CN107513055B - 一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 - Google Patents
一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107513055B CN107513055B CN201710685566.6A CN201710685566A CN107513055B CN 107513055 B CN107513055 B CN 107513055B CN 201710685566 A CN201710685566 A CN 201710685566A CN 107513055 B CN107513055 B CN 107513055B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ribavirin
- pharmaceutical composition
- derivative compound
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种低毒性利巴韦林衍生化合物，其化学式为：本发明还提供了该化合物的制备方法以及包含该化合物的药物组合物。
Description
一技术领域
本申请属于抗病毒药物领域，具体地，本申请提供了一种新型利巴韦林衍生化合物以及包含该化合物的药物组合物。
二背景技术
利巴韦林(Ribavirin)又名三氮唑核苷、病毒唑，其于1972年由美国加州核酸研究所首先发明。利巴韦林是一种广谱抗病毒药物,虽然作用机制仍然不明确，但其有能抑制数十种DNA病毒和RNA病毒的确切效果,此外其还具有免疫抑制和抗肿瘤作用,利巴韦林作为抗肝炎病毒药物的临床研究也正在进行中。目前,临床上主要将其用于临床治疗流感病毒、呼吸道合胞病毒引起的流感。
影响利巴韦林使用的主要问题是：大剂量或长期服用利巴韦林时会产生一定的副作用,包括引起血象改变、白细胞减少、红细胞减少、贫血、肝功能损伤、致畸、致癌等。因此,其临床应用受到相当多的限制。提供疗效相当/更好，毒性更低的利巴韦林衍生物，是利巴韦林/抗病毒药物研究中广受关注的方向。
三发明内容
通过多次设计和实际验证筛选，本发明提供了一种新型利巴韦林衍生化合物，其基本保留了利巴韦林的抗病毒效果，仔猪上毒性试验显示该新型利巴韦林衍生化合物的毒性显著低于利巴韦林
一方面，本发明提供了一种利巴韦林衍生化合物，其化学式为：
其中X为或Y为取代或未取代的苯基。
进一步的方面，该利巴韦林衍生化合物化学式为：
另一方面，本发明提供了包含前述利巴韦林衍生化合物的药物组合物。
进一步的方面，该药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
进一步的方面，该药物组合物还包含其他的抗病毒药物。
进一步的方面，该药物组合物用于抗病毒治疗。
进一步的方面，该药物组合物用于抗流感病毒或呼吸道合胞病毒治疗。
进一步的方面，该药物组合物可以为片剂、颗粒剂、注射剂或喷剂。
另一方面，本发明提供了制备前述化合物的方法，包括步骤：
将利巴韦林溶于四氢呋喃中，加入碳酸氢钾和邻乙酰基苯甲酰氯，加热至60℃反应2小时，冷却至室温，水洗，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂，收集相应流分，减压除去溶剂，干燥，获得固体。
进一步的方面。该制备方法具体为：
将24.4g利巴韦林溶于500ml四氢呋喃中，加入19g碳酸氢钾和21.1g邻乙酰基苯甲酰氯，加热至60℃反应2小时，冷却至室温，水洗，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂，收集相应流分，减压除去溶剂，干燥，获得固体33.0g，产率81.3％。
四附图说明
图1：实施例1中感染呼吸道合胞病毒的对照细胞的典型情况。
图2：实施例1中以利巴韦林或本发明利巴韦林衍生化合物治疗的细胞的典型情况。
图3：实施例4中利巴韦林造成的肝病理状况。
图4：实施例4中利巴韦林造成的肾病理状况。
图5：实施例4中利巴韦林造成的骨髓病理状况。
五具体实施方式
实施例1本发明利巴韦林衍生化合物的制备
原料：分析纯利巴韦林原料药购自山东益康药业股份有限公司，纯度99.7％。
分析纯碳酸氢钾、邻乙酰基苯甲酰氯购自SIGMA。
分析纯四氢呋喃、无水硫酸镁、乙酸乙酯、甲醇购自上海国药集团。
反应容器/器具均为普通国产器具。
式I化合物制备过程具体为：
将24.4g利巴韦林溶于500ml四氢呋喃中，加入19g碳酸氢钾和21.1g邻乙酰基苯甲酰氯，加热至60℃反应2小时，冷却至室温，水洗，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂，收集相应流分，减压除去溶剂，干燥，获得固体33.0g，产率81.3％。
产物送至四川大学分析测试中兴进行分析(Bruker AVII-600MHz、API4000)，结果为：C17H18N4O8,MS(ESI-MS):m/z＝406.11，1H NMR(600MHz，HCCl3)，8.78(1H),8.07(1H)，7.80-7.87(3H)，5.96(1H)，5.01(1H)，4.72(1H)，4.51(1H)，4.29(2H)，2.39(3H)；13CNMR(HCCl3)δ，169.1,164.2,163.5,150.4，148.9,143.0,133.4,130.3,125.6,123.3,122.5,100.6,82.4,72.8,70.4,63.7,20.3。
相应结构为本申请中的式II。
实施例2本发明利巴韦林衍生化合物的抗呼吸道合胞病毒效果
实验药物：
利巴韦林(病毒唑)西南药业生产。
按照实施例制备的本发明利巴韦林衍生化合物。
实验材料：
人喉癌上皮细胞株HEP-2细胞和呼吸道合胞病毒标准株A2株由四川大学馈赠提供。
病毒在含青、链霉素的DMEM(病毒维持液)培养的HEP-2细胞中繁殖传代,将滴度为1.4X107PFU的病毒储存备用。
实验方案：
待96孔培养板中的HEp-2细胞长成单层后，用感染指数为0.1MOI的RSV-A2株感染细胞,37摄氏度50mL/LCO2吸附2h(每10min轻轻晃动培养板)。感染病毒后加入用病毒维持液等倍稀释成不同终浓度的药物(1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625mmol/L利巴韦林或本发明利巴韦林衍生化合物)或病毒维持液对照,置于37摄氏度50mL/LCO2中培养,逐日在显微镜下观察细胞融合、坏死、脱落、漂浮、死亡等细胞病变。病变程度表示为0-25％(+)，25％-50％(++)，50％-75％(+++)，75％-100％(++++),待病毒感染未处理组CPE达到+++或++++时终止实验。
实验结果：
对照组达到+++或++++时，利巴韦林组和本发明利巴韦林衍生化合物组细胞均仅有轻微细胞病变，1.0和0.5mmol/L组病变情况较轻。
上述结果初步证明了本发明利巴韦林衍生化合物抗呼吸道合胞病毒的效果，保护效果和毒性效果与利巴韦林类似，有进一步研究的潜力。
实施例3本发明利巴韦林衍生化合物的抗甲型流感病毒效果
实验药物：
利巴韦林(病毒唑)西南药业生产。
按照实施例制备的本发明利巴韦林衍生化合物。
实验材料：
甲型流感病毒由四川大学馈赠提供，在鸡胚尿囊腔内培养传代，-80摄氏度保存。
药物溶于DMSO,再用培养液配成适宜初始浓度,用培养液作稀释为多个稀释度。MDCK细胞接种96孔培养板,置5％CO2,37摄氏度培养24h.MDCK细胞加入甲型流感病毒，37摄氏度吸附2h(每10min轻轻晃动培养板)后倾去病毒液,分别加入不同稀释度药物。37摄氏度培养36h，观察结果，记录CPE,计算各药物抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。
实验结果：
本发明利巴韦林衍生化合物和利巴韦林对甲型流感病毒的半数抑制浓度基本一致。初步证明了本发明利巴韦林衍生化合物有抗甲型流感病毒的效果，效果与利巴韦林类似，有进一步研究的潜力。
注：TC50值检验中出现了数据波动大的情况，怀疑与所用细胞或培养条件污染有关，因此实施例3中未列出TC50数据，初步毒性验证暂时由实施例4的动物实验证明。
实施例4本发明利巴韦林衍生化合物的毒性测试
实验药物：
利巴韦林(病毒唑)浙江康裕药业有限公司生产。
按照实施例制备的本发明利巴韦林衍生化合物。
实验动物：
18头健康莱芜黑仔猪(16±1.7kg)，购自成都近郊某猪场，猪场按要求提供单独的空间饲养实验对象，除清扫卫生较为频繁外，实验期间喂养方式同正常仔猪。
实验方案：
将实验对象分为5组，其中第1-4组每组2只作为实验组，另有第5组2只作为对照组。第1-4组分别按照20、60mg/kg体重混合于饲料中口服给药利巴韦林和本发明的利巴韦林衍生化合物(1组20mg/kg体重利巴韦林，2组60mg/kg体重利巴韦林，3组20mg/kg体重本发明的利巴韦林衍生化合物，2组60mg/kg体重本发明的利巴韦林衍生化合物)，连续10日。对照组不给药正常饲养。
10日给药期间观察临床表现(精神状态，进食，排便以及其他明显表现)，每日记录体重。第11日采血做常规检查(主要关注红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、白细胞总数、淋巴细胞、中间细胞、粒细胞、总胆红素)。各组中各取2只的脑、胸腺、胃、小肠、大肠、肝脏、胰腺、肾脏、脾脏、心脏、肺脏、膀胱、骨髓、淋巴结，10％福尔马林液固定，常规石蜡切片，染色，显微镜观察组织病理学变化。
毒性测试结果：
临床表现观察，体重变化：
10日中，高剂量利巴韦林组的猪明显呈现皮肤染黄，进食量降低，其他组无显著变化。组1-组4的平均增重幅度分别为：41.0％、27.3％、43.5％、40.8％，对照组5平均增重幅度为：43.1％，可见本申请的利巴韦林衍生化合物对猪的增重几乎没有影响(意味着对代谢功能的破坏明显小于利巴韦林)
血液指标变化：
表1：血液常规指标
从上表中可见：本申请的利巴韦林衍生化合物无论在低剂量或者高剂量的情况下，对红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、白细胞总数、淋巴细胞、中间细胞、粒细胞、总胆红素的影响均显著小于利巴韦林，使用中发生血象改变、白细胞减少、红细胞减少、贫血、肝功能损伤等问题的可能性显著小于利巴韦林。
病理学变化：
本申请的利巴韦林衍生化合物造成的病理改变明显小于利巴韦林，在肝、肾、骨髓中差异特别明显。高剂量利巴韦林使猪肝细胞有颗粒变性；肾小管上皮细胞变性坏死；骨髓中发育成熟的红细胞较少，多见幼稚红细胞和有核红细胞。本申请的利巴韦林衍生化合物高剂量组鲜见这些现象。
上述初步试验结果表明，本申请的利巴韦林衍生化合物相比利巴韦林，抗病毒效果基本在同一水平上，而在对代谢、多种血液指标，对多个脏器的影响上都明显毒性较低，经过进一步研究，有用于临床抗病毒的潜力。
Claims (9)
1.一种利巴韦林衍生化合物，其化学式为：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的利巴韦林衍生化合物。
3.权利要求2的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其还包含其他的抗病毒药物。
5.权利要求2-4任一项的药物组合物，其用于抗病毒治疗。
6.权利要求5的药物组合物，其用于抗流感病毒或呼吸道合胞病毒治疗。
7.权利要求6的药物组合物，其为片剂、颗粒剂、注射剂或喷剂。
8.制备权利要求1所述的利巴韦林衍生化合物的方法，包括步骤：
将利巴韦林溶于四氢呋喃中，加入碳酸氢钾和邻乙酰氧基苯甲酰氯，加热至60℃反应2小时，冷却至室温，水洗，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂，收集相应流分，减压除去溶剂，干燥，获得固体。
9.权利要求8的方法，包括步骤：
将24.4g利巴韦林溶于500ml四氢呋喃中，加入19g碳酸氢钾和21.1g邻乙酰氧基苯甲酰氯，加热至60℃反应2小时，冷却至室温，水洗，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压除去溶剂，柱层析，乙酸乙酯-甲醇作为洗脱剂，收集相应流分，减压除去溶剂，干燥，获得固体33.0g，产率81.3％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710685566.6A CN107513055B (zh) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | 一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710685566.6A CN107513055B (zh) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | 一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107513055A CN107513055A (zh) | 2017-12-26 |
| CN107513055B true CN107513055B (zh) | 2018-06-22 |
Family
ID=60722484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710685566.6A Active CN107513055B (zh) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | 一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107513055B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111320662B (zh) * | 2020-02-17 | 2022-11-25 | 南京医科大学 | 一类n-苄基取代的二脒那秦衍生物及其药物用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL347268A1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-03-25 | Schering Corp | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection |
| US6403564B1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-06-11 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
| GB0614034D0 (en) * | 2006-07-14 | 2006-08-23 | Iqur Ltd | Antiviral compounds |
| CN103992367A (zh) * | 2013-02-18 | 2014-08-20 | 中国人民解放军第302医院 | 胆汁酸-利巴韦林偶合物及其医药用途 |
-
2017
- 2017-08-11 CN CN201710685566.6A patent/CN107513055B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107513055A (zh) | 2017-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103319479B (zh) | 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用 | |
| CN101455736B (zh) | 一种酸枣仁提取物的应用 | |
| CN105726522B (zh) | 厚朴酚在杀灭鱼类寄生原虫中的应用及其制剂 | |
| CN101869611A (zh) | 驱球止痢合剂及其制备方法 | |
| CN107513055B (zh) | 一种利巴韦林衍生化合物及其药物组合物 | |
| DE112018007214T5 (de) | Klasse von Lycorinderivaten, zugehörige pharmazeutische Zusammensetzung und deren Anwendung | |
| DE102006029074A1 (de) | 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe | |
| CN102976943B (zh) | 丹酚酸A的α晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
| EP0607777A2 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Herstellung von Interleukin 8 | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| CN1698606A (zh) | 喹诺里西啶类生物碱在制备抗乙肝病毒药物中的用途 | |
| KR20130087391A (ko) | 디벤조시클로옥텐계 리그난 유도체 및 그의 바이러스성 간염치료의 용도 | |
| CN102727596B (zh) | 一种防治鸡球虫病的中药颗粒剂及其制备方法 | |
| CN1944378A (zh) | 一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法 | |
| CN1323793A (zh) | 荆芥内酯及其提取工艺和用途 | |
| CN113278044A (zh) | 蟾皮甾烯总内酯提取物、甾烯内酯单体化合物及其在抗流感病毒中的用途 | |
| CN1296089C (zh) | 一种莪术注射制剂及其制备方法 | |
| JP6830158B2 (ja) | 肝損傷を予防または治療する医薬組成物の調製における（２ｒ，４ｒ）−１，２，４−トリヒドロキシヘプタデカ−１６−インの応用 | |
| CN1850837A (zh) | 9－(1, 3－苯并二恶茂基－5)－4－(β－D－吡喃葡氧基)－6,7－二甲氧基萘并[2, 3－C]呋喃－1[3H] 酮, 其制备方法和含有该化合物的药物组合物 | |
| CN107961284B (zh) | 一种防治仔猪腹泻的口服制剂及其制备方法 | |
| DE3218822A1 (de) | Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze | |
| CN100438867C (zh) | 一种黄酮单体在制备抗病毒药物中的应用 | |
| CN108191875B (zh) | 化合物及其在制备治疗免疫相关疾病药物中的应用 | |
| CN1919244A (zh) | 一种治疗心血管疾病的中药 | |
| CN1056748C (zh) | 土贝母苷甲制备治疗白血病的药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 518000 room 1909, Tianxin Building, Baogang Road, Sungang street, Luohu District, Shenzhen, Guangdong Patentee after: Guangdong Haihe Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 518000 room 1909, Tianxin Building, Baogang Road, Sungang street, Luohu District, Shenzhen, Guangdong Patentee before: GUANGDONG HAOBANG MEDICINE HEALTH Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Room 210, building 2, Huahan science and Technology Industrial Park, No.19, lanjinsi Road, Heping community, Pingshan street, Pingshan District, Shenzhen, Guangdong 518000 Patentee after: Guangdong Haihe Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 518000 room 1909, Tianxin Building, Baogang Road, Sungang street, Luohu District, Shenzhen, Guangdong Patentee before: Guangdong Haihe Biomedical Technology Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |