SK4742001A3

SK4742001A3 - Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection

Info

Publication number: SK4742001A3
Application number: SK474-2001A
Authority: SK
Inventors: Ashit K Ganguly; Jinping Mccormick; Raymond G Lovey; Frank Bennet; Anil K Saksena; Viyyoor M Girijavallabhan
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2001-11-06
Also published as: EP1121369B1; AU1197500A; ATE284408T1; TR200101085T2; CZ20011130A3; NZ510811A; ID29187A; DE69922529D1; CN1330658A; PL347268A1; AU762395B2; WO2000023454A1; ES2229820T3; EP1121369A1; RU2001113268A; JP2002527522A; CA2346447C; CA2346447A1; HUP0200447A2; NO20011789L

Description

OBLASŤ TECHNIKY

Predložený vynález sa týka spôsobov liečenia pacientov majúcich chronickú nákazu hepatitídy C podávaním terapeuticky účinného množstva derivátu ribavirínu a terapeuticky účinného množstva interferónu alfa v dostatočnom časovom období k odstráneniu detekovateľnej HCV-RNA na konci uvedeného obdobia podávania a zabezpečiť nedetekovateľnú HCV-RNA aspoň počas 24 týždňov od konca uvedeného obdobia podávania, rovnako ako derivátov ribavirínu so všeobecným vzorcom I

Chronická nákaza vírusom hepatitídy C je zákerná pomaly sa vyvíjajúce ochorenie majúce významný vplyv na kvalitu života. Môže mať potom za následok cirózu pečene, dekompenzované pečeňové ochorenie alebo hepatocelulárny rakovinný nádor.

Kombinované liečenia interferónom alfa-2b a ribavirínom pacientov s chronickou hepatitídou C je uvedené v Reichard et al. (The Lancet 1998; 351; 83···· ·· ···· • · · • · · · · • · · · · ·· ·· ·

87); a T. Polynard et al. (The Lancet 1998, Vol. 352, Oct. 31, p 1426-1432). Viď tiež J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492); a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1493-1499). Táto kombinovaná terapia nie je vždy účinná kvôli vedľajším účinkom priradeným ribavirínu ako je ríbavirínu sa týkajúci rozklad krvi a chudokrvnosť.

Tu je jednoznačná potreba účinnejších, bezpečnejších derivátov ribavirínu majúcich menej vedľajších účinkov na využitie v samostatnej terapii alebo v kombinácii s antivírusovým agens, napr. interferónom alfa, na liečenie pacientov majúcich sklony k vírusovým nákazám, napr. nákaza chronickou hepatitídou C, dlhodobým, efektívnym spôsobom.

DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY

V predloženom vynáleze je poskytnutý spôsob liečenia pacientov majúcich chronickú nákazu hepatitídou C zahrňujúcu podávania terapeuticky účinného množstva derivátu ribavirínu vyjadreného všeobecným vzorcom I a terapeuticky účinného množstva interferónu alfa po časovom období dostatočnom na odstránenie detekovateľnej HCV-RNA na konci uvedeného obdobia podávania a zabezpečiť nedetekovatefnú HCV-RNA aspoň po 24 týždňov od konca uvedeného obdobia podávania, a kde je derivát ribavirínu predstavovaný všeobecným vzorcom I:

kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ je H, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)X CS-(HO)₂PO-, R⁶(W)_x PO(OH)- alebo HO-SO₂- a kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ nie je H;

···· ·· ····

-i ·······

-5 ··· ·· ·· · kde R⁶ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, heterocyklus, aryl, NR^7aR^7b, alkenyl alebo alkynyl;

alebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl alebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl, NR^7aR^7b, hydroxy alebo alkoxy;

alebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, N0₂, OH, R¹⁸, CF3, SH SR^7a, SOR^7a, S02R^7a; NR^7aR^7b CO₂H, C0₂ M⁺, O’ M⁺ OR^7a alebo S' M⁺; kde M⁺ je katión alkalického kovu;

alebo R⁶ je -(CHR^7a)e-(CH2)rCO-OR^7b, -(CHR^7a)e-(CH₂)_rOR^7b, alebo -(CHR^7a)_e-(CH₂)_rNR^7aR^7b

Wje O, NR¹⁸ alebo S;

R^7a je H, alkyl, alkanoyl, aryl alebo je alkyl, alkanoyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, N02, OH, C02H alebo alkoxy; a R^7b je H, alkyl alebo aryl, alebo je alkyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, N02, OH, C0₂H alebo alkoxy;

alebo R^7a a R^7b spoločne s N a jednou zo skupín CHR⁷³, NR^7a, O, S, SO alebo SO₂tvoria päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh;

R¹⁷ je H, OR^7a, NR^7aR^7b, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)X-CS-, (HO)₂PO-, R⁶-(W)_X PO(OH)alebo HO-SO₂-;

R¹⁸ je H, alkanoyl, aryl alebo alkyl;

e = 0až6, f=0až10ax = 0alebo 1;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V predloženom vynáleze je tiež poskytnutý spôsob liečenia pacientov majúcich chronickú nákazu hepatitídou C zahrňujúcu podávania terapeuticky ·«·· ·· ···· ·· účinného množstva derivátu ribavirínu so všeobecným vzorcom I a terapeuticky účinného množstva interferónu alfa po časovom období aspoň 20 až 50 týždňov k odstráneniu detekovateľnej HCV-RNA na konci uvedeného období 20 až 50 týždňov podávania a zabezpečiť nedetekovateľnú HCV-RNA aspoň po 24 týždňov od konca uvedeného obdobia podávania, a kde je derivát ribavirínu predstavovaný všeobecným vzorcom I:

(I) kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ je H, R⁶-(W)X-CO-, R⁶-(W)X-CS-(HO)₂PO-, R⁶(W)x-PO(OH)- alebo HO-SO₂- a kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ nie je H;

kde R⁶ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR^7aR^7b, alkenyl alebo alkynyl;

alebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl alebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl, NR^7aR^7b, hydroxy, alkoxy;

alebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, N0₂, OH, R¹⁸, CF3, SH SR^7a, SOR^7a, S02R^7a; NR^7aR^7b C02H, C0₂ M⁺, O' M* OR^7a alebo S' M⁺; kde M⁺ je katión alkalického kovu;

alebo R⁶ je -(CHR^7a)_e-(CH₂)rCO-OR^7b,

-(CHR^7a)e-(CH2)f-OR^7b, alebo -(CHR^7a)e-(CH₂)rNR^7aR^7b

WjeO, NR¹⁸ alebo S;

R^7a je H, alkyl, alkanoyl alebo aryl je alkyl, alkanoyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO₂, OH, C0₂H alebo alkoxy;

···· ·· ···· ·· ·· · · · ·

9 · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·

9 a R^7b je H, alkyl alebo aryl, alebo je alkyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, ΝΟ₂, OH, C0₂H alebo alkoxy;

alebo R^7a a R^7b spoločne s N a jednou zo skupín CHR⁷³, NR⁷³, O, S, SO alebo SO₂skupín päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh;

R¹⁷ je H, OR⁷³, NR^7aR^7b, R⁶-(W)X CO-, R⁶-(W)X CS-, (HO)₂PO-, R⁶-(W)_X-PO(OH)alebo HO-SO₂-;

R¹⁸ je H, alkanoyl, aryl alebo alkyl;

e = 0 až 6, f = Oaž 10 a x = 0 alebo 1;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom II:

kde aspoň jeden z R²', R³' alebo R⁵'je H, R²⁰-(W)X-CO-, R²⁰-(W)x-CS-alebo R²⁰-(W)_xPO(OH)-; a kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ nie je H;

kde R²⁰ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR²¹ R²² alkenyl alebo alkynyl;

alebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl alebo alkynyl substituovaný halogénom, fenylom, cykloalkylom, NR²¹R²² hydroxylom alebo alkoxylom;

alebo je aryl substituovaný halogénom, fenylom, CN, NO₂, OH, R²⁸, CF3, SH SR²¹, SOR²¹ S02R²¹; NR²¹ R²² CO₂H, CO₂‘ OR²¹, O' M⁺ alebo S M⁺; kde M* je katión alkalického kovu;

alebo R²⁰ je -(CHR²¹)e-(CH2)f-CO-OR²², -(CHR²¹)e-(CH₂)_rOR²² , alebo -(CHR²¹)_e(CH₂)f-NR²¹R²² ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·

WjeO, NR²⁸ alebo S;

R²¹ je H, alkyl, alkanoyl, alebo aryl je alkyl, alkanoyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, NO2, OH, C0₂H alebo alkoxy; a R²² je H, alkyl alebo aryl, alebo je alkyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, N0₂, OH, C0₂H alebo alkoxy;

alebo R²¹ a R²² spoločne s N a jednou zo skupín CHR²¹, NR²¹, O, S, SO alebo S0₂skupín päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh;

R²⁷ je H, OR²¹, NR²¹R²², R²⁰-(W)x-CO-, R²⁰-(W)x-CS-, (HO)₂PO-, R²⁰-(W)_x PO(OH)alebo HO-S0₂-;

R²⁸ je H, alkanoyl alebo alkyl;

e = 0 až 6, f = Oaž 10 a x = 0 alebo 1;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V inom uskutočnení sa predložený vynález týka spôsobu liečenia pacientov majúcich chronickú nákazu hepatitídou C zahrňujúcu podávania terapeuticky účinného množstva derivátu ribavirínu vyjadreného všeobecným vzorcom II a terapeuticky účinného množstva interferónu alfa po časovom období dostatočnom k odstráneniu detekovateľnej HCV-RNA na konci uvedeného obdobia podávania a zabezpečiť nedetekovateľnú HCV-RNA aspoň po 24 týždňov od konca uvedeného obdobia podávania, a kde je derivát ribavirínu predstavovaný všeobecným vzorcom II

n’o 'ona· (Π) ···· ·· ···· _ ··»»»Z t·· ·· ·· · kde aspoň jeden z R²', R³ alebo R⁵ je H, R²⁰-(W)x-CO-, R²⁰-(W)x-CS-alebo R²⁰-(W)x PO(OH)-; a kde aspoň jeden z R², R³ alebo R⁵ nie je H;

kde R²⁰ je H, alkyl, alkanoyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, NR²¹R²², alkenyl alebo alkynyl;

alebo je alkyl, alkanoyl, alkenyl alebo alkynyl substituovaný skupinami halo, fenyl, cykloalkyl, NR²¹R²², hydroxy, alkoxy;

alebo je aryl substituovaný skupinami fenyl, halo, CN, NO₂, OH, R²⁸, CF3, SH SR²¹, SOR²¹, S02R²¹; N R²¹ R²² C0₂H, CO₂‘ -, OR²¹, O’ M⁺ alebo S' M⁺;

kde M* je katión alkalického kovu;

alebo R²⁰ je -(CHR²¹)_e-(CH₂)f-CO-OR²²,

-(CHR²¹)e-(CH2)f-OR²², alebo -(CHR²¹)e-(CH₂)rNR²¹R²²

Wje 0, NR²⁸ alebo S;

R²¹ je H, alkyl, alkanoyl, alebo aryl je alkyl, alkanoyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, fenyl, CN, N02, OH, C02H alebo alkoxy; a R²² je H, alkyl alebo aryl, alebo je alkyl alebo aryl substituovaný skupinami halo, CN, N02, OH, CO₂H alebo alkoxy;

alebo R²¹ a R²² spoločne s N a jednou zo skupín CHR²¹, NR²¹, O, S, SO alebo S0₂skupín päť-,šesť- alebo sedemčlenný kruh;

R²⁷ je H, OR²¹ NR²¹R²², R²⁰-(W)x-CO-, R²⁰-(W)x-CS-, (HO)₂PO-, R²⁰-(W)_x-PO(OH)alebo HO-SO₂-;

R²⁸ je H, alkanoyl, aryl alebo alkyl;

e = 0 až 6, f = 0 až 10 a x = Oalebo 1; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

···· β· β···

V predloženom vynáleze je poskytnutá zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom III < Í (DD rc

RMtf kde aspoň jeden z R⁵⁰, R³⁰ alebo R²⁰ je predstavovaný všeobecným vzorcom

Q-(CR^5,R»_)k-J_ kde zostávajúce dva z R⁵⁰’, R³⁰’ alebo R²⁰’ sú predstavované H alebo všeobecným vzorcom

O

Q-(CR^s1R^S2)_k-ckde Q je:

kde R⁵¹ a R⁵² sú nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C₇)cykloalkyl, arylalkyl, alebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C₇)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF_3i SR⁵⁷, OR⁵⁷ alebo NR⁵⁵R⁵⁶ alebo kde R⁵¹ a R⁵² spoločne s uhlíkovým atómom v (C R⁵¹ R⁵²) tvoria cyklopropán, cyklobután, cyklopentán alebo cyklohexán.;

·· ···· • · · kde R⁵³ a R⁵⁴ sú nezávisle H, alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, alebo alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF_3i SR⁵⁷, OR⁵⁷, alebo R⁵³ a R⁵⁴ sú nezávisle

kde R⁵⁷ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl alebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF₃, alkanoyltienyl alebo alkanoyloxy;

kde R⁵⁸ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl;

a q je 0,1 alebo 2 a k je 1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V uprednostňovanom uskutočnení, R³⁰’ a R²⁰ sú vo všeobecnom vzorci III každý H.

• *· ·

V predloženom vynáleze je poskytnutá zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom IV

R

(IV)

IV kde aspoň jeden z R⁵⁰, R³⁰ alebo R²⁰” je predstavovaný všeobecným vzorcom kde zostávajúce dva z R⁵⁰*, R³⁰’, R²⁰ sú H alebo sú predstavované všeobecným vzorcom

T-fCFŕ'R'Vckde T je časť predstavovaná vzorcom:

H₂NCH₂-, H₂NCH₂ CH₂-, CH₃CH(H₂N)-, CH₃CH₂CH(H₂N)-,

CH₃(CH₂)2CH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH₂CH(H₂N)-,

CH₃CH₂CH(CH₃)CH (H₂N)-, PhCH₂CH(H₂N)-, HOOCCH₂CH₂CH(H₂N)-, HOOCCH₂CH(H₂N)-, HSCH₂CH(H₂N)-, CH₃SCH₂CH₂CH(H₂N)-,

HOCH₂CH(H₂N)-, H₂N(CH₂)₄CH(H₂N)-,CH₃CH(OH)CH(H₂N)-,

CH2-ÍNH₂)CHkde R⁵⁸ a R⁵⁹ sú nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl, alebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁶⁰, OR⁶⁰ alebo NR^R⁶¹ alebo kde R⁵⁸ a R⁵⁹ spoločne s uhlíkovým atómom v (C R⁵⁸ R⁵⁹) tvoria cyklopropán, cyklobután, cyklopentán alebo cyklohexán.;

kde R⁶⁰ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl alebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF₃, alkanoyltienyl alebo alkanoyloxy;

kde R⁶¹ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl;

a d je 0,1 alebo 2; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V uprednostňovanom uskutočnení, R³⁰ a R²⁰”sú vo všeobecnom vzorci IV každý H.

····

V predloženom vynáleze je poskytnutá zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom V

R*°CO

(V) kde R²⁰ CO- je prirodzená alebo neprirodzená aminokyselinová časť predstavovaná všeobecnými vzorcami

Y = H, CH₃, CH3CH2-; CH3CH2CH2-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCHz-; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

alebo Y je H₂N(CH₂)4- alebo CH₃CH(OH)-; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ;

alebo Y spoločne s a uhlíkom a N tvoria ··· ··

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

alebo Y spoločne s a uhlíkom a N tvoria

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V predloženom vynáleze je poskytnutá zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VI

alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ;

(VI) ···· ·· kde AA je prirodzená alebo neprirodzená aminokyselinové časť predstavovaná vzorcami

HjN.

····

HN HN )=NH )=NH

HjN llaN

NH₂ NH2

O HjN^A ú Γόη nh₂	O HaN^X m! NHj	o <A ΝΗ2
HaN^JL 7	HanJk	HaN^Ä, /
J OH	J NHa	<4 NHjs

···· ·· ···· • · · · • · · ·· • · · • · • · · · · · ··· ·· ·· · • · · ·« ···

HO	7 HO
0 HO*^	0 h₂n^A^ • HO*^
O	O «* /

Η» θ cy-	_r!!tX - O
0 h₂n_>A HO''^	0 • HO'*^
0	0 h₂n^^U^ 7
0 HO	0 HO

·· ···· ··

V predloženom vynáleze je tiež poskytnutá všeobecným vzorcom VII • ···· ·· · • · • · • · · ··· ·· • · · • · · • · · • · · ·· · • · · • · ·· · zlúčenina predstavovaná

R^S0O

(Vil) kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- alebo H₂N (CH₂)₄CH(NH₂)-CO-; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V predloženom vynáleze sú tiež poskytnuté farmaceutické prostriedky na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, zahrňujúcu zlúčeninu so všeobecným vzorcom VII a aspoň jeden farmaceutický akceptovateľný nosič.

V predloženom vynáleze je tiež poskytnutý spôsob liečenia pacientov s chúlostivými vírusovými nákazami, ktoré zahrňujú podávania účinného množstva zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII pacientovi.

V predloženom vynáleze je tiež poskytnutý spôsob liečenia pacienta infikovaného chronickou hepatitídhepatitídou C,S zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII pacientovi v spojení s účinným množstvom interferónu alfa v časovom období dostatočnom k odstráneniu detekovateľných hladín HCV-RNA, kde zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VII:

(VII) ···· ·· ···· kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- alebo H₂N (CH₂)4CH(NH2)-CO-; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

V predloženom vynáleze je poskytnutá zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VIII »

o o

čh₃ o

(Vín) alebo její farmaceutický akceptovateľná soľ.

V predloženom vynáleze je tiež poskytnutý spôsob liečenia pacienta infikovaného chronickou hepatitídou C, ktorý zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIII pacientovi

alebo její farmaceutický akceptovateľnej soli, v spojení s účinným množstvom interferónu alfa v časovom období dostatočnom na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA.

·· ···· • ··· • · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·

PODSTATA VYNÁLEZU

Termín „alkyl jak je tu použitý znamená priame a rozvetvené uhlikaté reťazce o jednom až dvadsiatich uhlíkoch, lepšie o jednom až šiestich uhlíkoch a najlepšie o jednom až troch uhlíkoch.

Termín „alkenyl jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkylových skupín obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a dva až dvadsať uhlíkov, lepšie dva až osem uhlíkov.

Termín „alkynyľ jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkylových skupín obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a dva až dvadsať uhlíkov, lepšie dva až šesť uhlíkov obsahujúcich aspoň jednu trojitú väzbu uhlíkuhlík.

Termín „cykloalkyl jak je tu použitý znamená karbocyklické kruhy o troch až dvanástich uhlíkoch, lepšie troch až siedmich uhlíkoch a najlepšie troch až šesť uhlíkoch doplnkovo substituovaných jednou dvojitou väzbou.

Termín „alkanoyl jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkanoylových skupín o jednom až dvadsiatich uhlíkoch, lepšie dvoch až dvanástich a ešte lepšie dvoch až desiatich a najlepšie dvoch až šiestich uhlíkoch.

Termín „alkenoyľ jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkenoylových skupín o jednom až dvadsiatich uhlíkoch, obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, lepšie o dvoch až dvanástich alebo ešte lepšie dvoch až desiatich a najlepšie dvoch až šiestich uhlíkoch, obsahujúci aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík ·· ···· ···· ·· · e · • ·

9 9 · *· • · • · • · • · ·· ·· • · · • · • · · • 9

9

Termín „halo jak je tu použitý znamená fluoro, chloro alebo bromo, lepšie fluoro alebo chloro.

Termín „alkynoyľ jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkenoylových skupín o jednom až dvadsiatich uhlíkoch, obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, lepšie o dvoch až dvanástich alebo ešte lepšie dvoch až desiatich a najlepšie dvoch až šiestich uhlíkoch, obsahujúci aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík

Termín „alkoxy jak je tu použitý znamená priamy a rozvetvený reťazec alkylových skupín obsahujúci jednu väzbu s kyslíkom na jednom uhlíku a jeden až desať uhlíkov. K typicky vhodným alkoxy patrí metoxy, etoxy a terc. butoxy.

Termín „aryl jak je tu použitý (zahrňujúcu časť aryloxy a aralkyl, napr. benzyl) predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu od šesť do pätnástich uhlíkových atómov a majúcu aspoň jeden aromatický kruh (napr. aryl je fenylový kruh), alebo je polycyklický aromat obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, napr. N alebo S ako je chinoyl, isochinoyl so všetkými dosiahnuteľnými substituovateľnými uhlíkovými atómami karbocyklickej skupiny doplnkovo substituovanými (napr. 1 až 3) s jedným alebo viacerými halogénmi .alkyl, alkoxy, CN, fenoxy, CF₃, amino, alkylamino, dialkylamino, SH, S‘M⁺ alebo -NO₂ skupinami; a termín „M⁺ predstavuje katión alkalického kovu ako je Na⁺, K* a Li⁺.

Termín „arylalkyl jak je tu použitý znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou.

Termín „heterocyklus jak je tu použitý znamená cyklickú skupinu predstavovanú vzorcom;

···· ·· ···· [CHR^Jg

[CHR⁶⁰]_ť

• · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· * ·· · kde J je -CHR⁶⁰-, -0-, -NR⁶⁰-, -S-, -SO- alebo -SO₂-, a I je -CR⁶⁰ alebo -N-; a R⁶⁰ je H, alkyl alebo aryl, a g a g' sú nezávisle 1 až 4 a g + g' sú 2, 3, 4 alebo 5. Typicky vhodné heterocykly zahrňujú

Termín „halo jak je tu použitý znamená fluoro, chloro, bromo alebo jodo, lepšie fluoro alebo chloro.

V uprednostňovanom uskutočnení predloženého vynálezu má zlúčenina so všeobecným vzorcom I jeden alebo dva z R², R³ a R⁵ rovné R⁶(W)XCO-, (HO)2POalebo R⁶(W)X PO(OH)- a aspoň jeden z R², R³ a R⁵ rovný H. Najuprednostňovanejšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom I majú R² = R³ = H a R⁵je rovné R⁶(W)XCO-, (HO)2PO- alebo R⁶(W)X PO(OH)-. V uprednostňovaných uskutočneniach R⁶(W)XCO- a R⁶(W)X PO(OH)-, W = 0 a x = 0 alebo 1. V ···· uprednostňovaných uskutočneniach R⁶(W)xC0- a R⁶(W)XP(OH)O- zahrňuje R¹⁷(CH2)m-NR^7bR^7a-(CH2)n'O-PO(OH) kde m = 0 až 4 a n = 0 až 4; a R¹⁷ je H, Me, MeCO- alebo ME2Na R^7aR^7bN(CH2)_r(CHR^7a)eOCO- alebo R^7aR^7bN(CH2)_r(CHR^7a)eC0-, kde f = 0 až 4 a e = 1 až 5, a R^7aR^7bN je Me₂N-, MeHN- alebo MeCONH-.

V najuprednostňovanejších uskutočneniach R⁶(W)_xCO-, x = 0 a R⁶C0- je jeden z

HOCH(CH₃)CO-, HOCH(C₆H₅)CO-, C₂H₅CH(OH)CO- alebo CH₃C0₂(CH₂)₂C0 alebo R⁶ v R⁶C0 je jeden z

R²¹ ,A

B²’ (CH^-NR^²¹ ‘(ΟΗΛ-ΝΠ²^²² >21 (CHafcOR²⁷ ‘(CH^OR²⁷ alebo R⁶PC0 je prirodzený alebo neprirodzený (X-amÍnokyselÍnOVý Zbytok

kde Y = H, CH₃; CH₃CH₂-; CH₃CH₂CH₂-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me);PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-;MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·

alebo Y je H₂N(CH₂)4- alebo CH₃CH(OH)-; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.;

alebo Y spoločne s a uhlíkom a N tvoria

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

kde R²¹ je jak je definované vyššie, alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

Iné uprednostňované uskutočnenie pre R⁶C0 v zlúčeninách so všeobecným vzorcom I zahrňujú ··· ·· ···· • · • · · · · · • · · · · ··· • · · · · ·· · ·· ·

(CH₃)₃C0-, C₆H₅CO-, (HO)₂PO-a L-C₆H₅ CH₂OCONHCH(CH₃)CO-, tj. C₆H₅CH2OCONHCH

V uprednostňovanom uskutočnení predloženého vynálezu majú zlúčeniny so všeobecným vzorcom II jeden alebo dva z R², R³ a R⁵ rovný R²⁰(W)xCO- alebo R²⁰(W)xPO(OH)- a aspoň jeden z R², R³ a R⁵ rovný H. Najuprednostňovanejšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom II majú R² = R³ = H a R⁵ rovné R²⁰(W)xCO- alebo R²⁰(W)xP(OH)O-. V uprednostňovaných uskutočneniach R²⁰(W)XCOa R²⁰(W)xP(OH)O-, W = 0 a x = 0 alebo 1. V uprednostňovaných uskutočneniach R²⁰(W)xCO- a R²⁰(W)xP(OH)O- vrátane R²⁷(CH2)m-NR²¹R²²-(CH2)_nOCOa R²⁷(CH2)m-NR²¹R²²(CH2)_n-CO-, R²⁷(CH2)m NR²¹R²²-(CH2)_n-OPO(OH)-, kde m = 0 až 4 a n = 1 až 5; R²⁷ je H, Me, MeCO- alebo Me2N-, R²¹ je H, Me alebo MeCO- R²²je H, Me alebo MeCH2 a R²¹ R²²N je Me₂N-, MeHN-alebo MeCONH-.

V najuprednostňovanejších uskutočneniach R²⁰(W)xCO-, x = 0 a R²⁰CO je HOCH(CH₃)CO-, HOCH(C₆H₅)CO-, C₂H₅CH(OH)CO- alebo CH₃C0₂(CH₂)₂C0- alebo R²⁰CO je prirodzený α-aminokyselinový zbytok o

Y

Y = H, CH₃; CH₃CH₂-; CH₃CH₂CH₂-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me);PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-;MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

·· ···· ···· ·· · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·

·· • · · • · ·· · alebo Y je H2N(CH2)4- alebo CH3CH(OH)-;

alebo Y spoločne s _a uhlíkom a N tvoria

aleb©

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ, alebo R²⁰CO je όύ*^; oV

Me

»· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· · ·· ·

HO

Äj-I , i YHÍ'l· (a substituovaný Ph) |fl«OOC

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ;

kde Ph je fenyl a fenyl substituovaný skupinami halo, CN, N0₂, OH, CO₂H alebo alkoxy.

Zlúčeniny so všeobecných vzorcom I až VIII metabolizujú in nivo na ribavirín a sú užitočné na liečenie chúlostivých vírusových nákaz liečiteľných ribavirínom, samotným, alebo v kombinácii s inými antivírovými terapiami, napr. interferónom alfa a takzvanou vysoko aktívnou antiretrovírovou terapiou („HAART). A. M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) uverejnil najnovšie klinické liečenia HIV-1 nákaz u človeka vrátane aspoň troch kombinácii liekov alebo takzvanej vysoko aktívnej antiretrovírovej terapie („HAART'); HAART zahrňuje rôzne kombinácie inhibítorov nukleosidu reverznej transkriptasy („ 1VRTI), inhibítorov iných než nukleosidov reverznej transkriptasy („NNRTI) a inhibítorov HIV proteasy („PI). Liečenia pacientov majúcich chronickú hepatitídu C zlúčeninami so všeobecným vzorcom I až VIII je vykonávané ako časť kombinovanej terapie s interferónom alfa, vrátane interferónu alfa-2a, interferónu alfa-2b, zhodného interferónu, zvlášť interferónu alfa-2b rovnako ako pegylovaného interferónu alfa-2a a pegylovaného interferónu alfa-2b.

Predložený vynález poskytuje spôsoby a farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu so obecným vzorcom II až VIII na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, zvlášť vírusové nákazy hepatitídou C.

···· ·· ···· • · · · · · ··· ·· · · · • · · · · · · • ·· ·· · ··

Termín „chúlostivé vírusové nákazy jak je tu použitý znamená vírusové nákazy spôsobené širokou radou RNA a DNA vírusov, vrátane, ale nie len na ne obmedzených, skupín vírusov takých ako flavírusy- vrátane rodov flavírus, pestivírus, jehož členem je Kunjin virus, a hepavirus, jehož členem je virus hepatitídy C, a arbovírus, ktorého členom je vírus Západného Nílu - ortomyxovírusy, paramyxovírusy, arenavírusy, bunyavírusy, herpesvírusy, adenovírusy, poxvírusy a retrovírusy.

Typicky vhodné „chúlostivé vírusové nákazy zahrňujú vírusovú nákazu chrípkou A a B; akútne chrípkové vírusové nákazy, respiračné syncytiálne vírusové nákazy („RSV), ako je RSV zápal priedušiek a RSV zápal pľúc, najmä také RSV nákazy u detí a kojencov rovnako tak ako RSV zápal pľúc u pacientov s preexistujúcim ochorením týkajúcim sa srdca a pľúc, vírusové nákazy spalničkami, vírusové nákazy horúčkovitým ochorením Lassa, Kórejské hemoragické horúčkovité nákazy, vírusové nákazy hepatitídou B (HBV), Krymsko-konžské hemoragické a HCV nákazy a HIV-1 nákazy, nákazy zápalom mozgu také, aké sú spôsobené vírusom Západného Nílu alebo Kunjin vírusom, alebo nákazy zápalom mozgu St. Louis rovnako tak ako vírusové nákazy nájdené u imunokompromitovaných pacientov. Iné chúlostivé vírusové infekcie sú uvedené v patente US 4 211 771 v stĺpci 2, riadok 21 až stĺpec 3, riadok 37; dávkovanie a dávkovacie schémy a príprava sú uvedené v stĺpci 3, riadok 4 až stĺpec 9, riadok 5; viď tiež kanadský patent 1 261 265. Sidwell, R. W., et al. Pharmacol. Ther., 1979, Vol 6 pp 123-146 uvádza, že antivírusové experimenty in vivo vykonávané s ribavirínom všeobecne potvrdzujú jedno široké spektrum antivírusovej aktivity pozorovanej in vitro a konštatuje, že účinnosť ribavirínu je celkom závislá na mieste nákazy; spôsobe liečenia ; veku zvieraťa a využitím vírusovej dávky. V tabuľkách 4 a 5 na strane 127 je vypísaný zoznam RNA a DNA vírusových nákaz výrazne inhibovaných ribavirínom in vivo.

In vitro inhibičné koncentrácie ribavirínu sú uvedené v Goodman & Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, (1996) McGraw Hill, NY, p 1214-1215. Informácie o produkte Virazol uvádza dávku 20 mg/ml aerosólu Virazol pre osemnásť hodinové pôsobenie v 1999 Physician Desk Reference, p. 1382-1384.

·· ···· ·· • ···· ·· · · · · · · · • ····· i·· e·· e·· ·· ····· ·· · ·· *

Dávkovanie a dávkovacie schémy ribavirínu sú tiež uvedené v Sidwell, R. W., et al. Pharmacol. Ther 1979 Vol 6. pp 123-146 v části 2.2 str. 126-130. Fernandes,

H., et al., Eur. J. Epidemiol., 1986, Vol 2(1) pp 1-14, na stranách 4 až 9 uvádza dávkovanie a dávkovací režim pre orálne, parenterálne a aerosólové podávanie ribavirínu v rôznych predklinických a klinických štúdiách.

Termín „pacienti majúci nákazu hepatitídou C jak je tu použitý znamená akéhokoľvek pacienta - vrátane pediatrického pacienta - majúceho hepatitídu C a zahrňuje liečbu jednoduchých pacientov majúcich nákazu hepatitídy C a liečbu absolvujúcich pacientov majúcich nákazu hepatitídy C rovnako tak, ako tých pediatrických, liečby zbavených ale liečbu absolvovaných, pacientov majúcich chronickú nákazu hepatitídou C.

Títo pacienti majúci hepatitídu C vrátane tých, ktorí sú infikovaní rozmanitými genotypmi HCV zahrňujúcimi typ 1, rovnako tak ako tí, ktorí sú infikovaní napr. genotypmi 2, 3, 4, 5 a/alebo 6 HCV a ostatné možné genotypy HCV.

Termín „liečby zbavený pacienti majúci nákazu hepatitídou C jak je tu použitý znamená pacientov s hepatitídou C, ktorí nikdy neboli liečení ribavirínom alebo nejakým interferónom, vrátane, ale nie len naňho obmedzeného, interferónu alfa alebo pegylovaného interferónu alfa.

Termín „liečbu absolvujúci pacienti majúci nákazu hepatitídou C jak je tu použitý znamená pacientov s hepatitídou C, ktorí byli liečení ribavirínom alebo akýmkoľvek interferónom, vrátane, ale nie len naňho obmedzeného, interferónu alfa alebo pegylovaného interferónu alfa, vrátane pacientov s recidívou ochorenia a nereagujúcich osôb.

Termín „pacienti s recidívou ochorenia jak je tu použitý znamená už liečených pacientov s hepatitídou C, ktorí znovu upadli do ochorenia po počiatočnej odpovedi na predchádzajúcu liečbu samotným interferónom, alebo jeho kombináciou s ribavirínom.

• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·· · ·· ·

Termín „nereagujúce osoby jak je tu použitý znamená už liečených pacientov s hepatitídou C, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu akýmkoľvek samotným interferónom, alebo jeho kombináciou s ribavirínom.

Ak je podávaný pegylovaný interferón alfa pegylovaný interferón alfa-2b, je terapeuticky účinné množstvo pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného počas liečby v súlade s predloženým vynálezom, vrátane prvého a druhého liečebného obdobia, v rozsahu okolo 0,1 až 9,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného na týždeň, v jednorázových alebo oddelených dávkach, lepšie jeden krát za týždeň (QW) alebo dvakrát týždenne (BIW), lepšie v rozsahu okolo 0,1 až okolo 9,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného raz týždenne (QW) alebo v rozsahu okolo 0,05 až okolo 4,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného dvakrát týždenne (BIW), alebo je v rozsahu okolo 0,5 až okolo 3,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného na týždeň, lepšie v rozsahu okolo 0,5 až okolo 3,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jednou týdne (QW) alebo v rozsahu okolo 0,25 až okolo 1,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného dvakrát týždenne, alebo je v rozsahu okolo 0,75 až okolo 1,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného na týždeň, najlepšie je v rozsahu okolo 0,75 až okolo 1,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jeden krát týždenne alebo okolo 0,375 až okolo 0,75 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného dvakrát týždenne.

Ak je pegylovaný interferón alfa podávaný pediatrickým pacientom pegylovaný interferón alfa-2b, je terapeuticky účinné množstvo pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného počas liečby v súlade s predloženým vynálezom v rozsahu okolo 0,1 až 9,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného na týždeň, v jednorázových alebo oddelených dávkach, lepšie jeden krát týždenne (QW) alebo dvakrát týždenne (BIW), lepšie v rozsahu okolo 0,1 až okolo 9,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jeden krát týždenne (QW), alebo okolo 0,05 až okolo 4,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného na týždeň, v jednorázových alebo oddelených dávkach, lepšie jeden krát týždenne (QW) alebo dvakrát týždenne ···· ·· ···*

(BIW), najlepšie okolo 0,05 až okolo 4,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jeden krát týždenne, alebo lepšie okolo 0,75 až okolo 3,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného v jednorázových alebo oddelených dávkach, lepšie jeden krát týždenne (QW) alebo dvakrát týždenne (BIW), lépe okolo 0,75 až okolo 3,0 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jeden krát týždenne alebo okolo 0,375 až okolo 1,5 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného dvakrát týždenne, najlepšie okolo 2,25 až okolo 2,6 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného jeden krát týždenne alebo okolo 1,1 až okolo 1,3 mikrogramov na kilogram pegylovaného interferónu alfa-2b podávaného dvakrát týždenne (BIW).

Ak je podávaný pegylovaný interferón alfa pegylovaný interferón alfa-2a, je terapeuticky účinné množstvo pegylovaného interferónu alfa-2a podávaného v súlade s predloženým vynálezom, v rozsahu okolo 50 mikrogramov až okolo 500 mikrogramov jeden krát týždenne („QW'), lepšie okolo 150 mikrogramov až okolo 250 mikrogramov QW alebo je účinné množstvo v rozsahu okolo 50 mikrogramov až okolo 250 mikrogramov dvakrát týždenne, lepšie okolo 100 mikrogramov až okolo 125 mikrogramov dvakrát týždenne.

Ak je pegylovaný interferón alfa podávaný pediatrickým pacientom pegylovaný interferón alfa-2a, je terapeuticky účinné množstvo pegylovaného interferónu alfa-2a podávaného v súlade s predloženým vynálezom v rozsahu okolo 50 mikrogramov až okolo 500 mikrogramov jeden krát týždenne („QW'), lepšie okolo 300 mikrogramov až okolo 375 mikrogramov QW alebo je terapeuticky účinné množstvo pegylovaného interferónu alfa-2a podávaného pediatrickým pacientom v rozsahu okolo 50 mikrogramov až okolo 250 mikrogramov dvakrát týždenne, lepšie okolo 150 mikrogramov až okolo 190 mikrogramov jeden krát týždenne.

Estery ribavirínu predstavované všeobecným vzorcom I až VIII sú podávané pacientom majúcim chronickú HCV v spojení s pegylovaným interferónom alfa, čo je pred, po alebo súbežne s podávaním pegylovaného interferónu alfa. Dávka pegylovaného interferónu alfa je lepšie podávaná počas toho samého časového obdobia, v ktorom pacient dostáva dávky esterov ribavirínu predstavovaných ·· ···· ··· ·· všeobecným vzorcom I až VIII. Množstva esterov ribavirínu predstavovaných všeobecným vzorcom I až VIII podávaných súbežne s pegylovaným interferónom alfa je od okolo 200 do okolo 1600 mg na deň, lepšie okolo 300 až okolo 1200 mg/deň alebo okolo 400 až 800 mg/deň a najlepšie okolo 400 až 600 mg denne. Dávka pegylovaného interferónu alfa je tiež lepšie podávaná pediatrickým pacientom počas toho samého časového obdobia, v ktorom takýto pacient dostáva dávky esterov ribavirínu predstavovaných všeobecným vzorcom I až VIII. Množstvo esterov 5'-aminokyselin ribavirínu predstavovaných všeobecným vzorcom lli až VIII podávané pediatrickým pacientom majúcim chronickú HCV súbežne s interferónom alfa je od okolo 1 do 30 mg na kilogram za deň, lepšie od okolo 4 do 15 mg na kilogram za deň, lepšie okolo 6, 8 alebo 15 mg na kilogram za deň, najlepšie okolo 8 až 10 mg na kilogram za deň v oddelených dávkach.

Prípravky pegylovaných interferónov alfa nie sú účinné pokiaľ sú podávané orálne, teda uprednostňovaný spôsob podávania pegylovaného interferónu alfa je parenterálne, lepšie subkutánne (SC), intravenózne (IV), alebo intramuskulárne (IM) injekciou. Estery 5*-aminokyselín ribavirínu predstavované všeobecným vzorcom I môžu byť podávané orálne v kapsliach, tabletách, alebo v kvapalnej forme, intranazálne ako aerosol sprejom do nosa alebo parenterálne, lepšie SC, IV, alebo IM injekciou. Estery ribavirínu predstavované všeobecným vzorcom I až VIII môžu byť podávané orálne v spojení s parenterálnym podávaním pegylovaného interferónu alfa. Avšak ostatné typy podávania obidvoch liekov, jak sa stávajú dostupnými, sú očakávané také, ako transdermálne, čípkom, dlhodobo sa uvoľňujúcou formou dávky, a inhaláciou pľúcami. Akákoľvek forma podávania bude pracovať tak dlho než budú patričné dávky doručené bez zničenia aktívnej zložky.

Termín „interferón alfa jak je tu použitý znamená skupinu vysoko homologovaných druhovo špecifických proteínov, ktoré inhibujú replikáciu vírusu a bunkovú proliferáciu a modulujú imunitnú odpoveď. Typicky vhodné interferóny alfa zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, rekombinantný interferón alfa-2b, taký ako Intron A interferón dostupný od Schering Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinantný interferón alfa-2a, taký ako Roferon interferón dostupný od Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., rekombinantný interferón alfa-2c, taký ako Berofor alfa 2 interferón dostupný od Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, • ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ··

C.T., interferón alfa-rľl, purifikovaná zmes prirodzených alfa interferónov, takých ako Sumiferon dostupný od Sumitomo, Japonsko alebo ako Wellferon interferón alfa-n1 (INS) dostupný od Glaxo-Wellcome Ltd., Londýn, Veľká Británia, alebo konvenčný interferón alfa, taký ako tie popísané v patente US 4 897 471 a 4 695 623 (najmä príklady 7, 8 alebo 9) a špecifické produkty dostupné od Amgen, Inc., Newbury Park, CA, alebo interferón alfa-n3 zmes prirodzených alfa interferónov vyrobená u Interferón Sciences a dostupná od Purdure Frederick Co., Norwalk, CT., pod obchodným názvom Alferon. Použitie interferónu alfa-2a alebo alfa-2b je preferované. Interferón alfa 2b má, medzi všetkými interferónmi, na liečenie chronickej nákazy hepatitídou C najširšie uznanie v celom svete, je najuprednostňovanejší. Výroba interferónu alfa 2b je popísaná v patente US 4 530 901.

Termín „pegylovaný interferón alfa jak je tu použitý znamená polyetylenglykolom modifikované konjugáty interferónu alfa, lepšie interferónu alfa2a a -2b. Uprednostňovaný konjugát polyetylenglykol-interferón alfa-2b je PEG12000 interferón alfa 2b. Slovné spojenie „konjugáty polyetylenglykolu s interferónom alfa o molekulovej hmotnosti 12 000 a „PEG12000-IFN alfa jak je tu použité znamená konjugáty také, aké sú pripravované podľa spôsobov medzinárodnej prihlášky WO 95/13 090 a obsahujú uretanové väzby medzi aminoskupinami interferónu alfa 2a alebo 2b a polyetylenglykolom majúcim priemernú molekulovú hmotnosť 12 000.

Uprednostňovaný PEG^ooo-interferón alfa-2b je pripravovaný pripojením PEG polyméru na epsylon aminoskupinu lysinového zbytku v molekule IFN alfa-2b. Samotná molekula PEG-12000 je spojená s voľnými aminoskupinami na molekule IFN alfa-2b cez uretanovú väzbu. Tento konjugát je charakterizovaný molekulovou hmotnosti pripojeného PEG12000· Konjugát PEG12000-IFN alfa 2b je pripravovaný ako lyofilizovaný prášok pre injekcie. Cieľom konjugácie IFN alfa s PEG je vylepšiť doručenie proteínu pomocou významného predĺženého polčasu plazmy, a takto poskytnúť dlhodobú aktivitu IFN alfa.

Ostatné pegylované konjugáty interferónu alfa môžu byť pripravované viazaním interferónu alfa s vo vode rozpustným polymérom. Nelimitujúci zoznam takýchto polymérov zahrňuje ostatné polyalkylenoxid-homopolyméry také, ako ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · ··· ··· • · · · · · ··· · • · · ··· ··· ··· ·· ·· · ·· ··· polypropylenglykoly, polyoxyetylenované polyoly, ich kopolyméry a bloky ich kopolymérov. Ako iná možnosť polymérov založených na polyalkylenoxidoch môžu byť použité účinné neantigénne materiály ako je dextrán, polyvinylpyrrolidony, polyakrylamidy, polyvinylalkoholy, polyméry na báze cukrov a podobne. Takéto konjugáty interferón alfa-polymér sú popísané v patente US 4 766 106, patente US 4 917 888, prihláške EP 236 987, EP 510 356, EP 593 868 a EP 809 996 (pegylovaný interferón alfa-2a) a medzinárodnej prihláške WO 95/13 090.

Farmaceutický prostriedok pegylovaného interferónu alfa vhodný pre parenterálne podávanie môže byť pripravovaný s vhodným pufrom, napr. Tris-HCl, acetátovým alebo fosfátovým, ako je pufr dvojsýtny fosforečnan sodný / jednosýtny fosforečnan sodný, a farmaceutický akceptovateľné pomocné látky, napr. sacharóza, nosiče, napr. rekombinantné albumín ľudské plazmy, prostriedky na udržanie normálneho svalového napätia, napr. NaCl, konzervačné látky, napr. timerosol, kresol alebo benzylalkohol, a surfaktanty, napr. tweens, polysorabaty v sterilnej vode pre injekcie. Pegylovaný interferón alfa môže byť skladovaný ako lyofilizované prášky v chladničke pri teplote 2° až 8 °C. Znovu obnovené vodné roztoky sú stabilné, ak sú uchovávané medzi 2° a 8 ’C a použité počas 24 hodín po znovuobnovení. Viď napr. patenty US 4 492 537; 5 762 923 a 5 766 582. Znovu obnovené vodné roztoky môžu byť uchovávané tiež v predplnených, viacdávkovacích striekačkách takých aké sú využiteľné na podávanie liekov ako je inzulín. Typicky vhodné striekačky zahrňujú systémy obsahujúce predplnené ampulky pripojené k striekačke typu pera ako je NOVOLET Novo Pen dostupná od Novo Nordisk, rovnako ako predplnené striekačky typu pera, ktoré dovoľujú užívateľovi, aby si sám ľahko aplikoval injekciu. Iné systémy striekačiek zarňujú striekačky typu pera obsahujúce sklenený zásobník obsahujúci riediaci roztok a lyofilizovaný prášok pegylovaného interferónu alfa v oddelenej časti.

Osoba trpiaca chronickou nákazou hepatitídou C môže prejavovať jeden alebo viacero z nasledujúcich príznakov alebo symptómov;

(a) zvýšený ALT, (b) pozitívny test na anti-HCV protilátky, • ··· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· · (c) prítomnosť HCV jak dokazuje pozitívny test na prítomnosť HCV-RNA v séru, (d) klinické znaky chronického ochorenia pečene, (e) hepatocelulárne poškodenie.

Kombinovaná liečba pegylovaným interferónom alfa a estery ribavirínu predstavované všeobecným vzorcom I až VIII a radšej esterov 5'-aminokyselín ribavirínu predstavovaných všeobecným vzorcom III až VIII môže byť podávaná v spojení s antiretrovírusovou liečbou, napr. HAART, pacientovi infikovanému súčasne HIV-1 a HCV nákazou a prejavujúcemu jeden alebo viacero z príznakov alebo symptómov uvedených vyššie v množstve významnom k eliminácii alebo aspoň zmiernenie jedného alebo viacerých príznakov alebo symptómov nákazy HCV, a k zníženiu hladín HCV-I-RNA a HCV-RNA v séru, každé aspoň desaťkrát, a lepšie k odstráneniu detekovateľnej HCV-RNA aspoň do konca od okolo 20 do okolo 50 týždňov, lepšie od aspoň 24 do 48 týždňov a uchovanie nedetekovateľnej HCV-RNA po aspoň 24 týždňov po konci okolo 20 týždňov do okolo 50 týždňov. Podávanie esterov 5’-aminokyselín ribavirínu so všeobecným vzorcom I môže byť prerušené po ukončení druhého časového obdobia závisiace na posúdení navštevovaného klinického lekára.

Termín „nedetekovateľná HCV-RNA v súvislosti s predloženým vynálezom znamená, že je tu menej než 100 kópií HGV-RNA na ml séra pacienta, jak je merané pomocou kvantitatívnej metodológie polycyklickej reverznej transkriptasy PCR. HCVRNA je v predloženom vynáleze lepšie meraná RT-PCR metodológiou založenou na rozbore, dobre známou pre skúsených klinických lekárov. Táto metodológia je tu uvádzaná ako HCV-RNA/qPCR. Nižší limit detekcie HCV-RNA je 100 kópií/ml. Testovanie HCV-RNA/qPCR v sére a testovanie HCV genotypu bude uprednostňované centrálnym laboratóriám. Viď tiež J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492), a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 339: 1493-1499).

Zlúčeniny so všeobecných vzorcom I až VIII sú užitočné na liečbu pacientov majúcich sklony k vírusovým nákazám ako je chronická hepatitída C ako časť kombinovanej terapie s interferónom alfa, najmä interferónom alfa 2b. Zlúčeniny so všeobecných vzorcom I a II, kde R⁵ je R⁶(W)XCO-, R⁶(W)xCS, (HO)2PO-,

R⁶(W)xP(OH)O- alebo HOS0₂‘, sú metabolizované in vivo na ribavirín.

• ····	··	····	··
• ·	• ·	•	• · ·
e ·	• ·	•	• ·
·· ··	··	•	·· ·

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R²=R³=H a R⁵=(HO)₂PO-, alebo

alebo (CH3)₃C0-, alebo CeHsCO- alebo C6H₅-CH₂OC(O)NHCCO- produkovali vyššiu koncentráciu ribavirínu v plazme po podávaní potkanom.

Tabuľka 1

Koncentrácia ribavirínu zhromaždenej potkaňou¹ plazmou (2 potkany/zhromaždenie) nasledujúce orálnemu podávaniu 40 mg/kg zlúčeniny so všeobecným vzorcom I v 20 % hydroxypropyl-p-cyklodextrinu.

Zlúčenina²	AUC (zhromaždená)³	C. V.⁴	Kone. (6 h)	C. V.⁴
	(n .h/ml)	(%)	(nq/ml)	(%)
A	1523,65	23,56	142,54	49,37
B	1309,76	1,68	241,83	19,61
C	1303,34	67,42	170,42	37,78
D	1065,88	29,12	116,33	10,73
E	754,77	74,42	122,71	44,68

Samce potkanov Charles River získaní od Charles River, Wilmington, MA

01887

• ····	·· ···· • · · • · ·	w· • · • ·	• ·· •
·· • •	• •
·· ·	··	·· ·	··	·· a

² (a) Zlúčenina A je zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde R⁵ je (CH3)3CC0(b) Zlúčenina B je zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde R⁵ je (HO)2PO(c) Zlúčenina C je zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde R⁵ je C6H5C0(d) Zlúčenina D je zlúčenina so všeobecným vzorcom I, kde R⁵ je CeH5

CH₂0C ONHCH(CH₃)CO(e) Zlúčenina E je ribavirín ³ Plocha pod krivkou meraná od 0 do 6 h po orálnom podaní vodného roztoku zlúčenín so všeobecným vzorcom I v 20 % HPBCD dvom potkanom ⁴ % CV je percentuálna relatívna smerodajná odchýlka, ktorá je relatívnym meraním premenlivosti. Viď Steele a Torrie, „Principles and Procedures of Statistic (1980) 2^nd Edition, McGraw-HilI, NY, p. 27.

Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín popísaných vo vynáleze môžu byť inertné, farmaceutický akceptovateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Pevná forma prípravkov zahrňuje prášky, tablety, disperzné granule, kapsule, tobolky a čipky. Prášky a tablety môžu obsahovať od okolo 5 do okolo 95 percent aktívnej prímesi. Vhodné pevné nosiče sú v obore známe, napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, kremičitan horečnatý, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsule môžu byť používané ako formy pevných dávok vhodných na orálne podávanie. Príklady farmaceutický akceptovateľných nosičov a spôsoby prípravy pre rôzne prostriedky je možno nájsť v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18°¹ Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Prípravky v kvapalnej forme zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad môžu byť spomenuté vodné roztoky alebo roztoky voda-propylénglykol pre parenterálne injekcie alebo prídavky sladidiel a kaliacich látok pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Prípravky v kvapalnej forme môžu tiež zahrňovať roztoky pre intranazálne podávanie.

····

•	····	··	····	·· ·
··	•	• ·	•	• 9	··
•	•	• w	•	• ·	•
•	• ·	• ·	•	• ·	•
···	··	··	•	··	···

Aerosólové prípravky vhodné pre inhaláciu môžu zahrňovať roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický akceptovateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn, napr. dusík.

Rovnako sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré sú určené na konverziu, krátko pred použitím, na kvapalnú formu prípravku buď na orálne alebo parenterálne podávanie. Takéto kvapalné formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie.

Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež podávané transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu mať formu krémov, vodičiek, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v matrici transdermálnych náplastí alebo zásobníkového typu ako sú bežné v obore pre tento účel.

Radšej je zlúčenina podávaná orálne.

Radšej je farmaceutický prípravok vo forme jednotlivých dávok. V tejto forme je prípravok rozdelený do vhodne veľkých jednotlivých dávok obsahujúcich príslušné množstva aktívnej zložky, napr. účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.

Množstvo aktívnej zložky v jednotlivej dávke prípravku sa môže pohybovať alebo byť presne od okolo 0,01 mg do okolo 1000 mg, lepšie od okolo 0,01 mg do okolo 750 mg, ešte lepšie od okolo 0,01 mg do okolo 500 mg a najlepšie od okolo 0,01 mg do okolo 250 mg, podľa dielčej zlúčeniny a dielčieho použitia.

Používaná účinná dávka sa môže meniť v závislosti na potrebách pacienta a závažnosti okolností liečby. Stanovenie vlastného dávkovacej schémy je v medziach poznatkov oboru. Pre uľahčenie môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach počas dňa jak je požadované.

Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín vynálezu a/alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí budú regulované podľa rozhodnutia navštevovaného klinického lekára s ohľadom na také faktory ako je vek, kondícia a veľkosť pacienta, rovnako tak ako závažnosť liečených symptómov. Typicky doporučené dávkovacie ····

·· · • · : . J • · · · · schémy na orálne podávanie sa môžu pohybovať od okolo 1 mg/kg/deň do okolo 100 mg/kg/deň, v dvoch až štyroch oddelených dávkach.

V uprednostňovanom uskutočnení predloženého vynálezu sú pacienti súčasne infikovaní nákazou HIV-14 a HCV liečení pegylovaným interferónom alfa v kombinácii s uprednostňovanými estermi 5'-aminokyseliny ribavirínu predstavovanými všeobecným vzorcom II až VIII a HAART kombináciou uváženou príslušným navštevovaným klinickým lekárom a pacientom. Viď tiež J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), a G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339:1493-1499).

Uprednostňované zlúčeniny so všeobecných vzorcom III až VIII sú užitočné na liečenie pacientov majúcich sklony k vírusovým nákazám, napr. k chronickej hepatitíde C. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III až VIII metabolizujú in vivo na ribavirín a sú užitočné na liečenie chúlostivých vírusových nákaz liečiteľných ribavirínom, samotným, alebo v kombinácii s inými antivírusovými terapiami, napr. interferón alfa a HAART. Liečenie pacientov majúcich chronickú hepatitídu C zlúčeninami so všeobecným vzorcom III až VIII je vykonané ako časť kombinovanej terapie s interferónom alfa, najmä interferónom alfa-2b.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III až VIII metabolizujú in vivo na ribavirín a produkovali vyššiu koncentráciu ribavirínu v plazme po orálnom podávaní zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII potkanom a opiciam v porovnaní s podávaním ribavirínu. Farmakokinetika uprednostňovaných zlúčenín so všeobecným vzorcom VII je ukázaná v tabuľkách 2 a 3.

Tabuľka 2

Koncentrácia ribavirínu zhromaždenej potkaňou¹ plazmou (2 potkany/zhromaždenie) nasledujúce orálnemu podávaniu 20 mg/kg soli zlúčenín so všeobecným vzorcom VII o množstve ekvivalentnom ribavirínu v 20 % hydroxypropyl-(3-cyklodextrínu (HPBCD).

···· ·· ···· • · · · · · ··· ·· ·· ·

Zlúčenina²	AUC (zhromaždená)³(na.h/ml)	C. V.⁴ (%)	Kone. (6 h) (ng/ml)	C. V.⁴ (%}
A	1238	81,4	152	30,5
B	2554	25,0	226	20,0
C	1011	***	294	***
D	2043	1.4	173	67,3

Samce potkanov (N=2) Sprague Dawely (CD) získaní od Charles River, Wilmington, MA 01887: Jednorázová dávka, PO, (trvalo cez noc); 20 mg/kg PO dávky zlúčeniny so všeobecným vzorcom I v množstve ekvivalentnom ribavirínu v 20 hmotn. % HPBCD; koncentrácia: 4 mg/ml ekvivalent ribavirínu a objem dávky: 5 ml/kg.

(a) Zlúčenina A je zlúčenina so všeobecným vzorcom VII, kde R⁵⁰ je H, tj. ribavirín (b) Zlúčenina B je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom Vil s trifluoracetátom, kde R⁵⁰ je [CF₃C0₂' ]L-CH3CH₂(CH₃)CHCH(NH₃®)-CO-.

(c) Zlúčenina C je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII s ditoluénsulfonanom, kde R⁵⁰ je 2[p-CH3C6H4S0₃·] L- H₃N®(CH₂)₄CH(NH3®)CO-.

(d) Zlúčenina D je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII s toluénsulfonanom, kde R⁵⁰ je [p-CHsCeFUSOs^-] L- CH₃CH(NH₃®)-CO-, tj.,

*

TSO' ^CH’

Plocha pod krivkou meraná od 0 do 6 h po orálnom podaní vodného roztoku zlúčenín so všeobecným vzorcom VII v 20 % HPBCD dvom potkanom % CV je percentuálna relatívna smerodajná odchýlka, ktorá je relatívnym meraním premenlivosti. Viď Steele a Torrie, „Principles and Procedures of

Statistic (1980) 2^nd Edition, McGraw-HilI, NY, at p. 27.

···· ·· ···· • · · · · · · ··· ·· ·· · ·

Tabuľka 3

Koncentrácia ribavirínu zhromaždenej plazmy opice cynomolgus (2 opice/zhromaždenie) nasledujúce orálnemu podávaniu 10 mg/kg solí zlúčenín so všeobecným vzorcom VII v množstve ekvivalentnom ribavirínu rozpustených v 0,4 % metylcelulózy (MC).

Zlúčenina	AUC (24)³ (na.h/ml)	AUC (48 h) (na.h/ml)	AUC (72 h) (na.h/ml)	Cmax· (na/ml)
A	4013	5506	5902	398⁴
B	4791	5749	5749	831⁵
C	6033	8050	8381	661®
D	9072	11632	12528	1012⁷

Liečené samce opíc cynomolgus (N=2) (a) Zlúčenina A je zlúčenina so všeobecným vzorcom VII, kde R je H, tj. ribavirín (b) Zlúčenina B je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII s trifluoracetátom, kde R⁵⁰ je [CF₃CO2']L-CH3CH2(CH₃)CHCH(NH3®)-CO-.

(c) Zlúčenina C je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII s ditoluénsulfonanom, kde R⁵⁰ je 2[p-CH3C6H4S03l LH3N®⁽CH2)aCH(NH₃®)CO-.

(d) Zlúčenina D je soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII s toluénsulfonanom, kde R⁵⁰ je [p-CH₃C₆H₄SO₃· ] L- CH₃CH(NH₃®)-CO-, tj.,

TSO' Č^h3

Plocha pod krivkou meraná od 0 do 24,48 alebo 72 h po orálnom podaní liečeným samcom opíc cynomolgus orálnej výživy žalúdočnou sondou 0,4 % MC • ··· • · ···· • · · · · · · ··· ·· ·· · · roztoku zlúčenín so všeobecným vzorcom I v cieľovej dávke 10 mg (voľná báza)/kg a v objeme cieľovej dávky 2ml/kg

T_max pre A je 1,5 h

T_max pre B je 1,0 h

Tmax pre C je 1,5 h

Tmax pre D je 1,5 h

Farmaceutické prostriedky uprednostňovaných esterov 5'-aminokyselín ribavirínu predloženého vynálezu (predstavované všeobecným vzorcom I až VIII) môžu byť prispôsobené na akékoľvek spôsoby podávania, napr. na orálne, parenterálne, napr. subkutánne („SC), intramuskulárne („IIVI), intravenózne („IV) a intraperitoneálne („IP), lokálne alebo vaginálne podávanie alebo inhaláciu (orálne alebo intranazálne). Radšej sú zlúčeniny ribavirínu predstavované všeobecným vzorcom I podávané orálne.

Také prostriedky môžu byť vytvorené kombináciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom III až VIII alebo ekvivalentného množstva farmaceutický akceptovateľnej soli zlúčeniny so všeobecným vzorcom I s vhodným, inertným, farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo riediteľným roztokom, ktoré môžu byť buď pevné alebo kvapalné. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom III až VIII sú lepšie premenené na farmaceutický akceptovateľné soli vzniknuté prídavkom ekvivalentného množstva (alebo dvoch ekvivalentov v prípade napr. lysinových esterov) farmaceutický akceptovateľné kyseliny k zlúčeninám III až VIII. Typicky vhodné farmaceutický akceptovateľné kyseliny zahrňujú minerálne kyseliny, napr. HNO3, H2SO4, H3PO4, HCl, HBr, organické kyseliny, vrátane, ale ne na ne obmedzené, octovej, trifluoróctovej, propiónovej, mliečnej, maleínovej, jantárovej, vinnej, glukurónovej a citrónovej kyseliny ako i arylsulfonových kyselín, takých ako je p-toluénsulfónová kyselina, 2-naftalénsulfónová kyselina, alebo metánsulfónová kyselina.

Typicky vhodné farmaceutický akceptovateľné soli zahrňujú nasledujúce anióny: acetát, adipát, besylát (benzénsulfonát), bromid, kamsylát [(+)-7,7-dimetyl-2• ···· ·· ···· oxobicyklo [2.2.1]heptan-1-metansulfonát], chlorid, citrát, edisylát (1,2etandisulfonát), estolát (dodecyl sulfát), fumarát, gluceptát (glukoheptonát), glukonát, glukuronát, hippuran, hyclát (hydrochlorid, hemietanolát), hydrobromid, hydrochlorid, jodid, izotionát (2-hydroxyetansulfonát), laktát, laktobionát, maleát, mesylát (metansulfonát), metylbromid, metylsíran, napsylát, dusičnan, olejan, palmoát (4,4'metylen-bis[3-hydroxy-2-naftalenkarboxylát], fosfát, polygalakturonát, stearát, sukcinát, síran, sulfosalicylát, tannát, tartarát, terftalát, tosylát (p-toluénsulfonan), trietijodid.; a nasledujúce katióny: benzatin (N,N-bis(fenylmehyl)-1,2-etandiamin), vápnik, diolamin (2,2-iminobis(etanol)), meglumin [1-deoxy-1-metylamin-D-glucitol], olamin (2-aminoetanol), draslík, prokain, trometamin sodný [2-amino-2hydroxymetyl-1,3propandiol] a zinok.

Uprednostňované farmaceutický akceptovateľné soli sú trifluóroacetát, tosylát, mesylát a chlorid.

Pevná forma prípravkov zahrňuje prášky, tablety, disperzné granule, kapsule, tobolky a čipky. Prášky a tablety môžu obsahovať od okolo 5 do okolo 95 percent aktívnej prímesi. Vhodné pevné nosiče v obore známy sú napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, kremičitan horečnatý, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsule môžu byť používané ako formy pevných dávok vhodných na orálne podávanie. Príklady farmaceutický akceptovateľných nosičov a spôsoby prípravy pre rôzne prostriedky je možno nájsť v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Prípravky v kvapalnej forme zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad môžu byť spomenuté vodné roztoky alebo roztoky voda-propylenglykol pre parenterálne injekcie. Prípravky v pevnej forme môžu byť premenené na kvapalné prípravky krátko pred orálnym alebo parenterálnym podávaním. Parenterálne formy, ktoré sú injektované intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, sú obvykle vo forme sterilných roztokov a môžu obsahovať prostriedky na udržanie normálneho ···· ·· ···· ·· svalového napätia (soli alebo glukózu), a pufry. Kaliace látky môžu byť zahrnuté v orálnych roztokoch, suspenziách a emulziách. Kvapalné formy prípravkov môžu tiež zahrňovať roztoky pre intranazálne podávanie.

Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu môžu zahrňovať roztoky a pevné látky vo forme prášku, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický akceptovateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn, napr. dusík.

Radšej je farmaceutický prípravok vo forme jednotlivých dávok. V tejto forme je prípravok rozdelený do vhodne veľkých jednotlivých dávok obsahujúcich príslušné množstvo aktívnej zložky, napr. účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.

Účinné množstvo alebo terapeuticky účinné množstvo aktívnej zlúčeniny predloženého vynálezu (so všeobecným vzorcom I až VIII) v jednotlivej dávke prípravku sa môže pohybovať alebo byť presne od okolo 1 mg do okolo 1600 mg na deň, lepšie od okolo 1 mg do okolo 1200 mg na deň, alebo okolo 300 mg až okolo 1200 mg na deň, ešte lepšie od okolo 1 mg do okolo 800 mg na deň, alebo okolo 400 mg až okolo 800 mg na deň a najlepšie od okolo 1 mg do okolo 100 mg na deň, alebo okolo 400 mg až okolo 600 mg na deň, v jednotlivých alebo oddelených dávkach, podľa dielčej zlúčeniny a dielčieho použitia.

···· ·· ···· • · · · · · * ··· ·· ·· · *'

Používaná účinná dávka sa môže meniť v závislosti na potrebách pacienta a závažnosti okolností liečby. Stanovenie vlastnej dávkovacej schémy je v medziach poznatkov obore. Pre uľahčenie môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach počas dňa jak je požadované.

Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín vynálezu a/alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí bude regulovaná podľa rozhodnutia navštevovaného klinického lekára s ohľadom na také faktory ako je vek, kondícia a veľkosť pacienta, rovnako tak ako závažnosť liečených symptómov. Dávky uprednostňovaných zlúčenín so všeobecným vzorcom III až VIII by mali byť vybrané tak, aby poskytovali ustálený stav koncentácie ri ba vi rinú v plazme v rozsahu okolo 0,1 pg/ml až 100 pg/ml, lepšie v rozsahu okolo 0,1 pg/ml až 50 pg/ml, ešte lepšie v rozsahu okolo 1 pg/ml až 3 pg/ml, a najlepšie v rozsahu okolo 1,8 pg/ml až 2,6 pg/ml. Koncentrácia ribavirínu v plazme môže byť stanovená použitím vysokotlakej kvapalinovej chromatografie s hmotnostnou spektrometrickou detekciou za sebou. Spôsob sa osvedčil pokiaľ ide o linearitu, selektivitu, presnosť, správnosť a má limit kvantifikácie 50 pg/ml. Typicky doporučená dávkovacia schéma na orálne podávanie sa môže pohybovať od okolo 1 mg/kg/deň do okolo 100 mg/kg/deň, v dvoch až štyroch oddelených dávkach.

Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VI

alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ;

kde AA je prirodzená alebo neprirodzená aminokyselinová časť predstavovaná vzorcom v tabuľke AA uvedenej nižšie:

·· ···· ····

• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····

Tabuľka AA (pokračovanie)

jvA	o « <;	0 HaN^Ä OH...	0 HaNU^ <U OH
HN )=NH H₂N	HN )=NH H₂N
0 NHj	v o=/ NHj	HaN^X HS''*	HS'
M- NHjj	0 HaN^Jl^ «1 ζχ ΪΌΗ NKj	0 HaNytt^ U r™ NHj	MaH^X^ 0, NH,
x/' OH	»Λ A	Ul T? 'ON	U- v OH
«·\α • CHa	ΙγΟΗί CHa	•WvX. Z⁸	HaN^Jl^ v a ó /
0 HaN,^ d	J		8 HN-í ' M

···· ·· ···· ·· • « · · · · ··· · · 5 · ····· ·· · ··

Tabuľka AA (pokračovanie)

NHj NH₂

O o p O h₂n^A oh >..IOH

NHj	NHz
O HjN^A HO	O HzN^A 7 HO	^H2 Π Cč	Hz g σ
0 HjN^X HO*^	HzN^JL HO**'''	0 wJk H0'‘^	0 h₂n^A • H0^V'^x
	p h₂n^A • 7	0 h₂n_A	HíN^JL 7
^Η*\”5	«03	0	0

HO HO ····

ľ·· • · · · · · ··· ·· ·· ·

Tabuľka AA (pokračovanie)

··· •f * ♦ 4 ·

Predložený vynález sa týka zlúčenín so všeobecným vzorcom VII:

o

»ýá b.bl ýe (VU) kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- alebo H₂N(CH₂)4CH(NH₂)-CO-; alebo ich izoméry, alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

R môže byť CH3CH(NH2)-CO-, tj. α-aminopropionyl, vo forme stereoizomérnej zmesi, tj. DL-forma α-aminopropionyl - alebo ako jeden z enantiomérov, tj.

L-forma:

čh₃ alebo D-forma:

O alebo ich zmes

R môže byť CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO-, tj. 2-amino-3-metylvaleryl-, ·· ···· ·· ····

• · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· (a) ako stereoizomérna zmes, tj. DL-forma-DL-(-+)erytro-2-amino-3metylvalerylo so vzorcom:

HjjN.

CH₃ (b) alebo ako jeden z diastereomérov so vzorcom, tj. L-allo-forma vzorca:

((+)-treo-2-amino-3-metylvaleryl];

L -forma vzorca:

[L-(+)-amino-3-metylvaleryl, alebo(2S,3S)-2- amino-3-metylvaleryl] alebo ich zmes.

(c) alebo ako jeden z diastereomérov so vzorcom:

[(2R,3 S)-2- amino-3-metylvaleryl];

···· ·· ···· alebo:

• · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·· • · · • · • · * • · ·· · [(2R,3R)-2- amino-3-metylvaleryl];

alebo ich zmes.

R môže byť H2N(CH2)4CH(NH2)-CO- vo forme stereoizomérnej zmesi, alebo ako jeden z enantiomérov, tj. L -forma vzorca:

o

H₂N^Z^ i

nh₂ alebo D-forma vzorca:

h₂n nh₂

Radšej R je L-a-aminopropionyl so vzorcom:

O

ČH₃ ·· ···· ·· ·· · • ···· ·· · • · • · • · · •·· ·· • · • · • · · • ·

Ribavirín, 1-p-D-ribofuranosyl-1-H-1,2,4-triazol-3-karboxamid, dostupný od ICN Pharmaceuticals, je popísaný v Merck Index (11^m edition), zlúčenina č. 8199. Jej výroba a príprava je popísaná v patente US 4 211 771.

Deriváty ribavirínu so všeobecným vzorcom I až VIII môžu byť pripravované použitím sekvencii krokov ilustrovaných nasledujúcimi schémamy, a v príkladoch používajúcich zlúčeniny uvedené v zozname ďalej v texte po schémach.

V schéme I sú pripravované zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R⁵=R^5aC0-, R³=R^3aC0 aR²=H a R⁵=R^5aC0-, R²=R^2aCO- a R³=H a R⁵=R^5aC0a R³=R²=H. Zlúčenina 110 (ribavirín) a benzaldehyd sú spracované sZnCI₂ v prebytku benzaldehydu ako rozpúšťadla pri laboratórnej teplote (20 až 25 °C) po 24 hodín, aby vznikla zlúčenina 111. Spracovaním 111 s alkanoylchloridom R^5aCOCI v prítomnosti bázy napr. trietylamínu (,TEA”); alebo s karboxylovou kyselinou (R^5aCOOH) a trietylamínom a párovacím činidlom ako je dicyklohexylkarbodiimid („DCC) vzniknutá zlúčenina 112. Odstránenie acetalovej ochrannej skupiny zmesí trifluóroctovou kyselinou : voda (9:1, obj.%) rozpúšťadlá pri laboratórnej teplote po 0,25 až 2 hodiny, lepšie okolo 0,05 hodín poskytuje zlúčeninu 113. Zlúčenina 113 je konvertovaná na zmes zlúčenín 114 a 115 spracovaním 113 s R^3aCOOH, bázou a DCC alebo R^3aCOCI a bázou, napr. TEA.

Zlúčeniny 114 a 115 môžu byť oddelené štandardnými chromatografickými technikami na poskytnutie čistých zlúčenín 114 a 115.

V schéme II sú pripravované zlúčeniny so všeobecným vzorcom 1, kde R⁵=R³=H a R²=R^2aCO- zo zlúčeniny 110 (ribavirín). Zlúčenina 110 je spracovaná s 1,3-dichlór-l, 1,3,3-tetraizopropyldisiloxanom, tj. [(i-Pr)₂SiCI]₂0 vDMF ako rozpúšťadle v prítomnosti imidazolu po 1 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote, aby vznikla zlúčenina 116. Spracovaním 116 s R^2aCOCI a bázou napr. TEA alebo R^2aCOOH, bázou a párovacím činidlom, napr. DCC po 24 až 48 hodín pri laboratórnej teplote • ··· ·· ···· • · vzniká 117. Spracovanie 117 s Bu₄NF v tetrahydrofuráne („THF) pri laboratórnej teplote po 1 až 10 hodín poskytuje zlúčeninu 118.

Schéma III ilustruje prípravu zlúčenín so vzorcom I, kde R⁵=R²=H a R³=R^3aC0a R⁵=R³=H a R²=R^2aCO-. Ribavirín je spracovaný stritylchloridom alebo [MeOC6H4(C6H₅)₂]CCOCI a bázou, napr. pyridín, v DMF ako rozpúšťadlo pri laboratórnej teplote po 6 až 24 hodín, aby vznikla zlúčenina 119.Spracovaním 119 s R^2aCOCI a bázou alebo R^2aCOOH, bázou a párovacím činidlom napr. DCC poskytuje 120 a 121. Zmes je rozdelená na čisté zlúčeniny štandardnými chromatografickými technikami. Spracovaním 120 a 121 spara-toluénsulfónovou kyselinou („p-TsOH) v metanole v prítomnosti vodíku a paládia za katalýzy aktívnym uhlím pri laboratórnej teplote po 2 až 48 hodín odstraňuje ochrannú skupinu, aby dalo 122 a 123, poprípade ich soli.

Schéma IV ilustruje prípravu zlúčenín so vzorcom I, kde R⁵=R^5aCO- alebo R⁵=R^5a a R³=R²=H. Spracovaním ribavirinu 110 s R^5aCOON=C(CH3)₂ v prítomnosti enzýmu, ako je Novo SP 435 lipasa pri 65 °C v rozpúšťadle ako je THF alebo dioxán po 12 až 48 hodín selektívne aduje R^5aCO- za tvorby zlúčeniny 124. Viď tiež príklady až 14.

•9 ·*·· •9 9 9 9 · • · · · · • 9 9 9 9 9 •99 ·· ·* · • · ··· • · • 9 ·· ·

Schéma I (5'-substitúcia) o

110

Činidlá: (i) ZnCI_2l PhCHO, (ii) R^COCI, Et₃N; alebo R^COOH, Et₃N, párovacie činidlo, (iii) TFA-HzO (9:1), (iv) R^3aCOOH alebo R^3a(W)xCOOH, párovacie činidlo, báza; alebo R^3aCOCI, alebo R^3a(W)xCOCI, báza, (v) R^3aCOOH, párovacie činidlo, báza; alebo R^3aCOCI, báza

	···· •	• · • ·	···· •	·· 1 • · ··
• ·	··	··	w	·· ··

Schéma II (2-substitúcia)

Činidlá: (i) [(/-Pr)₂SiCI]₂O, imidazol, DMF, (ii) R^2aCOCI, báza; alebo R^2aCOOH, párovacie činidlo, báza; (iii) Bu₄NF, THF ·· ···· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · • · · · · · · ·· ·· · ·· ·

Schéma III (2' a 3'-substitúcia) (i)

HO' tH 110

Tro o

“W

Hď 1>H 119 (H) ú?

ho bcon²· 120 |« o

«ϊΝ'Υ-.μ and

-ýj

R*COď V»l 121 (iii) ~\y

Hď* \xXJR* 122 ^H2nJ>n

V

Yť

R*CO<? 'OH 123

Činidlá: (i) TrCI, báza; (ii) R^2aCOCI, báza; alebo R^2aCOOH, báza, párovacie činidlo; (iii) TsOH, MeOH, H₂, Pd/C —: .··.···: .··. . .: : .· .: j

Schéma IV (5-substitúcia)

Činidlá:

U ^HíNV«

N' U y/

HO' íóh 110 (i) enzymová katalýza r⁵*coo

U

Y/

HO 'OH 124 (i) o

r^s-^o-n=<^CH3 j SP 435 lipasa, 65 °C, THF ch.

Príklady pre všetky schémy:

R²*CO, R^3aCO nebo

R*CO= QY₍ . _;

X = OH, Oac, NH2, NHCbz, OMe, CN, NO2, F, Cl, Br, a disubstituované benzoáty s kombináciou týchto skupín „X.

n = 1 to 4 I ···· ·· ···· ·· • · · · · · · ····· ·· · ·· ·

HO

Ph* Me OH , >vr ί <Afb ^Η°°°γγί; W^t; o O OH O OO *(a substituovaný Ph)

MeOOC °Sj.NHPh °X^COOMe ; Butooc J ’ (a 5’-----> 3'cyklický diester)

(η = 0,1, 2, 3)

ΝΗ₂ .HCl

·· · · · · · · Ο ···· ···· · • · ···· · · · •·ο· ··· ·· ·· ·· ····

R^2aCO, R^3aCO, a R^5aCO môžu byť tiež predstavované všeobecným vzorcom:

Y

Y = H, CH₃; CH₃CH₂-; CH₃CH₂CH₂-; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂-; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂-; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂-;

alebo Y je H₂N(CH₂)₄- alebo CH₃CH(OH)-; alebo Y spoločne s a uhlíkom a N tvoria nk \—nh

O'

NH alebo ich farmaceutický akceptovateľnú soľ.

Názorne 5'-heteroarylestery so všeobecným vzorcom I a II, kde R⁵ =

• ···· ·· ··· · ·· ·· · ·· · · · ·

predstavuje heteroarylový kruh o 5 až 7 celkových atómoch pri najvyššom nenasýtení, kde D = C, alebo kde 0 > 0 je N alebo S

E - O alebo NH

Z¹aZ²-nezávisle -C(H)=, -C(H)=N-, -N=, -N(H)-, S, S-C(H)= alebo S-N= a β = nezávisle 0,1 alebo ω a φ = nezávisle 1, 2 alebo 3,5'-ester so vzorcom je predstavovaný všeobecným vzorcom:

Nasledujúce 5'-estery môžu byť pripravené tak, jak je popísané v schémach vyššie, použitím príslušnej chránenej kyseliny.

D=C, E=NH, Z¹= (-CH=N-), ω = 1, Z² = -NH-, φ= 1,0=0 a β =0 ·· ····

D=C, E=0, Z¹ = (-CH=N-), ω = 1, Z² = -CH=, φ =2, 0=0 a β = 1

Nasledujúce 5' až 3' cyklické estery (všeobecný vzorec I, kde R⁵=H) môžu byť pripravené použitím schém uvedených vyššie a ľahko dostupných východzích materiálov.

kde R¹⁰¹ a R¹⁰² sú nezávisle H, alkanoyloxy, OR^7b alebo NR⁶R^7b a x = 1 alebo 2 ·· ····

Nasledujúce 3' až 2' cyklické estery (všeobecný vzorec I, kde R⁵=H) môžu byť vytvorené použitím schém uvedených vyššie a ľahko dostupných východzích materiálov.

····

PRÍKLADY USKUTOČNENIA VYNÁLEZU

Príklad 1: A.-Benzylidenribavirín

2

Bolo zmiešané 20 g ribavirínu (1,87 mmol), 200 ml benzaldehydu a 20 g ZnCI₂. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 24 hodín. Výsledný roztok bol naliaty za miešania, do 2,5 I etyléteru (Et₂O). Výsledný roztok bol prefiltrovaný odsávaním a bola vysušená pevná zrazenina. Pevná zrazenina bola zmiešaná s 1,2 I ľadového roztoku 2N hydroxidu sodného (NaOH). Zmes bola extrahovaná s 2 x 0,75 I studeného etylacetátu (EtOAc) a premytá organická vrstva roztokom chloridu sodného. Organická vrstva bola prefiltrovaná gravitačné cez vrúbkovaný filtračný papier, potom to bolo vákuovo skoncentrované, aby bola získaná pevná látka. Dokonale bola táto pevná látka rozmletá s 0,5 I Et₂O, prefiltrovaná odsávaním a takto vytvorená zrazenina bola premytá čerstvým Et₂O, aby bolo získané 23 g zlúčeniny 2 ako pevnej látky; vypočítané pre C15H16N4O5 (332,32). MS (FAB)=333,1.

···· ·· ····

B. Bolo zmiešané 0,5 g (2,8 mmol) zlúčeniny 2 z kroku A, 0,80 g (2,4 mmol) zlúčeniny 4 [Me0(CH₂CH₂0)2CH2CO2H] a 0,8 g (1,2 mmol) 4-N.Ndimetylaminopyridínu (DMAP) v 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF). Bolo pridané

2,5 ml 1 M roztoku dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v dichlórmetáne (CH₂CI₂) a výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 0,5 hodiny. Takto vytvorená reakčná zmes bola zahrievaná pri 100 °C 1 hodinu. Reakcia bola rýchlo ochladená vodným 5 % KH₂PO₄ a zmes bola extrahovaná s 2 x 100 ml etylacetátu (EtOAc). Organický extrakt bol premytý 20 ml studenej vody, potom nasýteným chloridom sodným. Organický extrakt bol prefiltrovaný gravitačné cez vrúbkovaný filtračný papier, potom bol filtrát vákuovo skoncentrovaný, aby bol získaný slizovitý zvyšok. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou (silikagél, gradient 1 % až 6 % metanol-CH₂CI₂), a bolo získané 0,48 g zlúčeniny 4; vypočítané pre C2₂H₂₈N₄0g (492,49). MS (FAB)=493,1.

C.

kyselina (TFA)-voda (9:1 obj.%) pri laboratórnej teplote 0,5 hodiny. Bolo to rýchle ochladené 30 ml xylénu, potom takto vytvorená zmes bola vákuovo skoncentrovaná, aby bol získaný slizovitý zvyšok. Sliz bol rozmletý s EtOAc, rozpustený v Et₂O, potom prefiltrovaný odsávaním a sliz vysušený, aby bolo získané 0,23 g zlúčeniny 5 ako pevnej látky; vypočítané pre Ci₅H₂₄N₄0g (404,38); MS (FAB)=405,1.

Príklad 2

Nasledovali postupy vpríklade 1A a 1B okrem zamenenia ekvivalentného množstva zlúčeniny 6 (MeOCH₂CH2OCHC02H) za zlúčeninu 3 v kroku B za tvorby ····

··· 9 •	• •	• ·	···· • · • ·	·· • · V «	• ·
•	•		• ·	• ·
··		• ·	•	• ·	• · ·

zlúčeniny 8. Nasledovali postupy kroku C v príklade 1 okrem zamenenia ekvivalentného množstva zlúčeniny 7 za zlúčeninu 4 za tvorby zlúčeniny 8.

o

A. Roztok 0,32 g (3,6 mmol) zlúčeniny 9 [N.N'-dimetzIaminoetanol] v 10 ml N.N-dimetylformamidu (DMF) pri 5 °C bol ponechaný pôsobeniu s 0,58 g karbonyldiimidazolu (3,6 mmol) a takto vytvorený roztok bol zahrievaný pri 20 °C 0,5 hodiny. Do výslednej reakčnej zmesi bolo pridané 0,8 g (2,4 mmol) zlúčeniny 2 pripravenej v súlade s príkladom 1 a takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná pri

• ····	•e ····	·· ·
• ·	• · ·	• · ··
• · ·	é · i	• · ·
·· ··	·· ·	• · ··

laboratórnej teplote 24 hodín. Vákuovo bola zmes skoncentrovaná, bolo pridané 50 ml etyléteru a takto vytvorená zmes sa nechala usadiť po 24 hodín. Roztok kvapaliny nad usadeninou bol zliaty a zvyšok bol purifikovaný kolenovou chromatografiou (silikagél, gradient 10 % až 20 % metanol-tetrahydrofurán), a bolo získané 0,21 g zlúčeniny 10; vypočítané pre C2oH25Ns07(447,44). MS (FAB)=448,1.

Ph tfa.h₂o >

(9:1, obj. %) **—_OA_O

Nasledovali postupy v príklade 1C okrem zamenenia ekvivalentného množstva zlúčeniny 10 za zlúčeninu 4 za tvorby zlúčeniny 11.

Príklad 4:

Miešaný, suchý roztok DMF (5 ml) 500 mg (1,506 mmol) zlúčeniny 2 pripravenej v súlade s postupmi v príklade 1A, a 300 mg (1,2 ekvivalentu) kyseliny piperonylovej (zlúčenina 12) bol spracovaný pri laboratórnej teplote s 732 mg (1,1 ekvivalentu) benzotriazolyloxytris-(dimetylamino)fosfonium hexafluorfosfátu („BOP ····

····	• e	····		··	•
•	• ·	•	•	•	• ·
•	• ·	•	•	•	•
• · • ··	• · ··	• •	•	• ··	• ···

činidlo) a 576 μΙ (2,2 ekvivalentu) Huningovy báza, tj. diizopropyletylamín [(/Pr)₂NEt] pod atmosférou dusíka. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) ukázala hlavný nový bod. Reakčná zmes bola zakalená vodným roztokom NH4CI a rozpustená v EtOAc. Organická vrstva bola premytá vodou a roztokom chloridu sodného a potom sušená cez Na₂SO₄. Organické rozpúšťadlo bolo odparené za tvorby surovej nachovej pevnej látky. Táto surová pevná látka bola purifikovaná kolónovou chromatografiou na silikagély s 2 až 3 % MeOH/CH₂Cl2 ako mobilná fáza. Zodpovedajúce frakcie boli zlúčené a bolo získané 550 mg zlúčeniny 13 ako nachovej zafarbenej pevnej látky (výťažok 76 %). Ή nmr spektrum (350 MHz v CDCI3) bolo v súlade so štruktúrou 13.

Zlúčenina 13 z kroku A bola spracovávaná so 4 ml TFA:H₂O (9:1, obj.%) 40 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlá boli odparené a bola získaná žltá pevná látka. Voda bola pridaná a odparená. Surová pevná látka bola cez noc sušená. K surovému produktu bolo pridané 2 x 4 ml MeOH. Vrstva MeOH bola žltá. Nerozpustený materiál bol odobratý a sušený a bolo získané 342 mg zlúčeniny 14 ako bielej pevnej látky. Ή nmr spektrum bolo v súlade so štruktúrou 14.

···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ····· · · · .·.·..···· ··

Príklad 5:

A.

+ CH^CH^eCOOH n; ^rt ľ

o⁷ v 16 ^ph β \ J) ^c«3(CHa)« o— ^N

K miešanému roztoku 500 mg (1,505 mmol) zlúčeniny 2 pripravenej v súlade s príkladom 1A v 3 ml suchého DMF pri laboratórnej teplote bolo pridané 516 mg (1,2 ekvivalentu) stearovej kyseliny (zlúčenina 15), 670 mg (1 ekvivalent) BOP činidla a 792 μΙ (3,0 ekvivalenty) Huningovy báze. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola izolovaná v súlade s postupmi v príklade 4A a bolo získané 595,5 mg zlúčeniny 16 ako mazľavej bielej pevnej látky. Ή nmr spektrum Bolo v súlade so štruktúrou 16.

Zlúčenina 16 (417 mg, 0,697 mmol) bola spracovaná v súlade s postupmi v príklade 4B a bolo získané 330 mg zlúčeniny 17 ako bielej pevné látky (výťažok 93 %). Ή nmr spektrum a MS-FAB bolo v súlade so štruktúrou 17.

• ···· • · • ·	·· • · • ·	···· • •	·· · • · ·· • · ·
·· ··	··	•	·· ··

Príklad 6:

A.

o

r o

II

^Ph

K miešanej suspenzii 332 mg (1,0 mmol) zlúčeniny 2 pripravenej v súlade s príkladom 1A v 5 ml suchého CH2CI2 bolo pridané 209 μΙ (1,5 ekvivalentu) trietylamínu (EfeN) a 167 μΙ (1,2 ekvivalentu) o-toluoylchloridu (zlúčenina 18). TLC ukázalo koniec reakcie po tom, čo bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Takto vytvorená číra reakčná zmes bola rozpustená s EtOAc a zakalená vodou. Oddelená organická vrstva bola premytá vodou a roztokom chloridu sodného, sušená a odparená a bola získaná surová biela pevná látka. Táto surová pevná látka bola purifikovaná kolónovou chromatografiou na silikagély s mobilnou fázou 2 až 3 % MeOH a bolo získané 262 mg zlúčeniny 19 ako bielej pevné látky (výťažok 57 %).

···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · • · » · · · ··· ··· ·· ·· · ·· ···

Zlúčenina 19 (262 mg) bola spracovaná s 3 ml TFA:H20 (9:1, obj.%) v súlade s postupmi v príklade 4A a Bolo získané 210 mg (výťažok 99 %) zlúčeniny 20. Ή nmr spektrum Bolo v súlade so štruktúrou zlúčeniny 20.

Príklad 7:

A.

+ (CH₃)₃CCOCI

Huningova ->

báze

K miešanej suspenzii 498 mg (1,5 mmol) zlúčeniny 2 pripravené v súlade s príkladom 1A v 10 ml suchého CH2CI2 v reakčnej skúmavke ponorenej v ľadovom kúpeli bolo pridané 146 μΙ (1,80 mmol, 1,2 ekvivalentu) pyridínu a 203 μΙ (1,65 mmol,

1,1 ekvivalentu) trimetylacetylchloridu (zlúčenina 21) pri 0 C. Ľadová kúpeľ bola odstránená po 5 minútach. Miešanie pokračovalo 30 minút a bol pridaný 1 ml DMF; zmes sa menila zo suspenzie na kalný roztok. Podľa TLC tu bolo značné množstvo nezreagovaného východzieho materiálu (zlúčeniny 2). Reakčná zmes bola miešaná cez noc a bolo pridané doplnkové množstvo zlúčeniny 21 (203 μΙ, 1,1 ekvivalentu) a 180 m180 mg'm(.Uivalentu) DMAP. Takto vytvorená číra reakčná zmes bola miešaná 4 dni pri laboratórnej teplote. Stále tu bol nejaký nezreagovaný východzí materiál (zlúčenina 2) podľa TLC. Reakčná zmes bola spracovaná rutinnou extrakciou medzi H₂0/EtOAc. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély s mobilnou fázou 2 až 5 % MeOH/ CH₂CI₂ a bolo získané 411,3 mg zlúčeniny 22 (výťažok 66 %) ako bielej pevné látky.

·*·· ·· ···· ·· e ·· «· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · ·

Zlúčenina 22 (316 mg) bola spracovaná s 4 ml TFA:H₂0 (9:1, obj.%) v súlade s postupmi v príklade 4B a bolo získané 265 mg zlúčeniny 23.

Príklad 8:

A.

Ribavirin (iso-Pr)₂NP(OCH₂Ph)₂ tetrazol t-BuOOH •M-'V·’¹

PhCHjO.

Hď 'í>H 24

K miešanej zmesi 500 mg (2,1 mmol) ribavirínu a 2,07 g (1,04 ml, 1,5 ekvivalentu, 3,1 mmol) Ν,Ν-diizopropyldibenzylfosforamidu v 5 ml DMF pri izbovej teplote bolo pridané 433 mg (6,1 mmol, 3 ekvivalenty) tetrazolu. Výsledná reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po 2 hodiny a potom bolo pridané 1,11 ml (3 ekvivalenty) terc. butylperoxidu (5,5 M v dekáne). Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny. Bola pridaná voda a organická vrstva bola premytá, sušená a odparená a bol získaný surový produkt. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím MeOH/ CH₂CI₂ ako mobilná fáza a bolo získané 493 mg zlúčeniny 24 ako bielej pevné látky. FAB:MS:MH⁺=505,2.

• ···· • · • B	• B	BBBB • •	·· • · • B	B·
* •	• •
• B ··	• B		•	··	B·

PhCHaOJI

PhCHaO'

HO OH

PďC, H ₂

Suspenzia zlúčeniny 24 (278 mg) v zmesi s 3 ml MeOH a 3 ml vody a 150 mg 10 % Pd na uhlíku bola umiestená pod atmosférou vodíka 4 hodiny. Suspenzia bola filtrovaná cez podložku z celitu a pevná látka bola dokonale premytá MeOH. Zlúčené filtráty boli koncentrované za zníženého tlaku a bolo získané 169,3 mg zlúčeniny 25 ako bielej pevné látky. FAB-MS, MH⁺=325,1.

Príklad 9:

A.

/—\

Ph-N NH

Pfi-N N-CH₂COOEt

J

Olejová disperzia NaH (0,88 g NaH, 0,022 mmol, 1,1 ekvivalentu) bola premytá jeden krát suchým hexánom a potom suspendovaná v 10 ml suchého THF. Zlúčenina 26 (N-fenylpiperazin, 3,24 mg, 20 mmol) bola pridaná do reakčnej nádobky obsahujúcej NaH v suchom THF ponorenej v ľadovom kúpeli. Ľadový kúpeľ bol odstránený a takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu pri izbovej teplote. K miešanej bielej reakčnej zmesi bolo pridané 2,66 ml (0,024 mmol, 1,2 ekvivalentu) etylbromacetátu. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná cez noc. Reakčná zmes bola chladená na teplotu ľadového kúpeľa a zakalená vodným roztokom NH₄CI. Takto vytvorená reakčná zmes bola extrahovaná s EtOAc a • ···· ·· ···· ·· ·· · · ♦ ···· • ····· ··· · ··· · · · ··· ··· ·· ·· · ·· ··· organická vrstva bola premytá vodným roztokom chloridu sodného a NH₄CI a sušená. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a bol získaný surový produkt, ktorý bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím 20 obj. % EtOAc/hexán ako mobilná fáza a bolo získané 2,10 g zlúčeniny 27 (etyl-Afenylpiperazinyloctová kyselina) ako číreho oleja. ’H nmr spektrum bolo v súlade so štruktúrou zlúčeniny 27.

B.

/~λ

Ph-N N-CH 2COOEt

V_/

Ph-N N-CH ₂COO Na

V-7

K miešanému roztoku 2,10 g (8,47 mmol) zlúčeniny 27 v 8,47 m, MeOH bolo pridané 8,47 ml (1,0 ekvivalent) 1 N roztoku NaOH. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná po 3 hodiny pri izbovej teplote (žiadna zlúčenina 27 nebola podľa TLC nájdená). Rozpúšťadlá boli odstránené za zníženého tlaku a bol získaný surový produkt. Voda bola pridaná k surovému produktu a roztok bol zmrazený sušený cez noc a bolo získané 2,10 g zlúčeniny 28 ako bielej pevnej látky. Ή nmr spektrum bolo v súlade so štruktúrou 28.

C.

/ \

Ph-N N-CH2COO \__y +

Na*

HO _ZN=<

Me

EDCI

Triethylamin /-\ o _zMe

K miešanému roztoku 1,21 g (5,0 mmol) zlúčeniny 28 v zmesi 15 ml CH3CN a 5 ml DMF bolo pridané 1,146 g (6,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) EDC.HCI nasledované 837 μΙ (6,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) ET3N a 731 mg (10,0 mmol, 2 ekvivalenty) acetonoximu (zlúčenina 28). Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom rozpustená v EtOAc. Organická vrstva bola premytá vodou a roztokom chloridu sodného, sušená a koncentrovaná a bol získaný surový produkt. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím 20 % ···· ·· ···· • · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · • · ·· ·

EtOAc/hexán (obj.%) ako mobilná fáza a bolo získané 237 mg zlúčeniny 29 ako bielej pevnej látky. *H nmr spektrum oximesteru bolo v súlade so štruktúrou zlúčeniny 29.

D.

Rlbavlrin + 29

C 'z

OH

HO

Suspenzia 105,0 mg (0,431 mmol) ribavirínu, 237 mg (0,862 mmol) oximesteru 29 a 0,1 g Novo SP 435 lipasy (Candida antarctica) v 5 ml bezvodého THF bola miešaná pri 65 °C po 24 hodín. Takto vytvorená reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu, filtrovaná a premytá MeOH. Surový materiál bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím 10 obj. % MeOH/CHzCb ako mobilná fáza a bolo získané 66 mg zlúčeniny 30 (biela pevná látka) ako jediného produktu (s 42 % výťažkom). Žiadny ďalší produkt nebol pomocou TLC pozorovaný. Ή nmr spektrum (300 MHz, DMSO-d₆) bolo v súlade s 5' esterom ribavirínu o štruktúre 30.

Príklad 10:

A.

o

K miešanému roztoku 2,45 g (1,4 mmol) hippurovej kyseliny (zlúčenina 31) a

1,00 g (1,0 ekvivalent) acetónoximu v 10 ml CH2CI2 pri izbovej teplote bolo pridané

2,83 g (1,0 ekvivalent) DCC. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná cez noc a ···· • · ··· ···· • · · · · · · • ft · ··· ·· ··· ·· ·· · ·· · potom filtrovaná. Filtrát bol koncentrovaný za zníženého tlaku za produkcie zvyšku, ktorý bol purifikovaný s EtOAc/hexán a bolo získané 2,36 g acetónoximesteru (32) ako bezfarebného oleja. FAB-MS, MH⁺=235,1.

B.

Ribavirin + 32

HÓ“ OH

Postup v príklade 9, krok D bol použitý okrem toho, že 2,13 g (9 mmol) zlúčeniny 32 bolo zamenené za zlúčeninu 29, 0,734 g (3 mmol, 1/3 ekvivalentu) ribavirínu a 0,6 g SP 435 lipasy bolo použité v 25 ml THF. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím CH2CI₂:MeOH (20:1, obj.%) ako mobilná fáza a bol získaný surový produkt. Surový produkt bol kryštalizovaný z MeOH:Et₂O a bolo získané 0,936 g zlúčeniny 33. FAB-MS, MH⁺=406,1.

Príklad 11:

A.

Ribavirin + 34

Zlúčenina 34, acetónoximester Cbz-L-alanínu, bola pripravená v súlade s postupmi v F. Morris and V. Gotor, Tetrahedron, 1994, 50, 69-6934 v odstavci • ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· ··· · · · ·· ··· ·· ·· · ·· spájajúcom 6932-6933. Potom bol postup v príklade 10, krok B, nasledovaný použitím 1,00 g (3,6 mmol) zlúčeniny 34 namiesto zlúčeniny 32, 0,294 g (1,2 mmol) ribavirínu a 0,48 g Novo SP 435 lipasy v 12 ml THF. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím CH₂Cl2:MeOH (20:1, obj.%) ako mobilná fáza a bolo získané 0,660 g zlúčeniny 35 ako bielej pevnej látky. Biela pevná látka bola prekryštalizovaná z MeOH-EtOAc a bolo získané 0,532 g zlúčeniny 35.

C.

σ

V •o

Cbz' · O—\ _ t ho“ oh as

K zmesi 0,100 g (0,222 mmol) zlúčeniny 35 a 42,3 mg (1 ekvivalent) TSOH.H₂O v 3 ml vodného MeOH bolo pridané 50 mg 10 % Pd na uhlíku. Výsledná čierna suspenzia bola umiestená pod vodíkovú atmosféru na 4 hodiny. Takto vytvorená reakčná zmes bola filtrovaná cez podložku z celitu a pevná látka bola dokonale premytá metanolom. Zlúčené filtráty boli koncentrované a rozpúšťadlo odstránené a bolo získané 0,101 g zlúčeniny 36 ako bielej pevnej látky. FAB:MS, MH⁺=316,1.

Príklad 12

• • ·	···· •	• · ···· • · ·	• · • ·	• • ·
• • • · ·	• ·	• · ·	• ·	·· ·

Zlúčenina 38 (PhCH2OCH₂COO-N=C(CH₃)2) bola pripravená z 2,17 ml (2,53 ekvivalentu) benzyloxyacetylchloridu (zlúčenina 37) a 1,00 g acetónoxinu v 20 ml CH2CI2 obsahujúcim 1,67 g (1 ekvivalent) DMAP v súlade s postupom v príklade 10, krok A. Potom bol postup v príklade 10, krok B nasledovaný použitím 2,40 g (10,8 mmol) zlúčeniny 38 namiesto zlúčeniny 32, 1,325 g (5,4 mmol) ribavirínu, 2,18 g Novo SP 435 lipasy v 70 ml THF. Zmes bola spracovaná cez noc pri 70 °C pod dusíkovou atmosférou. Surový produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím CH₂CI₂:MeOH (10:1, obj.%) ako mobilná fáza a bolo získané 0,511 g zmesi dvoch zlúčenín. Požadovaná zlúčenina 39 bola purifikovaná kryštalizáciou z MeOH:Et₂O a bolo získané 0,367 g zlúčeniny 39 ako bieleho kryštalického produktu.

B.

o O

⁴θ

K miešanej suspenzii 0,200 g zlúčeniny 39 v 5 ml MeOH obsahujúcom 50 mg palladiovej černi pod dusíkovou atmosférou bolo pridané 0,20 ml kyseliny mravenčej. Výsledná reakčná zmes bola zahrievaná k odozve počas 1 hodiny. Výsledná reakčná zmes bola ochladená a filtrovaná cez bavlnenú podložku. Pevné látky boli dokonale premyté metanolom a vodou. Zlúčené filtráty boli koncentrované za zníženého tlaku a bol získaný zvyšok. Metanol bol pridaný a bolo získané 99,2 mg zlúčeniny 40. FAB-MS, MH⁺=303,1.

·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ····· ·· · ·· ·

Príklad 13:

Ribavlrln _{+ ph}, o Me

Ο^Λο'^Νβ<Μ·

Ph

Zlúčenina 40 (PhCH₂OCOO-N=C(CH₃)) bola pripravená v súlade s postupom v kroku A v príklade 10. Potom bol postup v príklade 10, krok B nasledovaný použitím 500 mg (2,4 mmol) zlúčeniny 40 namiesto zlúčeniny 32, 295 mg (1,2 mmol) ribavirínu, 160 mg Novo SP 435 lipasy v 15 ml THF. Takto vytvorená reakčná zmes bola zahrievaná na 70 °C počas 3 dní. Surový produkt rozpustený v MeOH bol purifíkovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím CH₂CI₂:MeOH (20:1, obj.%) ako mobilná fáza a bolo získané 156 mg zlúčeniny 41. FAB:MS, MH⁺=379,2.

Príklad 14:

A. Benzyléter metyl-L-laktátu (zlúčenina 42) bol pripravený z rnetyl-L-laktátu v súlade s postupmi v U. Widner Synthesis 1987, 568.

B.

OCHjPh

Μβ··^

COOMe n

OCHgPh Me'·-!

Ii

COOH

K miešanému roztoku 1,00 g zlúčeniny 42 v zmesi 9 ml MeOH a 3 ml vody bolo pridané 216 mg (1 ekvivalent) LiOH.H₂O. Takto vytvorená reakčná zmes bola miešaná počas 4 hodín. Výsledná zmes bola rozdelená medzi CH₂CI₂ a vodu. Vodná fáza bola oddelená, premytá CH₂CI₂ a okyslená prebytkom 10% vodného roztoku • ··«· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · ····· ·· · ·· · · ·

HCL. Organika bola extrahovaná EtOAc. Vrstva EtOAc bola sušená a zakoncentrovaná a bolo získané 779 mg zlúčeniny 43 ako bezfarebného oleja.

C.

OCHaPh Me.....L “COOH

OCH₂Ph _MeMe'-L Ό— N=<

'b'

Me

Postupy kroku A v príklade 10 boli sledované použitím 1,15 g (6,39 mmol) zlúčeniny 43 namiesto zlúčeniny 31, 513 mg (7,03 mmol, 1,1 ekvivalentu) acetónoximu, 1,45 g DDC v 5 ml CH2CI2 na výrobu 1,20 g acetónoximesteru, zlúčeniny 44.

Postup kroku B v príklade 10 bol sledovaný použitím 1,2 g (5,1 mmol) zlúčeniny 44 na mieste zlúčeniny 32, 600 mg (2,5 mmol) ribavirínu a 500 mg Novo SP 435 lipasy v 20 ml THF. Zmes bola premývaná pri 70 °C pokiaľ podľa TLC nebol nájdený žiadny východzí materiál.

Surový reakčný produkt bol purifikovaný kolónovou chromatografiou na silikagély použitím CH2Cl2:MeOH (20:1, obj.%) za vzniku 183 mg zlúčeniny 45 ako bielej pevnej látky.

	···· •	·· ···· • · ·	·· · • · ··
• ·	• ·	·· ·	·· ··

Príklad 15:

NHBOC OH

ΎΎ

1.CDI, THF, 1h

NHBClC O-► Ύ⁰'-/

2.2, Na imidazolid ¹ o \ /

V⁶

Ph

TFA/H₂O lh ορ₃οοο·νη₃* ‘A-n

O

Hď 'OH

Roztok N-t-Boc-L-izoleucínu (dostupného od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) (1,270 g, 5,5 mmol) v bezvodom THF (30 ml) bol spracovaný s CDI, tj. karbonyldiimidazolom (981 mg, 6,05 mmol) pri izbovej teplote po 1 hodinu. Zlúčenina 2 z príkladu 1 (1,660 g, 5,00 mmol) a imidazolid sodný (150 mg, 1,5 mmol) boli potom pridané do reakčnej zmesi. Táto zmes bola zahrievaná pri 45 °C počas 20 hodín. Reakcia bola rozpustená v EtOAc a zakalená vodným NH4CI. Organická vrstva bola premytá trikrát vodou a jeden krát roztokom chloridu sodného a sušená cez Na₂SO4. Vysušená organická vrstva bola filtrovaná a filtrát bol zakoncentrovaný a bola získaná takmer biela pevná látka, ktorá bola purifikovaná kolónovou chromatografiou na silikagély (5 až 10 % objemu MeOH vCH2CI₂) a bolo získané 1,244 g zlúčeniny 47.

Zlúčenina 47 bola spracovaná so zmesou trifluóroctová kyselina (TFA)/voda (9:1, obj.%) pri izbovej teplote po 1 hodinu. Všetky tečúce látky boli odparené. Voda bola pridaná a opäť odparená a bolo získané 1,10 g zlúčeniny 48 ako jemnej pevnej látky. MS(FAB)=358 (MH⁺, 100 %).

····

Príklad 16

-NHCbz

NHCbz 2, BOP činidlo CbzNH'^^^lľ⁰ ^hsnYh

CbzNH-^^'V’n

O

TFA-HzO

NHCbz

CbzNH^X'^sX~^xx^^slf _ Í5

Ύ/

HO OH

Pd/C, Hz

TsOH(2 ekvivalenty) 4h

Η;>Ν·®7Π

TSCNH3*

Roztok N,N-diCbz-L-lysínu (dostupného od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) (749 mg, 1,81 mmol) a zlúčenina 2 (500 mg, 1,506 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) boli spracované s (732 mg, 1,66 mmol) benztriazolyloxytris-(dimetylamino)fosfónium hexafluorofosfátom („BOP činidlo dostupné od Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo), nasledovalo 576 ml, 3,31 mmol Huningovej bázy, tj. N,N-diizopropyletylamín, [„(/Pr)₂Net dostupného od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl] pod atmosférou dusíka pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Reakcia bola rozpustená v EtOAc a zakalená vodným NH4CI. Organická vrstva bola premytá trikrát vodou a jeden krát roztokom chloridu sodného a sušená cez Na₂SO₄. Vysušená organická vrstva bola filtrovaná a filtrát bol zakoncentrovaný a bola získaná zlúčenina 49 ako takmer biela pevná látka.

Zlúčenina 49 bola spracovaná so zmesou trifluóroctová kyselina /voda (9:1, obj. %) pri izbovej teplote po 1 hodinu. Všetky tečúce látky boli odparené. Voda bola pridaná a opäť odparená a bol získaný surový produkt, ktorý bol purifikovaný na sílikagélovej kolóne (10 objemu MeOH v CH2CI2) a bolo získané 520 mg zlúčeniny 50 ako bielej pevnej látky.

·· ···· ···· ·· • · · ·· · ··· • · · · · e ·

Roztok obsahujúci zlúčeninu 50 (140 mg, 0,219 mmol) a monohydrát ptoluénsulfónovej kyseliny, TsOH.H₂0 (83 mg, 0,438 mmol) bol hydrogénovaný na Pd/C (50 mg) pod H₂ pri tlaku 1 MPa počas 4 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný cez podložku celitu a premytý zmesou metanol-voda. Filtrát bol odparený a bolo získané 157 mg zlúčeniny 51 ako bieleho prášku. MS(FAB)=373 (MH\ 100%).

Príklad 17

Nasledujte postupy v príkladoch 11, 15 alebo 16 okrem zamenenia ekvivalentného množstva Cbz- alebo Boc-D-aminokyselinového derivátu aminokyselín uvedených v zozname v ľavom stĺpci tabuľky 3 (viď nižšie) za Boc-Lizoleucín použitý v príklade 15, alebo diCbz-L-lysín použitý v príklade 16, alebo CbzL-alanín použitý v príklade 11 za tvorby zlúčenín so všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí, kde R je časť uvedená v zozname v pravom stĺpci tabuľky 4 (viď nižšie).

	···· •	·· • ·	···· •	·· • ·	• ·
• ·	• ·	··	•	• ·	• ·

Tabuľka 4

stĺpec A	stĺpec B
0	0
CH-,	Η₂ΝγΛ.
	ch₃
o	O
^h’Moh	HzN^A.
ôh₃	ch₃

«íN^Aoh nh₂ nh₂

• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ·· ·· · ·· ···

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B

H,/-“’

·· ···

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A ^s,iP^{ec B} ···· ·· ···· ·· • · • · ·· • · • · • · • · ·· • · · • « • · · • · ··

O

• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ·· ·· ·· · ·· ·

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B

nh₂

nh₂ “-A

k.

nh₂ h₂n

OH

OH • ···· ·· ···· «· ·· ··· · · · · ··· ·· • ·· ·

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B

NH

NH₂

O nh₂ o

	···· •	·· • ·	···· •	·· « ·	• ·
• ·	• ·	··	•	··	··

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B

NH₂

HN “OH

OH

	···· •	·· • ·	···· •	·· • ·	··
··	··	• ·	•	··	··

Tabuľka 4 (pokračovanie)

stĺpec A	stĺpec B
0	0
ην-Λ°η	HnA'
íŕl^ŕ!ý*p720X_v	t /
OH	OH
0	o
hN—^^oh	A
OH	'OH
0	0
HN—/^^0H	hn-A
V OH	s,
0	0
H₂N. JU ^t^oh
	\^ch₃
CH₃	ch₃
0	0
h₂n U V^OH <s^CH₃	L/CH₃
ch₃	ch₃
0	0
MoH
< s	s
z	/
0 W^Aqh	o h₂n^X •
t	<
s /	/

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B • ···· ·· ···· ·· ·· · ·· · ··· • · · · · · · ····· ·· · ··

o

HsNsAqH

HO

O

HO

Moh

HO

O i

HO

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B

	···· •	·· ···· • · 9	9 9 9 9 9
• ·	• 9 • ·	9 9 9 99 9	9 9 99 9

o

o >V\Aoh *

HO*^

O h₂n

HO

O

HO·^

Tabuľka 4 (pokračovanie) stĺpec A stĺpec B ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· · ·· ·

OH

Tabuľka 4 (pokračovanie) • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ·· ··· ·· ·· · ·· stĺpec A stĺpec B

^η’^νΆοη í

h₂n

O

h₂n o

H₂N^X «· í

h₂n

o

nh₂ ·ν*ΆθΗ (

nh₂ í

nh₂

OH

···· ·· ····

Tabuľka 4 (pokračovanie) • · • · · ··· ·· • · · · • ·· · stĺpec A

stĺpec B

Môže byť vykonané mnoho modifikácií a variácií tohoto vynálezu bez odchýlenia od jeho ducha a možností, ako bude jasné u odborníkov v obore. Presné stvárnenia popísané tu sú ponúknuté len cestou príkladov a vynález je obmedzený len na termíny pripojené v patentových nárokoch, spoločne s plnými možnosťami ekvivalentov, ku ktorým sa takéto patentové nároky vzťahujú.

Claims

1. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom III

PATENTOVÉ NÁROKY (III) • · · · · • · · · ·

9 · · · · · ·· ·· · · f/m kde aspoň jeden z R⁵⁰', R³⁰' alebo R²⁰ je predstavovaný všeobecným vzorcom

O

Q-(CR⁵¹R⁵²)k-Ca ostatné dva z R⁵⁰', R³⁰ alebo R²⁰’ sú H alebo sú predstavované všeobecným vzorcom

O

Q-(CR⁵¹R⁵²)k-C- :

kde Q je

R R⁵³-CR⁵⁵NR⁵⁵ >54 ···· ·· ···· • · ·· ··· · · · · • · · · · · · ··· ··· · · ··· ·· ·· · ·· · kde R⁵¹ a R⁵² sú nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C3 až C7) cykloalkyl, arylalkyl, alebo alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až Czjcykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁵⁷, OR⁵⁷ alebo NR⁵⁵R⁵⁶ alebo kde R⁵¹ a R⁵² spoločne s uhlíkovým atómom v (C R⁵¹ R⁵²) tvoria cyklopropán, cyklobután.cyklopentán alebo cyklohexán,; kde R⁵³ a R⁵⁴ sú nezávisle H, alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, alebo alkanoyl, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁵⁷, OR⁵⁷, alebo R⁵³ a R⁵⁴ sú nezávisle kde R⁵⁷ je H, alkyl, alkanoyl, alkenoyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl alebo alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl substituovaný skupinami halo, OH, SH, CF₃, alkanoyltienyl alebo alkanoyloxy;

kde R⁵⁸ je H, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alebo alkynyl;

a q je 0,1 alebo 2 a k je 1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

2. Farmaceutický prostriedok na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · • · · · · · ·

100 ··· ··· · · ··· ·· ·· · ·· · všeobecným vzorcom III podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický akceptovateľným nosičom.

3. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom III na prípravu lieku na liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktorá obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom III v spojení s účinným množstvom interferónu alfa dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA, kde zlúčenina je predstavovaná všeobecným vzorcom III podľa nároku 1.

4. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom IV

R⁵⁰ (IV) kde aspoň jeden z R⁵⁰, R³⁰ alebo R²⁰ je vzorcom predstavovaný všeobecným

T-(CR⁵⁸R⁵⁹ í?

)ďCkde ostatné dva z R⁵⁰, R³⁰ alebo R²⁰ všeobecným vzorcom sú H alebo sú predstavované ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·

101 ··· ··· · · ··· ·· ·· · ·· ο

T-(CR⁵⁸R⁵⁹)dOkde T je časť predstavovaná vzorcami:

H₂NCH₂-, H₂NCH₂CH₂-, CH₃CH(H₂N)-, CH₃CH₂CH(H₂N)-,

CH₃(CH₂)₂CH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH(H₂N)-, (CH₃)₂CHCH₂CH(H₂N)-,

HOCH₂CH(H₂N)-, H₂N(CH₂)₄CH(H₂N)-,CH₃CH(OH)CH(H₂N)-,

CH₂—(H₂N)CHkde R⁵⁸ a R⁵⁹ sú nezávisle H, alkyl, alkenyl, alkynyl, (C₃ až C₇)cykloalkyl, arylalkyl, alebo alkyl, alkenyl, alkynyl, ····

102 ·· ·· · · · • · · · β · · · · • ο · · · ··· ·· ·· ··· • · • · • · · (C₃ až C7)cykloalkyl, arylalkyl substituované skupinami halo, OH, SH, CF₃, SR⁶⁰, OR⁶⁰ alebo NR⁶⁰R⁶¹ alebo kde R⁵⁸ a R⁵⁹ spoločne s uhlíkovým atómom v (C R⁵⁸ R⁵⁹) tvoria cyklopropán, cyklobután, cyklopentán alebo cyklohexán.;

kde R⁶¹ je H alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, alkynyl; a d je 0,1 alebo 2;

alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

5. Farmaceutický prostriedok na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom IV podľa nároku 4 spoločne s farmaceutický akceptovateľným nosičom.

6. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV na prípravu lieku pre liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV v spojení s účinným množstvom interferónu alfa dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA, kde je zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom IV podľa nároku 4.

7. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom V r²⁰co

HO

OH (V)

103 ·· ···· ···· ·· ·· · · · · e e · • I · · · « · • · · ··· ·· ··· ·· ·· · ·· · kde R²⁰ CO- je prirodzená alebo neprirodzená aminokyselinová časť predstavovaná všeobecným vzorcom

Y = H, CH₃, CH₃CH₂._: CH₃CH₂CH₂.; Me₂CH-; Me₂CH₂CH₂-; CH₃CH₂CH(Me)PhCH₂.; HOOCCH₂CH₂-; HSCH₂-; HOOCCH₂.; MeSCH₂CH₂-; HOCH₂.;

alebo Y je H₂N(CH₂)₄. alebo CH₃CH(OH)alebo Y spoločne s a uhlíkom a N tvoria alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

···· ·· ····

104

8. Farmaceutický prostriedok na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom V podľa nároku 7 spoločne s farmaceutický akceptovateľným nosičom.

9. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom V na prípravu lieku pre liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom V v spojení s účinným množstvom interferónu alfa dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA, kde je zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom V podľa nároku 7.

10. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VI

AAO

HO

OH (VI) kde AA je prirodzená alebo neprirodzená aminokyselinová čas ť š š š ľke AA alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

11. Farmaceutický prostriedok na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom VI podľa nároku 10 spoločne s farmaceutický akceptovateľným nosičom.

12. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI na prípravu lieku pre liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny ···· ·· ····

105 so všeobecným vzorcom VI v spojení s účinným množstvom interferónu alfa dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA, kde je zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VI podľa nároku 10.

13. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VII o

(VII) kde R⁵⁰ je CH₃CH(NH₂)-CO-, CH₃CH₂(CH₃)CHCH(NH₂)-CO- alebo H₂N (CH₂)₄CH(NH₂)-CO-; alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde je farmaceutický akceptovateľnou soľou trifluóracetát, tosylát, mesylát alebo chlorid.

15. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R⁵⁰ je

Čh₃ alebo R⁵⁰ je ····

106 ·· ···· alebo R⁵⁰ je alebo R⁵⁰ je alebo R⁵⁰ je nh₂ alebo R⁵⁰ je alebo R⁵⁰ je nh₂ ···· ·· ····

107 alebo R⁵⁰ je alebo R⁵⁰ je alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.

16. Farmaceutický prostriedok na liečenie chúlostivých vírusových nákaz, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 13 a aspoň jeden farmaceutický akceptovateľný nosič.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13 prispôsobený na orálne podávanie.

18. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII na prípravu lieku pre liečenie chúlostivej chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom VII podľa nároku 13.

19. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII na prípravu lieku pre liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII v spojení s účinným množstvom interferónu alfa

108 ·· ··· ··· ·· dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA, kde je zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VII podľa nároku 13.

20. Použitie podľa nároku 19, kde interferón alfa je interferón alfa-26, zhodný interferón, pegylovaný interferón alfa-2a alebo pegylovaný interferón alfa-2b.

21. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom VIII alebo její farmaceutický akceptovateľná soľ.

22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antivírusová účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 21 a farmaceutický akceptovateľný nosič.

23. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII na liečenie chúlostivej chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom VIII podľa nároku 21.

24. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII na prípravu lieku pre liečenie chronickej nákazy hepatitídou C, ktoré obsahuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII podľa nároku 21 alebo jej farmaceutický

109 ··· ··*· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· akceptovateľnú soľ, v spojení s účinným množstvom interferónu alfa dostatočným na odstránenie detekovateľných hladín HCV-RNA.

25. Použitie podľa nároku 24, kde interferón alfa je Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, zhodný interferón, pegylovaný interferón alfa-2a alebo pegylovaný interferón alfa-2b.

26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom Vili je podávaná orálne.

27. Zlúčenina podľa nároku 21, kde je farmaceutický akceptovateľnou soľou trifluóracetát, tosylát, mesylát, síran, 2-naftalénsulfonát alebo chlorid.