v 20 ml CH2CI2 obsahujícím 1,67 g (1 ekvivalent) DMAP v souladu s postupem v příkladu 10, krok A. Pak byl postup v příkladu 10, krok B následován použitím 2,40 g (10,8 mmol) sloučeniny 38 na místo sloučeniny 32, 1,325 g (5,4 mmol) ribavirinu, 2,18 g Novo SP 435 lipasy v 70 ml THF. Směs byla zpracována přes noc při 70 °C pod dusíkovou atmosférou. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografíí na silikagelu použitím CH₂C12:MeOH (10:1, obj.%) jako mobilní fáze a bylo získáno 0,511 g směsi dvou sloučenin. Požadovaná sloučenina 39 byla purifikována krystalizací z MeOH:Et₂O a bylo získáno 0,367 g sloučeniny 39 jako bílého krystalického produktu.

B.

O o

ho' OH no OH

40

K míchané suspenzi 0,200 g sloučeniny 39 v 5 ml MeOH obsahujícím 50 mg palladiové černi pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 0,20 ml kyseliny mravenčí. Výsledná reakční směs byla zahřívána k odezvě po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla zchlazena a zfiltrována přes bavlněnou podložku. Pevné látky byly dokonale promyty methanolem a vodou. Sloučené filtráty byly zakoncentrovány za sníženého tlaku a byl získán zbytek. Methanol byl přidán a bylo získáno 99,2 mg sloučeniny 40. FAB-MS, MH'-^303,1.

• · ·

Příklad 13:

O Me

Rlbavlrln _{+ Ph}^_oA_o^=<„_e

Sloučenina 40 (PhCH₂OCOO-N=C(CH₃)) byla připravena v souladu s postupem v kroku A v příkladu 10. Pak byl postup v přikladu 10, krok B následován použitím 500 mg (2,4 mmol) sloučeniny 40 na místo sloučeniny 32, 295 mg (1,2 mmol) ribavirinu, 160 mg Novo SP 435 lipasy v 15 ml THF. Takto vytvořená reakční směs byla zahřívána na 70 °C po 3 dny. Surový produkt rozpuštěný v MeOH byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím CH₂Cl₂:MeOH (20:1, obj.%) jako mobilní fáze a bylo získáno 156 mg sloučeniny 41. FAB:MS, MH⁺=379,2.

Příklad 14:

A. Benzylether methyl-L-laktátu (sloučenina 42)byl připraven z methyl-L-laktátu v souladu s postupy v U. Widner Synthesis 1987, 568.

B.

OCHjPh Me'-L

J^COOMe

H >OCHaPh

Μβ'···Ε J^COOH H

K míchanému roztoku 1,00 g sloučeniny 42 ve směsi 9 ml MeOH a 3 ml vody bylo přidáno 216 mg (1 ekvivalent) LiOH.H₂O. Takto vytvořená reakční směs byla míchána po 4 hodiny. Výsledná směs byla rozdělena mezi CH₂C1₂ a vodu. Vodná fázebyla oddělena, promyta CH₂C1₂ a okyselena přebytkem 10% vodného roztoku HCL. Organika byla extrahována EtOAc. Vrstva EtOAc byla sušena a zakoncentrována a bylo získáno 779 mg sloučeniny 43 jako bezbarvého oleje.

C.

OCH₂Ph '

Me·· L

Poooh

H

Postupy kroku A v příkladu 10 byly sledovány použitím 1,15 g (6,39 mmol) sloučeniny 43 na místo sloučeniny 31, 513 mg (7,03 mmol, 1,1 ekvivalentu) acetonoximu, 1,45 g DDC v 5 ml

CH2CI2 k výrobě 1,20 g acetonoximesteru, sloučeniny 44.

D.

- ——

Ribavirin + 44

Postup Kroku B v příkladu 10 byl sledován použitím 1,2 g (5,1 mmol) sloučeniny 44 na místě sloučeniny 32, 600 mg (2,5 mmol) ribavirinu a 500 mg Novo SP 435 lipasy ve 20 ml THF. Směs byla promývána při 70 °C dokud podle TLC nebyl nalezen žádný výchozí materiál.

Surový reakční produkt byl purifikován kolonovou chromatografií na silikagelu použitím CFLCUMeOH (20:1, obj.%) za vzniku 183 mg sloučeniny 45 jako bílé pevné látky.

Příklad 15:

NHBOC

-Ύ1°^Η

NHBOC

TFA/HoO

1. CDI, THF, 1h

--------►

2. 2, Na imidazolid

1'

1h

CF₃COO'NH₃

Roztok N-t-Boc-L-isoleucinu (dostupného od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) (1,270 g, 5,5 mmol) v bezvodém THF (30 ml) byl zpracován s CDI, tj. karbonyldiimidazolem (981 mg, 6,05 mmol) při pokojové teplotě po 1 hodinu. Sloučenina 2 z příkladu 1 (1,660 g, 5,00 mmol) a imidazolid sodný (150 mg, 1,5 mmol) byly pak přidány do reakční směsi. Tato směs byla zahřívána při 45 °C po 20 hodin. Reakce byla rozpuštěna v EtOAc a zakalena vodným NH₄C1. Organická vrstva byla promyta třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a sušena přes Na2SO4. Vysušená organická vrstva byla zfíltrována a filtrát byl zakoncentrován a byla získána téměř bílá pevná látka, která byla purifíkována kolonovou chromatografií na silikagelu (5 až 10 % objemu MeOH v CH2CI2) a bylo získáno 1,244 g sloučeniny 47.

Sloučenina 47 byla zpracována se směsí trifluoroctová kyselina (TFA)/voda (9:1, obj.%) při pokojové teplotě po 1 hodinu. Všechny těkavé látky byly odpařeny. Voda byla přidána a opět odpařena a bylo získáno 1,10 g sloučeniny 48 jako jemné pevné látky. MS(FAB)=358 (MH', 100%).

Příklad 16 blHCJaz

CbzNH-^^V^H

O

JJHCbz

2, BOP činidlo _CbzNH ⁰

O

O^O

Ph

WHCbz

Pd/C,H₂

TsOH(2 ekvivalenty)

4h

-ML+TsO

TsaNH₃

Roztok N,N-diCbz-L-lysinu (dostupného od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) (749 mg, 1,81 mmol) a sloučenina 2 (500 mg, 1,506 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) byly zpracovány s(732 mg, 1,66 mmol) benztriazolyloxytris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfátem • · · · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · (,,ΒΟΡ činidlo“ dostupné od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo), následovalo 576 ml, 3,31 mmol Huningovy báze, tj. Ν,Ν-diisopropylethylamin, [,,(z-Pr)₂Neť‘ dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI] pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakce byla rozpuštěna v EtOAc a zakalena vodným NH4CI. Organická vrstva byla promyta třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a sušena přes Na₂SO₄. Vysušená organická vrstva byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován a byla získána sloučenina 49 jako téměř bílá pevná látka.

Sloučenina 49 byla zpracována se směsí trifluoroctová kyselina /voda (9.1, obj.%) při pokojové teplotě po 1 hodinu. Všechny těkavé látky byly odpařeny. Voda byla přidána a opět odpařena a byl získán surový produkt, který byl purifikován na silikagelové koloně (10 % objemu MeOH v CH₂C1₂) a bylo získáno 520 mg sloučeniny 50 jako bílé pevné látky.

Roztok obsahující sloučeninu 50 (140 mg, 0,219 mmol) a monohydrát /?-toluensulfonové kyseliny, TsOH.H₂O (83 mg, 0,438 mmol) byl hydrogenován na Pd/C (50 mg) pod H₂ při tlaku 1 MPa po 4 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován přes podložku celitu a promyt směsí methanol-voda. Filtrát byl odpařen a bylo získáno 157 mg sloučeniny 51 jako bílého prášku. MS(FAB)=373 (MH⁺, 100 %).

Příklad 17

Následujte postupy v příkladech 11, 15 nebo 16 kromě zaměnění ekvivalentního množství Cbz- nebo Boc-D-aminokyselinového derivátu aminokyselin uvedených v seznamu v levém sloupci tabulky 3 (viz níže) za Boc-L-isoleucin použitý příkladu 15, nebo diCbz-L-lysin použitý příkladu 16, nebo Cbz-L-alanin použitý příkladu 11 za tvorby sloučenin o obecném vzorci I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, kde R je část uvedená v seznamu v pravém sloupci tabulky 4 (viz níže).

Tabulka 4

sloupec A	sloupec B
^h’ⁿY%h ch₃	0 ^Η2^Νγ^\ ch₃
^h’ⁿyK_h	O ^H/kA
čh₃	ch₃
H₂NxJt_OH	0 h₂n^A
nh₂	( nh₂
^ηΆοη (	0 ž
nh₂	nh₂

o

• * • ·

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

)=NH H₂N

Γ

HN )=NH

H₂N ^h’ⁿ^A_0H

HN )=NH H₂N

HN )=NH

H₂N • · » · • ·

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

o=f nh₂ o

o

HS

HS • « • · · ·

• · ·

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

O

O « « · ·· •3- • · ·· «

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

O

H₂N^k_0H

* 9 9 · · » 9 » · ·» *9 · · »7. ···· • · · ♦ · · 9 « * • 9 «9 9 · · « · · 9 9 · Λ · * 99 · *

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B ·· ····

O

OH

O

H₂N. A

X^ch₃ ch₃

( s /

s / o

o h₂n

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A

sloupec B

O *Ah

• · • · • ·

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A sloupec B

OH

OH a

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A

sloupec B

O ^Aoil h₂n

Tabulka 4 (pokračování) sloupec A

sloupec B

Může být provedeno mnoho modifikací a variací tohoto vynálezu bez odchýlení od jeho duchu a možností, jak bude zjevné u odborníků v oboru. Přesná ztvárnění popsaná zde jsou nabízená pouze cestou příkladů a vynález je omezen pouze na termíny připojené v patentových nárocích, společně s plnými možnostmi ekvivalentů, ke kterým se takové patentové nároky vztahují.

1. Sloučenina představovaná obecným vzorcem III

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

O a

kde alespoň jeden z R⁵⁰, R³⁰ nebo R²⁰ je představován obecným vzorcem

O

Q-(CR⁵¹R⁵²)_k-Ca ostatní dva z R⁵⁰, R³⁰ nebo R²⁰ jsou H nebojsou představovány obecným vzorcem kde Qje kde R⁵¹ a R⁵² jsou nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až Cvjcykloalkyl, arylalkyl, nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až Cvjcykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF3, SR⁵⁷, OR⁵⁷ nebo

NR⁵⁵R⁵⁶ nebo kde R⁵¹ a R⁵² společně s uhlíkovým atomem v (C R⁵¹ R⁵²) tvoří cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.;

kde R⁵³ a R⁵⁴ jsou nezávisle H, alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, nebo alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituované skupinami halo, OH, SH,

CF₃, SR⁵⁷, OR⁵⁷, nebo R⁵³ a R⁵⁴ jsou nezávisle

R57 nebo kde R⁵⁷ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF3, alkanoylthienyl nebo alkanoyloxy;

kde R⁵⁸ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, nebo alkynyl;

a q je 0,1 nebo 2 a k je 1 nebo 2;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
2. Farmaceutický prostředek pro léčení choulostivých virových nákaz, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem III podle nároku 1 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
3. Použití sloučeniny o obecném vzorci III pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci III ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCVRNA, kde sloučenina je představována obecným vzorcem III podle nároku 1.
4. Sloučenina představovaná obecným vzorcem IV

O

R³⁰O or²⁰ (IV) • » kde alespoň jeden z R⁵⁰”, R³⁰ nebo R²⁰ je představován obecným vzorcem

O

T-(CR⁵⁸R⁵⁹)ďCkde ostatní dva z R⁵⁰”, R³⁰ nebo R²⁰ jsou H nebojsou představovány obecným vzorcem

T-(CR⁵⁸R⁵⁹)d-Ckde T je část představovaná vzorci:

H₂NCH₂-, H₂NCH₂ CH₂-, CH₃CH(H₂N)-, CH₃CH₂CH(H₂N)-,

CH₃(CH₂)₂CH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH₂CH(H₂N)-,

CH₃CH₂CH(CH₃)CH (H₂N)-, PhCH₂CH(H₂N)-, HOOCCH₂CH₂CH(H₂N)-,

HOOCCH₂CH(H₂N)-, HSCH₂CH(H₂N)-, CH₃SCH₂CH₂CH(H₂N)-,

HOCH₂CH(H₂N)-,H₂N(CH₂)₄CH(H₂N)-,CH₃CH(OH)CH(H₂N)-,

CH₂-(NH₂)CH-

CH₂—{H₂N)CHkde R⁵⁸ a R⁵⁹ jsou nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl, nebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁶⁰, OR⁶⁰ nebo

NR⁶⁰R⁶¹ nebo kde R⁵⁸ a R⁵⁹ společně s uhlíkovým atomem v (C R⁵⁸ R⁵⁹) tvoří cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.;

kde R⁶⁰ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl nebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF₃, alkanoylthienyl nebo alkanoyloxy;

kde R⁶¹ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl;

a d je 0,1 nebo 2;

nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení choulostivých virových nákaz, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem IV podle nároku 4 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
6. Použití sloučeniny o obecném vzorci IV pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci IV ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCVRNA, kde je sloučenina představována obecným vzorcem IV podle nároku 4.

Ί. Sloučenina představovaná obecným vzorcem V

O

HO 'oH kde R²⁰ CO- je přirozená nebo nepřirozená aminokyselinová část představovaná obecnými vzorci

Y = H, CH₃, CH₃CH_2s CH₃CH₂CH₂._; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

• · nebo Y je H₂N(CH₂)₄- nebo CH₃CH(OH)nebo Y společně s a uhlíkem a N tvoří nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení choulostivých virových nákaz, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem V podle nároku 7 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
9. Použití sloučeniny o obecném vzorci V pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci V ve spojení s účinným množstvím interferonů alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCVRNA, kde je sloučenina představována obecným vzorcem V podle nároku 7.
10. Sloučenina představovaná obecným vzorcem VI kde AA je přirozená nebo nepřirozená aminokyselinová část o vzorcích v tabulce AA nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
11. Farmaceutický prostředek pro léčení choulostivých virových nákaz, vyznačují se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem VI podle nároku 10 společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
12 Použití sloučeniny o obecném vzorci VI pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci VI ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCVRNA, kde je sloučenina představována obecným vzorcem VI podle nároku 10.
13. Sloučenina představovaná obecným vzorcem VII

O

HO OH (VII) kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH2(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- nebo H₂N (CH₂)4CH(NH₂)-CO-; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
14. Sloučenina podle nároku 13, kde je farmaceuticky akceptovatelnou solí trifluoracetát, tosylát, inesylát nebo chlorid.
15. Sloučenina podle nároku 13, kde R⁵⁰ je

O η₂ν^Χ čh₃ nebo R⁵⁰je nebo R⁵⁰ je • · • · · nebo R⁵⁰ je nebo R⁵⁰ je nebo R⁵⁰ je nebo R⁵⁰ je nebo R⁵⁰ je

CH3 nebo R’°je *· · · · • w nebo R⁵⁰ je nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
16. Farmaceutický prostředek pro léčení choulostivých virových nákaz, vyznačují se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 13 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný nosič.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 přizpůsobený pro orální podávání.
18. Použití sloučeniny o obecném vzorci VII pro přípravu léku pro léčení choulostivé chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem VII podle nároku 13.
19. Použití sloučeniny o obecném vzorci VII pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci VII ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCV-RNA, kde je sloučenina představována obecným vzorcem VII podle nároku 13.
20. Použití podle nároku 19, kde interferon alfa je interferon alfa-2b, shodný interferon, pegylovaný interferon alfa-2a nebo pegylovaný interferon alfa-2b.
21. Sloučenina představovaná obecným vzorcem Vlil

O

HO OH nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačují se tím, že obsahuje antivirové účinné množství sloučeniny podle nároku 21a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
23. Použití sloučeniny o obecném vzorci VIII pro léčení choulostivé chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny představované obecným vzorcem VIII podle nároku 21.
24. Použití sloučeniny o obecném vzorci VIII pro přípravu léku pro léčení chronické nákazy hepatitidou C, které obsahuje účinné množství sloučeniny o obecném vzorci VIII podle • · « · * · nároku 21 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, ve spojení s účinným množstvím interferonu alfa dostatečným k vymýcení detekovatelných hladin HCV-RNA.
25. Použití podle nároku 24, kde interferon alfa je interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, shodný interferon, pegylovaný interferon alfa-2a nebo pegylovaný interferon alfa-2b.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačují se tím, že sloučenina představovaná obecným vzorcem VIII je podávána orálně.
27. Sloučenina podle nároku 21, kde je farmaceuticky akceptovatelnou solí trifluoracetát, tosylát, mesylát, síran, 2-naftalensulfonát nebo chlorid.