CZ185295A3 - Optically active beta-aminoalkoxyborane complex - Google Patents

Optically active beta-aminoalkoxyborane complex Download PDF

Info

Publication number
CZ185295A3
CZ185295A3 CZ951852A CZ185295A CZ185295A3 CZ 185295 A3 CZ185295 A3 CZ 185295A3 CZ 951852 A CZ951852 A CZ 951852A CZ 185295 A CZ185295 A CZ 185295A CZ 185295 A3 CZ185295 A3 CZ 185295A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optically active
alkyl
formula
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ951852A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Kashihara
Mikio Suzuki
Yoshio Ohara
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of CZ185295A3 publication Critical patent/CZ185295A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opticky aktivní β-aminoalkoxyberanovy komplex. ___
Oblast techniky
Vynález se týká nového opticky aminoalkoxyboranového komplexu a způsobu aktivního alkoholu, s využitím komplexu činidla karbonylových sloučenin. Jedná se výroby opticky aktivní 1,3-syn-diolové sloučeniny, ve které boráriovým komplexem jel,3-dxkarbonylová sloučenina.
aktivního βvýroby opticky jako redukčního zejména o způsob
Dosavadní stav techniky
Mnoho fyziologicky účinných látek používaných ve farmacii, v zemědělství nebo kosmetice má 1,2- nebo 1,3-syn -diolovou strukturu. Kupříkladu, HMG-CoA reduktázové inhibitory, činidla používaná proti hyperlipemii, obsahují ve společných skupinách řetězců mevalonové kyseliny
1,3-syn-diol, který je základem struktury vyvolávající účinky inhibitoru reduktázy.
Rovněž tak mezi přírodními fyziologicky účinnými látkami se vyskytují látky, které mají 1,3-syn-diolovou strukturu. Jako příklad lze uvést, prostaglandin Fla a F2a s oxytocynickými nebo vázoaktivními__úč inky,____polyenové.
makrolidní antibiotikum pentamycin, polyenové antimykotičun amfotericin B, protinádorový makrolid misaquinolid A, srdeční glykosid G-strofantin a pulkerin - sesquiterpen obsažený v Indické houni (Gailardia pulchella).
Až dosud vyvinuté metody přípravy 1,3-syn-diolových sloučenin jsou založeny na chemických metodách (Tetrahedron Lett., 28, 155 (1987), Tetrahedron Lett., 26, 2951 (1985)). Metody získání 1,3-syn-diolového produktu s vysokou optickou čistotou a vysokou stereoselektivitou jsou poměrně složité, nebot celý proces, od zavedení prvního centra chirality až po zabudování druhého centra na základě prvého, vyžaduje mnoho operací a navíc reakce se musí provádět za extremně nízkých teplot.
Až dosud známé metody výroby opticky aktivních alkoholů spočívají v asymetrické redukci karbonylových sloučenin prostřednictvím opticky aktivního činidla. Jako příklad lze uvést metodu Coreyovu a dalších s využitím opticky aktivního boranového komplexu (E.J.Corey and A.V.Gavai, Tetrahedron Lett. , 29. 3201(1988)), Meerweinovu-Ponndorfovu-Verleyovu (MPV) metodu, asymetrické redukce (M.M.Midland, D.C.McDowell and Gabriel, J.. Org. Chem., 54, 159 (1989) a enzymovou nebo mikroorganizmovou metodu (G.Frater, Helv. Chim. Acta, 62, 2815, 2829 (1979)).
Pro asymetrickou redukci aromatických karbonylových sloučenin bylo vyvinuto mnoho vysoce selektivních činidel. Navzdory tomu je dosažení vysoké selektivity asymetrické redukce při použití těchto činidel u dialkylkarbonylů velice obtížné a při nejlepším se dosahuje pouze 50% výtěžnosti. Obecně řečeno, přechodové stavy skupin nenasycených aromatických karbonylových sloučenin s vysokou elektronovou hustotou jsou považovány za dostatečně účinné k vyvolání asymetrické redukce, ale u dialkylkarbonylů, u kterých nelze očekávat významnější elektronové působení, musí mít činidlo pro asymetrickou redukci navíc schopnost působit i stereoselektivně (Organic Synthetic Chemistry, Vol. 45, (1987)). Tak např. u substrátu jako známa žádná redukční činidla schopná vyvolat takový účinek. Proto se tato činidla používají převážné jen k asymetrické redukci monokarbonylových sloučenin, ale méně již k redukci dikarbonylových sloučenin.
Naproti tomu je známa metoda Yamazakiho a dalších, při které se využívá opticky aktivních boranových komplexů (Japanese Unexamined Patent Publication No. 146786/1982). Tato metoda se používá k asymetrické redukci acetofenonů pomocí opticky aktivních boranových komplexů připravených z (S)-l-benzyl-2-pyrrolydinmethanolu a boranu. Nicméně po 60 h reakce výsledný produkt dosahuje maximálně jen 69% optické čistoty. Takovou metodu lze tudíž jen ztěží
No. 2, str. 101 2-hexanonu nej sou uspokojivé
Yamazakiho považovat za praktickou. Itsuna a další se pokusili o asymetrickou redukci karbonylových sloučenin boranovými komplexy se styrenovým polymerem zabudovaným do benzylové části tohoto (S)-l-benzyl-2-pyrrolydinmethanolu (S.Itsuno, K.Ito, T.Maruyma, A.Hirao and S.Nakahama, Bul. Chem. Soc. Jpn., 59, 3329, (1986)), ale nedosáhli rovněž optické čistoty. Obě metody, jak metoda a dalších, tak metoda Itsuny a dalších se používá k redukci monokarbonylových sloučenin, ale k redukci dikarbonylových sloučenin nejsou vhodné. Pro přímou redukci 1,2a 1,3-dikarbonyiových sloučenin se používá metoda Noyoriho a Hidemasa Takaza, Chemistry, 43, 146 (1988) a R. Noyoriho Chem. Soc. Rev., 18, 187 (1988). V každém případě vznikající dioly vykazují optickou anti-formu.
Nedávno Hiyama a další uveřenili zprávu, že přímou stereoselektívní asymetrickou redukcí 1,3-dikarbonylových sloučenin se zavedenými asymetrickými esterovými skupinami (European Patent No. 475627)/ nebo asymetrickou redukcí
1,3-dikarbonylových sloučenin pomocí opticky aktivního boranového činidla (Tetrahedron Lett.,29, 6467 (1988)), lze získat 1,3-syn-diolové sloučeniny, ale bohužel dosažená asymetrická výtěžnost není dostatečná. Z uvedeného vyplývá, že až dosud nebyl nalezen vhodný způsob přípravy opticky aktivních syn-diolových sloučenin přímou redukcí dikarbonylových sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy opticky aktivního alkoholu asymetrickou redukcí karbonyloyé sloučeniny zaručující uspokojivou účinnost, vysokou výtěžnost a velkou rychlost tvorby opticky aktivní 1,3-syn-diolové sloučeniny, spočívá podle vynálezu v tom, že se současnou redukcí obou karbonylových skupin dikarbonylové sloučeniny získává vynikající katalyzátor usnadňující redukci a vznik opticky aktivní 1,3-syn-diolové sloučeniny.
Cílem provedných rozsáhlých studií bylo vyvinout redukční činidlo pro výrobu opticky aktivní 1,3-syn-diolové sloučeniny pracující s vysokou výtěžností a selektivitou, použitelné v širokém rozmezí reakčních podmínek, t.j. s maximální 100% výtěžností a 90% stereoselektivní redukcí
1,3-dikarbonylové sloučeniny pomocí opticky aktivního p-(N-naftylmethyl)aminioalkoxyboranového komplexu vyrobeného z opticky aktivní β-(N-naftylmethyl)aminoalkoholové sloučeniny a boranu.
Vynález se tedy týká opticky aktivního β-aminoalkoxyboranového komplexu obecného vzorce (I)
Rl , . O
R2— /
Ar—CH/ H (I) kde R1 = Cy.g alkyl, C3_7 cykloalkyl, C?_11 arylalkyl nebo Cg_io aryl, R2= H, ci_g alkyl, C3_7 cykloalkyl, C7-11 arylalkyl nebo R a R spolu .tvoří dvoj vazný uhlovodík (CH2) s n=3 nebo 4a Ar = naftyl, anthryl, nebo fenanthryl, které mohou být substituovány ještě 1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující halogen, nitro, C^-S alkyl, C3_7 cykloalkyl, c2-6 alkenyl, C2_g alkynyl, C7_^^ arylalkyl nebo C6_10 aryl, C-^g alkoxy a polystyren.
Vynález se dále týká opticky aktivní β-aminoalkoholové í sloučeniny obecného vzorce (II)
R’
R2— N /
OH
Ar—CH (II) kde R1 = alkyl C1_8, cykloalkyl C3_7, arylalkyl C7_·^ nebo aryl Cg_1Q, R2 je vodík, alkyl C1_8, cykloalkyl C3_7, arylalkyl C7_1;L nebo R1 a R2 spolu tvoří uhlovodík s dvojnou vazbou (CH2) s n=3 nebo 4 a Ar = naftyl, anthryl, nebo fenanthryl, které mohou být ještě substituovány 1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující halogen, nitro, ci_8 alkyl, C3_7 cykloalkyl , C2_6 alkenyl, C2„6 alkynyl, C7-n arylalkyl nebo c5_]_q aryl, ci-6 alkoxy a polystyrénovou skupinu.
Vynález se také týká způsobu přípravy opticky aktivní alkoholové sloučeniny obecného vzorce (IV)
O?
—OH R'! (IV) kde RJ a R4 se vzájemně liší a reprezentují alkyl, c3-7 cykloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_10 cykloakenyl, c7-n arylalkyl a C6_10 aryl, nebo R3 a R4 spolu tvoří dvojvazný cyklický uhlovodík a * označuje opticky aktivní centrum, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá, redukovat karbonylová sloučenina obecného vzorce (III)
(III) 1 kde R3 a R4 jsou jak výše definováno, opticky aktivním β-aroinoalkoxyboranovým komplexem obecného vzorce (I).
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI)
OH OH (VI) kde, jeli X vazba pak R5 = CHO, CH(OR9)(OR10) (kde R9 a R10 na sobě vzájemně nezávislé jsou H, C1-3 alkyl nebo R9 a R10 spolu tvoři C2_5 alkylen), CÍ^OR11 (kde R11= H, C1-3 alkyl, benzyl, který může byt substituován methyl, methoxy, trityl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, trimethylsilyl, dimethylterc.butylsilyl nebo difenylterc.butylsilyl skupinou), CH2R12 (kde R12 = fluor, chlor, brom nebo jod), CN, CO2R13 (kde R13 = vodík, alkyl ci_3, nebo benzyl substituovaný methyl mebo methoxy skupinou) nebo CONR14R15 (kde R^4 a R15 na sobě vzájemně nezávislé jsou H, Cj_3 alkyl, benzyl, 1-methylbenzyl nebo fenyl, který může být substituován methyl nebo methoxy skupinou) a jeli X = -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, ”(CH3)C=CH-, -CH=C(CH3)- nebo -C^C-, pak R5= H, trialkylsilyl, cyklický alifatický řetězec, aromatický řetězec, aromatický heterocyklický řetězec, kondenzovaný heterocyklický aromatický řetězec, nenasycený alifatický zr řetězec nebo cyklický nenasycený alifatický řetězec a R°= hydroxyl, C1_1Q alkoxy, OM (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR'3 (kde R' = H, C3_3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin a * je opticky aktivní centrum umožňující, aby vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně zaujímala syn konformaci, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá redukovat 1,3-dikarbonylová sloučenina obecného vzorce (V) r5\ x 77 roRó (V)
C £ kde R , R a X jsou výše definované a vzájemně na sobě nezávislé Y a Z = -CO- nebo -CH(OH)-, ale ne oba současně -CH(OH), výše uvedeným opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem.
Vynález se ještě týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI-l)
COR6 (VI-l) kde R6= hydroxyl, 01-10 OM (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR' 3 (kde R' = Η, σ1-3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, c2_5 alkenyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin, R'= C^-γ alkyl nebo C3_7 cykloalkyl, R8=fenyl, který může být substituován cl-7 alkylem, fluorem, chlorem bebo bromem a * je opticky aktivní centrum umožňující, aby vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně zaujímala syn konformaci, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá redukovat
1,3-dikarbonylová sloučenina obecného vzorce (V-l) .
(V-l) kde R°, Rz a R8 jsou definovány výše, opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem obecného vzorce (I).
Vynález se navíc týká způsobů přípravy opticky aktivní 1, 3-sýn-diolové sloučeniny obecného vzorce (VI-2)
OH ΌΗ
COR6 (VI-2) kde R5= H, trialkylsilyl, cyklický alifatický řetězec, aromatický řetězec, heterocyklický aromatický řetězec, kondenzovaný heterocyklický aromatický řetězec, nenasycený alifatický řetězec nebo cyklický nenasycený alifatický řetězec, R6= hydroxyl, alkoxy , OM (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR'β (kde R'= Η, C3_3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin a * je opticky aktivní centrum umožňující vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně ' t zaujímala syn konformaci, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechá redukovat 1,3-dikarbonylová sloučenina obecného vzorce (V-2)
(V-2) kde r5 a R^ jsou definovány výše, opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem obecného vzorce (I).
Nej lepší provedení vynálezu
V této specifikaci n značí normální, i iso, sec. sekundární, terč. terciární, Me methyl, Bu butyl, Ph fenyl a THF tetrahydrofuran.
Za R1 ve vzorci I a II mohou být substituovány následující látky.
cl-8 např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec.butyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl a n-oktyl.
c3_7 cykloalkyl, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
c7-ll arylalkyl, např. benzyl, o-methyl, p-methylbenzyl, p-methylbenzyl, p-chlorbenzyl, 1-methylbenzyl, fenethyl, o-methylfenethyl, m-methylfenethyl, p-methylfenethyl, 3-fenylpropyl, 3-(o-methylfenyl)propyl, 3-(m-methylfenyl)propyl, 3-(p-methylfenyl)propyl, 4-fenylbutyl, α-naftylmethyl a β-naftylmethyl.
c6-10 arY1' např. fenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl,
2,3-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl,
2.6- dimethylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl,
3,5-dimethylfenyl, 2,3,4-trimethylfenyl, 2,3,5-trimethylfenyl, 2,3,6-trimethylfenyl, 3,4,5-trimethylfenyl,
3.4.6- trimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, a-naftyl a β-naftyl.
cl-8 < c3-7 cykloalkyl a C7-11 arylalkyl se jako substituenty za R2 shodují se substituenty za R1.
Ar = naftyl, anthryl, nebo fenanthryl, které mohou být substituovány 1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující halogen, nitro, ci_5 alkyl, £3-7 cykloalkyl, c2-6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C7_11 arylakyl, C6_10 aryl, C1-6 alkoxy a styren. Vhodné substituenty jsou.uvedeny, dále.
Halogen je fluor, chlor, brom a jod.
C1_6 alkyl je např. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec.butyl, terc.butyl, n-pentyl a n-hexyl.
c3-7 cykloalkyl je stejný substituent jako za R1. c2-6 alkenyl je např. vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl,
4-pentenyl a 5-hexenyl.
c2-6 alkynyl je např. ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl a 5-hexynyl.
C]__6 alkoxy je např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy a n-hexoxy skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) podle vynálezu jsou uvedeny v Tabulce 1. Je třeba si však uvědomit, že se tyto sloučeniny neomezují výhradně jen na uvedené příklady. Me zde réprezentuje methylovou skupinu t-Bu terciární butylovou a Ph fenylovou skupinu. .
'1
-i i
- 10 Tabulka l
Tabulka 1 pokračování
R1
Rz
Ar
- 12 Tabulka 1 pokračování
R
Rz
Ar
Tabulka 1 pokračování
- 14 Tabulka l pokračování
R1
Ar
CH3 ch3 ^-chch2ch3
ch3 ch3 chch2ch3 ch3 j
chch2chch2-
Me
- 1S Tabulka 1 pokračování
R1 R2 Ar
CHCH2t-Bu
CH3
CH/ chch2-
- 16 Tabulka 1 pokračování
CH3CH2-CHCH2“ ch3 // ch3ch2-chch2ch3 ch3
- 17 Tabulka 1 pokračování
R1
R2
Ar
CH3CH2-CHCH2. . CH3 .
t-Bu ch3ch2-chch2ch3
ch3ch2-chch2ch3
// ch2-
ch3ch2-chgh2cu, X. //
- 18 ·.
Tabulka 1 pokračování
- 19Tabulka 1 pokračování
- 20 R1
R2
Ar
Tabulka 1 pokračování
R1 R2 Ar
- 2.1 Tabulka 1 pokračování
- 22 Tabulka 1 pokračování
ch3s-ch2ch2CH3
Tabulka 1 pokračování
R1 - R2 Ar
CH3S-CH2CH2- t-Bu
ch3s-ch2ch2 ch3s-ch2ch2
- 24 Tabulka 1 pokračování
HO-CH2- t-Bu
ho-ch2ho-ch2ho-ch2-
ho-ch2-
Rl R1 Ar
- 25 Tabulka 1 pokračování ho-ch2t-Bu
HO'CH2ho-ch2-
- 26Tabulka 1 pokračování
- 27 Tabulka 1 pokračování
R1 R2 Ar
CH3-CH1
OH
CH.-CH1
OH
CH3-CH
OH
CH3-CH-j . OH
- 28 Tabulka 1 pokračování
HS-CH2- t-Bu
HS-CH2-
hs-ch2hs-ch2-
hs-ch2-
- 29 R1 R2 - Ar
Tabulka 1 pokračování hs-ch2t-Bu
hs-ch2HS-CH2“
30Tabulka 1 pokračování
R1 - R2 Ar
Tabulka 1 pokračování
R1 R2 Ar
- 32 Tabulka l pokračování
- 33 Tabulka 1 pokračování
R1 R2 - Ar
- 34 Tabulka 1 pokračování
Rl R2 - Ar
- 35 Tabulka 1 pokračování
Ar
-(CH2)3-
-(CH2)3-
-(ch2)3-
- 36Tabulka 1 pokračování
Následuje detailní popis syntézy boranového komplexu (I) a asymetrické reakce karbonylové sloučeniny pomocí tohoto komplexu.
Opticky aktivní β-aminoalkoholovou sloučeninu (II) a její boranový komplex lze podle vynálezu připravit s dobrou výtěžností pomocí dvou- nebo třístupňového procesu z výchozího opticky aktivního β-aminoalkoholu (VIII), snadno dostupného z esteru aminokyseliny známými metodami (JIKKEN KAGAKU KOZA 17, YUKI KAGOBUTSU NO HANNO (GE) p. 25, P. Karrer, P. Portmann a M. Suter, Helv. Chim. Acta 31, 1617 Karrer a P. Portmann ibid.,32. 1034 (1949); P.
Portmann a M. Suter, ibid.32. 1156 (1949); R.R. P. Karrer, ibid., 38, 915 (1955); Synthetic
Methods of Organic Chemistry Vol. 11, 52; H. Bauer, E. Adams a H. Tábor, Biochem. Prep. 4, 46 (1955)).
Postup přípravy opticky aktivního β-aminoalkoxyboranového komplexu obecného vzorce (I) a opticky aktivní β-aminoalkoholové sloučeniny obecného vzorce (II) probíhá podle následujícího reakčního schématu. R1, R2 a Ar vystupující ve vzorcích se shodují s dříve definovanými substituenty.
(1948); P. Karrer, P. Gebhard a r-n'h (νπ)
R2/N^
Ar
Step E
Ve stupni A dochází k redukční reakci esterové skupiny esteru aminokyseliny (VII) na alkohol (VIII). Jako redukční činidlo se používá např. tetrahydrídohlinitan lithný, diisobutylalan, dialkoxyhydridohlinitan sodný, hydridoboritan hlinitý. S výhodou se používá tetrahydrídohlinitan lithný. Jako rozpouštědlo se při reakci používá etherické rozpouštědlo, např. diethylether, di-n-propylether, tetrahydrofuran, 1,3- nebo 1,4-dioxan. Výhodnější je použití etheru nebo' tetrahydrofuranu. Reakce probíhá při teplotě -78 - 60°C, výhodněji při -10 - 20°C.
nebo etherické di-n-propylether,
Ve stupni B probíhá reakce, při které se tvoří axazolidinové cykly dehydratačně-kondenzační reakcí β-aminoalkoholu (VIII), získaného ve stupni A, s aromatickým aldehydem. Jako rozpouštědlo se při reakci používá, např. alkoholické rozpouštědlo, methanol, ethanol, n-propanol nebo i-propanol, polární rozpouštědlo, acetonitril, dimethylformamid, nebo dimethylsulfoxid, halogenuhlovodíkové rozpouštědlo, dichlormethan, 1,1- nebo 1,2-dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan, rozpouštědlo, diethylether, tetrahydrofuran, 1,3- nebo 1,4-dioxan. S výhodou se používá methanol, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Reakce probíhá při teplotě -78 - 60°C, výhodné při -10 - 30°C .
Ve stupni C probíhá reakce, při které vznikají N-(aryl)methyl-p-aminoalkoholová sloučenina (II) redukčním rozevřením cyklů oxazolidinové sloučeniny IX. Jako redukční činidlo se používá např. tetrahydridohlinitan lithný, diisobutylalan, dialkoxyhydridohlinitan sodný, hydridoboritan lithný, hydridoboritan draselný nebo sodný. S výhodou se používá hydridoboritan draselný nebo sodný. Jako rozpouštědlo se při reakci používá alkoholické rozpouštědlo, např. methanol, ethanol, n-propanol nebo i-propanol, nebo etherické rozpouštědlo, např. diethylether, di-n-propylether, tetrahydrofuran, 1,3- nebo 1,4-dioxan. S výhodou se používá methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran. Reakce probíná při teplotě -78 - 60°C, výhodněji při -10
- 20°C.
Stupeň D představuje jiný způsob synthézy N-arylmethyl-p-aminoalkoholové sloučeniny (II). Tato sloučenina se získává reakcí β-aminoalkoholové sloučeniny (VIII) s odpovídajícím arylmethylesterem sulfonové kyseliny. Jako sulfonat obsahující arylmethylovou skupinu se používá, např. methylat, benzensulfonat, p-chlorbenzen sulfonat, p-toluensulfonat, p-nitrobenzensulfonat nebo trifluormethylsulfonat. S výhodou se používá methylat. Jako zásada se používá terciární nebo nenasycený amin, např.
triethylamin, trimethylamin, pyridin, DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen) nebo DBN (l,8-diazabicyklo[4,3,0] -5-nonen). Výhodně se používá triethylamin. Jako rozpouštědlo se při reakci používá, etherické rozpouštědlo, např. diethylether, di-n-propylether, tetrahydrofuran, 1,3nebo 1,4-dioxan, polární rozpouštědlo, např. acetonitril, dimetylformamid, nebo dimethylsulfoxid, nebo halogenuhlovodíkové rozpouštědlo, např. dichlormethan, 1,1- nebo 1,2dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan. S výhodou se používá dichlormethan nebo chloroform, výhodněji dichlormethan. Reakce probíhá při teplotě -78 - 60MC, výhodněji při -10 - 30°C.
Stupeň E je syntézou β-aminoalkoxyboranového komplexu (I) reakcí N-(aryl)methyl-0-aminoalkoholové sloučeniny (II) získané ve tupni C nebo D s s boranovým činidlem.. Jako boranové činidlo.se používá, např.. terahydrofuranborano.vý komplex, diethyletherboranový komplex, pyridinboranový komplex, aminboranový komplex, terc.butylaminboranový komplex, Ν,Ν-diethylanilinboranový* komplex, N,N-di-isopropylboranový komplex, . dimethylaminboranový komplex, 4-dimethylaminpyridinboranov.ý .·... komplex,. 4-ethylmorfolinboranový komplex, methylsulfidboranový komplex, trimethylaminboranový komplex, trifenylfosfinboranový komplex nebo trifenylfosfitboranový komplex. S výhodou se používá tetrahydrofuranboranový nebo diethyltherboranový komplex. Jako rozpouštědlo se používá alkoholické rozpouštědlo, např. methanol, eťhanol, n-propaňol ’ nebo i-propanol, polární rozpouštědlo, acetonitril, dimethylformamid, nebo dimethylsulfoxid, halogenuhlovodíkové rozpouštědlo, dichlormethan, 1,1- nebo 1, 2-dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo etherické rozpouštědlo, diethylether, di-n-propylether, tetrahydrofuran, 1,3- nebo 1,4-dioxan. S výhodou se používá methanol, dichlormethan, diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce probíhá při teplotě -100 - 80°C, výhodněji při -78 - 40°C .
Výhodou β-aminoalkoxyboranového komplexu obecného «>
vzorce (I) je jeho odolnost vůči světlu, vodě a teplu a rozpustnost v různých rozpouštědlech, takže s ním lze velmi snadno experimentovat.
Navíc β-aminoalkoxyboranový komplex (I) lze získat dávkováním N-(aryl)methyl-3-aminoalkoholové sloučeniny a boranového činidla přímo do reakčního systému během redukce karbonylové sloučeniny bez jakékoliv separace.
Karbonylová sloučenina (III) nebo (V) se stereoselektivr.ě redukuje pomocí p— aminoalkoxyboranovébo komplexu (I) získaného ve stupni E během přípravy odpovídající opticky aktivní alkoholové sloučeniny (IV) nebo (VI).
Jako substituenty ve sloučeninách obecného typu (II), (IV) a (VI) mohou sloužit některé z níže uvedených skupin.
Jt
RJ a R** se vzájemně liší a mohou jimi být 01-10 alkyl, c3-10 cykloalkyl» c2-10 alkenyl, Cj-lO alkynyl, cykloalkenyl C3-10' C7-ll aralkyl nebo C6_14 aryl.
alkyl je např.. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-buty1, sec.butyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl a n-dekanyl.
C3-10 cykloalkyl je např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl a cyklodekanyl.
C2-1O alkenyl je např. vinyl, 1-propenyl, 1-methylethenyl, 2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl 1-hexenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl,
1- nonenyl a 1-decenyl.
c2-10 alkynyl je např. ethynyl, 1-propynyl,
2- propynyl, 1-butynyl, 3-methyl-l-butynyl, 1-pentynyl,
1-hexynyl, 1-heptynyl, 1-oktynyl, 1-nonynyl a 1-dekynyl.
c3-10 cykloalkenyl jě např. 2-čyklopropenyl, 1-cyklobutenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl a 3-cyklohexenyl.
c7-ll arylalkyl je stejný substituent jako v případě c6-10 arYl íe např. fenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl,
2,3-dimethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl,
3,4-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl,
2,3,4-trimethylfenyl, 2,3,6-tri2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, methylfenyl, 3,4,6-trimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl,
1- chlorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl,
2- methyl-2-naftyl, 3-methyl-l-naftyl,
6-methyl-l-naftyl, l-methyl-2-naftyl,
5- methyl-2-naftyl, 8-methyl-2-naftyl,
3- ethyl-l-naftyl,
6- ethyl-l-naftyl, l-ethyl-2-naftyl,
5- ethyl-2-naftyl, 8-ethyl-2-naftyl,
4- propyl-l-naftyl,
7- propyl-l-naftyl, 3-propyl-2-naftyl,
6- propyl-2-naftyl,
7- methyl-l-naftyl,
3- methyl-2-naftyl,
6- methyl-2-naftyl,
2- ethyl-l-naftyl, 4-ethyl-l-naftyl, 7-ethyl-l-naftyl,
3- ethyl-2-naftyl, 6-ethyl-2-naftyl,
2-propyl-l-naftyl, 5-propyl-l-naftyl,
8- propyl-l-naftyl,
4- propyl-2-naftyl,
7- propyl-2-naftyl, a-naftyl, β-naftyl,
5- methyl-l-naftyl, 8-methyl-l-naftyl,
4- methyl-2-naftyl, 7-methyl-2-naftyl,
2-ethyl-l-naftyl, 5-ethyl-l-naftyl, 8-ethyl-l-naftyl, 4-ethyl-2-naftyl, 7-ethyl-2-naftyl,
3-propyl-l-naftyl,
6- propyl-l-naftyl, l-propyl-2-naftyl,
5- propyl-2-naftyl,
8-propyl-2-naftyl, .1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-fenanthryl,
3-fenanthryl, 4-fenanthryl a 9-fenanthryl.
Cyklická struktura např. 1-methylcyklohexanon,
2,2-diethylcyklobutanon, tvořená společně RJ a R4 obsahuje,
2.2- di-i-propylcyklobutanon,
2.2- di-i-butylcyklobutanon,
2.2- diterc.butylcyklobutanon,
2,2-dimethylcyklobutanon,
2.2- di-n-propylcyklobutanon, 2,2-di-n-butylcyklobutanon,
2.2- dlsec.butylcyklobutanon,
2.2- di-n-pentylcyklobutanon, propylcyklopentanon, n-butylcyklopentanon,
2,2-ďi-'n-hexyIcykíobutanon, í-methylcyklopentanon, 2,2-dimethylcyklopentanon, 2,2-diethylcyklopentanon, 2,2-di-n2,2-di-i-propylcyklopentanon,. 2,2-di2,2-di-i-butylcyklopentanon, 2,2-disec.butylcyklopentanon, 2,2-diterc.butylcyklopentanon, 2,
2-di-n-pentylcyklopentanon, 2,2-di-n-hexylcyklopentanon, 2,
2-di-n-hexylcyklopentanon, 2,2-di-n-hexylcyklopentanon, trimethylcyklohexanon, trimethylcyklohexanon, 2,2-dimethylcyklohexanon, 2,2-diethylcyklohexanon, 2,2-di-n-propylcyklohexanon, 2,2-di-i-propylcyklohexanon,
2,2-di-i-butylcyklohexanon, cyklohexanon,
2,2-di-n-butyl2,2-disec.butyl45 cyklohexanon, 2,2-diterc.butylcyklohexanon, 2,2-di-npentylcyklohexanon, 2,2-di-n-hexylcyklohexanon, cyklobutenon, 2-cyklopentenon, 2-cyklohexenon, 2-indanon a 1-tetralon.
X reprezentuje vazbu, -CH2-, CH2-CH2-, -CH=CH-,
-(CH3)C=CH-, -CH=C(CH3)- nebo -Csc-.
Kde X je vazba, R5=CH0, CH(OR9)(OR10) (kde oba členy R9 a R10, představující vodík nebo C3_3 alkyl, jsou na sobě π τ vzájemně nezávislé nebo tvoří C2_g alkylen), CI^OR^ťkde R11= vodík, C1-3 alkyl, benzyl substituovaný methylovou nebo methoxy, trityl, tetranydropyranyl, metnoxymethyl, trimethylsilyl, dimethylterc.butylsilyl nebo difenylterc.12_ butylsilyl skupinou), CH2R12 (kde Rxz= fluor, chlor, brom CO2R13 (kde R13= vodík, C, 4 alkylová nebo jod), CN, skupina, nebo methyl, který může methylovou nebo methoxy skupinou) nebo a R15 jsou na sobě vzájemně nezávislé a znamenají«-vodík, cl-3 alkylovou skupinu, benzyl, 1-methylbenzyl nebóí-'fenyl, který může být substituovaný methylovou nebo methoxy skupinou).
Každý z obou, na sobě vzájemně nezávislých substituentů R 9 a R10, je budí vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl
1-4 být substituovaný
CON14R15 (kde >14 ethylen, trimethylen nebo n-propyl, i-propyl, t-butyl, o-butyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl, o-methoxybenzyl, nebo R ’ a R10 spolu tvoří 2,2-dimethyl-l,3-trimethylen.
R11 = vodík, methyl, ethyl, n-butyl, i-butyl, m-methylbenzyl, m-methoxybenzyl nebo p-methoxybenzyl.
R12 = fluor, chlor, brom nebo jod.
R^3 - vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, o-methylbenzyl, m-methylbenzyl, p-methylbenzyl, o-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl nebo p-methoxybenzyl.
Každý z obou, na sobě vzájemně nezávislých substituentů R 14 a R15, je budí vodík, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, benzyl, 1-methylbenzyl, o-methylfenyl, m-methyl46 fenyl, p-methylfenyl, o-methoxyfenyl, m-methoxyfenyl nebo p-methoxyfenyl.
Jeli X = vazba, -CH2~, CH2-CH2“, -GH-CH-, -(CH3)C=CH-, -CH=C(CH3)- nebo -C^c-, pak R5 = vodík, cyklický alifatický řetězec, aromatický řetězec, heterocyklický aromatický řetězec, kondenzovaný heterocyklický aromatický řetězec, nenasycený alifatický řetězec, nebo cyklický nenasycený alifatický řetězec.
Trialkylsilyl reprezentuje, např. trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, tri-i-propylsilyl, tri-n-butylsilyl, tri-i-butylsilyl, tri-n-hexylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl-n-propylsilyl, dimethyldimethyl-i-butylsilyl, dimethyl-n-pentylsilyl, dimethyldimethyl-ndimethylhexylsilyl dimethyl-2-(bicyklodimethylfenylsilyl,j ' n-butylsilyl, terč.butylsilyl, oktylsilyl, dimethylcyklohexylsilyl, dimethyl-2,3-dimethylpropylsilyl, heptyl)silyl, dimethylbenzylsilyl, dimethyl-p-tolylsilyl, dimethylflofemesylsilyl, dimethyldifenylsilyl, trifenylsilyl, difenylterc.butylsilyl, tribenzylsilyl, difenylvinylsilyl, difenyl-n-butylsilyl a fenylmethylvinylsilyl.
Cyklickým alifatickým řetězcem je např. hexahydronaftyl nebo tetrahydronaftyl, které mohou obsahovat jeden nebo více subtituentů vybraných ze skupiny látek R7, C2_g acyloxy nebo hydroxy a s výhodou:
Aromatickým řetězcem je, s 1-3 substituenty vybranými ze a s výhodou:
např. fenyl nebo naftyl, skupiny látek obsahuj ící R7
Heterocyklickým aromatickým řetězcem mohou být, např.
pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, thienyl nebo furanyl, které mohou být ještě substituovány 7
1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující R , Ci_3 alkoxymethyl, fenylkarbamoyl, s výhodou:
Kondenzovaným heterocyklickým aromatickým řetězcem je např. indolyl, chinolyl, pyrazolpyridyd, thienopyridyl, které mohou být substituovány 1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující R7 , 01-3 alkoxymethyl, fenylkarbamoyl, nebo 1-2 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující R8, s výhodou:
Nenasyceným alifatickým řetězcem ethynyl, které mohou být ještě substituentem vybraným ze skupiny tetrazolyl, s výhodou:
je např. ethenyl nebo dubstituovány jedním látek obsahuj ící R8,
Cyklickým nenasyceným alifatickým řetězcem je např. cyklohexenyl, který může být dále substituován 1-4 , *7 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující R f nebo 1-2 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující R®, nebo s výhodou:
Me
(W=O, S, CH2)
Substituenty Y a Z jsou na sobě vzájemně nezávislé skupiny -C0-, nebo -CH(OH)-, ale oba nemohou být současně -CH(OH-.
R6 je hydroxy, alkoxy, metaloxy nebo CQ_7 amino skupina.
cl-10 aikoxy je např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-oktyloxy, n-dekanyloxy, cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy, cyklooktyloxy, cyklononyloxy, cyklodekanyloxy, 2-propenyloxy, cis-2-bytenyloxy, trans-2butenyloxy, β-methakryloxy, benzyloxy, o-methylbenzyloxy, p-methylbenzyloxy, fenoxy, o-raethylfenoxy, n-methylfenoxy, p-methylfenoxy, 2,3-dimethylfenoxy, 2,4-dimethylfenoxy,
2.5- dimethylfenoxy, 2,6-dimethylfenoxy, 3,4-dimethylfenoxy,
3.5- dimethylfenoxy, a-naftyloxy, β-naftyloxy.
OM představuje karboxylatovou skupinu a M znamená lithium, sodík , draslík, vápník nebo NHR'3 (kde R' je vodík, C-^_3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C3_5 alkenyl, fenyl nebo benzyl), výhodněji sodík, draslík, amonium, trimethýlamonium, trieťhylamonium, tri-n-amonium, tribenzylamonium, tricyklohexylamonium nebo trivinylamonium.
CQ_7 amino skupina zahrnuje, např. amin, methylamin, ethylamín, dimethylamin, n-propylamin, i-propylamin, methylamin., n-butylamin,, i-butylamin, . sec.butylamin,.
terč.butylamin, methy1-n-propylamin, methyl-i-propylamin, diethylamin, n-penty lamin, methyl-i-buty.lamin, methyl-n-butylamin, methylsec.butylamin, methylterč.igbutylamin, ethy1-n-propylamin, ethyl-i-propylamin, n-hexylamin, methyl-n-pentylamino, ethyl-n-butylamino, ethyl-i-butylamin, ethylsec.butylamin, ethylterc.butylamin, di-n-propylamin, n-propylamino-i-propylamin, di-i-propylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin, cyklopentylamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, N-methyl-N-fenylamin, methylbenzylamin, 1-aziridinyl, a 1-pyrrolyl.
R?je C^_g alkyl nebo představuje, např. methyl, n-butyl, i-butyl, sec.butyl, terč.butyl, n-pentyl, n-hexyl a n-heptyl. C3_7 .cykloalkyl představuje, např.. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
R8 je fenyl, který může být substituovaný C3_7 alkylem, fluorem, chlorem nebo bromem a může jím být, např. fenyl,
3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl,
3-ethylfenyl, 4-ethylfenyl, 3,5-diethylfenyl, 3-methyl5-ethylfenyl, 3-n-propylfenyl, 4-n-propylfenyl, 3,5-di-n1-azethxnyl, 1-pyrrolydinyl C3-7 cykloalkyl. C^_g alkyl ethyl, n-propyl, i-propyl, propylfenyl, 3-i-propylfenyl, 4-i-propylfenyl, 3,5-di-ipropylfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl,
3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3,5-dichlorf-enyl,
3-fluor-5-chlorfenyl, 5-bromfenyl, nebo 3,5-dibromfenyl.
Jako rozpouštědlo se při reakci používá, např. alkoholické rozpouštědlo, methanol, ethanol, n-propanol nebo i-propanol, polární rozpouštědlo, acetonitril, dimetylformamid, nebo dimethylsulfoxid, halogenové rozpouštědlo, dichlormethan, 1,1- nebo 1, 2-dichlorethan, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo jiný typ rozpouštědla, např. diethylether, di-n-propylether, tetrahydrofuran, 1,3- nebo
1,4-dioxan. s výhodou se používá methanol, dichlormethan, diethylether nebo tetrahydrofuran. Nejvýhodnější je použití tetrahydrofuranu. Reakce probíhá při teplotě -100 -80 °C, výhodněji při -78 - 60°C a nejvýhodněji při -10 - 30°C .
Aby reakce proběhla stechiometricky, dávkuje se takové množství β-aminoalkoxyboranového komplexu (I), které odpovídá 1-2 násobku ekvivalentu (XII) nebo 2-3 násobku ekvivalentu tomu, aby tato reakce proběhla katalyticky dávkuje se 0,1-20 mol% β-aminoalkoholu (II), výhodněji 1-10% a beranovým činidlem mohou být, např.
tetrahydrofuranboranový komplex, diethyl-etherboranový komplex, pyridinboranový komplex, aminboranový komplex, terc.butylaminboranový komplex, N,N-diethylanilinboranový komplex, N,N-ďiisopropyleťhyl- aminboranový komplex, diethylaminboranový komplbex, 4-dimethylaminpyridinboranový komplex, 4-ethylmorfolin- boranový komplex, methylsulfidboranový komplex, trimethylaminboranový komplex, trifenylfosfinboranový komplex, nebo trimethylfosfitboranový komplex. Výhodnější je použiti tetrahydrofuranboranového nebo diethylether- boranového komplexu. Nejvýhodnější je ale použití tetrahydrofuranboranového komplexu, κ usnadnění katalytické reakce se s výhodou alkoholického rozpouštědla, např.
karbonylové sloučeniny sloučeniny (V). Naproti dávkuje takové množství methanolu, ethanolu, n-propanolu nebo i-propanolu, výhodněji methanolu nebo propanolu a nejvýhodněji methanolu, které odpovídá 3-10 násobku a nejvýhodněji 4-6 násobku daného ekvivalentu.
Ke zlepšení stereoselektivity při asymetrické redukci 1,3-dikarbonylové sloučeniny se používají různá organokovová činidla obsahující, např. atomy boru, hliníku, křemíku, cínu, fosforu, zinku, hořčíku a vápníku.
Jako činidla obsahující atom boru se používají alkoxyboranová činidla, např. diethylmethoxyboran, tri-n-butoxyboran nebo katecholboran, trialkylboranová činidla, např. triethylboran, trifenylboran, tri-n-butylboran, triterc.butylboran, nebo dialkylboranová činidla, např. kyamelboran nebo bicyklo[3,3,1]nonaboran(9) (9-BBN).
Jako činidla obsahující atom hliníku se používají trialkoxidy hlinité, jako např. tri-i-propoxid hlinitý, triethoxid hlinitý, tri-n-butoxid hlinitý nebo trisec.butoxid hlinitý, nebo alkylalkoxidy hlinité, např. diethylethoxid hlinitý, di-n-propylethoxid hlinitý- nebo di-i-propylethoxid hlinitý. 1
Jako činidla s křemíkem se používají tetralkoxysilany, např. tetramethoxysilan, teraethoxysilan nebo tetrafenoxysilan, trialkoxysilany, např. trimethoxy(methyl)silan, triethoxy(methyl)silan, trimethoxy(fenyl)silan, triethoxy(fenyl)silan, triethoxyfvinyl)silan nebo τ-chlorpropyltrimethoxysilan, dialkoxysilany, např. dimethoxydimethylsilan, . diethoxydiethylsilan, dimethoxymethyKvinyl)silan, diethoxy(methyl)silan, diethoxy(methyl)vinylsilan, “dimethoky ('ethyl Jvinýlsilan, diethoxy (methyl) vinylsilan, dimethoxydifenylsilan nebo diethoxydifenylsilan, monoalkoxysilany, např. methoxytrimethylsilan, ethoxytrimethylsilan, .methoxy(dimethyl)vinylsilan. nebo ethoxy( dimethyl) vinylsilan, nebo dihydroxysilany, dihydroxydiethylsilan, např. dihydroxydimethylsilan, dihydroxydi-n-propyls ilan, dihydroxydi-i-propylsilan nebo dihydroxydifenylsilan.
Jako činidla obsahující cín se mohou použít alkylstanniumacetatová činidla, např. butylstanniumdiacetat nebo dioktylstanniumdiacetat, nebo alkyllkoxidy ciničité, např.
-r 54 dimethyldimethoxid ciničitý, diethyldimethoxid ciničitý, di-n-propyldimethoxid ciničitý, di-i-propyldimethoxid ciničitý, di-n-butyldimethoxid ciničitý, di-i-butyldimethoxid ciničitý, disec.butylmethoxid ciničitý nebo diterc.butyldimethoxid ciničitý.
Jako činidla obsahující fosfor se používají deriváty fosfinu, např. trimethylfosfin, triethylfosfin, tri-ipropylfosfin, tri-n-butylfosfin nebo trifenylfosfin.
Jako činidla obsahující titan se používají alkooxidv titaničité, např. tetraethoxid titaničitý, chlortrii-propoxid titaničitý, tetra-n-propoxid titaničitý, tetra-i-propoxid titaničitý nebo tetra-n-butyloxid titaničitý.
Jako činidla obsahující zinek se mohou použít karboxylatová činidla, např. acetat, propionat nebo benzoat zinečnatý, halogenidy, např. fluorid, chlorid, bromid nebo jodid zinečnatý, nebo organozinečnatá činidla, např. dimethylzinkium,. diethylzinkium,. di-n-propylzinkium nebo di-i-propylz inkium.
Jako činidla obsahující hořčík se používají alkoxidy hořečnaté, např. dimethoxid hořečnatý, diethoxid hořečnatý, di-n-propoxid hořečnatý nebo di-i-propoxid hořečnatý.
Jako činidla obsahující vápník se mohou použít alkoxidy vápenaté, např. dimethoxid vápenatý, diethoxid vápenatý, di-n-propoxid vápenatý nebo di-i-propoxid vápenatý.
uvedených činidel je výhodnější použití diethylmethoxyboranu, tri-i-propoxidu hlinitého, chlor tri-i-propoxidu titaničitého a nejvýhodnější dimethylmethoxyboranu a tri-i-propoxidu hlinitého.
Organokovová činidla se dávkují v takovém množství, které odpovídají 1-3 násobku, výhodněji 1-1,2 násobku ekvivalentu 1,3-dikarbonylové sloučeniny.
Průmyslová využitelnost
Žádanou opticky aktivní 1,3-syn-diolovou sloučeninu obecného vzorce (VI) lze podle vynálezu připravit s dostatečnou výtěžností a vysokou stereoselektivitou redukcí 1,3-dikarbonylové sloučeniny obecného vzorce V jednoduchým postupem pomocí opticky aktivního β-aminoalkoxyboranového komplexu obecného vzorce (I). Opticky aktivní 1,3-syn-diolová sloučenina je důležitou složkou části struktury therapeutického činidla proti hyperlipemii (HMG-CoA reduktázového inhibitoru). Opticky aktivní β-aminoalkoxyboranový komplex obecného vzorce (I) se tak podle vynálezu využívá pro výrobu typických HMG-CoA reduktázových inhibitorů, jako Lovastatinu, Simvastatinu nebo Pravastatinu. Navíc je tato sloučenina podle vynálezu použitelná i pro výrobu opticky aktivních alkoholů (obecného vrorce (IV)) z různých karbonylových sloučenin (obecného vzorce (III)) s uspokojivou výtěžností.
Detailní popis výnálezu je dále podrobně uveden na následujících příkladech. Poznamenejme však, že předložený vynález se nevztahuje jen na tyto příklady.
PŘÍKLAD 1
Příprava opticky aktivního β-aminoalkoholu (II) (stupně A,B a D)
Příprava_(S) -N- (β -naf tyl) methyl- 2-pyrrol idinmethanolu (S)-II-l
Komerčně vyráběný prolinethylester (VII-1) se redukuje v ledem chlazeném ethyletheru pomocí tetrahydridohlinitanu lithného na prolinol (VIII-1). Z výchozí opticky aktivní látky se tak získávají opticky aktivní prolinoly (VIII-1).
Stupně B a C
1,000 g (9,89mmol)(S)-prolinolu ((S)-VIII-l) se. rozpustí ve 25 ml suchého acetonitrilu a za stálého míchání se přidá 1,545 g (9,89 mmol) β-naftylaldehydu. Směs se míchá 24 h. Pak se acetonitril oddestiluje za sníženého tlaku a kvantitativně se získává oxazolidinová sloučenina ((S)-IX-l) (2,55 g surového produktu). Nato se tato sloučenina rozpustí ve 20 ml ledem chlazeném methanolu, přidá se 374 mg (9,89 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a směs se míchá 4 h. Pak se za sníženého tlaku oddestiluje methanol a zbytek se rekrystalizuje v chloroformu a získává se kvantitativně (S)-N-(β-naftyl)methyl-2-pyrrolidinmethanol (S)-11-1 (2,40 g). /
[α j ο -43. 8 ' (C=0. i, CHodH) ir spéct rum (KBr) v raax cm-1 : 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1420, 1 340, 1180, 1020, 850, 820, 740 ‘H-NMR(GĎC1 □) ^ ppm : 7. 30-7. 83(7H, m, aromat ic-H), 2. 28-4.23 (8H, m, oth pr-Hi i fiR-i onrjH m r-rn,rn,-n_.....
»··/» A., ww x, vv\a<>, ’· I 4 w/ ·
Příprava (R)-N-(α-^naftyl)methyl-2-pvrrolidinmethanolu ((R)-II-l)
Podobně se získává (R)-N-(a-naftyl)methyl-2pyrrolidin methanol.((S)-11-2) z (R)-prolinolu ((R)-VIII-l) a a-naftylaldehydu.
OJ O20 -5-50. 7 ’ (C=0. 1, CHaOH)
IR spectrum(KBr) vmax cm- ' : 3200, 3030, 2950, 2850, 1600, 1580, 1420, 1 340, 1180, 1020, 850, 820, 740
Ή-NMR(CDC1 o) áppm : 7.30-7.83 (7H, m, aromatic-H), 2.28-4.23 (811, rc, ether
-H), 1.66-1.90 (4H, tn, C-CH3CH3-C)
Příprava (S)-N-f α-naftyl)methyl-2-pyrrolidinmethanolu
US)-II-2l
Podobně se získává (S)-N-(a-naftyl)methyl-2pyrrolidin methanol ((S)—II—2) z (S)-prolinolu ((S)-VIII-l) a a-naftylaldehydu.
[o] -65.6 · (O
IR spéct rum (NaCl) v
< cl ^OH
jl
JJ
16. CHaOH)
x cm_í : 3400, 3040, 2950,
790. 780
.((S)-n-2) 1H-NMR(CDC1 □) o ppm : 7.25-8.30 (7H, m, aromatic-H), 2.60-4. 55(7H, m. otfiei -H), 2.35(1H, br, OH), 1.65-2.01 HH. rn, C-CH.CH.-C) r
ι«
Příprava (R)-N-(5-naftyl)methvl-2-fenylQlycinolu ((R)-Il-3) z 1,000 g (7,29 mmol ((R)-VIXI-2) a β-naftylaldehydu (R)-N-(β-naftyl)methyl-2-fenylglicinol
Podobným způsobem se získává (R) -fenylglicinolu kvantitativně i ((Rj-II-3) (2,01 g).
OH [«] o!0 +3.1 ' (C=0. 1, CHoOH) 'H-KÍIR(CDC13) ff ppm : 7.30-7. 80Í1ZH. n. aromatic-H). 3.50-4.30 (5«, m, oths r-H), 2.30(1«. br, OH), 2.02(1«. br s. NH)
PŘÍKLAD 2
Příprava opticky aktivního β-aminoalkoxyboranového komplexu (I) (stupeň E)
Příprava (S) -N- (β-naf tvOmethyl^-pvrrolidinmethoxvboranu ť(S)-I-l)
bh3-thf
THF room těmperaťure
+ H2 Ϊ
2,41 methanolu g (10 mmol) (S)-N-^-naftyl)methyl-2-pyrrolidin((S)-11-1) se rozpustí ve 50 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) a za stálého míchání se po kapkách přidá 10 ml THF roztoku obsahujícího 1,0 M tetrahydrofuranboranového komplexu (nazývaného dále jen jako BH3*THF roztok). Po skončení vývoje plynného vodíku se směs ještě míchá 10 min. Takto připravený boranový komplex ve formě THF roztoku se pak používá k redukci karbonylových sloučenin. THF se za sníženého oddestiluje a získá se 2,53 g (100%) žádané látky olejovítého charakteru s následujícími fyzikálními vlastnostmi:
IR spectrum (KBr) v Bai cm-1 ;3030, 2950, 2850, 2350 (B-H). 1500, 1450. 14 20. 1350, 1280, 1180, 1030. 850. 820. 750
Ή-NMR(CDC1 3) δ ppm : 7. 30-7. 83 (7H, m. aromat ic-H). 1.00-5.80(13(1, m. othe r-ll)
Užitím sloučenin (R-II-1), (S-II-2) a (R-II-3) jako výchozích látek a podobného postupu lze získat opticky aktivní β-aminoalkoxyboranové komplexy uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Struktura Chemický název
naphthylJmethyl]-pyrrolidine methoxyborane í (R)-I-l ] _________ (S)-(N-(jSnaphthyl)methyl]-pyrrolidine methoxyborane ((S)-I-2] naphthyl)methyl]phenylethoxyborane t(R)-I-3]
RFERENČNÍ PŘÍKLAD 1
Příprava_ethyl(E)7-f 2'-cvklopropyl-4 '-(p-f luorofenyl)chinolin- 31-vl1-3,5-dioxo-6-heptenoatu
Pod proudem plynného dusíku se vytvoří suspenze ze 2,35 g (63,1 mmol) 60% hydridu sodného a 300 ml suchého THF, supsenze se nejprve 5 min promíchává a pak ochladí ledem. Ke smési se postupně po kapkách přidá injektorem 7,47 g (57,4 mmol) octanu acetoethylnatého a směs se promíchává 15 min. Pak se ještě přidá postupně po kapkách injektorem 37,8 ml (60,3 mmol) 1,6 M n-butyllithia a směs se opět promíchává 15 min. Po změně barvy ze žluté na oranžové-červenou se do reakčního roztoku přidává po kapkách roztok . vytvořený, rozpuštěním: 6,00 g ethyl(E)3-[2'-cyklopropyl-4'-(p-fluorofenyl)-chinolin-3’-yl]-2-propeonano-N-methyl-N-methoxyamidu (G.B.Reddy, T.Minami, T;Hanamoto, T.Hiyama, J. Org.‘. Chem., 56, 5754, . 1991) ve 100 ml suchého THF. Reakční teplota se _ ,ΙΜ'Ρ pak zvýší na 20 C a směs se promíchává 24 h. Reakční roztok se ochladí ledem a reakce se ukončí.přidáním 200 ml vodného roztoku 1 M octové kyseliny. Vrstva vodného roztoku se dvakrát extrahuje ve 200 ml octanu ethylnatého a získaný extrakt se spojí s organickou vrstvou a směs se dvakrát promyvá 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak se roztok za sníženého tlaku předestiluje a zbytek se vyčistí v chromatografické koloně še silikagelem (nosný roztok: hexan/octanu ethzlnatému = 10/1) a rekrystalizací v octanu ethylnatém se získá 3,11 g výše uvedené sloučeniny.
MS spectrum (( |)m/g· 445(^), 400. 358. 330, 316. 283 ΊΙ-iWÍCOCla) o ppm : 7.97-7. 19 (811, m, aromatic-H), 7.71(111, d, J=l6Hz,
COCH=C). 6.03UH, d, J=16Hz. CDC=CH). 5.5H1N, s. eno 1-oIefinic-H). 4.21 (211, q, J=7Hz, COOCHJ, 3.40(211, s, COCHzCOO). 2.35-2.40(111, m, Cll-c-pro pyl). 1.39-1.41, 1.07-1.09(411. m. -ClbCH2-}. 1.28(311. t. J=7llz, COOCCIIj
- 62 PŘÍKLAD 3
Katalytická asymetrická redukce monokarbonylových sloučenin pomocí opticky aktivního N-naftyimethvl-2-Pvrrolidinmethanolu (sloučeniny (II/BH^))
Karbonylová sloučenina (1 mmol) se rozpustí v 5 ml THF a k roztoku se přidá 192 mg (6 mmol) methanolu a 23 mg (0,1 mmol) opticky aktivního N-naftylmethyl-2-pyrrolidinmethanolu (sloučeniny II). Pak se přidá ještě 3 nebo 10 ml l M roztoku BH3*THF a směs se promíchává při teplotě 20°C nebo 30°C po dobu 6-19 h. Reakční roztok se okyselí 13 ml IN roztoku HC1 a extrahuje se v octanu ethylnatém. Extrakt se promývá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok.se předestiluje za sníženého tlaku a ze získané kapaliny se chromátografickým vyčištěním v tenké· vrstvě kvantitativně oddělí opticky aktivní alkohol.
V tabulce 3 jsou uvedeny výsledky asymetrické redukce různých monokarbonylových sloučenin pomocí opticky aktivního N-naftylmethyl-2-pyrrolidinmethanolu (sloučeniny (II-L)) nebo sloučeniny (II-2). Výtěžnot asymetrické redukce a symetrie získaného alkoholu byly určeny na základě srovnání s opticky aktivním standardem, převedením alkoholového produktu na urethanový dřastereomer s následnou kapalnou chromatografií o vysoké účinnosti s využitím silikagelu na koloně CHIRACEL OD od Daicel Chemical Industries, Ltd. nebo metodou Lameda et al. (E.Keinan, E.K.Hafeli, K.K.Seth a R.Lamed, J.Am. Chem.Soc., 108, 162 (1986)).
- 63 R3
O
. THF ( ΊΓΓ )
Jl·
Test Karbonylová Slouč.II Chemická Asymetrická Absolutní č. sloučenina mol.násobek výtěžností%) výtěžnost(%ee) symetrie
COMe [(S)-II-IJ '0.1
94a)
[(S)-II-2J
0.1
91a)
94a>
t(S)-ÍU]
0.002
100b),
II
100b)
100b)
100bJ i nn ... - <?.
* v V - - 100 z- s tsv ' 46 t R ’ R ; · ; .►· J
R
R
a) Reakční teplota: 30°C, Reakční doba: 6h, BH3*THF: 10 mmol
b) Reakční teplota: 20°C, Reakční doba:19h, BH3*THF: 3 mmol
Sloučenina (I) navržená podlé vynálezu vykazuje vysokou asymetrickou výtěžnost v katalitickém množství při asymetrické redukci monokarbonylové sloučeniny (III), bez oddělování, tj. přímou tvorbou sloučeniny (II) v reakčním systému. Při konvenční asymetrické redukci pomocí 2-hexanonu jako substrátu (J.Chem.Soc.Pekin Trans. I. 2887 (1984), J.Org.Chem.49, 555 (1984)), i když se použije stechiometrické množství boranového komplexu, je výtěžnost jen 25% (u boranového komplexu majícího polymerní složku vázanou na dusík v (S)-prolinu) nebo 55% (u (S)-2-amino-3-methyl-l,1-difenyl-butan-l-olboranového komplexu). To dokazuje převahu sloučeniny navržené podle vynálezu.
PŘÍKLAD 4
Asymetrická redukce 1,3-dikarbonylové sloučeniny (V) pomocí různých opticky aktivních β-aminoalkoxyboranových komplexů(I) mmol (445,5 mg) 1,3-dikarbonylové sloučeniny (V) se rozpustí ve 30 ml THF a a k roztoku se přidá za stálého míchání lml THF roztoku 1,0 M diethylmethoxyboranu*THF nebo 1 mol (204,3 mg) tri-i-propoxidu hlinitého. Směs se temperuje na -78°C nebo 20°C pod proudem dusíku. Do roztoku této 1,3-dikarbonylové sloučeniny V se po kapkách přidává (S)-N-(β-naftyl)methyl-2-pyrrolidinmethoxyboranový komplex S-I-l získaný podle příkladu 2 a směs se promíchává 3 h. Boranový komlex lze vytvořit i v reakčním systému přidáním po kapkách (S)N-(β-naftyl)methyl-2-pyrrolidinmethanolu (S)-I-l) získaného podle příkladu 1 nebo THF roztok různých opticky aktivních β-aminoalkoholů (0,1-3 mmol). Tento roztok se pak přidává po kapkách do 1,3-dikarbonylové sloučeniny V, a směs se promíchává po dobu 3-28 h. V tomto případě, kdy se využívá katalytického množství β-aminoalkoholu se dále ještě přidává 192 mg (6 mmol) methanolu.
Do reakčního roztoku se přidá kyselina octová (9 mmol,
540,5 mg), a směs se zředí 300 ml octanu ethylnatého, promyje se 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se předestiluje za sníženého tlaku, a po přidání 1 1 methanolu vzniká oranžově-červená kapalina, která se zahřívá na teplotu 50-60°C po dobu 1 h. Methanol se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá kapalina se čistí přes silikagel v chromatografické koloně a získá se žádaná opticky aktivní 1,3-syn-diolová sloučenina VI-l. stanovení asymetrická výtěžnosti (%ee) se opět provádí pomocí kapalné chromatografie na koloně CHIRACEL OD vyrobené firmou Daicel Chemical Industries.
Použitá redukční činidla jsou uvedena v tabulce 4. Pro test č. .. 1-3 byl použit β-amínoalkoxyboranový komplex ((S)-1-1), pro test č. 4-9 byl použit β-aminoalkoxyboranový komplex vznikající přímo reakcí s β-aminoalkoholem a pro testy č. 5 a 6 bylo použito katalitické množství β-aminoalkoholu ((s)-II-l). Navíc při testu 6 byl /použit jako rozpouštědlo dichlormethan.
Tabulka 4
Test Karbonyl. Slouč.II Chemický Asymetr. Asymetr. Abs.
č. slouč. mol.násobek výtěžek(%) rychl.(%) výtéžek(%ee) sym.
1 [(S)-I-IJ 3 molar times E4BOMC 42a> 99 100 3S, 5R‘
2 [(5)-1-1] 3 molar times E^BOMc 53b) 94 100 3S, 5R
3 í(S)-r-i] 3 molar times [(S)-II-l) 513> 95 100 3S, 5R
4 + bh3 3 molar times each [(S)-ir-l) 0,1 molar EijBOMe 50b> 95 100 3S. 5R
5 10 molar times ((S)-IM) 0.25 molar E^BOMc 33c> 94 91 3S, 5R
6 tiree+ BH,. ELjBOlMc l3d) 95 94 35, 5R
mol ar
E(R)-II-3J + BH3 Ec^BOMc 192) molar times each ((R)-II-l] + BH} AJ(OfV-i)3 15S) molar tímes each
100
3R.5S
100 3R. 55
[(R)-li-lJ Al(O9ri)3 74 r> 99 100 3R.55
a + B 3 mol t i nes Ηη ar each
a) Reaction temp. : -78°C, Reaction time: 3 hrs
b) Reaction temp. : 20°C, Reaction time; 3 hrs
c) Reacfcion temp. ; 20°C, Reaction time; 28 hrs
d) Reaction temp. : -78°C, Reaction time: 23 hrs, CH2C12 solvent
e) Reaction temp. : -78°Cf Reaction time: 5 hrs
f) Reaction temp. : 20°C, Reaction time: 20 hrs
SROVNÁVACÍ PŘÍKLAD 1
Byl použit podobný boranovým komplexem.
postup jako v příkladu 4 ale s běžným Dosažené výsledky jsou uvedeny v tab.5.
Tabulka 5
Test Karbonyl. Slouč.II Chemický Asymetr. Asymetr. Abs. č. slouč. mol.násobek výtěžek(%) rychl.(%) výtěžek(%ee) sym.=
7Sa>
3S. 5R
times
I cq 65 cq 6 Sa)
S2
3S. 5R
3S, 5R
molar times cq 2Sb) <» n
JO
a) Reakční teplota:-78°C, Reakční doba: 3h
b) Reakční teplota: 20°C, Reakční doba: 3h
PŘÍKLAD 5 mg (0,27 mmol) ethyl-3,5-dioxo-6-heptynoatu bylo rozpuštěno v 5 ml THF a 52 ml methanolu. Pak s přídavkem (nebo bez) tri-propoxidu hliniťého jako metaloorganického činidla při teplotě 20°C po dobu 20 h se nechá zreagovat 5,4 ml 1,0 M roztoku BH3*THF s 6,2 mg (0,027 mmol) (S)-N-(β-naftyl)methyl-2-pyrrolidinmethanolu (sloučeniny ((S)-11-1)) získané v příkladu 1 a připraví se žádaná olejovitá látka ethyl-3,5-dihydroxy-6-heptynoat.
*MfR (CDClo) <5 ppm: 4.81 (1H. br, ^-CH-OH), 4.17 (2H. q, J=7Hz. CQOCHJ.
3. S0Í1H. m, C-CH(DH)-C). 3.04(1H, s, OC-H), 1. 50-1. 65(6H, m, other-H), 1.3(3H, t, J=7Hz, COOCH2CH3).
IR(NaCl) cm’1:3400(OH), 2220(C=C), 1720 (0=0).
Tabulka 6
THF, 20'C, 20 h
Test Karbonyl. Slouč.II Chemický Asymetr. Asymetr. Abs. -č-. ..·-síoučT molTnásoběk'' Ařýtě'Žek(%)’ rychl.(%) výtěžekf%ee) sym.
1.. - 90 99 32 3R, 5S
Al(OPr'l)3 91 99 100 3R, 5S
Sloučenina podle vynálezu poskytuje v katalytickém množství při asymetrické redukci 1,3-dikarbonylové sloučeniny (V-l) a (V-2) vyšší stereoselektivitu (vyšší rychlost tvorby asymetrického izomeru) než konvenční boranové komplexní katalyzátory.
PATENTSERVIS
Praha <L&
fojt.·

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Opticky aktivní β-aminoalkoxyboranový komplex obecného vzorce (I)
    R1 RÍ-%'
    Ar-CH/ H/'
    Kae R C6-10 1 = cl-8 al*yi, c3-7 cykloalkyl, 07-11 arylalkyl nebo aryl, R2= H, C1-8 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C7_31 11 i R2 (CH2) s n=3 nebo 4a Ar = naftyl, anthryl, nebo fenanthryl, které mohou být substituovány ještě í-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující halogen, nitro, 01-8 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C?_11 arylalkyl nebo Cg_10 aryl, 01-6 alkoxy a polystyren.'1^1 arylalkyl nebo Rx a Rz spolu tvoří dvojvazný uhlovodík
  2. 2. Opticky vzorce (II) aktivní β-aminoalkoholová sloučenina obecného
    R1
    R2— N
    OH /
    Ar-CH-Í (II) kde R1 = alkyl C3_8, cykloalkyl C3_7, arylalkyl C7_1;L nebo aryl C6_10, R2 je vodík, alkyl α1-8, . cykloalkyl C3_7, arylalkyl C7_1;L nebo R1 a R2 spolu tvoří uhlovodík s dvojnou vazbou (CH2) s n=3 nebo 4 a Ar = naftyl, anthryl, nebo fenanthryl, které mohou být ještě substituovány 1-3 substituenty vybranými ze skupiny látek obsahující halogen, nitro, Ci_g alkyl, C3_7 cykloalkyl , C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, c7-n arylalkyl· nebo C6_10 aryl, alkoxy a polystyrénovou skupinu.
  3. 3. Způsob přípravy opticky aktivní alkoholové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že- se nechá reagovat opticky aktivní β-aminoalkoholová sloučenina obecného vzorce II podle nároku 2 s boranovým činidlem.
  4. 4. Způsob přípravy opticky aktivní alkoholové sloučeniny obecného vzorce (IV)
    OH
    R.'1 (IV) kde R3 a R4 se vzájemně liší a reprezentují
    C3_? cykloalkyl, C2_6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C3_10 cykloakenyl, C7_1;L arylalkyl a C6_10 aryl, nebo R3 a R4 spolu tvoří dvojvazný ’ cyklický uhlovodík a * označuje opticky aktivní centrum, kterým může být redukční karbonylová sloučenina obecného vzorce (III) —(-I-I-I-) — kde R3 a R4 jsou výše definované skupiny, s opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem podle nároku 1.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI)
    OH OH (VI) kde, jeli X vazba pak R5 = CHO, CH(OR9)(OR10) (kde R9 a-R10
    Q na sobě vzájemně nezávislé jsou H nebo C1-3 alkyl, nebo R a R10 spolu_ tvoří C2_5 alkylen), CH20rH (kde H, Cj_3 alkyl, benzyl, který může byt substituován methyl, methoxy, trityl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, . trimethylsilyl, dimethylterc.butylsilyl nebo difenylterc.butylsilyl skupinou), CH2R12 (kde R12 = fluor, chlor, brom nebo jod),
    CN, CO2R13 (kde R13 = vodík, alkyl ^-3/ nebo benzyl
    1 1 Π substituovaný methyl mebo methoxy skupinou) nebo CONR R-*· sobě vzájemně nezávislé jsou H, C (kde R14 a
    R15 na '1-3 benzyl, l-Hietiiylbensyi nebo fenyl, který může být substituován methyl nebo methoxy skupinou) a jeli X = -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(CH3)C=CH-, -CH=C(CH3)- nebo —C=C—, pak R5= H, trialkylsilyl, cyklický alifatický řetězec, aromatický řetězec, aromatický, heterocyklický řetězec, kondenzovaný heterocyklický aromatický řetězec, nenasycený alifatický řetězec nebo cyklický nenasycený alifatický řetězec a R6= hydroxyl, c1_10 alkoxY·' “ΐ0Μ (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR'3 (kde R'= H, C^ alkyl·, C3_7 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin a * je opticky aktivní centrum umožňující, aby vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně zaujímala syn konformaci, vyznačující se tím, že se nechá redukovat karbonylová sloučenina obecného vzorce (V)
    R5 ,COR6 (v) kde R , R° a X jsou výše definované skupiny, vzájemně na sobě nezávislé Y a Z = -CO- nebo -CH(OH)-, ale ne oba současně -CH(OH), s opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem podle nároku 1.
    72
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI-1)
    COR6 (VI-1) kde R-= hydroxyl, alkoxy, OM (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR' 3 (kde R' = H, C^-3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, C2_5 alkenyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin, R7= ci_7 alkyl nebo C3_7 cykloalkyl, R8=fenyl, který může být substituován C^_7 alkylem, fluorem, chlorem bebo bromem a * je opticky· aktivní centrum umožňující, aby vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně zaujímala vyznačující se tím, že
    1,3-dikarbonylová sloučenina obecného vzorce (V-I) syn konformací, se nechá redukovat kde R6, R7 a R8 jsou definovány výše, s opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem podle nároku 1.
  7. 7. Příprava opticky aktivní 1,3-syn-diolové sloučeniny obecného vzorce (VI-2) (VI-2) ,7’
    - 73 kde R5= H, trialkylsilyl, cyklický alifatický řetězec, aromatický řetězec, heterocyklický aromatický řetězec, kondenzovaný heterocyklický aromatický řetězec, nenasycený alifatický řetězec nebo cyklický nenasycený alifatický řetězec, R6= hydroxyl, alkoxY « 0M (kde M = Li, Na, K, Ca, NHR’3 (kde R'= H, ci-3 alkyl, C3_7 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl)) nebo CQ_7 amin a * je opticky aktivní centrum umožňující vždy dvě opticky aktivní centra vzájemně zaujímala syn konformaci, vyznačující se t i m , že se nechá redukovat 1,3-dikarbonylová sloučenina ooecneno vzorce iv-zj kde R5 a R6 jsou definovány výše, s opticky aktivním β-aminoalkoxyboranovým komplexem podle nároku l.
    páté
CZ951852A 1993-01-20 1994-01-17 Optically active beta-aminoalkoxyborane complex CZ185295A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP782793 1993-01-20
JP6682593 1993-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ185295A3 true CZ185295A3 (en) 1996-01-17

Family

ID=26342202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951852A CZ185295A3 (en) 1993-01-20 1994-01-17 Optically active beta-aminoalkoxyborane complex

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5663348A (cs)
EP (1) EP0680484B1 (cs)
JP (1) JPH06329679A (cs)
KR (1) KR960700255A (cs)
CN (2) CN1047173C (cs)
AT (1) ATE169921T1 (cs)
AU (1) AU678427B2 (cs)
CA (1) CA2153695A1 (cs)
CZ (1) CZ185295A3 (cs)
DE (1) DE69412588T2 (cs)
HU (1) HU217182B (cs)
IL (2) IL108387A (cs)
MX (1) MX9400566A (cs)
NO (2) NO305602B1 (cs)
NZ (1) NZ259585A (cs)
RU (1) RU2126412C1 (cs)
TW (1) TW383309B (cs)
WO (1) WO1994017079A1 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU659929B2 (en) * 1992-05-14 1995-06-01 Pfizer Inc. Enantioselective oxazaborolidine catalysts
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
US5831132A (en) * 1994-10-28 1998-11-03 Sumika Fine Chemicals Company, Ltd. Process for producing optically active carbinols
US6262283B1 (en) 1996-12-06 2001-07-17 Magainin Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds
DE60123939T2 (de) 2000-04-12 2007-05-31 Genaera Corp. Ein verfahren zur herstellung von 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituierten sterol-verbindungen, ohne schutz der 7.alpha.-hydroxy-gruppe
US6509472B2 (en) * 2000-09-11 2003-01-21 Schering Corporation 4-Cyclohexyl-1,3,2-oxazaborolidine chiral accessories
US7173073B2 (en) * 2002-01-14 2007-02-06 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic devices containing heterocyclic compounds and methods for their production
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7145005B2 (en) 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
TWI504394B (zh) 2011-04-29 2015-10-21 Ind Tech Res Inst 安托芬之製備方法
CA2837774A1 (en) 2013-12-20 2015-06-20 Heiner Ophardt Piston pump with vacuum relief

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA772624A (en) * 1967-11-28 F. Crowther Albert Substituted oxazolidines
US2573606A (en) * 1946-12-02 1951-10-30 Parke Davis & Co Lower alkyl and alkenyl n-(1-naphthyl methyl) n-hydroxyethyl amines
JPS57146786A (en) * 1981-03-09 1982-09-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Optically active borane compound and preparation of optically active compound using the same
US4719055A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
JPS6118790A (ja) * 1984-07-05 1986-01-27 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ボラン錯体およびその製造法
JPH0778052B2 (ja) * 1986-11-28 1995-08-23 富士薬品工業株式会社 Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法
US4897490A (en) * 1987-02-25 1990-01-30 Bristol-Meyers Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
US5157129A (en) * 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
AU659929B2 (en) * 1992-05-14 1995-06-01 Pfizer Inc. Enantioselective oxazaborolidine catalysts
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
EP0718265B1 (en) * 1994-12-07 2000-08-23 Nkk Corporation Method for producing an alcohol

Also Published As

Publication number Publication date
TW383309B (en) 2000-03-01
US5852221A (en) 1998-12-22
ATE169921T1 (de) 1998-09-15
JPH06329679A (ja) 1994-11-29
AU5843194A (en) 1994-08-15
RU2126412C1 (ru) 1999-02-20
NO985016L (no) 1995-09-19
US5739347A (en) 1998-04-14
AU678427B2 (en) 1997-05-29
KR960700255A (ko) 1996-01-19
DE69412588T2 (de) 1999-02-11
NO305602B1 (no) 1999-06-28
IL119696A0 (en) 1997-02-18
US5786485A (en) 1998-07-28
RU95115845A (ru) 1997-06-10
CN1234392A (zh) 1999-11-10
EP0680484B1 (en) 1998-08-19
NO952870L (no) 1995-09-19
HUT72018A (en) 1996-03-28
DE69412588D1 (de) 1998-09-24
WO1994017079A1 (en) 1994-08-04
NO985016D0 (no) 1998-10-28
IL108387A0 (en) 1994-04-12
IL108387A (en) 2000-06-29
HU9502184D0 (en) 1995-09-28
MX9400566A (es) 1994-07-29
US5663348A (en) 1997-09-02
CN1047173C (zh) 1999-12-08
US5808098A (en) 1998-09-15
CA2153695A1 (en) 1994-08-04
NO952870D0 (no) 1995-07-19
NZ259585A (en) 1996-08-27
US5767277A (en) 1998-06-16
EP0680484A1 (en) 1995-11-08
HU217182B (hu) 1999-12-28
CN1116850A (zh) 1996-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ185295A3 (en) Optically active beta-aminoalkoxyborane complex
US20110257401A1 (en) Process for producing optically active carboxylic acid
RU2404169C2 (ru) Способ получения делмопинола и его производных
WO2023051768A1 (zh) (s)-4-氯-2-氨基丁酸盐酸盐及(s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法
Oshiki et al. The reactions of optically pure menthyloxymethylphenylphosphine-borane with organolithium reagents.
US6521781B2 (en) Production of 2-hydrocarbyl-2-adamantyl acrylate compounds
KR100915551B1 (ko) 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법
US7381833B2 (en) Process for producing 1,2-cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic ester compound
US6815559B2 (en) Process for producing 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropionic acid or its derivative
JP4667593B2 (ja) ２−アルキル−２−アダマンチル（メタ）アクリレート類の製造法
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
WO2013141064A1 (ja) アダマンチル（メタ）アクリレートの製造方法
JP7183509B2 (ja) 脂環式アクリル誘導体の製造方法
US20080027241A1 (en) Process for Producing Cyclopentanone-2, 3, 5-Tricarboxylic Acid Triester
EP4108654A1 (en) Production of panthenol
KR20010086327A (ko) 피발로일 초산 에스테르의 제조 방법
JP4745655B2 (ja) ５−ノルボルネン−２−カルボン酸およびそのエステルの製造方法
KR100763770B1 (ko) 아토르바스타틴 합성에 유용한 광학활성 중간체의 제조방법
US7268253B2 (en) Process for preparing α, α-dialkyl-α-hydroxymethyl-carboxylic acid derivatives
JP2614812B2 (ja) セサモールの製造法
JP2008120759A (ja) エーテル基を有するβ−ジケトン化合物の製造法
KR0131050B1 (ko) 신규 아민화합물 및 그의 제조방법
CN102320966B (zh) 一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法
CN111253255A (zh) 一种3-溴丙酸酯类化合物的制备方法
JP5573079B2 (ja) ３−メルカプト−１−プロパノールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic