KR20010080098A - 만성 ｃ형 간염 환자에서 검출 가능한 ｈｃｖ-ｒｎａ를제거하기 위한 리바비린-인터페론 알파 복합 치료 방법 - Google Patents

만성 ｃ형 간염 환자에서 검출 가능한 ｈｃｖ-ｒｎａ를제거하기 위한 리바비린-인터페론 알파 복합 치료 방법 Download PDF

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갠걸리아쉬트케이.
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러비레이몬드지.
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기리자발라반비요르엠.
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둘락 노먼 씨.
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Abstract

본 발명에서는, 20 내지 80주 동안 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 리바비린 유도체 및 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 사용하는 복합 치료 방법을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 제거하여 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

만성 Ｃ형 간염 환자에서 검출 가능한 ＨＣＶ-ＲＮＡ를 제거하기 위한 리바비린-인터페론 알파 복합 치료 방법 {RIBAVIRIN-INTERFERON ALFA COMBINATION THERAPY FOR ERADICATING DETECTABLE HCV-RNA IN PATIENTS HAVING CHRONIC HEPATITIS C INFECTION}
만성 C형 간염은 생활에 큰 지장을 주는 잠행성 및 서행성 질환이다. 최종적으로는, 만성 C형 간염은 간 경변, 대상 장애성(decompensated) 간 질환 및/또는간세포 종양을 초래하게 된다.
Reichard 등 {참조: The Lancet 1998; 351; 83-87} 및 T.Poynard 등 {참조: The Lancet, 1998, Vol.352, Oct.31, pp1426-1432}은, 만성 C형 간염 환자에 대해 인터페론 알파 2b 및 리바비린을 복합 투여하는 치료 방법을 개시하고 있다. 또한, 이에 대해서는 다음의 문헌을 참조한다 {참조: J.G.McHutchinson 등, N. Engl.J.Med., 1998, 339:1485-1492; 및 G.L.Davis 등, N.Engl.J.Med., 1998, 339: 1493-1499}. 하지만, 상기한 복합 치료법은 리바비린과 관련된 부작용 (예를 들면, 용혈 및 빈혈)으로 인해 항상 효과적인 것은 아니다.
따라서, 장기간 동안 효과적으로 바이러스 감염 (예를 들면, 만성 C형 간염)환자를 치료하기 위해, 단일 치료법으로서 또는 항바이러스 제제 (예를 들면, 인터페론 알파)와 함께 사용하는 복합 치료법으로서 사용될 수 있는 보다 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 리바비린 유도체가 필요한 것이 현 실정이다.
발명의 요약
본 발명에서는, 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안, 치료학적 유효량의 리바비린 유도체 및 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 여기서, 상기 리바비린 유도체는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
상기식에서,
R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS-(HO)2PO-, R6-(W)X-PO(OH) 또는 HO-SO2-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
R6는 H, 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, NR7aR7b, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR7aR7b, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R18, CF3, SH, SR7a, SOR7a, SO2R7a, NR7aR7bCO2H, CO2 -M+, O-M+, OR7a또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속 양이온}이거나; -(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b, -(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b또는 -(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b;
W는 O, NR18또는 S;
R7a는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R7b는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
R7a및 R7b가 함께 CHR7a, NR7a, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R17은 H, OR7a, NR7aR7b, R6-(W)x-CO-, R6-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R6-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
R18은 H, 알카노일, 아릴 또는 알킬;
e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
또한, 본 발명에서는, 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않도록 적어도 20 내지 50주 동안, 치료학적 유효량의 리바비린 유도체 및 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 여기서, 상기 리바비린 유도체는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
상기식에서,
R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS-(HO)2PO-, R6-(W)X-PO(OH) 또는 HO-SO2-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
R6는 H, 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, NR7aR7b, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR7aR7b, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R18, CF3, SH, SR7a, SOR7a, SO2R7a, NR7aR7bCO2H, CO2 -, O-M+, OR7a또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속 양이온}이거나; -(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b, -(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b또는 -(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b;
W는 O, NR18또는 S;
R7a는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R7b는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
R7a및 R7b가 함께 CHR7a, NR7a, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R17은 H, OR7a, NR7aR7b, R6-(W)x-CO-, R6-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R6-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
R18은 H, 알카노일, 아릴 또는 알킬;
e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R20-(W)X-CO-, R20-(W)X-CS- 또는 R20-(W)X-PO(OH)-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
R20은 H, 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, NR21R22, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로겐, 페닐, 사이클로알킬, NR21R22, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로겐, 페닐, CN, NO2, OH, R28, CF3, SH, SR21SOR21, SO2R21, NR21R22, CO2H, CO2 -, O-M+, OR21또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속 양이온}이거나; -(CHR21)e-(CH2)f-CO-OR22, -(CHR21)e-(CH2)f-OR22또는 -(CHR21)e-(CH2)f-NR21R22;
W는 O, NR28또는 S;
R21은 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R22는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
R21및 R22가 함께 CHR21, NR21, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R27은 H, OR21, NR21R22, R20-(W)x-CO-, R20-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R20-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
R28은 H, 알카노일 또는 알킬;
e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 양태는, 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않기에 충분한 기간 동안, 치료학적 유효량의 리바비린 유도체 및 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 여기서, 상기 리바비린 유도체는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 II
상기식에서,
R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R20-(W)X-CO-, R20-(W)X-CS- 또는 R20-(W)X-PO(OH)-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
R20은 H, 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, NR21R22, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR21R22, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R28, CF3, SH, SR21, SOR21, SO2R21, NR21R22, CO2H, CO2 -, O-M+, OR21또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속 양이온}이거나; -(CHR21)e-(CH2)f-CO-OR22, -(CHR21)e-(CH2)f-OR22또는 -(CHR21)e-(CH2)f-NR21R22;
W는 O, NR28또는 S;
R21은 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R22는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
R21및 R22가 함께 CHR21, NR21, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
R27은 H, OR21, NR21R22, R20-(W)x-CO-, R20-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R20-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
R28은 H, 알카노일, 아릴 또는 알킬;
e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
본 발명에서는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R50', R30'및 R20'중 적어도 하나는 화학식으로 대표되고;
R50', R30'및 R20'중 나머지 둘은 수소 또는 화학식으로 대표되며;
Q는;
R51및 R52는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR57, OR57또는 NR55R56로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나;
R51및 R52가 (CR51R52) 중의 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하며;
R53및 R54는 각각 독립적으로 H, 알카노일, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR57또는 OR57로 치환된 알카노일, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
R53및 R54는 각각 독립적으로또는;
R57은 H, 알킬, 알카노일, 알케노일, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, 알카노일티에닐 또는 알카노일옥시로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
R58은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
q는 0, 1 또는 2;
k는 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 한 양태에서는, 상기한 화학식 III의 화합물에 있어서 R30'및 R20'는 각각 H이다.
본 발명에서는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R50'', R30''및 R20''중 적어도 하나는 화학식으로 대표되고; R50'', R30''및 R20''중 나머지 둘은 수소 또는 화학식으로 대표되며;
T는 화학식
으로 대표되는 잔기이고;
R58및 R59는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR60, OR60또는 NR60R61로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나;
R58및 R59가 (CR58R59) 중의 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄,사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하며;
R60은 H, 알킬, 알카노일, 알케노일, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, 알카노일티에닐 또는 알카노일옥시로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
R61은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
d는 0, 1 또는 2이다.
바람직한 한 양태에서는, 상기 화학식 IV의 화합물에 있어서 R30''및 R20''는 각각 H이다.
본 발명에서는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R20CO는 화학식으로 대표되는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기;
Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-, CH3CH2CH(Me)-PhCH2-, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,
이거나;
Y는 H2N(CH2)4- 또는 CH3CH(OH)- 이거나;
Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물을 형성하거나
;
Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물을 형성한다:
.
본 발명에서는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
AA는 하기 화학식의 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이다:
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기식에서,
R50은 CH3CH(NH2)-CO-, CH3CH2(CH3)CHCH(NH2)-CO- 또는 H2N(CH2)4CH(NH2)-CO-이다.
또한, 본 발명에서는, 상기한 화학식 VII의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바이러스 감염증을 치료하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는, 유효량의 상기한 화학식 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명에서는, 검출 가능한 수준의 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 시간 동안 유효량의 하기 화학식 VII의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 인터페론 알파를 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
화학식 VII
상기식에서,
R50은 CH3CH(NH2)-CO-, CH3CH2(CH3)CHCH(NH2)-CO- 또는 H2N(CH2)4CH(NH2)-CO-이다.
또한, 본 발명에서는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
또한, 본 발명에서는, 검출 가능한 수준의 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 시간 동안 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한염) 및 인터페론 알파를 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
화학식 VIII
본 발명은, 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안, 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 및 인터페론 알파를 투여하여 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다:
본원에서의 용어 "알킬"은, 1 내지 20개 (바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개)의 탄소로 이루어진 직쇄 및 측쇄 탄소 사슬을 의미한다.
본원에서의 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 2 내지 20개 (바람직하게는, 2 내지 8개)의 탄소를 포함하는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 2 내지 20개의 탄소 (바람직하게는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 6개의 탄소를 포함)를 포함하는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 12개의 탄소 (바람직하게는 3 내지 7개의 탄소, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소를 가지며, 임의적으로 하나의 이중 결합으로 치환될 수 있다)로 이루어진 탄소고리 환을 의미한다.
본원에서의 용어 "알카노일"은, 1 내지 20개 (바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개, 가장 바람직하게는 2 내지 6개)의 탄소로 이루어진 직쇄 및 측쇄 알카노일 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "알케노일"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 1 내지 20개의 탄소 (바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개, 가장 바람직하게는 2 내지 6개)로 이루어진 직쇄 및 측쇄 알케노일 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "할로"는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
본원에서의 용어 "알키노일"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 1 내지 20개의 탄소 (바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소)로 이루어진 직쇄 및 측쇄 알케노일 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "알콕시"는, 하나의 탄소에 산소가 결합되어 있는 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 통상적으로, 적합한 알콕시로는 메톡시, 에톡시 및 3차 부톡시가 포함된다.
본원에서의 용어 "아릴" (벤질과 같이 아릴옥시 및 아랄킬의 아릴 부분을 포함)은, 하나 이상의 방향족 환을 포함하고 6 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환 그룹 (예를 들면, 페닐환)을 나타내거나; 퀴놀릴, 이소퀴놀릴과 같이 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들면, N 또는 S)를 함유하며, 치환 가능한 모든 탄소 원자가 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알콕시, CN, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, SH, S-M+또는 -NO2중의 하나 이상 (예를 들면, 1 내지 3)에 의해 임의적으로 치환된 폴리사이클 방향족 환을 의미한다. 상기에서 용어 "M+"는 Na+, K+및 Li+와 같은 알칼리 금속 양이온을 의미한다.
본원에서의 용어 "아릴알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에서의 용어 "헤테로사이클"은 화학식으로 표현되는 사이클 그룹을 의미한다.
상기에서,
J는 -CHR60-, -O-, -NR60-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;
I는 -CR60- 또는 -N-이며;
R60은 H, 알킬 또는 아릴이고;
g 및 g'는 각각 독립적으로 1 내지 4이고, g + g'는 2, 3, 4 또는 5이다.
통상적으로, 적합한 헤테로사이클에는 다음의 화합물들이 포함된다:
본원에서의 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 바람직한 한 양태에서는, 화학식 I의 화합물에 있어서, R2, R3및 R5중 하나 또는 둘이 R6-(W)X-CO-, (HO)2PO- 또는 R6-(W)XPO(OH)-이고, R2, R3및 R5중 하나 이상이 H이다. 화학식 I의 화합물 중 가장 바람직한 화합물에 있어서, R2및 R3는 H이고, R5는 R6(W)xCO-, (HO)2PO- 또는 R6(W)xPO(OH)-이다. R6-(W)X-CO- 및 R6-(W)XPO(OH)-의 바람직한 양태에 있어서, W는 0이고 x는 0 또는 1이다. R6-(W)X-CO- 및 R6-(W)XP(OH)O- 의 바람직한 양태에 있어서, R17(CH2)m-NR7bR7a-(CH2)nOCO- 및 R17(CH2)m-NR7bR7a-(CH2)n-O-PO(OH) {여기서, m은 0 내지 4이고, n은 0 내지 4}을 포함한다. 상기에서, R17은 H, Me, MeCO- 또는 Me2N-이고, R7aR7bN(CH2)f-(CHR7a)eOCO- 또는 R7aR7bN(CH2)f-(CHR7a)eCO- {여기서, f는 0 내지 4이고, e는 1 내지 5}이며, R7aR7bN은 Me2N-, MeHN- 또는 MeCONH-이다.
R6(W)xCO- 의 가장 바람직한 양태에서는,
x는 0이고, R6CO는, HOCH(CH3)CO-, HOCH(C6H5)CO-, C2H5CH(OH)CO- 또는 CH3CO2(CH2)2CO- 이거나;
R6CO중의 R6는
중의 하나이거나,
R6CO는 천연 또는 비-천연 α-아미노산 잔기이고;
Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-, CH3CH2CH(Me)-PhCH2, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,이거나;
Y는 H2N(CH2)4- , CH3CH(OH)- 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이거나;
Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한염을 형성한다:
{여기서, R21은 상기에서 정의한 바와 같다}.
상기 화학식 I의 화합물에 있어서, R6CO에 대한 기타의 다른 바람직한 양태
에서는, (CH3)3CO-, C6H5CO-, (HO)2PO- 및 L-C6H5CH2OCONHCH(CH3)CO- (즉, C6H5CH2OCONHCH)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 한 양태에 있어서, 화학식 II의 화합물의 경우, R2, R3및 R5중 하나 또는 둘이 R20(W)XCO- 또는 R20(W)XPO(OH)-이고, R2, R3및 R5중 하나이상이 H이다. 화학식 II의 화합물 중 가장 바람직한 화합물의 경우, R2및 R3는 H이고, R5는 R20(W)xCO- 또는 R20(W)xP(OH)O-이다. R20(W)XCO- 및 R20(W)XP(OH)O-의 바람직한 양태에서는, W는 0이고 x는 0 또는 1이다. R20(W)XCO- 및 R20(W)XP(OH)O- 의 바람직한 양태에 있어서, R27(CH2)m-NR21R22-(CH2)nOCO-, R27(CH2)m-NR21R22-(CH2)nCO- 및 R27(CH2)m-NR21R22-(CH2)nOPO(OH)- {여기서, m은 0 내지 4, n은 1 내지 5}을 포함한다. 상기에서, R27은 H, Me, MeCO- 또는 Me2N-이고; R21은 H, Me 또는 MeCO-이고; R22는 H, Me 또는 MeCH2이며; R21R22N은 Me2N-, MeHN- 또는 MeCONH-이다.
R20(W)xCO- 의 가장 바람직한 양태에서는, x는 0이고;
R20CO는 HOCH(CH3)CO-, HOCH(C6H5)CO-, C2H5CH(OH)CO- 또는 CH3CO2(CH2)2CO- 이거나; 천연 α-아미노산 잔기이고;
Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-, CH3CH2CH(Me)-PhCH2, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,이거나;
Y는 H2N(CH2)4- 또는 CH3CH(OH)- 이거나;
Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하거나{여기서, R21은 상기에서 정의한 바와 같다}
R20CO는
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다 {여기서, Ph는 페닐; 및 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 페닐}.
상기 화학식 I 내지 VIII의 화합물들은 생체내에서 대사 과정을 거쳐 리바비린으로 변환되어, 리바비린 단독으로 또는 기타의 다른 항-바이러스 치료법 (예를 들면, 인터페론 알파) 및 소위 고활성 항-레트로바이러스 치료법 ("HAART")과 함께 복합 치료함으로써 치료 가능한 바이러스 감염의 치료에 유용하다. A-M. Vandamme 등은, 적어도 3중 약제 복합 치료법 즉, 소위 고활성 항-레트로바이러스 치료법 ("HAART")을 포함하여 인간에서의 HIV-1 감염을 임상적으로 치료한 결과를 최근에 발표하였다 {참조: Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)}.HAART는 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 ("NRTI"), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 ("NNRTI") 및 HIV 프로티에이즈 억제제 ("PI")를 다양하게 복합한 치료 방법을 포함한다. 상기 화학식 I 내지 VIII의 화합물을 사용하는 만성 C형 간염 환자의 치료는, 인터페론 알파 {인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 컨센서스 인터페론 알파 (특히, 컨센서스 인터페론 알파 2b), 페길화된 인터페론 알파 2a 및 페길화된 인터페론 알파 2b를 포함}와의 복합 치료의 일부로서 수행된다.
본 발명에서는, 상기 화학식 II 내지 VIII의 화합물을 포함하는, 바이러스 감염 (특히, C형 간염)을 치료하는 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서의 용어 "바이러스 감염(susceptable viral infections)"은, 광범위한 RNA 및 DNA 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염을 의미한다. 상기한 바이러스에는, 플라바이러스 (flavirus) 속, 쿤진 바이러스 (Kunjin virus)가 속하는 페스트바이러스(pestvirus) 속, C형 간염 바이러스가 속하는 헤파바이러스 (hepavirus) 속 및 웨스트 나일 바이러스 (West Nile virus)가 속하는 아르보바이러스 속을 포함한 플라바이러스; 오르토믹소바이러스 (orthomyxovirus); 파라믹소바이러스 (paramyxovirus); 아레나바이러스 (arenavirus); 부니아바이러스 (bunyavirus); 헤르페스 바이러스 (herpes virus); 아데노바이러스 (adenovirus); 팍스바이러스 (poxvirus) 및 레트로바이러스 (retrovirus)가 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다.
통상적으로 적합한 "바이러스 감염"에는, 인플루엔자 A 및 B 바이러스 감염;파라인플루엔자 바이러스 감염; 호흡기성 신시튬 바이러스 ("RSV") 감염 {예를 들면, 특히 어린이 및 유아에서 발생하는 RSV 감염과 심폐 질환을 이미 가지고 있는 환자에서의 RSV 폐렴과 같은, RSV 기관지염 및 RSV 폐렴}; 홍역 바이러스 감염; 라사 열 (Lassa fever) 바이러스 감염; 한국형 출혈열 감염; B형 간염 바이러스 (HBV) 감염; 크리민-콩고(Crimean-Congo) 출혈성 감염; HCV 감염; HIV-1 감염; 웨스트 나일 바이러스 또는 쿤진 바이러스 등에 의해 유발되는 뇌염 감염 또는 세인트루이스 뇌염 감염; 및 면역타협된 (immunocompromised) 환자에서 발견되는 바이러스 감염이 포함된다. 기타의 다른 바이러스 감염에 대해서는 USP 4,211,771 (칼럼 2의 제21째줄 내지 칼럼 3의 제37째줄)에 기재되어 있고; 투여량, 투여 방법 및 투여 제형에 대해서는 칼럼 3의 제4째줄 내지 칼럼 9의 제5째줄에 기재되어 있다. 또한, 이에 대해서는, 캐나다 특허 제1,261,265호를 참조하라. Sidwell, R.W 등은, 리바리빈을 이용하여 수행한 생체내 항-바이러스 실험을 통해 실험관 내에서 관찰된 광범위한 항-바이러스 활성을 일반적으로 확인하였으며, 리바비린의 효능은 감염 부위, 치료 방법, 사용한 동물의 나이 및 바이러스 투여량에 크게 의존한다는 것을 기술하고 있다 {참조: Pharmacol.Ther.,1979, Vol 6, pp123-146}. 상기 참조 문헌의 p127의 표 4 및 5에서는, 리바비린을 이용하여 생체내에서 크게 억제시킬 수 있는 RNA 및 DNA 바이러스 감염의 종류들을 나열하고 있다.
상기한 생체내에서의 리바비린의 억제 농도에 대해서는 이미 공지되어 있다 {참조: Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th Edition, (1996), McGraw Hill, NY, pp1214-1215}. 비라졸(Virazole) 생성물 정보에서는, 18시간 동안 비라졸 에어로졸 20mg/ml을 투여하는 것이 기재되어 있다 {참조: 1999년 Physicians Desk Reference, pp1382-1384}.
리바비린의 투여량 및 투여 방법에 대해서는 아래의 참조 문헌에도 기재되어 있다 {참조: Sidwell, R.W 등, Pharmacol.Ther 1979 Vol.6, pp123-146, section 2.2 pp126-130}. Fernandes, H. 등은, 다양한 임상전 및 임상 연구에 있어서 리바비린의 경구, 비경구 및 에어로졸 투여시의 투여량 및 투여 방법에 대해 기술하고 있다 {참조: Eur.J.Epidermiol., 1986, Vol 2(1), pp1-14, pp4-9}.
본원에서의 용어 "C형 간염 환자"는, C형 간염 또는 만성 C형 간염에 감염된 소아 환자, C형 간염 또는 만성 C형 간염에 감염된 치료를 받은 적이 없는 나이브(naive) 환자, 치료를 받은 적이 있는 C형 간염 또는 만성 C형 간염 환자를 포함한 모든 환자를 의미한다.
상기한 C형 간염 환자에는, 제1형 뿐만 아니라 제2형, 제3형, 제4형, 제5형 및/또는 제6형 및 기타의 다른 HCV 유전자형을 포함한, 다수의 유전자형의 HCV에 감염된 환자가 포함된다.
본원에서의 용어 "C형 간염에 감염된 치료를 받은 적이 없는 나이브 환자"는, 리바비린 또는 어떠한 인터페론 (인터페론 알파 또는 페길화된 인터페론 알파를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아님)을 사용하여 치료를 받은 적이 없는 C형 간염 환자를 의미한다.
본원에서의 용어 "치료를 받은 적이 있는 C형 간염 환자"는, 리바비린 또는 어떠한 인터페론 (인터페론 알파 또는 페길화된 인터페론 알파를 포함하며, 이에한정되는 것은 아님)을 사용하여 치료를 받은 적이 있는 C형 간염 환자를 의미한다.
본원에서의 용어 "재발자 (relapser)"는, 이전의 인터페론 단독 또는 리바비린과의 복합 치료에 대해 초기에 반응을 보인 후에 다시 재발한, 치료를 받은 적이 있는 C형 간염 환자를 의미한다.
본원에서의 용어 "비-반응자(non-responder)"는, 이전의 인터페론 단독 또는 리바비린과의 복합 치료에 대해 아무런 반응을 보이지 않았던, 치료를 받은 적이 있는 C형 간염 환자를 의미한다.
투여하는 페길화된 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파 2b인 경우, 제1 및 제2 치료 기간을 포함하여 본 발명에 따른 치료기간 동안 투여되는 페길화된 인터페론 알파 2b의 치료학적 유효량은, 단일 투여 또는 분획 투여 방식 {바람직하게는, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW)}으로 1주당 약 0.1 내지 9.0㎍/kg {바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.1 내지 약 9.0㎍/kg 또는 1주 2회 (BIW) 투여되는 약 0.05 내지 약 4.5㎍/kg}이거나; 1주당 약 0.5 내지 3.0㎍/kg {바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.5 내지 약 3.0㎍/kg 또는 1주 2회 (BIW) 투여되는 약 0.25 내지 약 1.5㎍/kg}이거나; 1주당 약 0.75 내지 1.5㎍/kg {바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.75 내지 약 1.5㎍/kg 또는 1주 2회 (BIW) 투여되는 약 0.375 내지 약 0.75㎍/kg}이다.
소아 환자에게 투여하는 페길화된 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파 2b인 경우, 본 발명에 따른 치료기간 동안 투여되는 페길화된 인터페론 알파 2b의치료학적 유효량은, 단일 투여 또는 분획 투여 방식 {바람직하게는, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW)}으로 1주당 약 0.1 내지 9.0㎍/kg이며, 보다 바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.1 내지 약 9.0㎍/kg이거나; 단일 투여 또는 분획 투여 방식 {바람직하게는, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW)}으로 1주당 약 0.05 내지 4.5㎍/kg이며, 보다 바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.05 내지 약 4.5㎍/kg이거나; 단일 투여 또는 분획 투여 방식 {바람직하게는, 1주 1회 (QW) 또는 1주 2회 (BIW)}으로 1주당 약 0.75 내지 3.0㎍/kg이며, 보다 바람직하게는 1주 1회 (QW) 투여되는 약 0.75 내지 약 3.0㎍/kg이거나 1주 2회 (BIW) 투여되는 약 0.375 내지 약 1.5㎍/kg이고; 가장 바람직하게는, 1주 1회 (QW) 투여되는 약 2.25 내지 약 2.6㎍/kg이거나 1주 2회 (BIW) 투여되는 약 1.1 내지 약 1.3㎍/kg이다.
투여하는 페길화된 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파 2a인 경우, 본 발명에 따라 투여되는 페길화된 인터페론 알파 2a의 치료학적 유효량은 1주 1회 (QW) 약 50 내지 약 500㎍ {바람직하게는, QW 약 150 내지 약 250㎍} 또는 1주 2회 (BIW) 약 50 내지 약 250㎍ {바람직하게는, 1주 2회 (BIW) 약 100 내지 약 125㎍}이다.
소아 환자에게 투여하는 페길화된 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파 2a인 경우, 본 발명에 따라 투여되는 페길화된 인터페론 알파 2a의 치료학적 유효량은 1주 1회 (QW) 약 50 내지 약 500㎍ {바람직하게는, QW 약 300 내지 약 375㎍} 또는 1주 2회 (BIW) 약 50 내지 약 250㎍ {바람직하게는, 1주 2회 (BIW) 약 150 내지 약 190㎍}이다.
상기 화학식 I 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 에스테르는, 페길화된 인터페론 알파와 함께 {즉, 페길화된 인터페론 알파를 투여하기 이전, 이후 또는 투여와 동시} 만성 HCV를 갖는 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 상기 화학식 I 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 에스테르 및 상기한 투여량의 페길화된 인터페론 알파를 환자에게 동시에 투여한다. 페길화된 인터페론 알파와 함께 동시에 투여되는 상기 화학식 I 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 에스테르의 투여량은, 1일당 약 200 내지 약 1600㎎이며, 바람직하게는 1일당 약 300 내지 약 1200㎎ 또는 1일당 약 400 내지 약 800㎎이고, 가장 바람직하게는 1일당 약 400 내지 약 600㎎이다. 또한, 바람직하게는, 상기 화학식 I 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 에스테르 및 상기한 투여량의 페길화된 인터페론 알파를 소아 환자에게 동시에 투여한다. 만성 HCV를 갖는 소아 환자에게 상기한 인터페론 알파와 동시에 투여되는 상기 화학식 III 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 5'-아미노산 에스테르의 투여량은, 1일당 약 1 내지 약 30㎎/kg, 바람직하게는 1일당 약 4 내지 약 15㎎/kg, 보다 바람직하게는 1일당 약 6㎎/kg, 8㎎/kg 또는 15㎎/kg이며, 가장 바람직하게는 분획 투여 방식으로 1일당 약 8 내지 10㎎/kg이다.
페길화된 인터페론 알파 제형은 경구 투여하는 경우에는 효과적이지 않으므로, 페길화된 인터페론 알파를 투여하는 바람직한 방법은 비경구 투여 {바람직하게는, 피하 (SC) 주사, 정맥내 (IV) 주사 또는 근육내 (IM) 주사}하는 것이다. 상기 화학식 I로 표현되는 리바비린의 5'-아미노산 에스테르는, 캡슐, 정제 또는 액체형으로 경구 투여하거나, 비강 분무제에 의해 에어로졸 형태로 비강내 투여하거나,비경구 투여 {바람직하게는, SC, IV 또는 IM 주사}할 수 있다. 페길화된 인터페론 알파를 비경구 투여함과 함께, 상기 화학식 I 내지 VIII로 표현되는 리바비린의 에스테르는 경구 투여할 수 있다. 물론, 경피, 좌제, 서방형 투여 형태 및 폐 흡입 등과 같은 기타의 다른 방법으로 투여할 수도 있다. 활성 성분이 파괴되지 않고 적합한 양이 전달될 수 있는 한, 어떠한 형태의 투여 방법으로도 작용할 것이다.
본원에서의 용어 "인터페론 알파"는, 바이러스의 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는, 동질성이 크고 종-특이적인 단백질군을 의미한다. 통상적으로 적합한 인터페론 알파에는, 재조합 인터페론 알파 2b {예를 들면, 뉴저지 케닐워쓰 소재의 쉐링 코포레이션에서 판매하는 인트론-A 인터페론}, 재조합 인터페론 알파 2a {예를 들면, 뉴저지 너틀리 소재의 호프만-라 로슈에서 판매하는 로페론 인터페론}, 재조합 인터페론 알파 2c {예를 들면, 커넥티컷 리지필드 소재의 베링거잉겔하임 파마슈티칼 인코포레이티드에서 판매하는 베로포르 알파 2 인터페론}, 천연 알파-인터페론의 정제된 혼합물인 인터페론 알파-n1 {예를 들면, 일본의 스미토모에서 판매하는 수미페론 또는 영국 런던 소재의 글락소-웰컴 Ltd.에서 판매하는 웰페론 인터페론 알파-n1}, 컨센서스 알파-인터페론 {예를 들면, 미합중국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호 (특히, 실시예 7, 8 또는 9)에 기재된 것, 및 캘리포니아 뉴베리 파크 소재의 암젠 인코포레이티드에서 판매하는 특정 생성물}, 또는 천연 알파 인터페론의 혼합물인 인터페론 알파-n3 {커넥티컷 노르워크 소재의 퍼듀 프레데릭 컴퍼니에서 상표명 "알페론"으로 판매하고, 인터페론 사이언스에 의해 제조}가 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다. 인터페론 알파 2a 또는 인터페론 알파 2b를 사용하는 것이 바람직하다. 다른 모든 인터페론 중에서 인터페론 알파 2b는 만성 C형 간염의 감염을 치료하는 데에 세계적으로 가장 널리 승인을 받고 있으므로, 인터페론 알파 2b가 가장 바람직하다. 인터페론 알파 2b의 제조 방법은 미합중국 특허 제4,530,901호에 기재되어 있다.
본원에서의 용어 "페길화된 인터페론 알파"는, 폴리에틸렌 글리콜-변형된 인터페론 알파 (바람직하게는, 인터페론 알파 2a 및 인터페론 알파 2b)의 결합체를 의미한다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜-인터페론 알파 2b 결합체는 PEG12000-인터페론 알파 2b이다. 본원에서의 용어 "분자량 12000인 폴리에틸렌 글리콜과 인터페론 알파의 결합체" 또는 "PEG12000-인터페론 알파"는, 예를 들면, 국제특허출원공보 제WO/95/13090호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조되고, 인터페론 알파 2a 또는 2b의 아미노 그룹과 평균 분자량 12000의 폴리에틸렌 글리콜 사이에 우레탄 결합을 함유하는 결합체를 의미한다.
바람직한 PEG12000-인터페론 알파 2b는, 인터페론 알파 2b 분자내의 라이신 잔기의 엡실론 아미노 그룹에 PEG 폴리머를 부착시켜 제조한다. 인터페론 알파 2b 분자상의 자유 아미노 그룹에 하나의 PEG12000분자를 우레탄 결합을 통해 결합시킨다. 이러한 결합체의 특징은 부착되는 PEG12000의 분자량에 있다. PEG12000-인터페론 알파 2b 결합체는 주사용 동결 건조 분말로 제형된다. 인터페론 알파와 PEG를 결합시키는 목적은, 인터페론 알파의 혈장내 반감기를 크게 연장시킴으로써 전달효능을 향상시켜 인터페론 알파가 지속적으로 활성을 나타낼 수 있도록 하는 것이다.
인터페론 알파를 수용성 폴리머에 커플링시켜, 기타의 페길화된 인터페론 알파 결합체를 제조할 수 있다. 이러한 폴리머의 예로는, 기타의 폴리알킬렌 옥사이드 호모폴리머 {예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이의 코폴리머(copolymer) 및 이의 블락 코폴리머(block copolymer)}가 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리알킬렌 옥사이드에 기초한 폴리머를 대신하여 사용할 수 있는 것으로는, 효과적인 비-항원성 물질 {예를 들면, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 카보하이드레이트에 기초한 폴리머 등}이 있다. 상기한 인터페론 알파-폴리머 결합체는, 미합중국 특허 제4,766,106호 및 제4,917,888호; 유럽특허출원 제0 236 987호, 제0 510 356호, 제0 593 868호 및 제0 809 996호 (페길화된 인터페론 알파 2a); 및 국제특허출원공보 제WO 95/13090호에 기재되어 있다.
비경구 투여에 적합한 페길화된 인터페론 알파를 포함하는 약제학적 조성물은, 적합한 버퍼 (예를 들면, 트리스-HCl, 아세테이트 또는 이염기성 인산 나트륨/일염기성 인산 나트륨 버퍼), 약제학적으로 허용가능한 부형제 (예를 들면, 수크로즈), 담체 (예를 들면, 인간의 혈장 알부민 또는 재조합 혈장 알부민), 긴장도 제제 (tonicity agent, 예를 들면 NaCl), 방부제 (예를 들면, 티메로솔, 크레솔 또는 베닐 알코올) 및 계면 활성제 (예를 들면, 주사용 멸균수 내의 트윈- 또는 폴리소르베이트)를 이용하여 제형화할 수 있다. 페길화된 인터페론 알파는 2 내지 8℃에서 냉장하에 냉동 건조 분말 형태로 보관할 수 있다. 2 내지 8℃에서 보관하고 재조성(reconstitution)후 24시간 이내에 사용하는 경우, 상기한 재조성된 수용액은 안정하다 {참조: 미합중국 특허 제4,492,537호, 제5,762,923호 및 제5,766,582호}. 또한, 상기한 재조성된 수용액은, 인슐린과 같은 약제를 전달하는 데에 유용한 미리 충전된 멀티 투여 시린지(prefilled, multi-dose syringe) 내에 저장할 수도 있다. 통상적으로 적합한 시린지는, 펜 유형의 시린지 (예를 들면, Novo Nordisk에서 판매하는 NOVOLET Novo Pen) 및 사용자 단독 투여가 용이한 미리 충전된 펜 유형의 시린지에 부착된 미리 충전된 바이알을 포함하는 시스템을 포함한다. 기타의 다른 시린지 시스템에서는, 희석제 및 동결 건조된 페길화 인터페론 알파 분말을 각각 별개의 구획내에 함유하는 글래스 카트리지를 포함하는 펜 유형의 시린지를 갖고 있다.
만성 C형 간염 환자는 하기에 기재된 여러 증상 중 하나 이상을 보일 수 있다:
(a) 증가된 ALT,
(b) 항-HCV 항체에 대한 포지티브 반응,
(c) HCV의 존재 (혈청내 HCV-RNA 존재 여부를 확인하기 위한 테스트에서 포지티브 반응을 나타냄),
(d) 만성적인 간 질환에 나타나는 임상적인 증상, 및
(e) 간세포 손상.
페길화된 인터페론 알파 및 상기 화학식 I 내지 VIII의 리바리빈의 에스테르(바람직하게는, 상기 화학식 III 내지 VIII의 리바비린의 5'-아미노산 에스테르)를 이용한 복합 치료는, HIV-1 및 HCV에 함께 감염되고 상기한 증상을 하나 이상 보이는 환자에게 항-레트로바이러스 치료 (예를 들면, HAART)와 함께 수행할 수도 있다. 이때의 투여량은, HCV 감염에 따른 상기한 하나 이상의 증상을 제거하거나 적어도 완화시키고 HIV-1-RNA 및 HCV-RNA의 혈청 수준을 각각 적어도 1/10 (a power of ten) 수준으로 감소시키기에 충분한 정도이며, 바람직하게는, 약 20주 내지 50주 (바람직하게는, 적어도 24주 내지 48주)의 치료기간 종료시까지 검출가능한 HCV-RNA를 제거하고 상기한 약 20 내지 50주의 치료기간 종료후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않도록 유지하기에 충분할 정도이다. 상기 화학식 I의 리바비린의 5'-아미노산 에스테르의 투여는, 임상의에 판단에 따라 제2 치료 기간 종료후에 중단할 수 있다.
본원에서의 용어 "검출불가능한 HCV-RNA"는, 정량적으로 수회 반복되는 리버스 트랜스크립테이즈 PCR 방법에 의해 측정되는, 환자의 혈청 1ml당 HCV-RNA 카피 (copy) 수가 100 미만인 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기한 HCV-RNA는 통상의 임상의에게 잘 알려져 있는 연구용 RT-PCR에 의해 측정된다. 하기에서는, 상기 방법은 HCV-RNA/qPCR로 지칭한다. HCV-RNA의 측정 하한치는 100 카피/ml이다. 중앙 실험실에서 혈청 HCV-RNA/qPCR 테스트 및 HCV 유전자형 테스트를 수행한다 {참조: J.G.McHutchinson 등, N.Engl.J.Med., 1998, 339:1485-1492; 및 G.L.Davis 등, N.Engl.J.Med. 339:1493-1499}.
생물학적 활성
상기 화학식 I 내지 VIII의 화합물은, 인터페론 알파 (특히, 인터페론 알파 2b)와의 복합 치료에서 한 부분으로서 바이러스 감염 (예를 들면, 만성 C형 간염) 환자를 치료하는 데에 유용하다. R5가 R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS, (HO)2PO-, R6-(W)X-P(OH)O- 또는 HOSO2-인 상기 화학식 I 및 II의 화합물들은, 생체내에서 대사 과정을 거쳐 리바비린으로 변환된다.
R2및 R3가 H이고; R5가 (HO)2PO-,, (CH3)3CO-, C6H5CO- 또는인 화학식 I의 화합물을 랫트에 투여한 경우, 리바비린의 혈장 농도가 더 컸다.
[표 1]
20% 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 중의 화학식 I의 화합물 40mpk를 경구 투여한 후의 풀 랫트1혈장 (pooled Rat plasma) (랫트 2 마리/pool)에서의 리바비린 농도
화합물 AUC(풀)3(ng.hr/ml) C.V.4(%) 농도(6시간)(ng/ml) C.V.4(%)
A 1523.65 23.56 142.54 49.37
B 1309.76 1.68 241.83 19.61
C 1303.34 67.42 170.42 37.78
D 1065.88 29.12 116.33 10.73
E 754.77 74.42 122.71 44.68
상기 표에서,
1 - 챨스 리버 랫트 수컷 (마이애미 01887 윌밍톤 소재의 챨스 리버에서 입수);
2 - (a) 화합물 A는 R5가 (CH3)3CCO-인 화학식 I의 화합물,
(b) 화합물 B는 R5가 (HO)2P(O)-인 화학식 I의 화합물,
(c) 화합물 C는 R5가 C6H5CO-인 화학식 I의 화합물,
(d) 화합물 D은 R5가 C6H5CH2OCONHCH(CH3)CO-인 화학식 I의 화합물,
(e) 화합물 E는 리바비린;
3 - 20% HPBCD 중의 화학식 I의 화합물 수용액을 2마리의 랫트에 경구 투여한 후 0 내지 6시간에 걸쳐 측정한 곡선 아래의 면적;
4 - %CV는 상대적인 변동치를 측정한 % 변동율 {참조: Steele 및 Torrie, "Principles and Procedures of Statistics," (1980), 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p27}.
본 발명에서 기술하고 있는 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는, 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제형에는 분말제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 캐쉬제 및 좌제가 포함된다. 분말제 및 정제에서는, 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 이미 공지되어 있는 데, 예를 들면 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당 또는 락토스 등이 있다. 정제, 분말제, 캐쉬제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고형 투여 제형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 다양한 조성물 제조 방법의 예들은 하기 문헌에서 확인할 수 있다 {참조: A.Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania}.
액체 제형에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 사용될 수 있으며, 경구용 용액제, 현탁제 및 유탁제에 사용하기 위해 감미제 및 혼탁제를 첨가할 수 있다. 또한, 액체형 제형은 비강내 투여용 용액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제형에는, 약제학적으로 허용가능한 담체 (예를 들면, 질소와 같은 비활성 압축 가스)와 배합되어 있을 수 있는 용액제 및 분말형 고체가 포함된다.
또한, 사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여에 사용되는 액체형 제형으로 변환되는 고형 제형이 포함된다. 상기한 액체 제형에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다.
게다가, 본 발명의 화합물은 경피 투여가 가능하다. 경피용 조성물은 크림형, 로션형, 에어로졸 및/또는 유탁제 형태를 가질 수 있으며, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 매트릭스 또는 리저버(reservoir) 형태의 경피용 패치내에 포함되어 있을 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 제형은 단위 투여 형태를 가진다. 이러한 단위 투여 형태에 있어서, 본 발명의 제형은 적합한 양 (예를 들면, 목적하는 효과를 거둘 수 있는 효과적인 양)의 활성 성분을 함유하는 적절하게 배분된 크기의 단위 투여 형태로 분할된다.
단위 투여 형태의 제형내에서의 활성 화합물의 양은, 사용하는 화합물 및 용도에 따라, 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 250mg 으로 다양하게 조정될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은, 환자의 요구사항 및 치료할 상태의 심각성 정도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적합한 투여 방법의 결정은 당해 분야의 통상의 기술 범위내에 속한다. 편의를 위해, 1일 총 투여량을 부분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 횟수는, 환자의 연령, 상태, 체중 및 치료할 증상의 심각성 정도 등의 여러 가지 사항들을 고려하여 임상 의사의 판단에 따라 조절된다. 경구 투여에 통상적으로 권장되는 1일 투여 방법으로는, 2 내지 4회로 나누어 약 1 내지 약 100mg/kg/일을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 한 양태에서는, 페길화된 인터페론 알파 및 상기 화학식 III 내지 VIII의 리바비린의 바람직한 5'-아미노산 에스테르, 및 임상의와 환자가적합하다고 생각하는 HAART와의 복합 치료법을 사용하여 HIV-1 및 HCV 모두에 감염된 환자를 치료한다 {참조: J.G.McHutchinson 등, N.Engl.J.Med.,1998,339:1485-1492; 및 G.L.Davis 등, N.Engl.J.Med.,1998,339:1493-1499}.
상기 화학식 III 내지 VIII의 바람직한 화합물은, 바이러스 감염 (예를 들면, 만성 C형 간염) 환자의 치료에 유용하다. 상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물은 생체내에서 대사 과정을 거쳐 리바비린으로 변환되어, 리바비린 단독으로 또는 기타의 다른 항-바이러스 치료제 (예를 들면, 인터페론 알파 및 HAART)와 함께 치료 가능한 바이러스 감염 치료에 유용하다. 만성 C형 간염 환자를 상기한 화학식 III 내지 VIII의 화합물로 치료하는 것은, 인터페론 알파 (특히, 인터페론 알파-2b)와의 복합 치료의 일부로서 수행된다.
상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물은 생체내에서 대사 과정을 거쳐 리바비린으로 변환되며, 리바비린을 투여한 경우에 비해 상기 화학식 VII의 화합물을 랫트 및 원숭이에게 경구 투여한 경우에 혈장내 리바비린의 농도가 더 컸다.
상기 화학식 VII의 바람직한 화합물의 약동학 데이터는 하기 표 2 및 3에 기재되어 있다.
[표 2]
20mpk 리바비린과 균등한 양의, 20% 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 (HPBCD) 중의 화학식 VII의 화합물 염을 경구 투여한 후의 풀 랫트1(pooled Rat) 혈장 (랫트 2마리/pool)에서의 리바비린 농도
화합물2 AUC(풀)3(ng.hr/ml) C.V.4(%) 농도 (6시간)(ng/ml) C.V.4(%)
A 1238 81.4 152 30.5
B 2554 25.0 226 20.0
C 1011 *** 294 ---
D 2043 1.4 173 67.3
상기 표에서,
1 - 스프래그 돌리 (CD) 랫트 수컷 (N=2) (마이애미 01887 윌밍톤 소재의 챨스 리버에서 입수): 단일 투여, PO, (밤새 굶김); 20mg/kg(mpk) 리바비린과 균등한 양의 20% HPBCD 중의 화학식 I의 화합물을 PO 투여; 농도: 4mg/ml 리바비린과 동등한 양; 투여 체적: 5ml/kg;
2 - (a) 화합물 A는 R50이 H인 화학식 VII의 화합물 (즉, 리바비린),
(b) 화합물 B는 R50이 [CF3CO2 -]L-CH3CH2(CH3)CHCH(NH3 )-CO- 인 화학식 VII의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염,
(c) 화합물 C는 R50이 2[p-CH3C6H4SO3 -]L-H3N(CH2)4CH(NH3 )-CO-인 화학식 VII의 화합물의 디토실레이트 염,
(d) 화합물 D는 R50이 [p-CH3C6H4SO3 -]L-CH3CH(NH3 )-CO- (즉,)인 화학식 VII의 화합물의 토실레이트 염;
3 - 20% HPBCD 중의 화학식 VII의 화합물의 수용액을 2마리의 랫트에 경구 투여한 후, 0 내지 6시간 동안 측정한 곡선의 아래 면적;
4 - %CV는 상대적인 변동치를 측정한 % 변동율 {참조: Steele 및 Torrie, "Principles and Procedures of Statistics," (1980), 2nd Edition, McGraw-Hill, NY, p27}.
[표 3]
10mpk 리바비린과 균등한 양의, 0.4% 메틸셀룰로스 (MC) 중에 용해된 화학식 VII의 화합물 염을 경구 투여한 후의 풀 시노몰거스 원숭이 (pooled cynomolgus monkey)1혈장 (원숭이 2마리/pool)에서의 리바비린 농도
화합물2 AUC(24시간)3(ng.hr/ml) AUC(48시간)(ng.hr/ml) AUC(72시간)(ng.hr/ml) Cmax(ng/ml)
A 4013 5506 5902 3984
B 4791 5749 5749 8315
C 6033 8050 8381 6616
D 9072 11632 12528 10127
상기 표에서,
1 - 비-나이브(non-naive) 시노몰거스 원숭이 (N=2);
2 - (a) 화합물 A는 R이 H인 화학식 VII의 화합물 (즉, 리바비린),
(b) 화합물 B는 R50이 [CF3CO2 -]L-CH3CH2(CH3)CHCH(NH3 )-CO- 인 화학식 VII의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염,
(c) 화합물 C는 R50이 2[p-CH3C6H4SO3 -]L-H3N(CH2)4CH(NH3 )-CO-인 화학식 VII의 화합물의 디토실레이트 염,
(d) 화합물 D는 R50이 [p-CH3C6H4SO3 -]L-CH3CH(NH3 )-CO- (즉,)인 화학식 VII의 화합물의 토실레이트 염;
3 - 목표 투여량 10mg (염기 부존재)/kg 및 목표 투여 체적 2ml/kg에서, 화학식 I의 화합물의 0.4% MC 용액을 경구를 통해 가바즈 (gavage) 방식으로 비-나이브 (non-naive) 시노몰거스 원숭이 수컷에게 투여한 후, 0 내지 24시간, 48시간 또는 72시간 동안 측정한 곡선의 아래 면적;
4 - 화합물 A의 경우, Tmax가 1.5시간;
5 - 화합물 B의 경우, Tmax가 1.0시간;
6 - 화합물 C의 경우, Tmax가 1.5시간;
7 - 화합물 D의 경우, Tmax가 1.5시간.
본 발명의 리바비린의 바람직한 5'-아미노산 에스테르 (상기 화학식 III 내지 VIII)를 포함하는 약제학적 조성물은, 투여 경로 {예를 들면, 경구 투여; 피하(SC), 근육내(IM), 정맥내(IV) 및 복막내(IP) 투여와 같은 비경구 투여; 국소 또는 질내 투여; 구강 또는 비강내 흡입 투여}에 따라 적합하게 변화시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 I의 리바비린 화합물은 경구 투여된다.
상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물 또는 이와 균등한 양의 상기 화학식 I의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 고체 또는 액체일 수 있는 약제학적으로 허용가능한 적합한 불활성 담체 또는 희석제를 배합하여 상기 조성물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물에 이와 균등한 양 (또는, 라이신 에스테르의 경우를 예로 들면, 균등한 양의 2배)의 약제학적으로 허용가능한 산을 첨가시켜, 상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킨다. 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 산에는, 무기산 (예를 들면, HNO3, H2SO4, H3PO4, HCl, HBr) 및 유기산 {아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 글루쿠론산, 시트르산, 알킬산 또는 아릴설폰산 (예를 들면, p-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산 또는 메탄설폰산)이 포함되며, 이에 한정되는 것은 아니다}이 포함된다.
통상적으로 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 아래의 음이온 물질이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트 (벤젠설포네이트), 브로마이드, 캠실레이트 [(+)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설포네이트], 클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트(1,2-에탄디설포네이트), 에스톨레이트(도데실 설페이트), 푸마레이트, 글루셉테이트(글루코헵토네이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 힙푸레이트, 하이클레이트(하이드로클로라이드, 헤미에타놀레이트), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 이세티오네이트(2-하이드록시에탄설포네이트), 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 메실레이트(메탄설포네이트), 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 냅실레이트, 나이트레이트, 올레에이트, 파모에이트[4,4'-메틸렌비스[3,하이드록시-2-나프탈렌-카복실레이트]], 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테레프탈레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리에티요오다이드.
또한, 상기한 통상적으로 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 아래의 양이온 물질이 포함된다: 벤자틴(N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민), 칼슘, 디올아민(2,2-이미노비스(에탄올), 메글루민[1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨], 올라민(2-아미노에탄올), 칼륨, 프로카인, 나트륨 트로메타민[2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3프로판디올], 아연.
본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은, 트리플루오로아세테이트, 토실레이트, 메실레이트 및 클로라이드이다.
고체형 제형에는, 분말제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 캐쉬제 및 좌제가 포함된다. 분말제 및 정제에서는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체는 당해 분야에 이미 공지되어 있는 데, 예를 들면 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당 또는 락토스 등이 있다. 정제, 분말제, 캐쉬제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고형 투여 제형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 예 및 다양한 조성물 제조 방법은 하기 문헌에서 확인할 수 있다 {참조: A.Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania}.
액체형 제형에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 사용될 수 있다. 고형 제형은경구 비경구 투여 직전에 액체형 제형으로 변환될 수 있다. 정맥내, 근육내 또는 피하 주사용 비경구 투여 제형은, 통상적으로 멸균 용액 형태를 가지며, 긴장도 제제 (예를 들면, 염 또는 글루코스) 및 버퍼를 함유할 수 있다. 경구용 용액제, 현탁제 및 유탁제내에 혼탁제 (opacifier)가 포함될 수 있다. 또한, 액체형 제형은 비강내 투여용 용액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제형에는, 약제학적으로 허용가능한 담체 (예를 들면, 질소와 같은 비활성 압축 가스)와 배합되어 있을 수 있는 용액제 및 분말형 고체가 포함된다.
또한, 사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여에 사용되는 액체형 제형으로 변환되는 고형 제형이 포함된다. 상기한 액체 제형에는 용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다.
게다가, 본 발명의 화합물은 경피 투여가 가능하다. 경피용 조성물은 크림형, 로션형, 에어로졸 및/또는 유탁제 형태를 가질 수 있으며, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 매트릭스 또는 리저버(reservoir) 형태의 경피용 패치내에 포함되어 있을 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 제형은 단위 투여 형태를 가진다. 이러한 단위 투여 형태에 있어서, 본 발명의 제형은 적합한 양 (예를 들면, 목적하는 효과를 거둘 수 있는 효과적인 양)의 활성 성분을 함유하는 적절하게 배분된 크기의 단위 투여 형태로 분할된다.
단위 투여 형태의 제형내에서의 본 발명의 활성 화합물(상기 화학식 I 내지VIII)의 유효량 또는 치료학적 유효량은, 사용하는 화합물 및 용도에 따라, 단일 투여 또는 분획 투여 방법을 사용하여, 약 1 내지 약 1600mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 1200mg/일 또는 약 300 내지 약 1200mg/일, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 800mg/일 또는 약 400 내지 약 800mg/일, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg/일 또는 약 400 내지 약 600mg/일로서 다양하게 조정될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은, 환자의 요구사항 및 치료할 상태의 심각성 정도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에서 대한 적합한 투여 방법의 결정은 당해 분야의 통상의 기술 범위내에 속한다. 편의를 위해, 1일 총 투여량을 부분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량 및 투여 횟수는, 여러 가지 변수 (예를 들면, 환자의 연령, 상태 및 체중과 치료할 증상의 심각성 정도)를 고려하여 임상의의 결정에 따라 조절된다. 바람직한 상기 화학식 III 내지 VIII의 화합물의 투여량은, 정상 상태의 리바비린의 혈장내 농도가 약 0.1 내지 약 100㎍/ml, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎍/ml, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 3㎍/ml, 가장 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.6㎍/ml가 되도록 결정한다. 동시 질량 분광 측정(tandem mass spectrometric detection)을 하면서 고압 액체 크로마토그래프 물질을 사용하여, 혈장 리바비린 농도를 측정할 수 있다.
상기 방법은 선성(linearity), 선별성, 정확성에 있어서 유효하였으며, 정량 한계가 50㎍/ml이다. 경구 투여에 통상적으로 권장되는 1일 투여 방법은, 약 1 내지 약 100㎎/kg/일을 2 내지 4회로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 VI
상기 식에서,
AA는 하기 표 AA에 나타나 있는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이다:
[표 AA]
본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 VII
상기 식에서,
R50은 CH3CH(NH2)-CO-, CH3CH2(CH3)CHCH(NH2)-CO- 또는 H2N(CH2)4CH(NH2)-CO-이다.
R은 CH3CH(NH2)-CO- (즉, α-아미노프로파노일)로서, 입체이성질체 혼합물 형태 (즉, α-아미노프로파노일의 DL 형) 또는 에난티오머 중의 하나 (즉, 하기의 L형 또는 D형) 또는 이의 혼합물일 수 있다:
L형
D형
R은 CH3CH2(CH3)CHCH(NH2)-CO- (즉, 2-아미노-3-메틸펜타노일)로서, 하기의 형태를 가질 수 있다:
(a) 입체이성질체 혼합물 형태, 즉, 하기 화학식의 DL형 DL-(-+)에리트로-2-아미노-3-메틸발레로일-
;
(b) 하기 화학식의 부분입체이성질체 중의 하나 또는 이의 혼합물 형태
L-알로 형
[(+)-트레오-2-아미노-3-메틸펜타노일]
L 형
[L-(+)아미노-3-메틸펜타노일 또는 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]; 또는
(c) 하기 화학식의 부분입체이성질체 중의 하나 또는 이의 혼합물 형태
[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]
[(2R,3R)-2-아미노-3-메틸펜타노일].
R은 H2N(CH2)4CH(NH2)-CO-으로서, 입체이성질체 혼합물 형태 또는 에난티오머 중의 하나 (즉, 하기 화학식의 L형 또는 D형)의 형태를 가질 수 있다:
L형
D형
바람직하게는, R은 하기 화학식의 L-α-아미노프로파노일이다:
일반적인 합성 제조 방법
리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드; 캘리포니아 코스타 메사 소재의 ICN 파마슈티칼스 인코포레이티드에서 판매)에 대해서는 Merck Index (제11판)에서 화합물 번호 제8199호로 기재되어 있다. 이의 제조 방법 및 제형에 대해서는 미합중국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다.
상기 화학식 I 내지 VIII의 리바비린 유도체는 하기의 반응식 및 화합물을 이용한 실시예에 기재된 일련의 단계를 통해 제조할 수 있다.
하기 반응식 I에서는, R5이 R5aCO-, R3이 R3aCO 및 R2이 H이고; R5이 R5aCO-, R2가 R2aCO- 및 R3이 H이며; R5이 R5aCO-이고 R2및 R3이 H인 화학식 I의 화합물이 제조된다. 주위 온도 (20 내지 25℃)에서 24시간 동안 용매로서 과량의 벤즈알데히드 중의 ZnCl2을 이용하여 화합물 110 (리바비린) 및 벤즈알데히드를 처리하여, 화합물 111을 수득한다. 염기 {예를 들면, 트리에틸아민(TEA)} 존재하의 알카노일 클로라이드 R5aCOCl, 또는 카복실산 (R5aCOOH) 및 트리에틸아민 및 커플링제 (예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 이용하여 상기 화합물 111을 처리하여, 화합물 112를 제조한다. 0.25 내지 2시간 (바람직하게는, 약 0.05시간) 동안 주위 온도에서 트리플루오로아세트산:물 (9:1, v/v)을 사용하여 아세탈 보호 그룹을 제거하여, 화합물 113을 수득한다. R3aCOOH, 염기 및 DCC, 또는 R3aCOCl 및 염기 (예를 들면, TEA)를 사용하여 화합물 113을 처리하여, 화합물 113을 화합물 114 및 화합물 115의 혼합물로 변환시킨다.
표준 크로마토그래피 기술을 이용하여 순수한 화합물 114 및 화합물 115로분리 정제할 수 있다.
하기 반응식 II에서는, R5및 R3이 H이고 R2가 R2aCO-인 화학식 I의 화합물이 화합물 110(리바비린)으로부터 제조된다. 주위 온도에서 1 내지 4시간 동안, 이미다졸 존재하에서 용매로서 DMF 중의 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산 {즉, [(i-Pr)2SiCl]2O}으로 화합물 110을 처리하여 화합물 116을 수득한다. 주위 온도에서 12 내지 48시간 동안, R2aCOCl 및 염기 (예를 들면, TEA)이거나, R2aCOOH, 염기 및 커플링 제제 (예를 들면, DCC)로 화합물 116을 처리하여 화합물 117을 수득한다. 주위 온도에서 1 내지 10시간 동안, 테트라하이드로퓨란 (THF) 중의 Bu4NF로 화합물 117을 처리하여 화합물 118을 수득한다.
하기 반응식 III에서는, R5및 R2가 H이고 R3가 R3aCO-이고, R5및 R3가 H이고 R2가 R2aCO- 인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보여주고 있다. 주위 온도에서 6 내지 24시간 동안, 용매 DMF 중의 트리틸 클로라이드 또는 [MeOC6H4(C6H5)2]CCOCl 및 염기 (예를 들면, 피리딘)로 리바비린을 처리하여 화합물 119를 수득한다. R2aCOCl 및 염기, 또는 R2aCOOH, 염기 및 커플링 제제 (예를 들면, DCC)로 화합물 119를 처리하여 화합물 120 및 화합물 121의 혼합물을 수득한다. 표준 크로마토그래피 기술을 사용하여 상기 화합물 120 및 121의 혼합물을 분리한다. 주위 온도에서 2 내지 48시간 동안, 수소 및 숯 상의 팔라듐 촉매의 존재하에, 메탄올 중의 파라톨루엔설폰산 (p-TsOH)으로 화합물 120 또는 화합물 121을 처리하여, 보호 그룹을 제거하여 화합물 122 및 화합물 123 (각각, 화합물 120 및 화합물 121의 p-TsOH 염)을 수득한다.
하기 반응식 IV에서는, R5이 R5aCO- 또는 R5a이고 R3및 R2이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 보여주고 있다.
65℃에서 12 내지 48시간 동안, 효소 (예를 들면, Novo SP 435 리파제) 존재하에 용매 (예를 들면, THF 또는 디옥산) 중의 R5aCOON=C(CH3)2로 리바비린 (화합물 110)을 처리하여 R5aCO를 선택적으로 첨가함으로써, 화합물 124를 제조한다 (참조: 하기 실시예 9 내지 14).
5'-치환
상기 식에서,
시약: (i) ZnCl2, PhCHO, (ii) R5aCOCl, Et3N; 또는 R5aCOOH, Et3N, 커플링 제제, (iii) TFA-H2O (9:1), (iv) R3aCOOH 또는 R3a(W)xCOOH, 커플링 제제, 염기이거나; R3aCOCl 또는 R3a(W)xCOCl, 염기, (v) R3aCOOH, 커플링 제제, 염기이거나; R3aCOCl, 염기.
2'-치환
상기식에서,
시약: (i) [(i-Pr)2SiCl]2O, 이미다졸, DMF, (ii) R2aCOCl, 염기 이거나; R2aCOOH, 커플링 제제, 염기, (iii) Bu4NF, THF.
2' 및 3' 치환
상기 식에서,
시약: (i) TrCl, 염기, (ii) R2aCOCl, 염기이거나; R2aCOOH, 염기, 커플링 제제, (iii) TsOH, MeOH, H2, Pd/C.
5'-치환
상기 식에서,
시약: (i), SP 435 리파제, 65℃, THF
상기한 모든 반응식의 예는 다음과 같다:
R2aCO, R3aCO 또는 R5aCO는
상기에서,
X는 OH, OAc, NH2, NHCbz, OMe, CN, NO2, F, Cl, Br 및 하기의 그룹 'X'의 조합으로 2원 치환된 (disubstituted) 벤조에이트
또한, R2aCO, R3aCO 또는 R5aCO는 화학식또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 대표될 수 있다:
{여기에서, Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-,CH3CH2CH(Me)-PhCH2, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,
이거나;
Y는 H2N(CH2)4- 또는 CH3CH(OH)- 이거나;
Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물을 형성한다:
}
화학식 I 및 II의 5'-헤테로아릴 에스테르의 예로는 R5가인 화합물이 있다:
상기에서,
는 최대 불포화된 총 5 내지 7개의 원자로 된 헤테로아릴을 의미하며;
D는 C이거나, θ〉0 인 경우에는 N 또는 S;
E는 O 또는 NH;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 -C(H)=, -C(H)=N-, -N=, -N(H)-, S, S-C(H)= 또는 S-N=;
θ및 β는 각각 독립적으로 0, 1;
ω및 Φ는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
상기한 5'-에스테르는 화학식으로 대표된다.
하기의 5'-에스테르는, 당업자에게 잘 알려져 있는 공정에 의해 용이하게 수득할 수 있는 적합하게 보호된 산을 이용하여, 상기한 반응식에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
D = C, E = NH, Z1= (-CH=N-), ω= 1, D = C, E = 0, Z1= (-CH=N-), ω= 1,
Z2= -NH-, Φ = 1, θ= 0, β= 0 Z2= -CH-, Φ = 2, θ= 0, β= 1
하기의 5'-3' 사이클 에스테르 (R2가 H인 화학식 I의 화합물)는, 상기한 반응식 및 용이하게 입수가능한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다:
상기에서,
R101및 R102는 각각 독립적으로 H, 알카노일옥시, OR7b또는 NR6R7b;
x는 1 또는 2이다.
하기의 3'-2' 사이클 에스테르 (R5가 H인 화학식 I의 화합물)는, 상기한 반응식 및 용이하게 입수가능한 출발 물질을 이용하여 제조할 수 있다:
실시예 1
A.
A. 벤질리덴 리바비린
리바비린 20g(1.87mmol), 벤즈알데히드 200ml 및 ZnCl220g을 배합한다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 교반하면서 에틸 에테르 (Et2O) 2.5L에 붓는다. 이렇게 수득한 혼합물을 흡인 여과한 후, 고체 침전물을 건조시킨다. 상기 고체 침전물을 2N 수산화나트륨 (NaOH) 빙냉 용액 1.2L와 혼합시킨 후, 이렇게 수득한 혼합물을 차가운 에틸 아세테이트 (EtOAc) 2×0.75L 를 사용하여 추출하고 나서, 염수를 이용하여 유기층을 세척한다. 상기 유기층을 플루트 필터 페이퍼 (fluted filter paper)를 통해 중력 여과 (gravity-filter) 시키고 나서, 진공 농축시켜 고체만 남게 한다. Et2O 0.5L를 사용하여 상기 고체를 완전히 분쇄하고나서, 순수한 Et2O를 사용하여 흡인 여과 및 세척하여, 고형의 상기 화합물 2 (23g)를 수득한다: C15H16N4O5에 대한 계산치 - 332.32; MS (FAB) - 333.1
B.
상기 단계 A의 화합물 2 (0.5g, 2.8mmol)을, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 15ml 중의 화합물 4 [MeO(CH2CH2O)2CH2CO2H] (0.80g, 2.4mmol) 및 4-(N,N,디메틸아미노)피리딘(DMAP) (0.8g, 1.2mmol)과 배합시킨다. 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중의 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC) 1M 용액 (2.5ml)을 첨가한 후, 이렇게 수득된 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 수득한 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 상기 반응 혼합물을 수성 5% KH2PO4를 사용하여 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 2×100ml으로 추출한다. 상기 유기층을 냉수 20ml로 세척한 후, 포화 염수로 세척한다. 상기 유기층을 플루트 필터 페이퍼를 통과시켜 중력 여과 시키고 나서, 진공 농축시켜 검 잔기 (gum residue)가 남게 한다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1%:6% 메탄올:CH2Cl2농도 구배)로 잔기를 정제하여, 화합물 4 (0.48g)를 수득한다: C22H28N4O9의 계산치 - 492.49; MS(FAB) - 493.1
C.
주위 온도에서 0.5시간 동안, 상기 화합물 4 (0.45g, 0.91mmol)을 트리플루오로아세트산 (TFA)-물 (9:1 v/v) 10ml로 처리한다. 크실렌 30ml로 급냉시킨 후,이렇게 수득한 혼합물을 진공 농축시켜 검(gum)을 수득한다. 상기 검을 EtOAc로 분쇄하고나서, Et2O로 희석시킨 후, 흡인 여과 및 건조시켜, 고형의 화합물 5 (0.23g)을 수득한다: C15H24N4O9계산치 - 404.38; MS(FAB) - 405.1
실시예 2
실시예 1B에서 화합물 3 대신에 이와 균등한 양의 화합물 6 (MeOCH2CH2OCHCO2H)를 사용하는 것을 제외하고, , 상기 실시예 1A 및 1B의 공정을 사용하여 화합물 8을 수득한다. 화합물 4 대신에 이와 균등한 양의 화합물 7을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 C의 공정을 이용하여 화합물 8을 수득한다.
실시예 3
A. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 10ml 중의 화합물 9 [2-(N,N'-디메틸아미노)에탄올] (0.32g, 3.6mmol) 의 용액을 5℃에서 카보닐디이미다졸 (0.58g, 3.6mmol)으로 처리한 후, 0.5시간 동안 20℃가 되도록 방치해둔다. 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 2의 반응 혼합물 (0.8g, 2.4mmol)에 첨가한 후, 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축시킨 후, 에틸 에테르 50ml를 첨가하고 나서, 24시간 동안 세팅되도록 한다. 상층액을 경사지게 천천히 부은 후, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 농도 구배 10%:20% 메탄올:테트라하이드로퓨란)를 사용하여 잔기를 정제하여 화합물 10 (0.21g)을 수득한다: C20H25N5O7계산치 - 447.44; MS(FAB) - 448.1
B.
화합물 4 대신에 이와 균등한 양의 화합물 10을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1C의 공정을 사용하여 화합물 11을 수득한다.
실시예 4
A.
주위 온도에서 질소 대기하에, 실시예 1A의 공정에 따라 제조된 화합물 2 (500mg, 1.506mmol)를 포함하는 교반된 건조 DMF (5ml) 용액 및 피페로닐산 (화합물 12) 300mg (1.2 eq)를, 벤조트리아졸릴옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 제제) 732mg(1.1eq) 및 허니그 염기 (즉, 디이소프로필에틸 아민, [(i-Pr)2NEt]) 576 ㎕(2.2 eq)로 처리하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 통해 새로운 하나의 주요 반점 (spot)을 확인하였다. NH4Cl 수용액으로 상기 반응 혼합물을 급냉시킨 후, EtOAc로 희석시켰다. 상기 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 유기 용매를 증발시켜 자주색의 조 고체를 수득하였다. 상기 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (용출제로서 2-3% MeOH/CH2Cl2사용) 상에서 정제하였다. 적합한 분획을 배합시켜, 자주색을 띄는 고체로서의 화합물 13 (550mg, 수율 76%)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 (CDCl3중 350MHz) 결과는 화합물 13의 구조와 일치하였다.
B.
40분간 주위 온도에서, 상기 단계 A의 화합물 13을 TFA:H2O (9:1, v/v) 4ml로 처리하였다. 상기 용매를 증발시켜 노란색의 고체를 수득하였다. 물을 첨가한 후에 증발시켰다. 상기 조 고체를 밤새 건조시켰다. 상기 조 생성물에 MeOH2×4ml를 첨가하였다. MeOH 층은 노란색이었다. 불용성 물질을 수집한 후에 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 14 (342mg)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 14의 구조와 일치하였다.
실시예 5
A.
주위 온도에서, 무수 DMF 3ml 중의 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 2 (500mg, 1.505mmol)의 교반 용액에, 스테아르산 (화합물 15) 516mg (1.2 eq), BOP 제제 670mg (1.0 eq) 및 허니그 염기 792㎕ (3.0 eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실시예 4A에 따른 공정으로 분리하여, 점액질의 백색 고체로서 화합물 16 (595.5mg, 수율 66%)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 16의 구조와 일치하였다.
B.
실시예 4B에 기재된 공정에 따라 화합물 16 (417mg, 0.697mmol)을 처리하여, 백색 고체로서 화합물 17 (330mg, 수율 93%)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 및 MS-FAB 결과는 화합물 17의 구조와 일치하였다.
실시예 6
A.
무수 CH2Cl25ml 중의 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 2 (332mg, 1.0mmol)의 교반된 현탁액에, 트리에틸아민 (Et3N) 209㎕ (1.5 eq) 및 o-톨루오일 클로라이드 (화합물 18) 167㎕ (1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, TLC를 통해 반응이 종결됨을 확인하였다. 이렇게 수득한 투명한 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 물로 급냉시켰다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발시켜 백색의 조 고체를 수득하였다. 상기 조 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-3% MeOH를 용출제로 사용) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 화합물 19 (262mg, 수율 57%)를 수득하였다.
B.
실시예 4A의 공정에 따라, 화합물 19 (262mg)를 TFA:H2O (9:1 v/v) 3ml로 처리하여 화합물 20 (210mg, 수율 99%)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 20의 구조와 일치하였다.
실시예 7
A.
0℃에서, 무수 CH2Cl210ml 중의 실시예 1A에 따라 제조된 화합물 2 (498mg, 1.5eq)의 빙조내에 액침시킨 반응 플라스크내의 교반 현탁액에, 피리딘 146㎕ (1.80mmol, 1.2 eq) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 203㎕ (1.65mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 상기 빙조를 5분 후에 제거하였다. 30분 동안 계속 교반시킨 후, DMF 1ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 현탁액에서 혼탁한 용액으로 변하였다. TLC를 이용하여, 상당량의 반응하지 않은 출발 물질 (화합물 2)이 존재하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 화합물 21 (203㎕, 1.1 eq) 및 DMAP 180mg (1.5 eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 주위 온도에서 4일간 교반하였다. TLC에 의해 어느 정도의 비-반응 출발 물질 (화합물 2)이 여전히 존재하였다. 반응 혼합물을 H2O/EtOAc 사이에서 통상적인 방법으로 추출하여 마무리지었다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2-5% MeOH/CH2Cl2을 용출제로 사용)를 통해 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 22 (411.3mg, 66%)를 수득하였다.
B.
실시예 4B에 기재된 공정에 따라, 화합물 22 (316mg)를 TFA:H2O (9:1 v/v) 4ml로 처리하여, 화합물 23 (265mg)을 수득하였다.
실시예 8
실온에서, DMF 5ml 중의 리바비린 500mg (2.1mmol) 및 N,N-디이소프로필-디벤질 포스포르아미드 2.07g (1.04ml, 1.5eq, 3.1mmol)의 교반 혼합물에, 테트라졸 433mg (6.1mmol, 3eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 3차 부틸퍼옥시드 (데칸 중의 5.5M) 1.11ml (3eq)를 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 유기층을 세척하고 나서, 건조 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2을 용출제로 사용) 상에서 조 생성물을 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 24 (493mg)를 수득하였다. FAB:MS:MH+= 505.2
B.
MeOH 3ml, 물 3ml 및 탄소상의 10% Pd 150mg의 혼합물 중의 화합물 24 (278mg)의 현탁액을 수소 대기하에 4시간 동안 두었다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 후, 고체를 MeOH를 사용하여 완전히 세척하였다. 배합된 여과물을 감압하에 농축시켜, 백색 고체로서의 화합물 25 (169.3mg)를 수득하였다. FAB-MS, MH+= 325.1
실시예 9
A.
NaH의 오일 분산물 (NaH 0.88g, 0.022mmol, 1.1eq)를 무수 헥산으로 1회 세척한 후, 무수 THF 10ml 중에 현탁시켰다. 빙조내에 액침된 무수 THF 중의 NaH를 함유하는 반응 용기에 화합물 26 (N-페닐피페라진, 3.24g, 20mmol)을 첨가하였다. 상기 빙조를 제거한 후, 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 교반된 백색 반응 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 2.66ml (0.024mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도로 냉각시킨 후, NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 이렇게 수득한 혼합물을 EtOAc를 사용하여 추출한 후, 유기층을 NH4Cl 염수를 사용하여 세척하고나서 건조시켰다. 감압하에서 상기 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (20% EtOAc/헥산 v/v을 용출제로 사용) 상에서 정제하여 투명 오일로서의 화합물 27 (에틸 N-페닐피페라지닐아세트산, 2.10g)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 27의 구조와 일치하였다.
B.
MeOH 8.47ml 중의 화합물 27 (2.10g, 8.47mmol)의 교반 용액에, 1N NaOH 용액 8.47ml (1.0eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다 (TLC에 의해 어떠한 화합물도 발견되지 않았음). 감압하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물에 물을 첨가하고, 상기 용액을 밤새 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 28 (2.10g)을 수득하였다. H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 28의 구조와 일치하였다.
C.
CH3CN 15ml 및 DMF 5ml의 혼합물 중의 화합물 28 (1.21g, 5.0mmol)의 교반 용액에, EDC.HCL 1.146g (6.0mmol, 1.2eq)를 첨가한 후, Et3N 837㎕ (6.0mmol, 1.2eq) 및 아세톤 옥심 (화합물 28) 731mg (10.0mmol, 2eq)을 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (20% EtOAc/헥산 v/v을 용출제로 사용) 상에서 정제하여 백색 고체로서의 화합물 29 (237mg)을 수득하였다. 상기한 옥심 에스테르의 H nmr 스펙트럼 결과는 화합물 29의 구조와 일치하였다.
D.
무수 THF 5ml 중의 리바비린 105.0mg (0.431mmol), 옥심 에스테르 237mg (화합물 29, 0.862mmol) 및 Novo SP435 리파제 (Candida antarctica) 0.1g의 현탁액을 24시간 동안 65℃에서 교반하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시키고 나서 MeOH로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2v/v를 용출제로 사용) 상에서 정제하여, 단일 생성물 (수율 42%)로서 화합물 30 (백색 고체, 66mg)을 수득하였다. TLC에 의해 기타의 다른 화합물은 관찰되지 않았다. H nmr 스펙트럼 (300MHz, DMSO-d6) 결과는 화합물 30의 5-리바비린 에스테르와 일치하였다.
실시예 10
A.
실온에서, CH2Cl210ml 중의 마뇨산 (hippuric acid, 화합물 31) 2.45g (1.4mmol) 및 아세톤 옥심 1.00g (1.0eq)의 교반 용액에, DCC 2.83g (1.0eq)를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 잔기를 수득한 후, EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여, 투명 오일로서의 아세톤 옥신 에스테르 (화합물 32) 2.36g을 수득하였다. FAB-MS:MH+= 235.1
B.
화합물 29 대신에 화합물 32 (2.13g, 9mmol)을 사용하고, 리바비린 0.734g (3mmol, 1/3eq) 및 SP435 리파제 0.6g을 THF 25ml 중에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 D의 공정을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 20:1 v/v을 용출제로 사용) 상에서 조 생성물을 정제한 후, MeOH:Et2O 로부터 결정화하여 화합물 33 (0.936g)을 수득하였다. FAB:MS, MH+= 406.1
실시예 11
A.
화합물 34 (Cbz-L-알라닌의 아세톤 옥심 에스테르)를 하기 문헌에 기재된 공정에 따라 제조하였다 {참조: F.Morris 및 V.Gotor, Tetrahedron, 1994, 50, 6932과 6933에 걸쳐 있는 문단 69-6934}. 그리고 나서, THF 12ml 중에, 화합물 32 대신에 화합물 34 (1.00g, 3.6mmol), 리바비린 0.294g (1.2mmol) 및 Novo SP435 리파제 0.48g을 사용하여, 실시예 10의 단계 B의 공정과 동일한 공정을 수행하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 20:1 v/v를 용출제로 사용) 상에서 조 생성물을 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 35 (0.660g)을 수득하였다. MeOH-EtOAc 로부터 상기 백색 고체를 재결정화하여, 화합물 35 (0.532g)을 수득하였다.
B.
수성 MeOH 3ml 중의 화합물 35 (0.100g, 0.222mmol) 및 TSOHㆍH2O 42.3mg (1eq)의 혼합물에 탄소 상의 10% Pd 50mg을 첨가하였다. 이렇게 수득한 검은색의 현탁액을 수소 대기하에 4시간 동안 두었다. 수득한 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시킨 후, 메탄올을 사용하여 상기 고체를 완전히 세척하였다. 배합된 여과물을 농축시키고 용매를 제거하여, 백색 고체로서의 화합물 36 (0.101g)을 수득하였다. FAB:MS MH+= 316.1
실시예 12
A.
실시예 10의 단계 A의 공정에 따라, DMAP 1.67g (1eq)을 함유하는 CH2Cl220ml 중의 아세톤 옥신 1.00g 및 벤질옥시아세틸클로라이드 2.17ml (화합물 37, 2.53eq) 로부터 화합물 38 (PhCH2OCH2COO-N=C(CH3)2)을 제조하였다. 그리고 나서, THF 70ml 중에, 화합물 32 대신에 화합물 38 (2.40g, 10.8mmol), 리바비린 1.325g (5.4mmol) 및 Novo SP435 리파제 2.18g를 사용하여, 실시예 10의 단계 B의 공정과 동일한 공정을 수행하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 70℃에서 처리하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 10:1 v/v를 용출제로 사용) 상에서 조 생성물을 정제하여, 2가지의 화합물의 혼합물 0.511g을 수득하였다. MeOH-Et2O 로부터 결정화하여, 백색 결정물로서의 화합물 39 (0.367g)을 수득하였다.
B.
질소 대기하에서, 팔라듐 블랙 50mg을 함유하는 MeOH 5ml 중의 화합물 39 (0.200g)의 교반 현탁액에 포름산 0.20ml를 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고 나서 생면 (cotton wool) 패드를 통과시켜 여과시켰다. 상기 고체를 메탄올을 사용하여 완전히 세척한 후에 물로 세척하였다. 배합된 여과물을 감압하에 농축시켜 잔기를 수득하였다. 메탄올을 첨가하여, 화합물 40 (99.2mg)을 수득하였다. FAB-MS:MH+= 303.1
실시예 13
실시예 10의 단계 A의 공정에 따라, 화합물 40 (PhCH2OCOO-N=C(CH3))을 제조하였다. 그리고 나서, THF 15ml 중에, 화합물 32 대신에 화합물 40 (500mg, 2.4mmol), 리바비린 295mg (1.2mmol) 및 Novo SP435 리파제 160mg를 사용하여, 실시예 10의 단계 B의 공정과 동일한 공정을 수행하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 3일간 70℃에서 가열하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 20:1 v/v를 용출제로 사용) 상에서, MeOH 중에 용해된 조 생성물을 정제하여 화합물 41 (156mg)을 수득하였다. FAB-MS, MH+= 379.2
실시예 14
A. U.Windner Synthesis 1987, 568에 기재된 공정에 따라, 메틸-L-락테이트로부터 메틸-L-락테이트의 벤질 에테르 (화합물 42)를 제조하였다.
B.
MeOH 9ml 및 물 3ml의 혼합물 중의 화합물 42 (1.00g)의 교반 용액에 LiOHㆍH2O 216mg (1 eq)을 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2과 물 사이에서 분획시켰다. 수성상을 분리시키고 나서, CH2Cl2로 세척한 후, 과량의 10% 수성 HCl로 산성화시켰다. 상기 유기물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 건조 및 농축시켜, 투명 오일로서의 화합물 43 (779mg)을 수득하였다.
C.
화합물 31 대신에 화합물 43 (1.15g, 6.39mmol), 아세톤 옥심 513mg(7.03mmol, 1.1eq), CH2Cl25ml 중의 DCC 1.45g을 사용하고, 실시예10의 단계 A의 공정을 사용하여, 아세톤 옥심 에스테르 (화합물 44) 1.20g을 수득하였다.
D.
THF 20ml 중에, 화합물 32 대신에 화합물 44 (1.2g, 5.1mmol), 리바비린 600mg (2.5mmol) 및 Novo SP435 리파제 500mg를 사용하여, 실시예 10의 단계 B의 공정과 동일한 공정을 수행하였다. TLC에 의해 출발 물질이 발견되지 않을 때까지, 상기 혼합물을 70℃에서 세척하였다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 20:1 v/v를 용출제로 사용)를 사용하여, 조 반응 생성물을 정제하여 백색 고체로서의 화합물 45 (183mg)을 수득하였다.
실시예 15
실온에서 1시간 동안, 무수 THF 30ml 중의 N-t-Boc-L-이소류신 (몬타나 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼 컴퍼니에서 판매) (1.270g, 5.5mmol)의 용액을 CDI(즉, 카보닐디이미다졸) 981mg (6.05mmol)로 처리하였다. 그리고 나서, 실시예 1의 화합물 2 (1.660g, 5.00mmol) 및 나트륨 이미다졸리드 (150mg, 1.5mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 20시간 동안 45℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기층을 물로 3회 세척하고나서 염수로 1회 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 건조된 유기층을 여과시킨 후, 여과물을 농축시켜 백색 고체를 수득하고 나서, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 (CH2Cl2중의 MeOH 5-10% 체적) 상에서 정제하여 화합물 47 (1.244g)을 수득하였다.
실온에서 1시간 동안, 화합물 47을 트르플루오로아세트산 (TFA)/물 (9:1 v/v)로 처리하였다. 모든 휘발성 물질은 증발하였다. 물을 첨가한 후에 다시 증발시켜, 부드러운 고체로서의 화합물 48 (1.10g)을 수득하였다. MS(FAB) = 358 (MH+, 100%)
실시예 16
실온에서 질소 대기하에, 무수 DMF (5ml) 중의 N,N-디Cbz-L-라이신 (몬타나 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼 컴퍼니에서 판매)(749mg, 1.81mmol) 및 화합물 2 (500mg, 1.506mmol)의 용액을 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 제제, 몬타나 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼 컴퍼니에서 판매) 732mg (1.66mmol)로 처리한 후, 허니그 염기 {즉, N,N-디이소프로필-에틸 아민, (i-Pr)2NEt, 위스콘신 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 컴퍼니에서 판매} 576ml (3.31mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc를 사용하여 반응 혼합물을 희석시킨 후, 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 유기층을 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 건조된 유기층을 여과시킨 후, 여과물을 농축시켜 백색 고체로서의 화합물 49를 수득하였다.
실온에서 1시간 동안, 상기 화합물 49를 트리플루오로아세트산/물 (9:1 v/v)로 처리하였다. 모든 휘발성 물질은 증발시켰다. 물을 첨가하고 다시 증발시켜,조 생성물을 수득하고 나서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 MeOH 10% 체적) 상에서 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 50 (520mg)을 수득하였다.
4시간 동안 수소 대기하에 1atm의 압력하에서, 화합물 50 (140mg, 0.219mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (TsOHㆍH2O, 83mg, 0.438mmol)을 함유하는 용액을 10% Pd/C (50mg) 상에서 수소첨가 반응을 수행하였다. 상기 촉매를 셀라이트 베드를 통해 여과시킨 후, 메탄올-물을 사용하여 세척하였다. 여과물을 증발시켜, 백색 분말로서의 화합물 51 (157mg)을 수득하였다. MS(FAB) = 373 (MH+, 100%)
실시예 17
실시예 11에서 사용된 Cbz-L-알라닌, 실시예 15에서 사용된 Boc-L-이소류신또는 실시예 16에서 사용된 디Cbz-L-라이신 대신에, 표 3의 왼쪽 칼럼에 나열된 아미노산의 Cbz- 또는 Boc-D-아미노산 유도체를 이와 균등한 양을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 11, 15 또는 16의 공정을 사용하여, R이 하기 표 4의 오른쪽 칼럼에 나열되어 있는 잔기인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조한다.
[표 4]
당업자에게 있어서, 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 본 발명의 많은 변형이 이루어 질 수 있음은 명백하다. 본원에 기재된 특정 양태들은 단지 예시적인 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위는 하기의 특허청구범위에 사용된 용어만으로 한정되지 않고, 이의 균등 범위에 까지 미친다.

Claims (43)

  1. 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법에 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는, 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    화학식 I
    상기식에서,
    R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS-(HO)2PO-, R6-(W)X-PO(OH) 또는 HO-SO2-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R6는 H, 알킬, 알카노일, 아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, NR7aR7b, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR7aR7b, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R18, CF3, SH, SR7a, SOR7a, SO2R7a, NR7aR7bCO2H, CO2 -또는 OR7a, O-M+또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속}이거나; -(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b, -(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b또는 -(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b;
    W는 O, NR18또는 S;
    R7a는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R7b는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 페닐, 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
    R7a및 R7b가 함께 CHR7a, NR7a, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R17은 H, OR7a, NR7aR7b, R6-(W)x-CO-, R6-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R6-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
    R18은 H, 알킬, 알카노일 또는 아릴;
    e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
  2. 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법에 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는, 인터페론 알파의 용도:
    화학식 I
    상기식에서,
    R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS-(HO)2PO-, R6-(W)X-PO(OH) 또는 HO-SO2-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R6는 H, 알킬, 알카노일, 아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, NR7aR7b, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR7aR7b, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R18, CF3, SH, SR7a, SOR7a, SO2R7a, NR7aR7bCO2H, CO2 -또는 OR7a, O-M+또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속}이거나; -(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b, -(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b또는 -(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b;
    W는 O, NR18또는 S;
    R7a는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R7b는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 페닐, 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
    R7a및 R7b가 함께 CHR7a, NR7a, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R17은 H, OR7a, NR7aR7b, R6-(W)x-CO-, R6-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R6-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
    R18은 H, 알킬, 알카노일 또는 아릴;
    e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
  3. 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법에 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용되는, 하기 화학식 I의 리바비린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 인터페론 알파의 용도:
    화학식 I
    상기식에서,
    R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H, R6-(W)X-CO-, R6-(W)X-CS-(HO)2PO-, R6-(W)X-PO(OH) 또는 HO-SO2-이고; R2, R3또는 R5중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R6는 H, 알킬, 알카노일, 아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, NR7aR7b, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR7aR7b, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 페닐, 할로, CN, NO2, OH, R18, CF3, SH, SR7a, SOR7a, SO2R7a, NR7aR7bCO2H, CO2 -또는 OR7a, O-M+또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속}이거나; -(CHR7a)e-(CH2)f-CO-OR7b, -(CHR7a)e-(CH2)f-OR7b또는 -(CHR7a)e-(CH2)f-NR7aR7b;
    W는 O, NR18또는 S;
    R7a는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R7b는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 페닐, 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
    R7a및 R7b가 함께 CHR7a, NR7a, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R17은 H, OR7a, NR7aR7b, R6-(W)x-CO-, R6-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R6-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
    R18은 H, 알킬, 알카노일 또는 아릴;
    e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3가 H이거나; R2및 R5가 H이거나; R3및 R5가 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가
    중의 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 리바비린 유도체의 투여량이 약 1 내지 약 100 (mg/kg/일)인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 인터페론 알파가 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 정제물 및 페길화된 인터페론 알파로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 인터페론 알파가 인터페론 알파 2b이고, 인터페론 알파의 투여량이 2 내지 10 ×106IU (1주, TIW, QOD 또는 1일 기준)인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간이 20 내지 30주인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 투여 기간이 40 내지 50주인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 II
    상기식에서,
    R2', R3'또는 R5'중 적어도 하나는 H, R20-(W)X-CO-, R20-(W)X-CS- 또는 R20-(W)X-PO(OH)-이고; R2', R3'또는 R5'중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R20은 H, 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, NR21R22, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, 사이클로알킬, NR21R22, 하이드록시 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, 페닐, CN, NO2, OH, R28, CF3, SH, SR21, SOR21, SO2R21, NR21R22CO2H, CO2 -, O-M+, OR21또는 S-M+으로 치환된 아릴 {여기에서, M+은 알칼리 금속 양이온}이거나; -(CHR21)e-(CH2)f-CO-OR22, -(CHR21)e-(CH2)f-OR22또는 -(CHR21)e-(CH2)f-NR21R22;
    W는 O, NR28또는 S;
    R21은 수소, 알킬, 알카노일, 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬, 알카노일 또는 아릴이고; R22는 수소, 알킬 또는 아릴이거나 할로, 페닐, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴이거나;
    R21및 R22가 함께 CHR21, NR21, O, S, SO 또는 SO2중의 하나와 N과 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하고;
    R27은 H, OR21, NR21R22, R20-(W)x-CO-, R20-(W)x-CS-, (HO)2PO-, R20-(W)x-PO(OH)- 또는 HO-SO2-;
    R28은 H, 알카노일, 아릴 또는 알킬;
    e는 0 내지 6; f는 0 내지 10; x는 0 또는 1이다.
  12. 제11항의 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, R5가
    {여기에서, t는 0 내지 400; r은 100 내지 5000; x는 0 또는 1}인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제11항에 있어서,
    R2', R3'또는 R5'중 적어도 하나는 R20-(W)x-CO-;
    x는 0;
    R20-CO-는 화합물로부터 선택되는 천연 α-아미노산 잔기이거나 {여기에서, Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-, CH3CH2CH(Me)-PhCH2-, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,
    이거나;
    Y는 H2N(CH2)4- 또는 CH3CH(OH)- 이거나;
    Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물을 형성한다:
    };
    R20-CO-는 화합물
    {여기에서, Ph는 페닐이거나, 할로, CN, NO2, OH, CO2H 또는 알콕시로 치환된 페닐}로부터 선택되거나;
    R20-CO-는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 치료학적 유효량의 제11항의 화학식 II의 리바비린 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  16. 투여 종결시에 검출가능한 HCV-RNA가 제거되고 투여 종결 후 적어도 24주 동안 HCV-RNA가 검출되지 않을 정도의 충분한 기간동안 치료학적 유효량의 제11항의화학식 II의 리바비린 유도체 및 치료학적 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  17. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    상기식에서,
    R50', R30'및 R20'중 적어도 하나는 화학식으로 대표되고;
    R50', R30'및 R20'중 나머지 둘은 수소 또는 화학식으로 대표되며;
    Q는;
    R51및 R52는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR57, OR57또는 NR55R56로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나;
    R51및 R52가 (CR51R52) 중의 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하며;
    R53및 R54는 각각 독립적으로 H, 알카노일, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR57또는 OR57로 치환된 알카노일, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나;
    R53및 R54는 각각 독립적으로또는
    ;
    R57은 H, 알킬, 알카노일, 알케노일, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, 알카노일티에닐 또는 알카노일옥시로 치환된 알킬, 아릴,아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
    R58은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
    q는 0, 1 또는 2;
    k는 1 또는 2이다.
  18. 유효량의 제17항의 화학식 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  19. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제17항의 화학식 III의 화합물 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  20. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IV
    상기식에서,
    R50'', R30''및 R20''중 적어도 하나는 화학식으로 대표되고; R50'', R30''및 R20''중 나머지 둘은 수소 또는 화학식으로 대표되며;
    T는 화학식
    으로 대표되는 잔기이고;
    R58및 R59는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나; 할로, OH, SH, CF3, SR60, OR60또는 NR60R61로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴알킬이거나;
    R58및 R59가 (CR58R59) 중의 탄소 원자와 함께 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성하며;
    R60은 H, 알킬, 알카노일, 알케노일, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 할로, OH, SH, CF3, 알카노일티에닐 또는 알카노일옥시로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
    R61은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐;
    d는 0, 1 또는 2이다.
  21. 유효량의 제20항의 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  22. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제20항의 화학식 IV의 화합물 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  23. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 V
    상기식에서,
    R20CO는 화학식으로 대표되는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기;
    Y는 H, CH3, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, Me2CH-, Me2CH2CH2-, CH3CH2CH(Me)-PhCH2-, HOOCCH2CH2-, HSCH2-, HOOCCH2-, MeSCH2CH2-, HOCH2-,
    이거나;
    Y는 H2N(CH2)4- 또는 CH3CH(OH)- 이거나;
    Y는 α탄소 및 N과 함께 하기의 화합물을 형성한다:
  24. 유효량의 제23항의 화학식 V의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  25. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제23항의 화학식 V의 화합물 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  26. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VI
    상기식에서,
    AA는 표 AA에 기재된 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기이다.
  27. 유효량의 제26항의 화학식 VI의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  28. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제26항의 화학식 VI의 화합물 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  29. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VII
    상기식에서,
    R50은 CH3CH(NH2)-CO-, CH3CH2(CH3)CHCH(NH2)-CO- 또는 H2N(CH2)4CH(NH2)-CO-이다.
  30. 제29항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 트리플루오로아세테이트, 토실레이트, 메실레이트 또는 클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R50이
    또는인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제29항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 경구 투여에 적합하도록 조정된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 유효량의 제29항의 화학식 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  35. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제29항의 화학식 VII의 화합물 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 투여되는 인터페론 알파가 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 컨센서스 인터페론, 페길화된 인터페론 알파 2a 또는 페길화된 인터페론 알파 2b인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VIII
  38. 항-바이러스 유효량의 제37항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 유효량의 제37항의 화학식 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 환자를 치료하는 방법.
  40. 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기에 충분한 기간동안 유효량의 제37항의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유효량의 인터페론 알파를 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 환자를 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 투여되는 인터페론 알파가 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 컨센서스 인터페론, 페길화된 인터페론 알파 2a 또는 페길화된 인터페론 알파 2b인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제40항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 트리플루오로아세테이트, 토실레이트, 메실레이트, 설페이트-2-나프탈렌설포네이트 또는 클로라이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
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Patent event date: 20010411

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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